KR101277352B1 - 비타민 ｂ1의 전구물질의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 II의 화합물을 수성 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 수산화물 용액으로 가수분해시키는 단계를 포함하는 그레베-다이아민을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것으로서, 상기 가수분해가 유기 용매의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 한다:
화학식 II
상기 식에서,
R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -4 알킬이다.
Description
본 발명은 수성 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 수산화물 용액을 사용한 N-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일-메틸)-알칸아미드의 가수분해에 의한 화학식 Ⅰ의 그레베(Grewe)-다이아민(GDA; 5-아미노메틸-2-메틸-피리미딘-4-일-아민)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
더욱 정확하게는, 본 발명은 유기 용매의 존재하에서, 바람직하게는 7 내지 35의 유전율을 갖는 유기 용매의 존재하에서, 더욱 바람직하게는 상기 반응 조건하의 물 중에서 본질적으로 불용성인 유기 용매의 존재하에서 실시되는 N-치환된 알칸아미드의 가수분해에 관한 것이다.
GDA는 비타민 B1의 합성을 위한 중요한 전구물질이다(예컨대 문헌[G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌 참조).
종래 기술(유럽특허공개 제 1 138 675 호, 독일특허공개 제 35 11 373 호)에서 기술된 방법, 즉 N-아세틸 GDA 또는 N-폼일 GDA의 가수분해를 수행하기 위해서는 극단적인 반응 조건이 필요하다. 독일특허공개 제 35 11 373 호에서 기술된 방법은 전체 수율이 낮고 생성물이 승화에 의해 추가로 정제되어야만 하는 단점을 갖는다.
그러므로, 생성물을 높은 수율 및 높은 순도로 수득하는 GDA 제조 방법의 필요성이 존재하였다.
도 1은 단리 방법의 개요도이다.
도 2는 NFGDA(N-폼일 그레베-다이아민) 가수분해 및 C3-알콜의 폐기물 분리를 기술한 것이다.
도 3은 NFGDA(N-폼일 그레베-다이아민) 가수분해 및 C4-알콜의 폐기물 분리를 기술한 것이다.
(도면에서 다음의 약어가 사용된다: "NFGDA" = N-폼일 GDA, "IT" = 내부 온도, "w/w" = 중량/중량, "eq." = 몰 당량, "h" = 시간)
상기 필요성은 유기 용매의 존재하에서 수성 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 수산화물 용액으로 화학식 II의 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 a)를 포함하는 그레베-다이아민의 제조 방법에 의해 충족된다:
상기 식에서,
R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -4 알킬이다.
치환기 R: 치환기 R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 뷰틸이다. 바람직하게는 R은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸이고, 더욱 바람직하게는 R은 수소 또는 메틸이며; 가장 바람직하게는 R은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 제조는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 예컨대 일본특허 제 58-065 279 호(공고 번호; 출원 번호: 제 56-162 106 호), 유럽특허공개 제 0 172 515 호, 유럽특허공개 제 0 001 760 호, 미국특허 제 4,226,799 호 및 독일특허공개 제 35 11 273 호 중의 임의의 것에 기술된 바와 같이 실시될 수 있다.
유기 용매: 적합한 유기 용매의 예로는 7 내지 35의 유전율(εr)을 갖는 유기 용매가 있다(문헌[C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, VCH, 1988, p. 408-410] 참조). 바람직한 용매의 예로는 지방족 알콜, 특히 지방족 C1-4-알콜, 에터 및 이들의 혼합물이 있다. 더욱 바람직한 용매의 예로는 상기 반응 조건하에서 물 중에서 본질적으로 불용성인 것들이 있다.
"반응 조건하에서 물 중에서 본질적으로 불용성"은 이상(biphasic) 액체 시스템이 형성되었음을 의미한다. 이상 액체 시스템은 예컨대 지방족 C3 -4-알콜, 에터 및 이들의 혼합물과의 반응 조건하에서 형성될 수 있다.
지방족 C1 -4-알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 2-메틸-프로판-2-올 및 2-메틸-프로판-올을 들 수 있다.
가장 바람직한 지방족 C3-4-알콜은 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올 및 2-메틸-프로판-2-올로 구성되는 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 프로판-2-올, 부탄-1-올 및 부탄-2-올로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들은 또한 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 가장 바람직한 유기 용매이다.
바람직한 에터는 그 중에서도 GDA가 가용성인 에터이다. 가장 바람직한 에터는 테트라하이드로퓨란 및 1,2-다이메톡시에탄이다.
알칼리 및 알칼리 토류 금속 수산화물: 예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 칼슘 및 수산화 마그네슘을 들 수 있으며, 수산화 나트륨이 바람직하다.
알칼리 및 알칼리 토류 금속 수산화물 용액: 바람직하게는 이 용액은 5 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 28 중량%의 농도를 갖는다.
반응 조건:
편리하게는, 가수분해(단계 a)는 20℃ 내지 110℃의 온도에서, 바람직하게는 30℃ 내지 90℃의 온도, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 85℃의 온도에서 실시된다.
편리하게는, 반응 시간은 30 내지 240분, 바람직하게는 30 내지 120분이다.
편리하게는, 상기 반응은 정상 압력 하에서 실시되고 공기 대기 하에서 실시될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서 상기 방법은 추가적인 단계를 포함한다. 이들 단계는 사용되는 유기 용매(단계 a에서)에 따라 다르다.
상기 가수분해(단계 a)가 예컨대 상기 반응 조건하에서 물 중에서 본질적으로 불용성인 유기 용매의 존재하에 실시되는 경우, 상기 방법은 부가적인 단계 b1, c1, d1 및 d2를 추가로 포함할 수 있다(하기 참조).
상기 가수분해(단계 a)가 메탄올의 존재하에 실시되는 경우, 상기 방법은 부가적인 단계 b2를 추가로 포함할 수 있다(하기 참조).
상기 가수분해(단계 a)가 에탄올의 존재하에 실시되는 경우, 상기 방법은 부가적인 단계 b3, c3 및 d3을 추가로 포함할 수 있다(하기 참조).
상기 가수분해(단계 a)가 상기 반응 조건하에서 물 중에서 본질적으로 불용성인 유기 용매의 존재하에 실시되는 경우, 본 발명의 방법은 바람직하게는 다음의 부가적인 단계를 포함한다:
(b1) 수성 상 및 유기 상에서 반응의 종료 후에 반응 혼합물을 상 분리하는 단계; 및
(c1) 선택적으로, 물 중에서 본질적으로 불용성인 용매로 상기 수성 상을 추출하고 상기 유기 상을 합하는 단계.
단계
b1
:
상기 수성 상, 즉 수성 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 수산화물 용액, 및 물 중에서 본질적으로 불용성인 용매가 이상 액체 시스템을 형성한다. 반응의 종료 후에, 즉 화학식 II의 화합물이 GDA로 가수분해되었을 때, 상기 2개의 상은 서로 분리된다. 상기 수성 상은 상기 반응동안 형성된 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 폼에이트를 함유하고, 유기 상은 용매 및 생성물을 함유한다.
바람직하게는, 상기 상 분리는 40℃ 내지 80℃의 온도, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 70℃의 온도에서 실시된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 a), b1) 및 c1)은 주어진 순서로 연속적으로 실시된다(이것이 본 발명의 최선의 방식임).
본 발명의 방법의 다른 특정 실시양태에 따라, 생성물 GDA의 단리는 후처리 방법을 위한 두 가지 대안 1 및 2 중 하나에 의해 실시될 수 있다.
대안 1(단계
d1
):
단계 a, b1 및 c1이 실시된 후, 물 중에서 본질적으로 불용성인 용매를 유기 상으로부터 증발시킨다. 이러한 증발은 40℃ 내지 80℃의 온도에서 및/또는 5 내지 30mbar의 압력에서 실시되는 것이 바람직하다.
대안 2(단계
d2
):
단계 a, b1 및 c1이 실시된 후, GDA를 상기 분리된 유기 상으로부터 결정화시킨다. 이것은 상기 유기 상을 바람직하게는 20 내지 -10℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 5 내지 0℃의 온도로 냉각시킴으로써 달성할 수 있다. 상기 모액으로부터 부가적인 GDA가 결정화될 수 있다. 이어서, 상기 GDA 결정은 상기 액체로부터 분리된다.
상기 가수분해(단계 a)가 메탄올의 존재하에서 실시되는 경우, 상기 방법은 단계 b2, 즉 반응 용액으로부터 그레베-다이아민을 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
이것은 상기 반응 용액을 바람직하게는 20 내지 -10℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 5 내지 0℃의 온도로 냉각시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 모액으로부터 부가적인 GDA가 결정화될 수 있다. 이어서, 상기 GDA 결정은 상기 액체로부터 분리된다.
상기 가수분해(단계 a)가 에탄올의 존재하에서 실시되는 경우, 상기 방법은 단계 b3, c3 및 d3을 추가로 포함하는 것이 바람직하다:
(b3) 반응 용액으로부터 부산물인 알칼리 또는 알칼리 토류 폼에이트를 결정화하는 단계,
(c3) 반응 용액으로부터 결정화된 알칼리 또는 알칼리 토류 폼에이트를 분리하는 단계, 및
(d3) 남아있는 반응 용액으로부터 물 및 에탄올을 증발시키는 단계.
단계 b3은 상기 반응 용액을 바람직하게는 20 내지 -10℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 5 내지 0℃의 온도로 냉각시킴으로써 달성할 수 있다. 상기 모액으로부터 부가적인 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 폼에이트가 결정화될 수 있다.
본 발명의 방법의 추가적인 이점은, 생성물의 높은 수율(바람직하게는 98% 이상) 및 높은 순도(바람직하게는 97% 이상) 외에도, 수득한 GDA가 본질적으로 아닐린, 2-클로로아닐린 및/또는 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 폼에이트를 포함하고 있지 않다는 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 2-클로로아닐린의 함량은 250ppm 미만이고/이거나 가수분해동안 형성된 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 폼에이트의 함량은 2% 미만이다.
이렇게 수득된 GDA는 예컨대 카본 다이설파이드 및 3-클로로-5-아세톡시펜탄-2-온 또는 다른 클로로케톤 유도체(예컨대 3-클로로-5-하이드록시펜탄-2-온, 3-머캅토-5-하이드록시펜탄-2-온 또는 3-머캅토-5-아세톡시펜탄-2-온)와 추가적으로 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다(예컨대 문헌[G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌 참조):
상기 식에서,
R1은 C1 -4-알칸오일, 바람직하게는 아세틸이다.
그러므로, 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 이러한 방법도 또한 본 발명의 일부이다.
이어서, 화학식 III의 화합물은 추가적으로 산과 반응하여 화학식 IV의 화합물을 형성한다(예컨대 문헌[G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌 참조):
그러므로, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법도 또한 본 발명의 일부이다.
이어서, 화학식 IV의 화합물은 바람직하게는 H2O2에 의해 화학식 Ⅴ의 비타민 B1로 산화된다(예컨대 문헌[G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌 참조):
그러므로, 본 발명은, 화학식 II의 화합물을 상기에서 상세하게 기술한 본 발명의 방법에 따라 그레베-다이아민으로 가수분해시키는 단계; 수득한 그레베-다이아민을 바람직하게는 상기에서 더욱 상세하게 기술한 바와 같이 하기 화학식 IV 의 화합물로 반응시키는 단계; 및 수득한 화학식 IV의 화합물을, 바람직하게는 H2O2를 이용하여, 추가로 산화시켜 비타민 B1을 수득하는 단계를 포함하는 비타민 B1의 제조 방법을 포함한다:
화학식 II
화학식 IV
상기 식에서,
R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -4 알킬이다.
최종적으로, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 수득한 GDA의, 비타민 B1의 제조 방법에서 중간체로서의 용도를 포함한다.
이하, 도면을 참고로 하여 본 발명이 설명된다.
도 1은 메탄올 또는 에탄올이 화학식 II의 화합물의 가수분해를 위한 용매로서 사용되는 방법(왼쪽), 및 지방족 C3- 또는 C4-알콜이 화학식 II의 화합물의 가수분해를 위한 용매로서 사용되는 방법(오른쪽)에 대한 간단한 개요를 도시한 것이 다.
메탄올 또는 에탄올이 화학식 II의 화합물의 가수분해를 위한 용매로서 사용되는 경우 반응 용액은 균질 반응계인 반면, 지방족 C3- 또는 C4-알콜이 동일한 목적을 위한 용매로서 사용되는 경우 반응 용액은 비균질 반응계이다.
메탄올이 용매로서 사용되는 경우, 반응 용액의 결정화에 의해 GDA가 수득될 수 있다.
에탄올이 용매로서 사용되는 경우, 결정화에 의한 생성물 GDA로부터 부산물인 폼산 나트륨이 분리된다. 이어서, 결정성 폼산 나트륨의 분리 후에 용액의 농축에 의해 GDA 자체가 수득된다(하기 표 2 참조).
지방족 C3- 또는 C4-알콜 또는 이들의 혼합물이 용매로서 사용되는 경우, 물 및 유기 상은 반응의 종료 시에 분리되고, GDA는 유기 상의 농축(상기 대안 1 참조)에 의해 또는 유기 상으로부터의 GDA의 결정화(상기 대안 2 참조)에 의해 수득된다.
도 2는, 지방족 C3-알콜 또는 이의 혼합물 중에서 가수분해가 실시되는 경우, 본 발명에 따라 가수분해된 GDA의 후-처리(work-up) 및 단리의 예의 개요를 도시한 것이다. 개시물질로서 95% 순도 및 최대 4000ppm의 2-클로로아닐린 함량을 갖는 NFGDA가 사용된다. 상기 가수분해는 2 내지 5시간동안 80 내지 85℃의 온도에서 20중량%의 NFGDA(반응용액의 총량 기준)를 함유하는 C3-알콜 용액을 1.05 몰 당량의 NaOH(NFGDA의 몰량 기준)를 함유하는 수성 NaOH 용액과 반응시킴으로써 실시된다. 그 후에 상기 유기 및 수성 상은 40 내지 60℃의 온도에서 서로 분리된 다.
상기 수 상(water phase)은 C3-알콜로 추출된 후, 증발되어 상기 가수분해동안 생성된 폼산 나트륨의 양(사용된 NFGDA의 양)을 기준으로 80 내지 90%의 수율로 폼산 나트륨이 회수된다(도면의 오른쪽 참조).
유기 상의 후-처리에는 두 가지 대안이 있다:
대안 1(왼쪽)에 의하면, 유기 상을 50℃의 온도 및 10 mbar의 압력에서 농축시킨다(즉, 용매를 증발시킨다). 이렇게 분리된 C3-알콜 중에서, 개시물질에 함유된 2-클로로아닐린 중 90 내지 95%가 관측된다. 이렇게 단리된 GDA는 12시간동안 60℃의 온도 및 20mbar의 압력에서 추가로 건조된다. 수득된 GDA는 90 내지 94%의 순도 및 250ppm미만의 2-클로로아닐린 함량을 갖고, 6 내지 10%의 폼산 나트륨을 함유하며, 단리된 GDA의 수율(사용된 NFGDA의 양 기준)은 93 내지 98%이다.
대안 2(중앙)에 따르면, 유기 상을 12시간동안 0℃의 온도로 냉각시켜 GDA를 결정화시킨다. 이어서, 분리된 결정을 12시간동안 60℃의 온도 및 20mbar의 압력에서 건조시킨다. 수득된 GDA는 94 내지 96%의 순도 및 50ppm미만의 2-클로로아닐린 함량을 갖고, 4 내지 6%의 폼산 나트륨을 함유하며, 단리된 GDA의 수율(사용된 NFGDA의 양 기준)은 75 내지 80%이다.
도 3은, 지방족 C4-알콜 또는 이의 혼합물 중에서 가수분해가 실행되는 경우, 본 발명에 따라 가수분해된 GDA의 후-처리 및 단리의 예의 개요를 도시한 것이다. 개시물질로서 95% 순도 및 최대 4000ppm의 2-클로로아닐린 함량을 갖는 NFGDA 가 사용된다. 상기 가수분해는 1 내지 4시간동안 80 내지 100℃의 온도에서 20중량%의 NFGDA(반응용액의 총량 기준)를 함유하는 C4-알콜 용액을 1.05 몰 당량의 NaOH(NFGDA의 몰량 기준)를 함유하는 수성 NaOH 용액과 반응시킴으로써 실시된다. 그 후에, 상기 유기 및 수성 상은 40 내지 60℃의 온도에서 서로 분리된다.
상기 수 상은 C4-알콜로 추출된 후, 증발되어 상기 가수분해동안 생성된 폼산 나트륨의 양(사용된 NFGDA의 양)을 기준으로 80 내지 90%의 수율로 폼산 나트륨이 회수된다(도면의 오른쪽 참조).
유기 상의 후-처리에는 두 가지 대안이 있다:
대안 1(왼쪽)에 의하면, 유기 상을 60℃의 온도 및 20 mbar의 압력에서 농축시킨다(즉, 용매를 증발시킨다). 이렇게 분리된 C4-알콜 중에서 개시물질에 함유된 2-클로로아닐린중 90 내지 95%가 관측된다. 이렇게 단리된 GDA를 12시간동안 60℃의 온도 및 20mbar의 압력에서 추가로 건조시킨다. 이렇게 수득된 GDA는 93 내지 95%의 순도 및 250ppm 미만의 2-클로로아닐린 함량을 갖고, 2 내지 6%의 폼산 나트륨을 함유하며, 단리된 GDA의 수율(사용된 NFGDA의 양 기준)은 96 내지 98%이다.
대안 2(중앙)에 따르면, 유기 상을 12시간동안 0℃의 온도로 냉각시켜 GDA를 결정화시킨다. 이어서, 분리된 결정을 12시간동안 60℃의 온도 및 20mbar의 압력에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 GDA는 94 내지 97%의 순도 및 50ppm미만의 2-클로로아닐린 함량을 가지며, 2 내지 4%의 폼산 나트륨을 함유하며, 단리된 GDA의 수율(사용된 NFGDA의 양 기준)은 75 내지 80%이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1 내지 33의 가수분해 조건, GDA의 단리 방법뿐만 아니라 폼산 나트륨의 단리 방법이 하기 표 1 내지 9에 간단하게 기술되어 있다. 실시예 3 내지 8, 10, 11, 13, 15 및 17 내지 33에 대해서는 더 이상 기술하지 않았다.
다음의 약어가 사용되었다:
"NFGDA"는 N-폼일 그레베-다이아민(R이 수소인 화합물 II의 화합물)을 의미하고, "ML"은 모액을 의미하고, "rpm"은 분당 회전수를 의미하고; "GC"는 가스 크로마토그래피를 의미하고, "HPLC"는 고성능/고압 액체 크로마토그래피를 의미하며, "int"는 내부를 의미하며, "ext"는 외부를 의미하며, "밤새"는 12시간을 의미한다.
실시예 1, 2, 9, 12, 14 및 16은 하기에서 더욱 상세하게 기술된다.
실시예 1: 메탄올 중에서 GDA의 제조
Ar 대기 하에서 9.36g(53.5mmol)의 NFGDA를 16.6g의 메탄올 중에서 현탁시켰다. 상기 현탁액을 400rpm에서 교반시키고 340K(내부 온도)로 가열하였다. 6.97㎖(56.2mmol)의 25.17중량% 수산화 나트륨 용액을 30분 내에 첨가하였다(0.23㎖/분). 상기 혼합물을 4시간동안 349K에서 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 배스로 밤새 0℃로 냉각하고 여과하였다. 상기 결정을 밤새 333K, 20mbar에서 건조시켰다.
HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 62.25% 순도의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 20ppm의 2-클로로아닐린, 36.8%의 폼산 나트륨, 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해 분석한 0.7%의 물, 헤드스페이스(headspace) GC에 의해 분석한 40ppm의 메탄올을 갖는 4.26g의 명황색 결정이 수득되었다. 단리 수율은 NFGDA를 기준으로 35.9%였다. 모액을 감압(10mbar, 323K)하에서 증발시키고, 밤새 333K, 20mbar에서 건조시켰다. 7.58g의 황색 잔유물은 HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 58.56%의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 27.0%의 폼산 나트륨, 80ppm의 2-클로로아닐린, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 11.4%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 1ppm의 메탄올을 함유하였다. 수율은 NFGDA를 기준으로 60.0%였다. 상기 반응의 화학적 수율은 NFGDA를 기준으로 95.9%였다. 상기 모액 잔유물 중에서 56.3%의 폼산 나트륨이 단리되었으며 단리된 GDA의 명황색 결정 중에서 43.1%가 검출되었다.
실시예
2: 에탄올 중에서
GDA
의 제조
Ar 대기 하에서 18.72g(107mmol)의 NFGDA를 47.8g의 에탄올 중에서 현탁시켰다. 상기 현탁액을 350rpm에서 교반시키고 353K(내부 온도)로 가열하였다. 18.64g(112.3mmol)의 24.1중량% 수산화 나트륨 용액을 20분 내에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 40분동안 353K에서 교반시켰다. 반응동안 폼산 나트륨이 침전되었다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 폼산 나트륨의 결정을 밤새 323K, 20mbar에서 건조하였다. HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 94.04% 순도의 폼산 나트륨, HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 0.88% GDA를 갖는 4.86g의 백색 결정이 수득되었다. NFGDA를 기준으로 62.8%의 폼산 나트륨이 단리되었다. 상기 알콜 용액을 감압(10mbar, 313K)하에서 증발시켰다.
HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 68.28% 순도의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 12.1%의 폼산 나트륨, 610ppm의 2-클로로아닐린, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 13.5%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 280ppm의 에탄올을 갖는 19.03g의 황색 결정이 수득되었다. 단리 수율은 NFGDA를 기준으로 87.9%였다. 상기 반응의 화학적 수율은 NFGDA를 기준으로 88.2%였다. 단리된 GDA의 명황색 결정 중에서 31.6%의 폼산 나트륨이 검출되었다.
실시예 9: 프로판-2-올 중에서 GDA의 제조
(유기(알콜) 상에서의 농축에 의한 GDA의 단리)
Ar 대기 하에서 52.5g(300mmol)의 NFGDA를 175g의 프로판-2-올 중에서 현탁시켰다. 상기 현탁액을 400rpm에서 교반시키고 355K(내부 온도)로 가열하였다. 38.95㎖(315mmol)의 25.35중량% 수산화 나트륨 용액을 30분 내에 첨가하였다(1.3㎖/분). 상기 혼합물을 5시간동안 356K에서 교반하였다. 상기 액체-액체 상 분리를 353K에서 실시하였다. 폼산 나트륨이 결정화되는 것을 피하기 위해 10㎖의 증류수를 상기 수 상에 첨가하였다. 상기 수 상을 실온에서 3 x 15㎖의 프로판-2-올로 추출하였다. HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 28.92% 폼산 나트륨을 함유하는 60.81g의 수 상이 수득되었다. HPLC(내부/외부 표준)에 의해 분석한 바, GDA 및 2-클로로아닐린은 검출되지 않았다. 상기 합한 유기 상을 감압 하에서(10mbar, 323K) 증발시키고 밤새 333K, 20mbar에서 건조시켰다. 증류된 프로판-2-올 중에서 1430ppm의 2-클로로아닐린이 검출되었다.
HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 87.09% 순도의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 390ppm의 2-클로로아닐린, 4.5%의 폼산 나트륨, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 8.3%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 420ppm의 메탄올을 갖는 45.84g의 명황색 결정이 수득되었다. 단리 수율은 NFGDA를 기준으로 96.3%였다. 수 상 중에서 86.2%의 폼산 나트륨이 단리되었으며 단리된 GDA의 명황색 결정 중에서 10.1%가 검출되었다.
실시예 12: 프로판-2-올 중에서 GDA의 제조
(유기(알콜) 상으로부터의 결정화에 의한 GDA의 단리)
Ar 대기 하에서 52.5g(300mmol)의 NFGDA를 72.1g의 프로판-2-올 중에서 현탁시켰다. 상기 현탁액을 500rpm에서 교반시키고 356K(내부 온도)로 가열하였다. 39.1㎖(315mmol)의 25.17중량% 수산화 나트륨 용액을 30분 내에 첨가하였다(1.3㎖/분). 상기 혼합물을 3.5시간동안 357K에서 교반하였다. 상기 액체-액체 상 분리를 343K에서 실시하였다. 폼산 나트륨이 결정화되는 것을 피하기 위해 10㎖의 증류수를 상기 수 상에 첨가하였다. 상기 수 상을 실온에서 3 x 15㎖의 프로판-2-올로 추출하였다. HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 33.24% 폼산 나트륨, 미량의 2-클로로아닐린 및 HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 0.1% 미만의 GDA을 함유하는 53.97g의 수 상이 수득되었다. 상기 합한 유기 상을 얼음 배스로 밤새 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 상기 결정을 밤새 333K, 20mbar에서 건조하였다.
HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 95.60% 순도의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 130ppm의 2-클로로아닐린, 4.4%의 폼산 나트륨, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 1.0%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 미량의 프로판-2-올을 갖는 33.20g의 백색 결정이 수득되었다. 단리 수율은 NFGDA를 기준으로 76.60%였다. 모액을 감압 하에서(10mbar, 323K) 증발시키고, 밤새 333K, 20mbar에서 건조시켰다.
8.75g의 황색 잔유물은 HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 79.60%의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 6.1%의 폼산 나트륨, 1250ppm의 2-클로로아닐린, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 8.1%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 110ppm의 프로판-2-올을 함유하였다. 수율은 NFGDA를 기준으로 16.8%였다. 상기 반응의 화학적 수율은 NFGDA를 기준으로 93.4%였다. 상기 수 상 중에서 87.8%의 폼산 나트륨이 단리되었으며 단리된 GDA의 백색 결정 중에서 7.2%가 검출되었다.
실시예 14: 부탄-1-올 중에서 GDA의 제조
(유기(알콜) 상으로부터의 결정화에 의한 GDA의 단리)
Ar 대기 하에서 35.0g(200mmol)의 NFGDA를 149g의 부탄-1-올 중에서 현탁시켰다. 상기 현탁액을 400rpm에서 교반시키고 373K(내부 온도)로 가열하였다. 26.1㎖(210mmol)의 25.17중량% 수산화 나트륨 용액을 30분 내에 첨가하였다(0.87㎖/분). 상기 혼합물을 1시간동안 353K에서 교반하였다. 상기 액체-액체 상 분리를 297K에서 실시하였다. 폼산 나트륨이 결정화되는 것을 피하기 위해 10㎖의 증류수를 상기 수 상에 첨가하였다. 상기 수 상을 실온에서 3 x 10㎖의 부탄-1-올로 추출하였다. HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 24.6% 폼산 나트륨 및 0.3% GDA을 함유하는 47.8g의 수 상을 수득하였다. 상기 합한 유기 상을 얼음 배스로 밤새 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 상기 결정을 밤새 333K, 20mbar에서 건조하였다.
HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 94.50% 순도의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 95ppm의 2-클로로아닐린, 3.9%의 폼산 나트륨, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 1.0%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 400ppm의 부탄-1-올을 갖는 24.2g의 백색 결정이 수득되었다. 단리 수율은 NFGDA를 기준으로 82.7%였다. 모액을 감압 하에서(15mbar, 333K) 증발시키고, 밤새 333K, 20mbar에서 건조시켰다.
3.1g의 황색 잔유물은 HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 91.60%의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 0.8%의 폼산 나트륨, 650ppm의 2-클로로아닐린, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 5.1%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 500ppm의 부탄-1-올을 함유하였다. 수율은 NFGDA를 기준으로 10.2%였다. 상기 반응의 화학적 수율은 NFGDA를 기준으로 92.9%였다. 상기 수 상으로부터 86.2%의 폼산 나트륨이 단리되었으며 단리된 GDA의 백색 결정 중에서 6.9%가 검출되었다.
실시예 16: 부탄-1-올 중에서 GDA의 제조
(유기(알콜) 상에서의 농축에 의한 GDA의 단리)
Ar 대기 하에서 186.9g(1000mmol)의 NFGDA에 810g의 부탄-1-올을 첨가하였다. 상기 현탁액을 400rpm에서 교반하였고 373K(내부 온도)로 가열하였다. 129.8㎖(1050mmol)의 25.35중량% 수산화 나트륨 용액을 30분 내에 첨가하였다(4.33㎖/분). 상기 반응 용액을 3.5시간동안 373K에서 교반하였다. 상기 반응이 종료되었을 때 내부 온도를 313K로 냉각시켰다. 상기 액체-액체 상 분리를 313K에서 실시하였다. 폼산 나트륨이 결정화되는 것을 피하기 위해, 50㎖의 증류수를 상기 수 상에 첨가하였다. 상기 수 상을 실온에서 3 x 50㎖의 부탄-1-올로 추출하였다. HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 33.1% 폼산 나트륨 및 HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 0.1% 미만의 GDA를 함유하는 186.6g의 수 상이 수득되었다. HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 바, 2-클로로아닐린은 검출되지 않았다. 상기 합한 유기 상을 감압(20mbar, 333K)하에서 증발시키고 밤새 333K, 20mbar에서 건조시켰다. 증류된 부탄-1-올 중에서 565ppm의 2-클로로아닐린이 검출되었다.
HPLC(내부 표준)에 의해 분석한 95.20% 순도의 GDA, HPLC(외부 표준)에 의해 분석한 200ppm의 2-클로로아닐린, 3.6%의 폼산 나트륨, 칼-피셔 적정에 의해 분석한 0.9%의 물, 헤드스페이스 GC에 의해 분석한 650ppm의 부탄-1-올을 갖는 139.70g의 명황색 결정이 수득되었다. 단리 수율은 NFGDA를 기준으로 96.2%였다. 수 상 중에서 90.9%의 폼산 나트륨이 단리되었고 단리된 GDA의 명황색 결정 중에서 7.4%가 검출되었다.
실시예 1 내지 33의 수율 및 순도에 관한 결과가 하기 표 10에 요약되어 있다.
표 10에서, "MeOH"는 메탄올을 의미하며, "EtOH"는 에탄올을 의미하며, "PrOH"는 1-프로판올을 의미하며, "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하며, "BuOH"는 1-부탄올을 의미하며, "Bu20H"는 2-부탄올을 의미하며, "2-MePrOH"는 2-메틸-프로판-1-올을 의미하며, "DME"는 1,2-다이메톡시에탄을 의미하며, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하며, "n. f."는 발견되지 않음을 의미하며, *는 건조물 기준을 의미한다.
Claims (14)
- 하기 화학식 II의 화합물을 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 수산화물 수용액을 사용하여 가수분해시키는 단계를 포함하는 그레베-다이아민의 제조 방법으로서,상기 가수분해가 유기 용매의 존재하에서 수행되는 제조 방법:화학식 II
상기 식에서,R은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬이다. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,유기 용매가 반응 조건하에서 물에 본질적으로 불용성인 제조 방법.
- 제 4 항에 있어서,유기 용매가 지방족 C3-4-알콜, 에터 또는 이의 혼합물인 제조 방법.
- 제 4 항에 있어서,지방족 C3-4-알콜이 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올 및 2-메틸-프로판-2-올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,에터가, 그레베-다이아민이 가용성인 에터인 제조 방법.
- 제 7 항에 있어서,에터가 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄인 제조 방법.
- 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,R이 수소 또는 메틸인 제조 방법.
- 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,가수분해를 20 내지 110℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
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