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KR101246169B1 - 라코사마이드의 개선된 합성 방법 - Google Patents

라코사마이드의 개선된 합성 방법 Download PDF

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KR101246169B1
KR101246169B1 KR1020077002247A KR20077002247A KR101246169B1 KR 101246169 B1 KR101246169 B1 KR 101246169B1 KR 1020077002247 A KR1020077002247 A KR 1020077002247A KR 20077002247 A KR20077002247 A KR 20077002247A KR 101246169 B1 KR101246169 B1 KR 101246169B1
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Abstract

본원 발명은 단일한 단계 반응에서 식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위한 식(I)의 화합물의 O-메틸레이션을 포함하는, (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사마이드)를 제조하는 개선된 방법에 관련된다.
Figure 112007008726307-pct00021
Figure 112007008726307-pct00022
라코사마이드, 메틸레이션, 상 전이 촉매

Description

라코사마이드의 개선된 합성 방법{Improved synthesis scheme for lacosamide}
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(INN에서 권고된: 라코사마이드)는 간질과 통증을 치료하는데 유용한 항경련성 약물이다. 이 화합물을 제조하기 위한 두 가지 방법들이 미국특허 제6,048,899호에서 개시되어 있다.
미국특허 제6,048,899호의 반응식 2는 O-메틸레이션하기 전에 벤질아미드 형성을 포함하고 있다. 그러나, 이 반응식은 산업적인 규모에서는 비실용적인 크로마토그래피에 의해서 제거되어야만 하는 다양한 불순물을 결과물로 생성한다. 또한, 각 단계의 수득율은 단지 80%와 85% 사이에 있다.
미국특허 제6,048,899호의 반응식 1은 벤질아미드 형성, N-탈보호 및 N-아세틸레이션 하기 전에 N-보호된 D-세린의 O-메틸레이션을 포함하고 있다. 이 합성 식이 스케일업(scale-up)하기 위한 더 유망한 출발점이지만, 이것은 주요 결함으로 문제점을 가지고 있다. 가장 중요한 것은, 산화은(I)과 메틸 아이오디드를 사용하는 N-보호된 D-세린의 O-메틸레이션은 비실용적이고, 비용이 많이 들며, 부분적인 라세미화(약 15%)를 초래하여 이 단계의 수득율을 79%까지 감소시킨다. 또한, (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 제조하는 동안 S-에난티오머(enantiomer)의 제거는 극히 어렵다.
놀랍게도, 또 다른 O-메틸레이션 방법, 예를 들면, 상 전이 촉매 반응을 이용한 O-메틸레이션 또는 유기 리튬과 디메틸 설페이트와 같은 적절한 메틸화제를 이용한 O-메틸레이션을 사용함으로써 라세미화를 피할 수 있음을 현재 발견하였다.
또한, 본원 발명은 개선된 라코사마이드 합성 경로를 제공하는데, 상기에서O-메틸레이션 방법은 N-보호된 D-세린의 알코올성 히드록시 그룹에 대해 선택적이다. 따라서, 비특이적인 메틸레이션을 제안하고 또한 카르복시 그룹의 에스테르화를 일으키는 미국특허 제6,048,899호의 반응식 1과 비교할 때, 본원 발명은 중간체의 메틸 에스테르 그룹을 가수분해시키는 연속적인 단계를 피하게 하여 시간을 단축시키고 더 효율적인 합성을 초래하게 한다.
따라서, 본원 발명은 식 I의 화합물
Figure 112007008726307-pct00001
을 O-메틸레이션시켜 식 Ⅱ의 화합물
Figure 112007008726307-pct00002
을 제조하는 단계를 포함하고 상기에서 Rx가 N-보호기(protecting group)인 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 제조하는 개선된 방법과 관련되며, 상기 O-메틸레이션은 한-단계 반응(one-step reaction)으로 수행되고 상기 식 Ⅱ의 화합물이 88% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 95% 이상, 96, 97, 98 또는 99%의 에난티오머 순도(enantiomeric purity)로 R-에난티오머로 제조되어 라세미화를 예방하는 것을 특징으로 한다.
본원 특허 출원에서 사용된 용어 "한-단계 반응"은 식 I의 화합물을 식 Ⅱ의 화합물로 변형시킬 때 별도의 단계에서 가수분해될 필요가 있는 카르복시 그룹의 에스테르가 유효량(즉, 5 몰% 또는 그 이상의 양)으로 생성되지 않는다는 것을 의미한다. 일반적으로, 에스테르는 1 몰%보다 훨씬 더 적게 생성되어, 소정의 부가적인 가수분해 단계를 거칠 필요도 없이, 하기에서 추가적으로 개시될 라코사마이드의 추가적인 제조단계 동안에 제거된다.
본원 발명의 O-메틸레이션은 유기 금속 화합물, 바람직하게는 유기 리튬 화합물이 있는 상태에서 예를 들면 N-Boc-D-세린과 같은 식 I의 화합물에, 메틸화제(methylating agent)를 첨가함으로써 수행할 수 있다. 적절한 메틸화제는 예를 들면, 디메틸 설페이트, 트리메틸 포스페이트 또는 메틸 아이오디드이고, 특히 디메틸 설페이트가 바람직하다. 상기 유기 리튬 화합물은 바람직하게는 부틸리튬, 메틸리튬 또는 헥실리튬과 같은 알킬 리튬 화합물, 또는 페닐 리튬과 같은 아릴 리튬 화합물이다. 더 바람직하게는, 상기 유기 리튬 화합물은 t-부틸리튬 또는 n-부틸리튬이고, 특히 n-부틸리튬이 바람직하다. 다른 방법으로는, 유기 아연 할라이드를 포함하는 유기 아연 화합물들, 유기 알루미늄 할라이드를 포함하는 유기 알루미늄 화합물들, 유기 주석 할라이드를 포함하는 유기 주석 화합물들 또는/및 유기 마그네슘 할라이드(그리그나드 화합물들)를 포함하는 유기 마그네슘 화합물들과 같은 금속-탄소 결합을 포함하는 다른 유기 금속 화합물들을 사용할 수 있고, 상기에서 할라이드는 Cl, Br 또는/및 I를 포함한다. 상기 유기 모이어티(moiety)는 아릴 또는 알킬이 될 수 있다. 그리그나드 화합물은 알킬-Mg-Y, 또는 아릴-Mg-Y가 바람직하고, 상기에서 Y는 Cl, Br 또는 I이다. THF/2-메톡시에틸 에테르 혼합물, 디에톡시메탄 또는, 바람직하게는, THF를 용매로 사용할 수 있다. 일반적으로 반응은 0-10℃에서 5 시간 이상, 바람직하게는 0-10℃에서 7-24시간, 가장 바람직하게는 0-5℃에서 9-18 시간 동안 진행되도록 한다. 또한, 반응 시간이 적절하게 조절된다면, 상기 반응은 -10℃와 +25℃ 사이의 소정의 온도와 같은 더 높거나 또는 더 낮은 온도에서 수행할 수 있다.
식 I의 화합물의 N-보호기 Rx가 N-Boc이라면, 하기 반응식에 따라 일반적인 반응을 설명할 수 있다(단계 1-A).
Figure 112007008726307-pct00003
놀랍게도, 이 공정은 생성물의 메틸 에스테르 형성 또는 생성물의 유효한 라세미화를 유발시키지 않는다. 대부분의 불순물은 N-메틸레이션이 된 것으로, 실험상 수득율은 91%이다(예를 들면, 실시예 1). 그러므로, 유기 금속 화합물을 사용하는 본원 발명의 방법에 따른 메틸레이션의 수득율은 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 될 수 있다.
대표적으로 유기 금속 화합물 또는 바람직하게는 유기 리튬 화합물을 사용하여 메틸레이션시킨 이후에, 특히 단계 1a 이후에 에스테르 불순물의 양은 유효하게는 1 몰% 미만, 바람직하게는 0.1 몰% 미만에 있고, 항상 검출 한계 미만에 있었다.
또 다른 경로에서 N-보호된 D-세린의 알코올성 그룹의 선택적인 O-메틸레이션은 상 전이 촉매 반응(phase transfer catalysis, "PTC")에 의해 수행한다. PTC는 수성 상(aqueous phase) 또는 고체 상으로서 유기 음이온의 생성을 위한 음이온 또는 염기를 반응시키는 저장소인 제 1 상(phase)과, 그 반면에 유기 시약 및 촉매가 제 2상, 유기 상(organic phase)에 있게 되는 이종인 두 개의 상 시스템을 사용하는 방법이다.
일반적으로, 예를 들면 테트라알킬암모늄 할라이드와 같은 사차 암모늄 염, 포스포늄 염 또는 설포늄 염을 상 전이 촉매로 사용한다. 적절한 촉매 및 PTC 시약은 예를 들면 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 혹스 케미칼(Hawks Chemical)과 같은 많은 회사들로부터 구입할 수 있다.
따라서, 본원 발명의 한 구체화는 라코사마이드를 제조하는 방법과 관련되며, 상 전이 촉매로 반응을 수행함으로써 식 I의 화합물이 식 Ⅱ의 화합물로 O-메틸레이션되는 것을 특징으로 한다.
대표적으로 이 방법은 상기 식 I의 화합물, 수성 상, 유기 상 및 상 전이 촉매를 함유하는 상 전이 촉매 반응 시스템에 디메틸설페이트, 메틸 아이오디드 또는 트리메틸 포스페이트와 같은 메틸화제를 첨가하는 단계를 포함한다.
본원 발명의 PTC에서, 바람직하게는
(a) 상기 메틸화제는 디메틸설페이트, 메틸 아이오디드 또는 트리메틸 포스페이트로부터 선택되고, 상기에서 디메틸설페이트가 특히 바람직하고;
(b) 상기 제 1상(수성 상)은 수성 소듐 히드록시드, 수성 리튬 히드록시드, 수성 포타슘 히드록시드, 수성 소듐 카보네이트 또는 수성 포타슘 카보네이트와 같은 알칼리성 수용액이고, 상기에서 수성 소듐 히드록시드가 특히 바람직하고;
(c) 상기 제 2상(유기 상)은 톨루엔, 헥산, 메틸렌 클로라이드 또는 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택되고, 특히 톨루엔이 바람직하고 및
(d) 상기 상 전이 촉매는 식 Ⅳ의 암모늄 염 또는 포스포늄 염, 식 V의 설포늄 염 또는 식 Ⅵ의 피리디늄 염이고
Figure 112007008726307-pct00004
Figure 112007008726307-pct00005
Figure 112007008726307-pct00006
상기에서 R, R', R" 및 R"'는 알킬, 아릴 또는 아랄킬 그룹에서 독립적으로 선택가능하고, Q는 질소 또는 인이고, X는 할라이드, 아세테이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로안티모네이트, 히드록시드, 퍼클로레이트, 히드로젠설페이트, 티오시아네이트 또는 테트라플루오로보레이트이다.
적절한 상 전이 촉매의 예로는 테트라에틸암모늄 p-톨루엔설포네이트, 테트라프로필암모늄 트리플루오로메탄설포네이트, 테트라페닐포스포늄 헥사플루오로안티모네이트, 세틸피리디늄 브로마이드, 트리페닐메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 부틸트리에틸암모늄 브로마이드, 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸트리메틸 암모늄 클로라이드, 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 에틸트리페닐포스포늄 아이오디드, 메틸트리옥틸암모늄 브로마이드, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 메틸트리페닐포스포늄 아이오디드, 페닐트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 히드로젠설페이트, 테트라부틸암모늄 아이오디드, 테트라부틸암모늄 테트라플루오로보레이트, 테트라부틸암모늄 티오시아네이트, 테트라에틸암모늄 히드록시드, 테트라에틸암모늄 아이오디드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 아이오디드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 히드록시드, 테트라프로필암모늄 브로마이드 및 트리부틸메틸암모늄 클로라이드이고, 상기에서 테트라부틸암모늄 염 및 특히 테트라부틸암모늄 할라이드, 예를 들면 브로마이드가 특히 바람직하다.
본원 발명의 PTC에서 상기에서 정의된 구성성분 (a)-(d)의 적절한 농도는 다음과 같다.
(a) 상기 메틸화제의 양은 식 I의 화합물에 대하여 1 내지 5 몰 당량이고,
(b) 상기 알칼리성 수용액은 5 내지 50% w/w 용액으로 식 I의 화합물에 대하여 1.1 내지 10 몰 당량의 양으로 제공되고,
(c) 식 I의 화합물에 대한 유기 용매의 양은 바람직하게는 3-20 부피에 있고, 특히 식 I의 화합물 중량의 3-20 ℓ/kg에 있고,
(d) 상기 상 전이 촉매의 양은 식 I의 화합물의 0.01 내지 0.1 몰 당량에 있다.
본원 발명에서, 특히 식 Ⅳ 내지 Ⅵ에서, "아릴"은 하나 이상의 치환체들로 치환되어 있거나 또는 치환되어 있지 않은 아로마틱 그룹으로서, 이것은 6개부터 18개까지의 고리 탄소 원자들을 포함하고 전체적으로는 25개까지의 탄소 원자들을 포함하며 다핵성(polynuclear) 아로마틱을 포함한다. 이러한 아릴 그룹들은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭이 될 수 있고, 융합된(fused) 고리가 될 수 있다. 본원 명세서에서 사용된 다핵성 아로마틱 화합물은 10-18개 고리 탄소 원자들부터 전체적으로는 25개까지의 탄소 원자들을 포함하는 비시클릭 융합된 아로마틱 고리 시스템을 포함하는 것을 의미한다. 상기 아릴 그룹에서, 1 내지 6 개의 탄소 원자들은 산소, 황 또는/및 질소와 같은 헤테로원자에 의해 치환될 수 있다. "아릴"은 치환되지 않은 페닐; 치환되지 않은 나프틸; 예를 들면 히드록시, 카르복시, 할로겐, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 페닐 또는 나프틸; 치환된 또는 치환되지 않은 피롤릴과 같은 헤테로아릴; 티에닐, 인돌릴 등을 포함한다. 본원 발명에서, 특히 식 Ⅳ에서, "아릴"은 바람직하게는 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐, 예를 들면, 2,6-디플루오로페닐, p-니트로페닐 또는 p-톨루일로부터 선택된다. 특히 치환되지 않은 페닐이 바람직하다.
본원 발명에서, 특히 식 Ⅳ 내지 Ⅵ에서, "알킬"은 분지형 또는 선형의 포화된 탄화수소 쇄(chain)를 포함한다. 바람직하게는 "알킬"은 20개까지의 탄소 원자들을 갖는 분지형 또는 선형의 탄화수소이고, 더 바람직하게는 6개까지의 탄소 원자들을 갖는; 가장 바람직하게는 4개까지의 탄소 원자들을 갖는 분지형 또는 선형의 탄화수소이다. 상기 탄화수소는 하나 이상의 치환체들로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. "알킬"의 바람직한 예는 세틸, 옥틸, 헵틸, 펜틸, 부틸, 프로필, 에틸 및 메틸이다.
본원 발명에서, 특히 식 Ⅳ 내지 Ⅵ에서, "아랄킬"은 그룹 아릴-알킬을 의미하고 상기에서 "아릴"과 "알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는 "아랄킬"은 벤질이다.
본원 발명에서, 치환은 예를 들면 히드록시, 카르복시, 할로겐, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노에 의해 하나의 H 원자가 치환되는 것을 의미한다.
PTC 반응은 일반적으로 30 분 이상 동안, 예를 들면 0.5 내지 24 시간 동안 0-10℃에서 진행되도록 하고, 바람직하게는 45분 이상동안, 더 바람직하게는 1 시간 이상 동안 진행되도록 한다.
특정 조건, 예를 들면 실시예 2(단계 1-B) 하에서 본원 발명의 PTC는 96%를 수득하도록 하였다. 따라서, 본원 발명의 PTC로 인한 수득율은 85% 이상이 될 수 있고, 바람직하게는 90% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 91% 이상, 92%, 93%, 94%, 95% 또는 96%가 될 수 있다.
식 I의 화합물은 많은 제품 회사들로부터 예를 들면, 시그마-알드리치 또는 랑캐스터(Lancaster)로부터 얻을 수 있다. 또한 N-Boc-D-세린은 시약으로 메틸화제 대신에 디-t-부틸 디카르보네이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기에서 기재한 조건들(예를 들면, 알칼리, 용매, PCT-촉매, 온도, 반응 시간 등의 선택 및 농도/양)을 본질적으로 사용하는 상 전이 촉매 반응에서, D-세린을 디-t-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 N-Boc-D-세린으로 제조함으로써 만들 수 있다.
식 I의 화합물의 N-보호기가 Boc(t-부톡시카르보닐)이라면, 바람직한 PTC 반응은 하기 식(단계 1-B)에 의해 설명할 수 있다.
Figure 112007008726307-pct00007
이 반응은 생성물의 소정의 라세미화 또는 에스테르화를 유발시키지 않는다. 또한, 단지 약 1%의 불순물로 그 수득율을 추가적으로 개선한다.
대표적으로 PTC에 의한 메틸레이션, 특히 단계 1-B 이후의 에스테르 불순물의 양은 1 몰% 미만에 있고, 바람직하게는 0.1 몰% 미만에 있고, 일반적으로 검출 한계 미만에 있다.
현재 본원 발명의 방법은 상기 식 Ⅱ의 화합물을 식 Ⅲ의 화합물로 제조하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다(단계 2).
Figure 112007008726307-pct00008
상기 벤질 아미드 형성은
(a) 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔, 포타슘 바이카보네이트 또는 모르폴린 유도체, 바람직하게는 4-메틸모르폴린과 같은 염기와
(b) 카보디이미드 또는 알킬 클로로포르메이트, 바람직하게는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 카르복시 그룹의 활성화제가 있는 상태에서 식 Ⅱ의 화합물에 벤질아민 일정량을 첨가함으로써 수행할 수 있다.
실험상으로, 조건, 예를 들면 실시예 3(단계 2) 하에서 상기 벤질아미드 생성의 수득율은 일반적으로 90%와 99% 사이에 있었다. 따라서, 본원 발명의 상기 벤질아미드 생성의 수득율은 85% 이상에서 99.9%까지 범위에 있을 수 있고, 바람직하게는 90% 이상에서 99%까지의 생성 범위에 있을 수 있다.
이 단계 2는 기본적으로 미국특허 제 6,048,899호에서 개시되어 있는데, 이것은 참조용으로 본원 명세서에 포함되어 있다.
본원 발명에 따른 방법에서 적절한 보호기들은 예를 들면 t-부톡시카르보닐(Boc) 또는 카르보벤족시(Cbz)이고, 특히 상기 Boc 그룹이 바람직하다.
식 Ⅲ의 화합물에서 보호기 Rx는 당해 분야로부터 알려진 적절한 방법에 의해 탈리되어(cleaved) (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 만들 수 있다. 예를 들면, 상기 보호기 Rx가 카르보벤족시 그룹이라면, 이것은 미국특허 제6,048,899호에서 개시되어 있는 H2, Pd/C로 탈리될 수 있다. 상기 보호기가 Boc 그룹이라면, 이 그룹은 예를 들면 상온에서, 염산과 같은 산으로 쉽게 제거할 수 있다(단계 3).
Figure 112007008726307-pct00009
실험상으로는, 예를 들면 실시예 3, 단계 3의 조건 하에서 아민 생성은 일반적으로 95%부터 100%까지 범위에 이르는 양으로 생성물을 수득하였다. 따라서, 본원 발명의 방법에서 상기 아민 생성 단계는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상의 생성물을 수득할 수 있다.
그리고 나서, (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드는 아세트산 무수물을 사용하여 N-아세틸레이션시켜 라코사마이드로 변형될 수 있다(단계 4).
Figure 112007008726307-pct00010
실험상으로는, 예를 들면 실시예 3, 단계 4와 같은 조건 하에서 아세틸레이션은 일반적으로 81%와 95% 사이의 수득율을 나타내었다. 따라서, 본원 발명의 방법에서 상기 아세틸레이션 단계의 수득율은 70% 이상 99%까지의 범위, 바람직하게는 80% 이상 95%까지의 범위에 있을 수 있다.
또한, 이 단계는 미국특허 제 6,048,899호에서 개시되어 있다. 그러나, 미국특허 제 6,048,899호는 염기, 예를 들면 피리딘이 있는 상태에서 아세트산 무수물을 사용하는 것을 제안한다. 또한 현재 예상외로 독성이 있는 피리딘을 반응 혼합물로부터 제거한다면 순수한 (R)-에난티오머를 효과적으로 얻을 수 있음을 발견하였다.
이와 같이 본원 발명의 한 구체화는 염기가 없는 상태에서, 특히 피리딘이 없는 상태에서, 아세트산 무수물로 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 N-아세틸레이션시키는 단계를 포함하는, 라코사마이드의 제조이다. 염기가 없는 반응의 유리한 점은 피리딘과 같은 독성이 있는 염기를 배제할 수 있다는 것이다.
마지막으로, 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매에서 결정화에 의해 개선된 순도로 라코사마이드를 단계 4의 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
실험상으로, 실시예 1 내지 4의 특정 조건 하에서 일반적으로 63%-70%의 수득율로(단계 1-A에서 부틸리튬을 사용) 또는 66% 내지 75%의 수득율로(단계 1-B에서 PTC를 사용) 라코사마이드를 얻었다. 이와 같이 하여, 본원 발명의 방법에 의해 50% 이상부터 90%까지, 바람직하게는 60% 이상부터 80%까지에 이르는 전체 수득율로 라코사마이드를 얻을 수 있다. 유기 금속 화합물을 사용한다면, 라코사마이드의 전체 수득율은 더 바람직하게는 60% 이상 70%까지의 범위, 가장 바람직하게는 63% 이상 70%까지의 범위에 있을 수 있다. PTC를 사용한다면, 라코사마이드의 전체 수득율은 더 바람직하게는 60% 이상 75%까지의 범위, 가장 바람직하게는 66% 이상 75%까지의 범위에 있을 수 있다.
식 I의 화합물로부터 식 Ⅱ의 화합물로의 생성은 상기에서 개시된 라코사마이드 합성 방법에 포함된다. 이와 같이 하여 본원 발명의 대상은 메틸 에스테르 형성 또는 유효한 라세미화가 없는 상태로, 본질적으로 상기에서 개시된 O-메틸레이션에 의해 식 (I)의 화합물로부터 식 (Ⅱ)의 화합물의 제조를 위한 방법이다.
D-세린 유도체들 또는 L-세린 유도체들 또는 소정의 비율의 D-세린 유도체와 L-세린 유도체의 혼합물을 본원 발명의 방법에서 사용할 수 있다.
본원 발명의 방법에서 D-세린 유도체 또는/및 L-세린 유도체들의 알코올성 OH-그룹이 O-메틸레이션되는 동안, 본질적으로 생성물의 메틸 에스테르의 생성 및 생성물의 유효한 라세미화가 없다는 사실 때문에, 식 (Ⅱ)의 화합물 또는/및 라코사마이드의 제조를 위한 본원 발명의 방법은 생성물의 개선된 수득율로 이끌고 생성물의 개선된 에난티오머 순도에 이르게 한다.
또한, 본원 발명은 본원 발명의 제조 방법에서 중요한 중간체와 관련된다.
가장 중요한 중간체 (R)-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로파노익 산(C-936)은 본원 발명에 따른 개선된 O-메틸레이션 단계로부터 유래한다(도 1을 참조). 상기 화합물은 유리 산으로 또는 예를 들면 시클로헥실암모늄 염과 같은 염을 형성함으로써, 반응 혼합물로부터 쉽게 분리시킬 수 있다. 또한 적절한 C-936 염은 본원 발명의 일 부분으로 간주된다.
또한, 벤질 아미드 생성(도 1의 단계 2)으로부터 유래되는 (R)-N-벤질-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로피온아미드(C-937)는 본원 발명의 일 부분을 구성한다.
본원 발명의 또 다른 태양은 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사마이드)를 제조하는 방법에서 부가물(adduct) 또는 중간체로서의 C-936 또는 C-937 또는 그의 소정의 염의 용도와 관련된다.
본원 발명의 또 다른 태양은
(a) 본원 발명에 따른 방법에 의해 라코사마이드를 제조하는 단계와
(b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 라코사마이드와 혼합하는 단계의 연속적인 단계에 의해 약학적 제형을 제조하는 방법과 관련된다.
본원 발명의 다른 태양은 식 Ⅶ의 화합물
Figure 112007008726307-pct00011
을 O-메틸레이션시켜 식 Ⅷ의 화합물
Figure 112007008726307-pct00012
을 제조하는 단계를 포함하고 상기에서 R4는 H, N-보호기, 또는/및 0-30개의 C 원자들을 갖는 그룹이고, 및 상기에서 R1, R2, 및 R3은 H 및 0-30개의 C 원자들을 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것인 식 Ⅷ의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 O-메틸레이션이 한-단계 반응으로 수행되고, 상기에서 88% 이상, 바람직하게는 90 % 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 96%, 97%, 98% 또는 99% 에난티오머 순도로 화합물 Ⅶ과 동일한 배치(configuration)로 식 Ⅷ의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -SOH, -SO2H, -SO3H, 할로겐, -OR10, -SR10, -NR10R11, -SOR10, -SO2R10, -SO3R10, 치환된 또는 치환되지 않은 상기에서 정의한 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6-알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6-알키닐, -(CO)-R10, -(CO)-O-R10, -0-(CO)-R10, 치환된 또는 치환되지 않은 상기에서 정의한 아릴, N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C3-C13-헤트아릴(hetaryl), 치환된 또는 치환되지 않은 상기에서 정의한 아랄킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C7-C15-알카릴, N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C4-C14-헤트아랄킬(hetaralkyl); N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C4-C14-알크헤트아릴(alkhetaryl); 또는 N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C3-C12-시클로알킬이다.
R1은 H이고, R2는 H이고 또는/및 R3은 H인 것이 더 바람직하다. R1은 H이고, R2는 H이고 및 R3은 H인 것이 가장 바람직하다.
바람직하게는, R4는 R1 및 N-보호기로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 상기에서 개시된 N-보호기 Rx이다.
R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고 및 R4는 상기에서 개시된 Rx인 것이 훨씬 더 바람직하다.
치환체 R4, R1, R2, R3에서, 그룹 R10과 R11은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 상기에서 정의된 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6-알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6-알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 상기에서 정의된 아릴, N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C3-C13-헤트아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 상기에서 정의된 아랄킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C7-C15-알카릴, N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C4-C14-헤트아랄킬; N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C4-C14-알크헤트아릴; 또는 N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자들을 갖는 치환된 또는 치환되지 않은 C3-C12-시클로알킬이다..
그룹들 R4, R1, R2, R3, R10 및 R11의 치환은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체들, 예를 들면 히드록시, 카르복시, 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 등에 의한 치환을 의미한다.
화합물 Ⅶ에 대하여 화합물 Ⅷ의 "동일한 배치"는 본질적으로 라세미화가 일어나지 않거나, 또는 상기에서 정의된 에난티오머 순도로 화합물 Ⅷ를 화합물 Ⅶ와 동일한 배치로 얻는 것을 의미한다. 화합물 Ⅶ가 R 배치로 된다면, 화합물 Ⅷ는 또한 R 배치로 된다. 화합물 Ⅶ가 S 배치로 된다면, 화합물 Ⅷ는 또한 S 배치로 된다.
화합물 Ⅶ가 R 배치로 되는 것이 바람직하다.
에난티오머 혼합물에 필요한 변경을 가하여 에난티오머 순도의 파라미터를 적용할 수 있다. 화합물 Ⅶ가 R 배치와 S 배치의 혼합물이라면, 화합물 Ⅷ는 본질적으로 R 배치와 S 배치의 동일한 혼합물이며, 즉, R 배치와 S 배치의 비율이 본질적으로 변하지 않거나 또는 다음과 같은 에난티오머 순도를 얻는다. 수득한 화합물 Ⅷ의 에난티오머 비율은 화합물 Ⅶ의 에난티오머 비율의 88% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95 이상, 96, 97, 98 또는 99%가 될 수 있다.
"한-단계 반응"은 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 Ⅶ를 화합물 Ⅷ로 만드는 반응식은 전술한 식 Ⅰ의 화합물로 식 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위한 본원 발명의 O-메틸레이션의 일반화된 개념이다. 화합물 Ⅶ가 R 배치에 있고, R1은 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 Rx라면, 화합물 Ⅷ는 식 Ⅱ의 화합물과 일치하게 되고, 예를 들면 전술한 반응 단계에 의해 라코사마이드의 제조를 위해 사용할 수 있다. 화합물 Ⅱ 또는 Ⅶ로부터 출발하여, N-벤질아미드 그룹과 N-아세틸 그룹을 도입하는 소정의 적절한 방법에 의해 라코사마이드를 제조할 수 있다. 그러므로, 특정 바람직한 구체화에서, 화합물 Ⅶ는 R 배치에 있고 R4는 Rx이다. R4가 Rx이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, 화합물 Ⅶ가 R 배치에 있는 것이 가장 바람직하다.
상기에서 정의한 유기 금속 화합물이 있는 상태에서, 특히 유기 리튬 화합물이 있는 상태에서, 식 Ⅶ의 화합물로 메틸화제를 첨가함으로써 본원 발명의 화합물 Ⅶ의 O-메틸레이션을 수행할 수 있다. 적절한 메틸화제는 상기에서 정의한 바와 같다. 다른 경로에서는, 상기에서 정의한 상 전이 촉매 반응에 의해 알코올성 그룹의 선택적인 O-메틸레이션을 수행할 수 있다.
식 Ⅶ의 화합물의 O-메틸레이션의 특정 구체화는 전술한 식 I의 화합물의 O-메틸레이션을 포함하는 라코사마이드의 제조 방법의 특정 구체화와 일치하며, 특히 특정 구체화는 상 전이 촉매 반응, 특히 식 Ⅳ, Ⅴ, 및 Ⅵ로 정의된 상 전이 촉매, 상 전이 반응 시스템 및 그의 구성성분, 유기 금속 화합물, 상 전이 촉매작용 동안 또는 유기 금속 화합물이 있는 상태에서의 반응 조건들, 추가적으로 N-벤질아미드 형성, N-탈보호 및 N-아세틸레이션 등을 포함하는 라코사마이드에 이르게 하는 반응 단계와 반응 조건들과 관련된다.
유기 금속 화합물을 사용할 때 본원 발명의 방법에 의한 화합물 Ⅶ의 메틸레이션 수득율은 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 될 수 있다. PTC를 사용할 때, 화합물 Ⅶ의 메틸레이션 수득율은 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 91% 이상, 92%, 93%, 94%, 95% 또는 96%가 될 수 있다.
본원 발명의 방법에서 D-세린 유도체 또는/및 L-세린 유도체가 O-메틸레이션되는 동안에, 본질적으로 생성물의 메틸 에스테르 형성과 생성물의 유효한 라세미화가 없다는 사실 때문에, 식 Ⅶ의 화합물의 메틸레이션에 의해 식 Ⅷ의 화합물을 제조하는 본원 발명의 방법은 생성물의 개선된 수득율과 개선된 에난티오머 순도를 도출하게 한다.
추가적으로 본원 발명을 도 1(또 다른 단계 1a 또는 1b를 포함)과 하기 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1: 부틸리튬을 사용한 (R)-2-N- Boc -아미노-3- 메톡시프로파노익 산(C-936)의 제조(단계 1a)
수분을 제거한 테트라히드로푸란(352ml)에 넣은 N-Boc-D-세린(22g, 0.107 mol)의 용액을 질소 분위기 하에서 <-10℃까지 냉각시켰다. <10℃ 온도를 유지하면서, 수분을 제거한 첨가용 깔때기(dry addition funnel) 15% w/w에 의해 n-부틸리튬 헥산 용액(134ml, 0.216mol)을 상기 용액으로 첨가하였다. 결과로 나온 슬러리를 0-5℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 0-5℃에서 온도를 유지하면서 디메틸 설페이트(12.1ml, 0.128mol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 0-5℃에서 9 시간 동안 유지시켰다. 물(110ml)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 30% 소듐 히드록시드(3ml)로 pH 10-13까지 염기성화 시켰고 진공에서 테트라히드로푸란/헥산을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(44ml)으로 세척하였고 그리고 나서 50% 시트르산으로 pH가 <3.5가 될 때까지 산성화시켰다. 산성화된 수용액 층을 메틸렌 클로라이드(91ml로 2회, 66ml로 1회)로 추출하였고 합한 C936 추출물을 공비증류(azeotropic distillation)에 건조시켰다. 증류 후 수득량은 23.7g, 수득율은 100%였다. HPLC 순도 90.0%, 키랄 순도 100%.
실시예 2: PTC 를 사용한 (R)-2-N- Boc -아미노-3- 메톡시프로파노익 산(C-936)의 제조(단계 1b)
톨루엔(110ml)에 넣은 N-Boc-D-세린(22g, 0.107 mol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.3g, 0.004mol)의 현탁액을 <10℃까지 냉각시켰다. 온도를 <10℃로 유지하면서 20% 소듐 히드록시드(17.6ml, 0.107mol)를 상기 현탁액으로 첨가하였고, 결과로 나온 혼합물을 <10℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 온도를 <10℃로 유지하면서 디메틸 설페이트(40.6ml, 0.429mol)와 50% 소듐 히드록시드(25.4ml, 0.485mol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 10℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 물(66ml)을 혼합물로 첨가하였고, 상 분리를 하였다. 50% 시트르산으로 pH가 <3.5가 될 때까지 수용액 층을 산성화시켰고, 메틸렌 클로라이드(91ml로 2회, 66ml로 1회)로 추출하였고 합친 C936 추출물을 공비증류에 의해 건조시켰다(증류 후 수득량 27.5g, 수득율 100%, HPLC 순도 96.3%, 키랄 순도 98.1%).
실시예 3: 단계 2 내지 4
(R)-N-벤질-2-N- Boc -아미노-3- 메톡시프로피온아미드 (C-937) 용액 (단계 2)
상기 실시예 2에서 제조한 C936 용액을 <-10℃까지 냉각시켰고 이소부틸 클로로포르메이트(14.2ml, 0.107mol)를 <-5℃에서 첨가하였다. <-5℃에서 N-메틸모르폴린(11.8ml, 0.17mol)을 첨가하였고 혼합물을 <-5℃에서 30분 동안 유지시켰다. 메틸렌 클로라이드에 넣은 벤질아민(12.2ml, 0.11mol) 용액을 <-5℃에서 첨가하였고 혼합물을 상온까지 가온하였다. 1 시간 동안 유지시킨 후에 혼합물을 물 (44ml), 1N HCl(44ml), 8% 소듐 바이카보네이트(44ml) 및 물(44ml)로 세척하여 C937의 메틸렌 클로라이드 용액을 만들었다.
(R)-2-아미노-N-벤질-3- 메톡시프로피온아미드 용액(단계 3)
상기 제조된 C937 용액으로 36% HCl(46.5ml, 0.541 mol)을 첨가하였고 혼합물을 1 시간 동안 유지시켰다. 물(66ml)을 첨가하였고 상 분리를 하였다. 유기층을 물(22ml)로 추출하였고 수용액 층을 합하였다. <35℃에서 수용액을 30% 소듐 히드록시드로 pH 10-12까지 염기성화 시켰고, 소듐 클로라이드(8.8g)를 첨가하였다. 수용액 층을 메틸렌 클로라이드(110ml로 2회)로 추출하였고 합한 유기층을 물 (44ml)로 세척하여 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드의 메틸렌 클로라이드 용액을 만들었다.
라코사마이드 (단계 4)
상기에서 제조한 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드 용액을 <5℃까지 냉각시켰고 <15℃에서 아세트산 무수물(10ml, 0.106mol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 30분에 걸쳐 상온까지 가온시켰고 추가로 30 분 동안 유지시켰다. 그리고 나서 혼합물을 물(44ml), 8% 소듐 바이카보네이트(44ml) 및 물(44ml)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드를 증류에 의해 에틸 아세테이트로 교환하였고 부피가 115ml가 될 때까지 용액을 증류시켰다. 상기 용액을 0-5℃까지 냉각시킴으로써 생성물을 결정화시켰고, 여과에 의해 순수한 라코사마이드를 분리시켰다(18.7g, 69.8%). HPLC 순도 99.98%, 키랄 순도 99.8% ee.
실시예 4: (R)-2-N- Boc -아미노-3- 메톡시프로파노익 산(C-936)의 분리
실시예 1에서 제조한 (R)-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로파노익 산(C-936) 용액을 진공 하에서 증류시켜 (R)-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로파노익 산(C-936)을 왁스 상태의 고체(23.7g, 100%)로 얻었다. HPLC 순도 90.0%. C9H17NO5의 원소 분석의 계산값 49.31% C; 7.82% H; 6.39% N. 실제값 49.12% C; 7.72% H; 8.97% N.
실시예 5: (R)-N-벤질-2-N- Boc -아미노-3- 메톡시프로피온아미드 (C-937) 의 분 리
상기 실시예 3에서 제조된 (R)-N-벤질-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로피온아미드(C-937) 용액을 진공 하에서 증류시켜 조 생성물 C937을 오일 형태의 고체로 얻었다. 조 생성물 고체(2g)를 60℃에서 10% 클로로포름 헥산 용액(30ml)에 용해시켰고, 상온까지 냉각시켰고 이 온도에서 1 시간 동안 그대로 두었다. 결과로 나온 고체를 여과에 의해 분리시켜 조 생성물 C937(1.1g)을 얻었다. 추가적으로, 이 조 생성물 고체를 10% 클로로포름 헥산 용액의 10 부피에서 2회 재결정시켜 (R)-N-벤질-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로피온아미드(C-937)를 흰색 결정형 고체로 얻었다(0.28g, 14%). HPLC 순도 97.3%. C16H24N2O5의 원소 분석 계산값 62.32% C; 7.84% H; 9.08% N. 실제값 62.19% C; 7.79% H; 9.04% N.

Claims (32)

  1. 식 I의 화합물
    Figure 112012003463856-pct00013
    을 O-메틸레이션시켜 식 Ⅱ의 화합물
    Figure 112012003463856-pct00014
    을 제조하는 단계를 포함하고 상기에서 Rx가 N-보호기인 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사마이드)를 제조하는 방법으로서,
    상기 O-메틸레이션은 한-단계 반응으로 수행되고 상기 식 Ⅱ의 화합물이 88% 이상의 순도로 R-에난티오머로 얻어지고, 상기 방법은 상 전이 촉매 반응으로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 식 I의 화합물
    Figure 112012003463856-pct00024
    을 O-메틸레이션시켜 식 Ⅱ의 화합물
    Figure 112012003463856-pct00025
    을 제조하는 단계를 포함하고 상기에서 Rx가 N-보호기인 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사마이드)를 제조하는 방법으로서,
    상기 O-메틸레이션은 한-단계 반응으로 수행되고 상기 식 Ⅱ의 화합물이 88% 이상의 순도로 R-에난티오머로 얻어지고, 상기 방법은 메틸화제와 유기 리튬 화합물을 상기 식 Ⅰ의 화합물에 첨가함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 식 Ⅰ의 화합물, 수성 상, 유기 상 및 상 전이 촉매를 포함하는 상 전이 반응 시스템에 메틸화제를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 피리디늄 염, 포스포늄 염, 암모늄 염 또는 설포늄 염이 상 전이 촉매로 사용되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 상 전이 촉매는
    (a) 일반식 Ⅳ
    Figure 112012003463856-pct00015
    (b) 일반식 Ⅴ
    Figure 112012003463856-pct00016
    또는
    (c) 일반식 Ⅵ
    Figure 112012003463856-pct00017
    의 화합물들로부터 선택되고,
    상기에서
    R, R', R" 및 R"'이 존재한다면, R, R', R" 및 R"'는 알킬, 아릴 또는 아랄킬 그룹에서 독립적으로 선택가능하고;
    식 Ⅳ의 화합물에서 Q는 질소 또는 인이고;
    X는 할라이드, 아세테이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로안티모네이트, 히드록시드, 퍼클로레이트, 히드로젠설페이트, 티오시아네이트 또는 테트라플루오로보레이트 그룹인 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드인 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 상 전이 촉매 반응에서 사용되는 상기 메틸화제는 디메틸 설페이트, 트리메틸 포스페이트 또는 메틸 아이오디드로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 수성 상은 수성 소듐 히드록시드, 수성 리튬 히드록시드, 수성 포타슘 히드록시드, 수성 소듐 카보네이트 또는 수성 포타슘 카보네이트인 것인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 유기 용매는 톨루엔, 헥산, 메틸렌 클로라이드 또는 메틸 t-부틸 에테르인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 상 전이 촉매 반응은 0-10℃에서 30분 이상 동안 수행되는 것인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 유기 리튬 화합물과 함께 사용되는 상기 메틸화제는 디메틸설페이트인 것인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 상기 유기 리튬 화합물은 부틸 리튬인 것인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 유기 리튬 화합물이 있는 상태에서 상기 O-메틸레이션은 0-10℃의 온도에서 5 시간 이상 동안 일어나는 것인 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 Ⅱ를 벤질아민과 반응시켜 식 Ⅲ의 화합물을 얻는 단계와,
    Figure 112012003463856-pct00018
    상기 보호기 Rx를 메틸 카르보닐로 치환하여 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사마이드)를 얻는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 식 Ⅱ의 화합물과 벤질아민의 상기 반응은 상기 카르복시 그룹의 활성화제와 염기가 있는 상태에서 일어나는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염기가 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethalamine), 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 포타슘 바이카보네이트이고, 상기 카르복시 그룹의 상기 활성화제가 알킬 클로로포르메이트 또는 카보디이미드인 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 연속적으로
    (a) (i)무기산(mineralic acid) 또는 (ii) H2/Pd-C를 첨가하여, 상기 식 Ⅲ의 화합물로부터 상기 보호기 Rx를 탈리시켜, (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 제조하는 단계 및
    (b) (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드와 아세트산 무수물을 반응시켜 메틸 카르보닐 그룹을 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드에 부가하는 단계에 의해 상기 N-보호기 Rx가 상기 메틸 카르보닐로 치환되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단계 (b)는 피리딘이 없는 상태에서 수행되는 것인 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 라코사마이드가 결정화에 의해 최종 반응 혼합물로부터 분리되는 것인 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 N-보호기가 t-부틸옥시 카르보닐(Boc)인 것인 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기가 없는 상태에서 아세트산 무수물로 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 N-아세틸레이션시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 Ⅱ의 화합물은 (R)-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로파노익 산(C-936) 또는 그의 염인 것인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 식 Ⅲ의 화합물은 (R)-N-벤질-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로피온아미드(C-937) 또는 그의 염인 것인 방법.
  24. 제1항 또는 제2항에 따른 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사마이드)를 제조하는 방법에서 (R)-N-벤질-2-N-Boc-아미노-3-메톡시프로피온아미드(C-937) 또는 그의 염을 사용하는 방법.
  25. (a) 제1항 또는 제2항에 의해 라코사마이드를 제조하는 단계 및
    (b) 라코사마이드를 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계에 의해 라코사마이드를 함유하는 약학적 제형을 제조하는 방법.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상 전이 반응에서 D-세린을 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써 N-Boc-D-세린을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제14항에 있어서, 상기 N-보호기 Rx를 탈리시켜 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드를 획득하는 것인 방법.
  32. 제21항에 있어서, 상기 염기는 피리딘인 것인 방법.
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