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KR101245604B1 - 코르티코스테로이드 조성물 - Google Patents

코르티코스테로이드 조성물 Download PDF

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KR101245604B1
KR101245604B1 KR1020107010579A KR20107010579A KR101245604B1 KR 101245604 B1 KR101245604 B1 KR 101245604B1 KR 1020107010579 A KR1020107010579 A KR 1020107010579A KR 20107010579 A KR20107010579 A KR 20107010579A KR 101245604 B1 KR101245604 B1 KR 101245604B1
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KR
South Korea
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composition
pharmaceutical composition
corticosteroid
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certain embodiments
Prior art date
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KR1020107010579A
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Inventor
신씨아 리칼씨
엘라인 필립스
말콤 힐
헤만트 데쉬무크
케이트 존슨
Original Assignee
메리테이지 파마, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40639386&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101245604(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 메리테이지 파마, 인크. filed Critical 메리테이지 파마, 인크.
Publication of KR20100087007A publication Critical patent/KR20100087007A/ko
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Abstract

위장관, 예를 들어 식도의 염증 질환 및 병태와 관련된 염증 및 그 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 본 발명의 방법에 유용한 약학 조성물이 또한 본원에 제공된다.

Description

코르티코스테로이드 조성물{CORTICOSTEROID COMPOSITIONS}
상호참조
본 출원은 2007년 11월 13일 출원된 미국 가출원 제60/987,720호; 2007년 12월 6일 출원된 미국 가출원 제61/012,012호; 2007년 12월 21일 출원된 미국 가출원 제61/015,998호; 2008년 1월 8일 출원된 미국 가출원 제61/019,818호; 2008년 3월 7일 출원된 미국 가출원 제61/034,941호; 2008년 3월 10일 출원된 미국 가출원 제61/035,348호; 2008년 5월 16일 출원된 미국 가출원 제61/054,103호; 2008년 5월 16일 출원된 미국 가출원 제61/054,104호; 2008년 5월 16일 출원된 미국 가출원 제61/054,105호; 2008년 5월 16일 출원된 미국 가출원 제61/054,106호; 2008년 5월 16일 출원된 미국 가출원 제61/054,107호; 및 2008년 8월 20일 출원된 미국 가출원 제61/090,658호의 이익을 청구하며, 이들 출원은 참고로 본원에 인용된다.
발명의 배경
식도염 질환은 성인 및 어린이 둘 다에서 증가된 인지를 보이고 있다. 한 예는, 식도내 고수준의 호산구 및 기저 영역 과다형성을 특징으로 하는, 신생 및 급성장 질환인 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)이다. EE(또는 EoE)는 음식 알레르기 또는 공기매개 항원 노출에 의해 적어도 아집단 그룹의 환자들에게 유발되는 것으로 여겨진다(1-5, 44). EE(또는 EoE) 진단은 종종 천식 및 비염을 비롯한 기타 과민 질환, 및 기타 음식 및 공기매개항원 흡입 민감도와 관련이 있다(39-40). 진단은 종종 예를 들어 어린 아이들에서 이루어지는데, 식도 점막 생검내에서 고배율 시야당 15 내지 20 개 이상 또는 24 개 이상의 호산구(eos/hpf)의 검출에 의존한다(6-12).
다른 아토피 질환와 동시에, EE(또는 EoE)의 발생빈도는 증가하는 것처럼 보인다(15, 35). 이 질환은 역류성 증상, 통증 및 연하장애, 위식도 역류 질병("GERD")의 제시와 유사한 임상 증상을 보일 수 있다(42). EE(또는 EoE)의 증상으로는 예를 들어 복통, 흉통, 질식, 연하 곤란, 성장 장애, 구역, 표준 항융제 요법(항-flux therapy)에 의해 완화되지 않는 역류, 피부 발진 또는 두드러기, 구토 및 체중 감소가 포함된다. 한 시리즈로, EE(또는 EoE) 환자의 15%는 동시 발달지연을 가진다(45).
EE(또는 EoE)는 개발도상국 도처에서 더 빈번하게 진단이 내려지고 있지만(7, 8, 13-16), 그의 병인, 자연사(natural history) 및 최적 치료법을 비롯한 질병의 여러 양상은 여전히 불명확하다. EE(또는 EoE)의 증상은 종종 GERD의 증상처럼 보이며, 구토, 연하장애, 통증 및 음식물 압입을 포함한다(8, 14, 17-20). 그러나, EE(또는 EoE) 및 GERD의 치료는 달라서, 특히 미처리 EE(또는 EoE)는 경우의 10-30%에서 식도 협착과 관련이 있을 수 있으므로, 이들을 구분하는 것이 중요하다(14, 18, 20, 21). GERD 및 EE(또는 EoE) 증상은 중복되는 것이 통상적이며; 고 PPI GERD 치료에 대한 응답 실패는 EE(또는 EoE)에 대한 하나의 진단 가이드라인일 수 있다(42). GERD에 대한 EE(또는 EoE)의 오진단과 관련하여 통상적으로 발생하는 것은 종종 EE(또는 EoE) 환자에 대한 치료를 지연시킨다는 것이다(42).
장기적인 전신성 스테로이드 치료는 성장 및 골발생에 심각한 이차 부작용을 일으킬 수 있다. 항-IL-5 모노클로날 항체에 의한 치료가 EE(또는 EoE)에 성공적인 것으로 보고되었지만, 이 치료법은 현재 아이들에게서의 사용이 승인되어 있지 않다(36).
현재의 치료법으로는 제한 식이(22, 23) 및 성분 영양식(2, 24)이 포함된다. 진성 유발 음식 알레르기항원을 확인하는 것은 어려울 수 있고, 성분 영양식은 종종 맛이 없기 때문에, 식이 간섭을 복잡하게 할 수 있다(1, 22). 즉석 흡입(puff) 및 연하 기술은 환자, 특히 작은 어린이, 및 특히 발달지연을 가진 어린이에게서 효과적으로 수행하기는 어려울 수 있다. 이로 인해, 유효량 미만의 국소 스테로이드가 식도에 전달될 수 있다.
발명의 개요
본원의 특정 구체예들은
a. 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드,
b. 에데테이트,
c. 시트레이트,
d. 폴리소르베이트 80,
e. 임의의 보존제,
f. 임의의 향미제(또는 착향제),
g. 임의의 감미제,
h. 하나 이상의 부가적 부형제, 및
i. 액체 비히클
을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 단일 또는 다중 용량 투여(single or multiple dose adminstration)에 적합하다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 다중 단위 용기(multiple-unit container)로 존재하며, 복수의 단위 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 저장후 실질적으로 균일하게 유지된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 제형의 저장 수명동안 저장후에도 실질적으로 균일하게 유지된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 유체, 액체, 용액, 현탁액, 고체, 반고체, 겔, 크림, 연고, 전연성, 유동성 또는 페이스트-유사 점조도(consistency)를 가진다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반(mild or moderate agitation), 와류(swirling), 평온한 와류(gentle swirling) 또는 진탕(shaking)시 상당한 균일성을 수득하거나 회복한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반, 와류, 평온한 와류 또는 진탕시 상당한 균일성을 수득하거나 회복한다. 특정 구체예에서, 온화한 또는 온건한 교반, 와류, 평온한 와류 또는 진탕후, 본원에 개시된 약학 조성물은 비한정적인 예로서 적어도 1, 2, 4, 6, 12, 18, 또는 24 시간, 또는 2, 3, 4, 5 일 또는 그 이상을 비롯한 적당한 시간 기간 동안 실질적으로 균일하게 유지된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 다중 용량 제형(multiple dose formulation)을 포함한다. 특정 구체예에서, 제형의 각각의 용량(예, 복수 용량의 약학 조성물을 함유하는 다중 단위 용기로부터)은 서로에 대해 실질적으로 균일하다. 일부 구체예에서, 최초 및 최종 용량(예, 복수 용량의 약학 조성물을 함유하는 다중 단위 용기로부터)은 실질적으로 균일하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 교반시(예, 온화한 또는 온건한 교반시) 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 중에 쉽게 재현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 중에 쉽게 재현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 능력은 주위 조건하에 저장후 쉽게 재현탁될 수 있고/있거나 쉽게 재분산될 수 있다. 다른 구체예에서, 저장은 불활성 대기, 온도 상승 및/또는 상대 습도 상승하에서 저장이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 능력은 비한정적인 예로, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년 또는 저장 수명의 시간 동안 저장후 쉽게 재현탁될 수 있고/있거나 쉽게 재분산될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장중 또는 저장후 뭉치거나 응집되지 않는다(예, 코르티코스테로이드는 침전되어 고체 덩어리를 형성하거나 융합되지 않는다).
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 분산액, 현탁액 또는 용액이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 용액이며, 단 실질적으로 모든 코르티코스테로이드가 용액 중에 입자로서 분산되거나 현탁되는 것은 제외한다(예, 약 36 ㎍ 미만의 부데소나이드는 용액 중에 존재한다). 일부 구체예에서, 하나 이상의 부형제는 액체 비히클 중에서의 코르티코스테로이드의 용해도를 증대시키지 않는다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비뉴턴 유체(non-Newtonian fluid)이다. 일부 구체예에서, 비뉴턴 유체는 비한정적인 예로, 가소성(plastic), 의사-가소성(pseudo-plastic) 및 팽창성(dilatant) 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 비뉴턴 유체는 의사-가소성이다. 일부 구체예에서, 비뉴턴 유체는 요변성(thixotropic)이다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드는 국소 활성(예, 위장관 표면, 이를 테면 식도 표면에서 국소 활성)이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이다. 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 입자(예, 마이크로입자 또는 나노입자)이다.
특정 구체예에서, 부가적 부형제는 비한정적인 예로, 셀룰로오스(그의 유도체를 포함함), 하나 이상의 말토덱스트린, 덱스트로즈, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 더욱 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머 및 이들의 조합을 포함하고, 하나 이상의 부가적 부형제는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 특정의 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 비한정적인 예로, 말토덱스트린, 덱스트로즈 및 이들의 조합을 포함하고, 하나 이상의 부가적 부형제는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 g/㎖의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 액체 비히클은 수성 매질을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 수성 매질 중에 현탁된 코르티코스테로이드 입자를 포함한다. 특정 구체예에서, 코르티코스테로이드 입자는 비한정적인 예로, 약 0.1 미크론 내지 약 50 미크론의 평균 직경을 가진 마이크로입자이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 입자의 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상은 약 10 미크론 미만의 직경을 가진 마이크로입자이다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드가 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 약학 조성물의 총 부피는 약 1 ㎖ 내지 약 20 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 15 ㎖, 또는 약 3 ㎖ 내지 약 7 ㎖, 약 5 ㎖, 약 10 ㎖, 약 15 ㎖ 또는 약 20 ㎖이다. 구체적인 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 약 0.1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.3 내지 약 2 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 ㎎을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC를 포함하고, CMC는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 카보머를 포함하고, 카보머는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 HPMC를 포함하고, HPMC은 약학 조성물에 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 MCC를 포함하고, MCC는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC 및 MCC의 조합을 포함하고, CMC-MCC 조합은 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖의 양으로 존재하며, 여기서 CMC/MCC 혼합 중량비는 약 11/89이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 제제는 덱스트로즈를 포함하고, 덱스트로즈는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1 g/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 제제는 말토덱스트린를 포함하며, 말토덱스트린은 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1 g/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다.
특정 구체예에서, 에데테이트는 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 시트레이트는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, 폴리소르베이트 80은 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서,
a. 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.75 ㎎/㎖ 양의 부데소나이드,
b. 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖ 양의 에데테이트,
c. 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖ 양의 시트레이트,
d. 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖ 양의 폴리소르베이트 80,
e. 보존제,
f. 향미제, 감미제 또는 이들의 조합,
g. 하나 이상의 부가적 부형제, 및
h. 수성 액체 비히클
을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서,
a. 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 0.75 ㎎/㎖ 양의 부데소나이드,
b. 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖ 양의 에데테이트,
c. 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖ 양의 시트레이트,
d. 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖ 양의 폴리소르베이트 80,
e. 보존제,
f. 향미제, 감미제 또는 이들의 조합,
g. 하나 이상의 부가적 부형제, 및
h. 수성 액체 비히클
을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서,
a. 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.75 ㎎/㎖ 양의 부데소나이드,
b. 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖ 양의 에데테이트,
c. 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖ 양의 시트레이트,
d. 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖ 양의 폴리소르베이트 80,
e. 보존제,
f. 향미제, 감미제 또는 이들의 조합,
g. 하나 이상의 부가적 부형제, 및
h. 수성 액체 비히클
을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
특정의 구체예에서, 본원에 제공된 약학 조성물의 총 부피는 약 1 ㎖ 내지 약 20 ㎖이다.
본원의 특정 구체예들은
a. 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드,
b. 보존제,
c. 완충제,
d. 표면활성제 또는 계면활성제,
e. 임의의 보존제,
f. 임의의 향미제,
g. 임의의 감미제, h. 하나 이상의 부가적 부형제, 및
i. 액체 비히클
을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 단일 또는 다중 용량 투여에 적합하다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 다중 단위 용기로 존재하며, 복수의 단위 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 저장후 실질적으로 균일하게 유지된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 제형의 저장 수명 동안 저장후 실질적으로 균일하게 유지된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 고체, 반고체, 겔, 크림, 연고, 전연성, 유동성, 또는 페이스트-유사 점조도를 가진다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반, 와류, 평온한 와류 또는 진탕시 상당한 균일성을 수득하거나 회복한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반, 와류, 평온한 와류 또는 진탕시 상당한 균일성을 수득하거나 회복한다. 특정 구체예에서, 온화한 또는 온건한 교반, 와류, 평온한 와류 또는 진탕후, 본원에 개시된 약학 조성물은 적어도 1, 2, 4, 6, 12, 18, 또는 24 시간, 또는 2, 3, 4, 5 일 또는 그 이상이 포함되나 이들에 한정되지 않는 적당한 시간 동안 실질적으로 균일성을 유지한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 다중 용량 제형이다. 특정 구체예에서, 제형의 각 용량(예, 복수 용량의 약학 조성물을 함유하는 다중 단위 용기)은 서로에 대해 실질적으로 균일하다. 일부 구체예에서, 최초 및 최종 용량(예, 복수 용량의 약학 조성물을 함유하는 다중 단위 용기)은 실질적으로 균일하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 교반시(예, 온화한 또는 온건한 교반) 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 중에 쉽게 재현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 중에 쉽게 재현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 능력은 주위 조건하에 저장후 쉽게 재현탁될 수 있고/있거나 쉽게 재분산될 수 있다. 다른 구체예에서, 저장은 불활성 대기, 온도 상승 및/또는 상대 습도 상승하에서의 저장이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 능력은 비한정적인 예로, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 저장 수명의 시간 동안 저장후 쉽게 재현탁될 수 있고/있거나 쉽게 재분산될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장중 또는 저장후 뭉치거나 응집되지 않는다(예, 코르티코스테로이드는 침전되어 고체 덩어리를 형성하거나 융합되지 않는다).
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 분산액, 현탁액 또는 용액이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 용액이며, 단 실질적으로 모든 코르티코스테로이드가 용액중에 입자로서 분산되거나 현탁되는 것은 제외한다(예, 약 36 ㎍ 미만의 부데소나이드는 용액 중에 존재한다). 일부 구체예에서, 하나 이상의 부형제는 액체 비히클 중에서의 코르티코스테로이드의 용해도를 증대시키지 않는다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비뉴턴 유체이다. 일부 구체예에서, 비뉴턴 유체는 비한정적인 예로, 가소성, 의사-가소성 및 팽창성 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 비뉴턴 유체는 의사-가소성이다. 일부 구체예에서, 비뉴턴 유체는 요변성(thixotropic)이다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드는 국소 활성이다(예, 위장관 표면에서 국소 활성). 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이다. 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 입자(예, 마이크로입자 또는 나노입자)이다.
특정 구체예에서, 부가적 부형제는 비한정적인 예로, 말토덱스트린, 덱스트로즈, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 또 다른 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머 및 이들의 조합을 포함하고, 하나 이상의 부가적 부형제는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 비한정적인 예로, 말토덱스트린, 덱스트로즈 및 이들의 조합을 포함하고, 하나 이상의 부가적 부형제는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 g/㎖의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 액체 비히클은 수성 매질을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 수성 매질 중에 현탁된 코르티코스테로이드 입자를 포함한다. 특정 구체예에서, 코르티코스테로이드 입자는 비한정적인 예로, 약 0.1 미크론 내지 약 50 미크론의 평균 직경을 가진 마이크로입자이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 입자의 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상은 약 10 미크론 미만의 직경을 가진 마이크로입자이다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드가 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 약학 조성물의 총 부피는 약 1 ㎖ 내지 약 20 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖, 약 3 ㎖ 내지 약 7 ㎖, 약 5 ㎖, 약 10 ㎖이다. 특정의 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.3 내지 약 2 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 ㎎을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC를 포함하고, CMC는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 카보머를 포함하고, 카보머는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 HPMC를 포함하고, HPMC은 약학 조성물에 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 MCC를 포함하고, MCC는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC 및 MCC의 조합을 포함하고, CMC-MCC 조합은 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재하며, 여기서 CMC/MCC 혼합 중량비는 약 11/89이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 제제는 덱스트로즈를 포함하고, 덱스트로즈는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1 g/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 제제는 말토덱스트린를 포함하며, 말토덱스트린은 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1 g/㎖의 양으로 약학 조성물에 존재한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물은, 단일 용량의 약학 조성물이 개체에게 경구 투여되는 경우, 약학 조성물이 식도를 적어도 부분적으로 피복하여 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드가 식도에 전달되도록 하는 점도를 가진다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물은, 단일 용량의 약학 조성물이 개체에 경구 투여될 때, 약학 조성물이 식도에 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드를 국소 전달하기에 충분한 시간 동안 개체의 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)에 부착하도록 하는 점막부착 특성을 가진다.
특정 구체예에서, 개체에게 본원에 본원에 개시된 임의의 약학 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하여, 위장관의 염증 또는 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 1일 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 또는 약 0.3 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 또는 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎의 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 위장관의 염증은 식도의 염증이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 호산구성 식도염, 식도를 포함한 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 근위 위장관 병상(예, 담낭의 기능저하로 고통받는 개체), 호산구성 위장관 염증, 호산구성 십이지장염, 십이지장 호산구증가증, 기능성 소화불량, 중간 식도염, 부식제/자극제 복용에 속발하는 식도염, 부식제/자극제 복용을 비롯한 임의 원인의 지속성/재발성 식도 협착, 환제 유도성(pill-induced) 식도염, 전신 질병, 선천성 질병, 수술후 염증, 중간 식도염, 상피 과다형성, 기저 세포 과다형성, 확장 유두, 유두의 팽창성 혈관, 진균성 식도염(예, 칸디다(Candida), 투롤롭시스(turolopsis), 히스토플라즈마 아스페르길루스(histoplasma Aspergillus), 등), 바이러스성 식도염(예, HSV, CMV, V2V), 세균성 식도염(예, 투베르쿨로시스(tuberculosis), 악티노마이코시스(actinomycosis), 사이플리스(syphlis)), 부식성 식도염, 방사선 식도염, 화학요법 식도염, 이식편대숙주 질병, 식도 침습에 의한 피부 질환(예, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 수포성 표피박리증, 스티븐스-존슨 증후군), 베체트병, 사르코이드증, 특발성 식도염, 호산구성 위염, 메네트리에병, 기생충성 위염, 림프구성 식도염, 염증성 장 질환-관련 식도염, 기생충성 위염 또는 위장염으로 진단받은 개체에게 투여된다. 구체적인 구체예에서, 개체는 호산구성 식도염을 가진다. 일부 구체적인 구체예에서, 개체는 위식도 역류 질환(GERD), 비미란성 역류 질환(NERD) 또는 미란성 식도염으로 진단된다. 일부 구체예에서, 위장관의 염증은 위 및/또는 소장의 염증, 예를 들어 위장염이다.
특정 구체예에서, 위장관의 염증 또는 염증과 관련된 증상의 치료용, 예방용 또는 완화용 약학 조성물을 투여받는 개체는 어린이 또는 유아이다. 다양한 구체예에서, 어린이 또는 영아는 16 세 미만, 12 세 미만, 8 세 미만, 6 세 미만, 4 세 미만 또는 2 세 미만이다.
일부 구체예에서, 다중 단위 용기 및 복수의 단위 용량의 약학 조성물(예, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물)을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 각각의 단위 용량의 약학 조성물은
a. 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드,
b. 에데테이트,
c. 시트레이트,
d. 폴리소르베이트 80,
e. 임의의 보존제,
f. 임의의 향미제,
g. 임의의 감미제,
h. 하나 이상의 부가적 부형제, 및
i. 액체 비히클
을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 말토덱스트린, 덱스트로즈, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 키트는 물리적으로 및 화학적으로 안정한, 안정한 약학 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 키트는 비한정적인 예로, 약 10 내지 약 60, 약 14, 또는 약 30 용량의 약학 조성물을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 키트는 비한정적인 예로, 약 50 ㎖ 내지 약 500 ㎖, 약 150 ㎖, 약 330 ㎖ 또는 약 55 ㎖의 안정한 약학 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 임의의 키트는 개체에게 조성물을 투여하기 위한 정량 장치(metering device)(예, 스푼, 컵, 펌프 등)를 추가로 포함한다. 다양한 구체예에서, 정량 장치는 다중 단위 용기내에 또는 그와 개별적으로 혼입된다.
참고문헌의 인용
각각의 개별적인 간행물 또는 특허출원이 참고로 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내는 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허출원은 참고로 본 명세서에 인용된다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구범위에 설명된다. 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 구체예를 개시한 이하의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하면 본 발명의 특징 및 이점을 더욱 잘 이해하게 될 것이다:
도 1은 경구 투여후 식도에 존재하는 조성물의 %양을 시간의 함수로서(식도에 존재하는 방사선표지의 양을 측정함으로써) 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명
특정 구체예에서, 식도, 위 및/또는 소화관을 비롯한 위장관의 염증 또는 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 개체에서 예를 들어 식도염을 치료하거나 예방하거나 완화시키기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 이 방법은 상기 개체에게 코르티코스테로이드를 하나 이상의 부형제와 함께 경구 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 에데테이트, 시트레이트, 폴리소르베이트 80, 임의의 보존제, 임의의 향미제, 하나 이상의 부가적 부형제 및 액체 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 특정의 구체예에서, 상기 조성물은 보존제를 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 조성물은 향미제를 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 액체 비히클은 수성 액체 비히클(예, 물)을 포함하거나 수성 매질을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물로 위장관의 염증 또는 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 코르티코스테로이드, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 에데테이트, 시트레이트, 폴리소르베이트 80, 임의의 보존제, 임의의 향미제, 하나 이상의 부가적 부형제 및 액체 비히클을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적인 구체예에서, 조성물은 보존제를 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 조성물은 향미제를 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 액체 비히클은 수성 매질(예, 물)이다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 안정하다. 특정의 구체예에서, 약학 조성물은 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하다.
본원에 개시된 조성물로 치료하는데 적합한 임의의 개체는 예를 들어 호산구성 식도염, 식도를 포함한 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 근위 위장관 병상(예, 담낭의 기능저하로 고통받는 개체), 호산구성 위장관 염증, 만성소화장애증, 호산구성 십이지장염, 십이지장 호산구증가증, 기능성 소화불량, 중간 식도염, 상피 과다형성, 기저 세포 과다형성, 확장 유두, 유두의 팽창성 혈관, 진균성 식도염(예, 칸디다(Candida), 투롤롭시스(turolopsis), 히스토플라즈마 아스페르길루스(histoplasma Aspergillus), 등), 바이러스성 식도염(예, HSV, CMV, V2V), 세균성 식도염(예, 투베르쿨로시스(tuberculosis), 악티노마이코시스(actinomycosis), 사이플리스(syphlis)), 부식성 식도염, 방사선 식도염, 화학요법 식도염, 이식편대숙주 질병, 식도 침습에 의한 피부 질환(예, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 수포성 표피박리증, 스티븐스-존슨 증후군), 베체트병, 사르코이드증, 특발성 식도염, 호산구성 위염, 메네트리에병, 기생충성 위염, 림프구성 식도염, 염증성 장 질환-관련 식도염, 기생충성 위염, 부식제/자극제 복용에 속발하는 식도염, 부식제/자극제 복용을 비롯한 임의 원인의 지속성/재발성 식도 협착, 환제 유도성 식도염, 전신 질병, 선천성 질병, 수술후 염증 또는 위장염이 포함되나 이들에 한정되지 않는 질병 또는 병태로 진단받을 수 있다. 조성물은 또한 위 및 십이지장 궤양을 비롯한 다른 위장 질환, 과다활성 산성 분비 질환, 이를 테면 졸링거-엘리손 증후군 및 후두 질환으로 진단받은 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 방법은 비한정적인 예로, 바레트 식도, 위식도 역류 질병(GERD), 비미란성 역류 질병(NERD) 또는 미란성 식도염을 비롯한 다른 위장 질환으로 진단받은 개체를 치료하는 방법에 사용된다. 일부 구체예에서, 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법은 본원에 개시된 위장 질환 중 임의의 것을 치료하는 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 이 방법은 본원에 개시된 코르티코스테로이드-함유 조성물을 상기 개체에 경구 투여하는 단계를 포함한다.
위장관, 이를 테면 식도에 영향을 미치며 스테로이드 요법에 응답하는 임의의 만성적 염증 또는 악성 상태를 치료하고 예방하며 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물은 예를 들어 호산구성 식도염, 식도를 포함한 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 근위 위장관 병상(예, 담낭의 기능저하로 고통받는 개체), 호산구성 위장관 염증, 만성소화장애증, 호산구성 십이지장염, 십이지장 호산구증가증, 기능성 소화불량, 중간 식도염, 상피 과다형성, 기저 세포 과다형성, 확장 유두, 유두의 팽창성 혈관, 진균성 식도염(예, 칸디다(Candida), 투롤롭시스(turolopsis), 히스토플라즈마 아스페르길루스(histoplasma Aspergillus), 등), 바이러스성 식도염(예, HSV, CMV, V2V), 세균성 식도염(예, 투베르쿨로시스(tuberculosis), 악티노마이코시스(actinomycosis), 사이플리스(syphlis)), 부식성 식도염, 방사선 식도염, 화학요법 식도염, 호산구성 위출구부 폐색 및 관련 염증, 이식편대숙주 질병, 식도 침습에 의한 피부 질환(예, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 수포성 표피박리증, 스티븐스-존슨 증후군), 베체트병, 사르코이드증, 특발성 식도염, 호산구성 위염, 메네트리에병, 기생충성 위염, 림프구성 식도염, 염증성 장 질환-관련 식도염, 기생충성 위염, 부식제/자극제 복용에 속발하는 식도염, 부식제/자극제 복용을 비롯한 임의 원인의 지속성/재발성 식도 협착, 환제 유도성 식도염, 전신 질병, 선천성 질병, 수포성 표피박리증, 수술후 염증 및 위장염과 관련된 염증 및/또는 증상을 치료하고 예방하며 완화시키는데 유용하다. 본 방법은 또한 위장관, 예를 들어 전신 요법을 제공하기보다는 특정 표적 부위를 표적하는데 유리한 상부 위장관의 다른 질병 또는 병태와 관련된 증상 및/또는 염증을 치료하거나 예방하거나 완화시키는데 유용하다. 또한, 본 출원의 방법에 유용한 약학 조성물이 본원에 제공된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 본원에 개시한 질환 또는 질병과 관련이 있는 염증 및/또는 증상으로는 질환 또는 질병과 관련이 있고/있거나 그로 인해 유발되고/되거나 그로부터 발생하는 염증 및/또는 증상이 포함된다. 일부 구체예에서, 위장관(예, 식도)에 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 위장관, 이를 테면 식도에서(예, 그의 점막 또는 상피에서)의 사이토카인 및/또는 케모카인 방출을 저하시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 위장관(예, 식도)에 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 위장관(예, 식도)으로의 호산구 이동을 감소시키는 방법이 제공된다.
구체적인 구체예에서, (a) 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드; (b) 에데테이트; (c) 시트레이트; (d) 폴리소르베이트 80; (e) 보존제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합; (f) 하나 이상의 부가적 부형제; 및 (g) 액체 비히클을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 조성물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 구체적인 구체예에서, 이러한 조성물은 단일 또는 다중 용량 투여에 적합하다. 일부 구체적인 구체예에서, (a) 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드; (b) 항산화제; (c) 완충제; (d) 계면활성제; (e) 보존제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합; (f) 하나 이상의 부가적 부형제 및 (g) 액체 비히클을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 조성물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 구체적인 구체예에서, 이러한 제형은 단일 또는 다중 용량 투여에 적합하다. 또 다른 구체적인 구체예에서, 이러한 조성물은 향미제 및/또는 감미제를 포함한다. 특정의 구체적인 구체예에서, (a) 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드; b) 임의의 항산화제; (c) 임의의 완충제; (d) 임의의 계면활성제; (e) 임의의 보존제; (f) 임의의 향미제; (g) 임의의 감미제; (h) 하나 이상의 부가적 부형제 및 (g) 임의의 비히클(예, 수성 비히클)을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 조성물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 구체적인 구체예에서, 이러한 제형은 단일 또는 다중 용량 투여에 적합하다. 또 다른 구체적인 구체예에서, 이러한 조성물은 향미제 및/또는 감미제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한 용어 "a", "an" 및 "the"의 사용은 단일 및 복수의 구체예 둘 다를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "개체"는 임의 동물을 포함한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물이다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 구체적인 구체예에서, 인간은 성인이다. 다른 구체예에서, 인간은 어린이(예, 12 세 이하의 어린이 또는 6 세 이하의 어린이)이다. 특정 구체예에서, 인간은 영아이다. 본원에 사용된 어구 "치료하는 방법" 또는 "치료하기 위한 방법"은 일부 구체예에서 예방하는 방법, 발생빈도를 저하시키는 방법, 예방학적 치료를 제공하는 방법, 치료하는 방법 및 완화시키는 방법을 포괄할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 식도염, 호산구성 식도염, GERD, NERD 또는 미란성 식도염이 포함되나 이들에 한정되지 않는 위장 질환과 관련된 염증 또는 그의 증상의 변화를 도출하는데 충분한 양이다. 본원에 사용된 용어 "또는"은 "및"과 "또는"을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "식도의 염증 질환을 치료하는 것"은 이러한 질병의 증상을 치료하는 것과 이러한 질병과 관련이 있는 염증을 치료하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 조성물 또는 염 또는 산을 포함하는 본원에 개시된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법은 염 또는 산의 해리된 형태의 설명을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용해된 경우, 소듐 카복시메틸셀룰로오스는 그의 소듐 양이온 부분 또는 부분들 및 상응하는 카복시메틸셀룰로오스 음이온 부분으로 해리될 수 있다.
방법 및 조성물
특정 구체예에서, 본 발명에 사용된 코르티코스테로이드로는 예를 들어, 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트를 비롯한 국소 스테로이드가 포함된다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 비한정적인 예로, 아클로메타손, 암시노미드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 덱소시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루티카손, 푸프레드니덴, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 레멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론 및 울로베타솔 및 조합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 중에서 선택된다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이다. 또 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손의 에스테르, 예를 들어 플루티카손 프로피오네이트이다.
상부 위장관(예, 식도)이 포함되나 이에 한정되지 않는 위장관의 염증 질환과 관련된 증상 및 염증을 치료하거나 예방하거나 완화시키기 위한 방법 및 약학 조성물이 본원에 제공된다.
특정 구체예에서, 경구 형태로 투여되는 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트)는 식도의 염증을 저하시키는데 효과적인 용량으로 식도에 전달된다.
하나의 일면으로, 예시적인 코르티코스테로이드는 부데소나이드, 16,17-(부틸리덴비스(옥시))-11,21-디하이드록시-, (11-β,16-α)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 또는 플루티카손 프로피오네이트, S-(플루오로메틸)6α,9-디플루오로-11β- 17-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소앤드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트, 17-프로피오네이트 또는 (6α,11β,16α,17β)-6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-(1-옥시프로폭시)앤드로스타-1,4-디엔-17-카르보티온산 S-(플루오로메틸)에스테르이다.
특정 구체예에서, 본원에 이용된 코르티코스테로이드(들)는 입자(예, 수성 매질 중에 현탁되거나 분산된 코르티코스테로이드 입자)로서 이용된다. 구체적인 구체예에서, 입자는 마이크로입자이다. 일부 구체예에서, 마이크로입자의 평균 직경은 약 0.1 미크론 내지 약 50 미크론이다. 구체적인 구체예에서, 마이크로입자의 평균 직경은 약 1 미크론 내지 약 20 미크론이다. 특정 구체예에서, 마이크로입자의 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상은 10 미크론 미만의 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형은 50% w/w 미만, 40% w/w 미만, 30% w/w 미만, 20% w/w 미만, 10% w/w 미만, 8% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만, 4% w/w 미만, 3% w/w 미만, 2% w/w 미만, 또는 약 2% w/w, 1% w/w 미만, 0.5% w/w 미만, 0.3% w/w 미만, 0.2% w/w 미만, 또는 약 0.2% w/w의 용해되지 않은 입자를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형은 비-코르티코스테로이드 입자를 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 활성 코르티코스테로이드는 또 다른 활성 제제로 치환된다. 특정 구체예에서, 활성 제제는 예를 들어, 식도의 염증, 점막염, 식도의 암, 식도의 감염(예, 세균성 또는 진균성 감염), 식도 상처 및/또는 좌상 등을 치료하기 위해 식도를 표적하는 치료제이다. 일부 구체예에서, 활성 제제는 식도를 통해 전신적으로 흡수되는 치료제이다. 특정의 구체예에서, 식도를 통해 전신적으로 흡수되는 치료제는 위에서 그의 효능을 저하시키거나 상실시키는 제제, 예를 들어 치료용 펩티드이다.
특정 구체예에서, 본원에 개시되고 본원에 사용된 약학 조성물은 하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 부가적 활성 제제를 포함한다. 본원에 유용한 부형제로는 비한정적인 예로, 점막부착제, 점도 증강제, 결합제, 충진제(예, 옥수수 전분), 윤활제, 용매, 현탁제, 향미제, 착색제, 감미제, 보존제, 항산화제, 완충제, 보습제, 킬레이트제, 계면활성제 등이 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, 점막부착제는 위장관 표면(예, 위장 상피 또는 점막)에 부착시키는 제제이다.
부가적 부형제는 본원에 개시된 바와 같으며, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 임의의 적합한 양으로 사용된다. 항산화제 완충제, 및 계면활성제는 적합한 양으로 사용된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 안정하다. 구체적인 구체예에서, 약학 조성물은 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트), 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 하나 이상의 부형제(예, 점도, 점막부착 특성, 점막층에의 흡착 및/또는 표면층에의 활성제의 흡착을 증대시키는 제제), 임의로 하나 이상의 결합제, 임의로 하나 이상의 충진제, 임의로 하나 이상의 윤활제, 임의로 하나 이상의 용매, 임의로 하나 이상의 현탁제, 임의로 하나 이상의 향미제, 임의로 하나 이상의 착색제, 임의로 하나 이상의 감미제, 임의로 하나 이상의 보존제, 임의로 하나 이상의 항산화제, 임의로 하나 이상의 완충제, 임의로 하나 이상의 보습제, 임의로 하나 이상의 킬레이트제 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 조성물 또는 제형이 본원에 제공된다. 특정의 경우에, 위장관의 표면은 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 코르티코스테로이드, 항산화제, 완충제, 계면활성제, 임의의 보존제, 임의의 향미제, 하나 이상의 부가적 부형제 및 임의로 물을 포함하는 약학 조성물이다.
보존제로는 비한정적인 예로, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드(세틸트리메틸암모늄 브로마이드), 벤조산, 벤질 알코올, 파라-하이드록시벤조산의 메틸-, 에틸-, 프로필- 및 부틸-에스테르, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 페닐머큐릭 아세테이트, 보레이트 및 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소르빈산, 티오머살(머쿠리티오살리실레이트), 이들의 조합 등이 포함된다. 본원에 개시된 조성물 및 제형은 임의로 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.2% w/w의 하나 이상의 보존제(들)를 포함한다.
항산화제로는 비한정적인 예로, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 소듐 아스코르베이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 메타비설파이트, BHT, BHA, 소듐 비설파이트, 비타민 E 또는 이들의 유도체, 프로필 갈레이트, 에데테이트 (EDTA)(예, 디소듐 에데테이트), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 트리글리콜라메이트(NT), 이들의 조합 등이 포함된다. 본원에 개시된 조성물 및 제형은 임의로 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.3% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 0.1% w/w의 하나 이상의 항산화제(들)를 포함한다.
완충제로는 비한정적인 예로, 시트레이트 완충제(즉 시트르산 및 시트레이트), 카보네이트(예, 칼슘 카보네이트), 하이드록시드(예, 마그네슘 하이드록시드), 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 이들의 조합 등이 포함된다.
보습제로는 비한정적인 예로, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 폴리올(예, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 폴리덱스트로즈) 등이 포함된다. 본원에 개시된 조성물 및 제형은 임의로 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% 내지 약 8% w/w, 또는 약 5% w/w의 보습제를 포함한다. 특정 구체예에서, 보습제는 본원에 개시된 조성물 또는 제형 중 하나 이상의 성분(예, 감미제, 점막부착제 또는 점도 증강제)의 침전 및/또는 결정화를 억제하거나 저하시킨다.
킬레이트제로는 비한정적인 예로, 에데테이트(EDTA)(예, 디소듐 에데테이트), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 트리글리콜라메이트(NT) 등이 포함된다. 본원에 개시된 조성물 및 제형은 임의로 약 0.01% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.3% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.1% w/w 또는 약 0.05% w/w의 하나 이상의 킬레이트제를 포함한다. 일부 구체예에서, 항산화제 또는 킬레이트제(예, EDTA)는 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 감미제로는 비한정적인 예로, 당, 글리세린, 아세설팜 포타슘(AceK), 모노-암모늄 글리시리지네이트(예, Magnasweet?), 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 아라비노오스, 크실로오스, 리보오스, 만노오스, 갈락토오스, 덱스트로즈, 소르보오스, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 셀로비오스, 자일리톨 등이 포함된다. 구체적인 구체예에서, 감미제로는 글리세린, 아세설팜 포타슘 및 모노-암모늄 글리시지네이트가 포함된다. 감미제는 임의로 비한정적인 예로 약 0.01% w/w 내지 약 30% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.8% w/w, 약 1% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w 또는 약 19% w/w을 포함하는 임의의 적합한 양으로 포함된다. 일부 구체예에서, 향미제로는 비한정적인 예로, 페퍼민트, 오렌지, 버블 검, 윈터그린, 그레이프 및 체리가 포함된다. 예를 들어 약 0.01% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 5% w/w 이하, 10% w/w 이하 또는 50% w/w 이하를 비롯한 향미제의 임의의 적합한 양이 이용된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 감소된 양의 당 감미제(예, 20% w/w 미만, 15% w/w 미만, 10% w/w 미만, 9% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만, 4% w/w 미만, 3% w/w 미만 또는 2% w/w 미만) 및/또는 조성물의 안정성을 보증하는(예, 미생물 증식을 저하시키는) 보존제를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 글리시리지네이트, 이를 테면 모노-암모늄 글리시리지네이트(예, Magnasweet?)는 약 0.01% w/w 내지 약 2.95% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 착색제는 황색 제제(예, FD&C 5 및/또는 6), 적색 제제(예, FD&C Red 40, Red No. 3), 청색 등이 포함된다.
계면활성제로는 예를 들어, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양성 계면활성제, 이를 테면 비한정적인 예로, 폴리소르베이트(예, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120), 담즙산 또 이들의 염(예, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜린산 및 우르소데옥시콜린산), 노녹시놀 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 플루로닉 또는 폴록사머, 이를 테면 플루로닉 F68, 플루로닉 L44, 플루로닉 L101, 이들의 조합물 등이 포함된다. 구체적인 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 본원에 개시된 조성물 및 제형은 임의로 임의의 적합한 양의 계면활성제, 예를 들어 약 0.001% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.3% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.1% w/w 또는 약 0.01% w/w의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 코르티코스테로이드, 에데테이트, 시트레이트, 폴리소르베이트 80, 임의의 보존제, 임의의 향미제, 하나 이상의 부가적 부형제 및 임의로 물을 포함하는 약학 조성물이다. 더욱 구체적인 구체예에서, 조성물은 물을 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 셀룰로오스(셀룰로오스 유도체 포함), 덱스트로즈, 하나 이상의 말토덱스트린, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC)(예를 들어 소듐 카복시메틸-셀룰로오스(NaCMC) 포함), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC) 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 보다 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이다. 또 다른 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 추가적이거나 부가적 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC)를 포함하거나 이것이다. 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 카복시메틸- 셀룰로오스(CMC)(예를 들어, 소듐 카복시메틸-셀룰로오스(NaCMC) 포함)를 포함하거나 이것이다. 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하거나 이것이다. 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 카보머(즉, 고분자량의 가교결합 폴리아크릴산)를 포함하거나 이것이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC 및 MCC를 포함하거나 이들의 조합이다.
구체적인 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 제형에 이용되는, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제는 하나 이상의 말토덱스트린을 포함한다. 특정 구체예에서, 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제(예, 말토덱스트린)는 액체 비히클에 실질적으로 또는 적어도 부분적으로 용해되어 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 제형은 액체 비히클에 실질적으로 또는 적어도 부분적으로 용해된(또는 경구 투여시 타액에 실질적으로 가용된), 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 제1 부형제(예, 말토덱스트린) 및 액체 비히클(또는 경구 투여시 타액)에 실질적으로 불용성인, 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 제2 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 경구용 본원에 개시된 약학 조성물은 경구용 약학 조성물에 액체 비히클 1 ㎖에 대하여 약 0.1 g 미만 또는 약 1 g 미만의 말토덱스트린을 포함한다. 특정의 경우에, 본원에 개시된 조성물 또는 제형은 조성물 1 ㎖ 당 약 2 g 미만의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 1.5 g 미만의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 1 g 미만의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.5 g 미만의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.25 g 미만의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.05 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.5 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.05 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.4 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.05 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.3 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.1 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.5 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.1 g의 말토덱스트린 내지 약 조성물 1 ㎖ 당 약 0.4 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.1 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.3 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.2 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.5 g의 말토덱스트린, 조성물 1 ㎖ 당 약 0.2 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 약 0.4 g의 말토덱스트린, 또는 조성물 1 ㎖ 당 약 0.2 g의 말토덱스트린 내지 조성물 1 ㎖ 당 0.3 g의 말토덱스트린을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 제형은 약 7% w/w 이상, 약 8% w/w 이상, 약 9% w/w 이상, 약 10% w/w 이상, 약 11% w/w 이상, 약 12% w/w 이상, 약 13% w/w 이상, 약 14% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 16% w/w 이상, 약 17% w/w 이상, 약 18% w/w 이상, 약 19% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 21% w/w 이상, 약 22% w/w 이상, 약 23% w/w 이상, 약 24% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 26% w/w 이상, 약 27% w/w 이상, 약 28% w/w 이상, 약 29% w/w 이상 또는 약 30% w/w 이상의 말토덱스트린을 포함한다. 일부 구체예에서, 말토덱스트린은 액체 비히클에 실질적으로 용해된다. 특정 구체예에서, 말토덱스트린은 4 이상, 5 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 약 15, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7(예, M150), 약 11 내지 약 20, 약 12 내지 약 19, 약 13 내지 약 18, 약 13 내지 약 17(예, M440) 또는 약 14 내지 약 16의 덱스트로즈 당량(DE, dextrose equivalent)을 가진다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 제1 말토덱스트린 및 제2 말토덱스트린을 포함한다. 구체적인 구체예에서, 제1 말토덱스트린의 DE는 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 또는 약 4 내지 약 8이고, 제2 말토덱스트린의 DE는 약 10 내지 약 20, 약 12 내지 약 19, 또는 약 13 내지 약 18이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물에 이용되는 하나 이상의 말토덱스트린은 코르티코스테로이드의 용해도를 증가시키거나 코르티코스테로이드 입자의 현탁성을 증가시키는데 충분한 고분자량을 가진다.
본원에 사용된 "에데테이트"는 각각의 R이 H 및 음전하(예, 염으로서 또는 해리된 염 또는 산으로서) 중에서 독립적으로 선택된 하기 일반식 (I)의 모든 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 에데테이트로는 비한정적인 예로 디소듐 에데테이트, 칼슘 에데테이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 등 중에서 선택된다.
Figure 112010030928872-pct00001
본원에 사용된 "시트레이트"는 각각의 R이 H 및 음전하(예, 염으로서 또는 해리된 염 또는 산으로서) 중에서 독립적으로 선택된 하기 일반식 (II)의 모든 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 시트레이트로는 비한정적인 예로 소듐 시트레이트, 시트르산 등 중에서 선택된다.
Figure 112010030928872-pct00002
특정 구체예에서, 감미제로는 비한정적인 예로, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 아라비노오스, 크실로오스, 리보오스, 만노오스, 갈락토오스, 덱스트로즈, 소르보오스, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 셀로비오스, 자일리톨 등이 포함된다. 일부 구체예에서, 향미제로는 비한정적인 예로, 페퍼민트, 오렌지, 버블 검, 윈터그린, 그레이프 및 체리가 포함된다.
보존제로는 비한정적인 예로, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤(예, 소듐 메틸파라벤), 프로필파라벤, 포타슘 소르베이트 및 소듐 벤조에이트가 포함된다. 구체적인 구체예에서, 보존제는 포타슘 소르베이트이다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 표 1-13 중 어느 하나에 설명된 성분을 포함하거나 이들을 조합함으로써 제조된다. 다양한 구체예에서, 말토덱스트린, 덱스트로즈, HEC, CMC, MCC, 카보머 및 HPMC 중 하나 이상이 본원에 이용된다. 표 1-13에 개시된 바와 같은 비율로 성분을 포함하는 임의적인 부피(예, 본원에 개시된 임의의 부피)로 조성물이 임의로 제조된다.
표 1: 부데소나이드 조성물 #1
Figure 112010030928872-pct00003
표 2: 부데소나이드 조성물 #2
Figure 112010030928872-pct00004
표 3: 부데소나이드 조성물 #3
Figure 112010030928872-pct00005

표 4: 부데소나이드 조성물 #4
Figure 112010030928872-pct00006
표 5: 부데소나이드 조성물 #5
Figure 112010030928872-pct00007
표 6: 부데소나이드 조성물 #6
Figure 112010030928872-pct00008
표 7: 부데소나이드 조성물 #7
Figure 112010030928872-pct00009
표 8: 부데소나이드 조성물 #8
Figure 112010030928872-pct00010
표 9: 부데소나이드 조성물 #9
Figure 112010030928872-pct00011
표 10: 플루티카손 프로피오네이트 조성물 #1
Figure 112010030928872-pct00012
표 11: 플루티카손 프로피오네이트 조성물 #2
Figure 112010030928872-pct00013
표 12: 플루티카손 프로피오네이트 조성물 #3
Figure 112010030928872-pct00014
표 13: 코르티코스테로이드 조성물
Figure 112010030928872-pct00015
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물은 안정하다. 구체적인 구체예에서, 약학 조성물은 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 특정 구체예에서, 화학적 안정성은 비한정적인 예로, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 저장 수명의 기간 동안 초기량 또는 표지량의 코르티코스테로이드의 적어도 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%를 포함하는 약학 조성물에 의해 입증된다. 일부 구체예에서, 물리적 안정성은 실질적으로 균일성을 얻을 수 있거나, (예, 적어도 1 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년 동안) 실질적으로 균일하게 유지할 수 있거나, (예, 1 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년 동안 비교란후 온화한 또는 온건한 교반을 통해) 실질적으로 균일성을 회복할 수 있는 약학 조성물에 의해 입증된다. 특정 구체예에서, 물리적 안정성은 비한정적인 예로, 2 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 저장 수명의 기간 동안 초기량 또는 표지량의 코르티코스테로이드 및/또는 임의의 부가적 활성 제제의 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%를 포함하는 조성물에 의해 입증된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 균일성은 약학 조성물 전체에 걸친 코르티코스테로이드 입자 분산의 균일성, 약학 조성물 전체에 걸친 코르티코스테로이드 분산 질량의 균일성, 약학 조성물 전체에 걸친 조성물내 성분 중 하나 이상의 농도의 균일성 등에 의해 입증된다. 특정 구체예에서, 온화한 또는 온건한 교반으로는 비한정적인 예로, 진탕, 친밀한 진탕, 와류, 평온한 와류 등이 포함된다. 일부 구체예에서, 온화한 또는 온건한 교반으로는 특별한 장치를 사용하지 않는 교반이 포함된다. 일부 구체예에서, 약학 조성물의 균일성은 용량 균일성(예, 조성물로부터 전달되거나 인출된 각 용량은 실질적으로 유사한 양의 코르티코스테로이드를 포함한다)을 말하거나, 다중 용량 제형으로부터의 투여량의 적어도 일부 또는 전체 중 코르티코스테로이드의 농도는 실질적으로 유사하다. 특정 구체예에서, 예를 들어 20%, 15%, 10%, 7%, 5%, 3%, 2%, 또는 1% 이내에서 실질적으로 유사하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 교반시(예, 온화한 또는 온건한 교반시) 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 중에 쉽게 재현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 중에 쉽게 재현탁되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 저장후 온화한 또는 온건한 교반시 조성물 전체에 걸쳐 쉽게 분산되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 능력은 주위 조건하에 저장후 쉽게 재현탁될 수 있고/있거나 쉽게 재분산될 수 있다. 다른 구체예에서, 저장은 불활성 대기, 온도 상승 및/또는 상대 습도 상승하에서의 저장이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 능력은 비한정적인 예로, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년 또는 저장 수명의 시간 동안 저장후 쉽게 재현탁될 수 있고/있거나 쉽게 재분산될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물은 소량, 예를 들어 조성물의 점도를 실질적으로 변화시키지 않는 양의 글리신을 임의로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 경구 투여후 적어도 6 초 동안, 적어도 12 초 동안, 적어도 15 초 동안, 적어도 30 초 동안, 적어도 60 초 동안, 적어도 90 초 동안, 적어도 120 초 동안, 적어도 3 분 동안, 적어도 4 분 동안, 적어도 5 분 동안, 적어도 15 분 동안 또는 적어도 30 분 동안 식도 또는 그의 일부분에 체류한다. 특정 구체예에서, 조성물은 경구 투여후 약 15 초 내지 약 120 초 동안 또는 약 30 내지 약 90 초 동안 식도에 체류한다.
특정 구체예에서, 개시된 조성물은 위장관의 염증 부위, 예를 들어 식도에 유효량의 조성물을 전달하는데 충분한 점도를 가진다. 일부 구체예에서, 식도에 전달되는 조성물의 유효량은 식도를 피복하거나 부분적으로 피복하고, 단지 예로서 하부 식도, 식도-위 접합부, 위 및/또는 십이지장을 비롯한 감염 영역에 조성물을 전달하는데 충분한 양이다. 특정 구체예에서, 경구 투여형의 점도는 경구 투여시 너무 진해서 연하 곤란을 유발하거나 구토를 유발하거나 맛없지 않도록 한다. 특정 구체예에서, 경구 투여형의 점도는 식도를 비롯한 위장관의 염증 질환과 관련이 있는 증상 및/또는 염증이 코르티코스테로이드 함유 경구 투여형의 투여후 저하될 수 있는 충분한 시간 기간 동안 식도에 코르티코스테로이드를 노출시키는데 충분한 점도이다.
점도는 예를 들어 실온, 약 20-25 ℃, 또는 약 37 ℃ 내지 유사 체온에서 측정될 수 있다. 본 발명의 다양한 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 점도는 위장관의 표적 및/또는 염증 부분에 코르티코스테로이드를 전달하는데 적합한 임의의 점도이다. 일부 구체예에서, 조성물의 점도는 적어도 약 2 센티푸아즈(cP), 적어도 약 3 cP, 적어도 약 5 cP, 적어도 약 10 cP, 적어도 약 15 cP, 적어도 약 20 cP, 적어도 약 25 cP, 적어도 약 30 cP, 적어도 약 35 cP, 적어도 약 40 cP, 적어도 약 50 cP, 적어도 약 200 cP 또는 적어도 약 225 cP이다. 일부 구체예에서, 조성물의 점도는 적어도 약 100 cP이다. 특정 구체예에서, 25 ℃에서 측정된 조성물의 점도는 약 50 cP 내지 약 250,000 cP, 약 50 cP 내지 약 70,000 cP, 약 50 cP 내지 약 25,000 cP, 약 50 cP 내지 약 10,000 cP, 약 50 cP 내지 약 3,000 cP, 또는 약 50 cP 내지 약 2,000 cP이다. 하나의 일면으로, 25 ℃에서 측정된 조성물의 점도는 약 25 센티푸아즈(cP) 내지 약 800 cP, 약 50 cP 내지 약 800, 또는 약 300 cP 내지 약 800 cP이다(예, 브룩필드 점도계로 측정). 또 다른 일면으로, 조성물의 점도는 그 범위가 약 100 cP 내지 약 200 cP, 약 200 cP 내지 약 300 cP, 약 250 cP 내지 약 600 cP 또는 약 400 cP 내지 약 600 cP일 수 있다. 구체적인 구체예에서, 제형의 점도는 약 30 cP, 약 100 cP, 약 200 cP, 약 300 cP, 약 400 cP, 약 500 cP, 또는 약 250,000 cP이다(예, 초저 어댑터가 장착된 브룩필드 점도계로 25 ℃에서 측정됨).
일부 구체예에서, 조성물의 점도는 약 13.2 sec-1의 전단 속도를 가지고 실온(약 25 ℃)에서 측정된다. 특정 구체예에서, 이러한 조건하에서 적어도 약 2 센티푸아즈(cP), 적어도 약 3 cP, 적어도 약 5 cP, 적어도 약 10 cP, 적어도 약 15 cP, 적어도 약 20 cP, 적어도 약 25 cP, 적어도 약 30 cP, 적어도 약 35 cP, 적어도 약 40 cP, 적어도 약 50 cP, 적어도 약 200 cP, 적어도 약 225 cP, 적어도 약 250 cP, 적어도 약 300 cP 또는 적어도 약 400 cP인 점도를 가진 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 이러한 조건하에서 조성물의 점도는 약 50 cP 내지 약 250,000 cP, 약 50 cP 내지 약 70,000 cP, 약 50 cP 내지 약 25,000 cP, 약 50 cP 내지 약 10,000 cP, 약 50 cP 내지 약 3,000 cP, 약 50 cP 내지 약 2,000 cP, 약 250 cP 내지 약 250,000 cP, 약 250 cP 내지 약 70,000 cP, 약 250 cP 내지 약 25,000 cP, 약 250 cP 내지 약 10,000 cP, 약 250 cP 내지 약 3,000 cP, 또는 약 250 cP 내지 약 2,000 cP이다. 하나의 일면으로, 25 ℃에서 측정된 조성물의 점도는 약 25 센티푸아즈(cP) 내지 약 800 cP, 약 50 cP 내지 약 800, 또는 약 300 cP 내지 약 800 cP이다(예, 브룩필도 점도계로 측정). 또 다른 일면으로, 이러한 조건하에서 조성물의 점도는 그 범위가 약 100 cP 내지 약 200 cP, 약 200 cP 내지 약 300 cP, 약 250 cP 내지 약 600 cP 또는 약 400 cP 내지 약 600 cP일 수 있다. 구체적인 구체예에서, 이러한 조건하에 측정된 제형의 점도는 약 30 cP, 약 40 cP, 약 100 cP, 약 200 cP, 약 300 cP, 약 400 cP, 약 500 cP 또는 약 250,000 cP이다.
일부 구체예에서, 조성물의 점도는 약 15 sec-1의 전단 속도를 가지고 실온(약 25 ℃)에서 측정된다(예, 스핀들과 시료 챔버 벽 사이의 갭은 약 6 mm 이상임). 특정 구체예에서, 이러한 조건하에서 적어도 약 2 센티푸아즈(cP), 적어도 약 3 cP, 적어도 약 5 cP, 적어도 약 10 cP, 적어도 약 15 cP, 적어도 약 20 cP, 적어도 약 25 cP, 적어도 약 30 cP, 적어도 약 50 cP, 적어도 약 100 cP, 적어도 약 150 센티푸아즈(cP), 적어도 약 160 cP, 적어도 약 170 cP, 적어도 약 180 cP, 적어도 약 190 cP 또는 적어도 약 200 cP인 점도를 가진 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 이러한 조건하에서 조성물의 점도는 약 150 cP 내지 약 250,000 cP, 160 cP 내지 약 250,000 cP, 170 cP 내지 약 250,000 cP, 180 cP 내지 약 250,000 cP, 또는 190 cP 내지 약 250,000 cP이다.
점도는 또한 물질 또는 제제에 의해 제공된 전단 저항력을 측정할 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 많은 점도계는 약제학적 분야에 사용될 수 있으며, 이들로는 예를 들어 브룩필드에 의해 구축된 것들이 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형은, 조성물이 개체에게 경구 투여되는 경우 활성 제제(들)(용질 또는 입자)의 이동은 가능하면서 식도에 잔류성을 증가시키는데 충분한 점도를 조성물에 제공하는 점도 증강제를 포함한다. 다. 바꾸어 말하면, 일부 구체예에서, 점도는 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피) 위에서의 조성물의 잔류 시간을 증가시키기에 충분히 높지만 예를 들어 위장관의 표면으로의 조성물내 활성 제제(들)의 이동을 방해할 정도로 높지는 않다.
위장관(예, 식도)의 표면과 조성물의 상호작용의 증가는 위장관 표면의 길이를 따라 물질의 잔류 시간을 측정함으로써 측정될 수 있는데, 여기서 체류 시간은 부형제의 부재하에 비해 부형제의 존재하에 증가한다. 본원에 사용된 특정 구체예에서, 위장관 표면으로는 두 용어 모두 본원에서 상호교환적으로 사용되는 위장 점막 및/또는 위장 상피가 포함된다. 또 다른 구체예에서, 상호작용의 증가는 표적 시료내 호산구 총수의 감소를 포함하여, 치료할 질병 또는 병의 생리학적 징후 또는 증상의 감소에 의해 측정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 코르티코스테로이드의 적어도 50%, 적어도 30%, 적어도 25%, 적어도 20%, 적어도 15%, 적어도 10%, 적어도 9%, 적어도 8%, 적어도 7%, 적어도 6%, 적어도 5%, 적어도 4%, 적어도 3%, 적어도 2%, 또는 적어도 1%는 경구 투여후(예, 음용 또는 연하) 적어도 5 초, 적어도 6 초, 적어도 10 초, 적어도 12 초, 적어도 15 초, 적어도 30 초, 적어도 60 초, 적어도 90 초, 적어도 120 초, 적어도 3 분, 적어도 4 분, 적어도 5 분, 적어도 15 분 또는 적어도 30 분 동안 위장관(예, 식도)의 표면 또는 그의 일부분에 부착되거나 잔류한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 코르티코스테로이드의 적어도 50%, 적어도 30%, 적어도 25%, 적어도 20%, 적어도 15%, 적어도 10%, 적어도 9%, 적어도 8%, 적어도 7%, 적어도 6%, 적어도 5%, 적어도 4%, 적어도 3%, 적어도 2%, 또는 적어도 1%는 경구 투여후 약 15 초 내지 약 120 초 동안 또는 약 30 내지 약 90 초 동안 식도에 잔류하거나 체류한다. 일부 구체예에서, 조성물의 부분은 약 90% 이상, 약 80% 이상, 약 70% 이상, 약 60% 이상, 약 50% 이상, 약 40% 이상, 약 30% 이상, 약 20% 이상, 약 10% 이상 또는 약 5% 이상 포함한다.
특정 구체예에서, 위장 점막 부위(예, 식도)에 대한 본원에 개시된 약학 조성물 또는 코르티코스테로이드의 부착성 및/또는 흡착성은 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 섬광조영술에 의하거나 분석법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 결정은 생체내 또는 시험관내에서 수행된다. 특정 구체예에서, 생체내 섬광조영술은 본원에 개시된 약학 조성물을 검출가능한 방사성동위원소와 조합하는 단계, 대상에게 표지된 조성물을 투여하는 단계 및 방사능을 검출하고/검출하거나 측정하는 장치(예, 카메라)를 사용하여 위장관 표면(예, 식도)에 대한 약학 조성물 또는 코르티코스테로이드의 부착성 또는 잔류성을 검출하고/검출하거나 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 생체내 섬광조영술은 본원에 개시된 코르티코스테로이드를 검출가능한 방사성동위원소와 연결하는 단계, 표지된 코르티코스테로이드를 본원에 개시된 조성물에 배합하는 단계, 대상에게 조성물을 투여하는 단계 및 방사능을 검출하고/검출하거나 측정하는 장치(예, 카메라)를 사용하여 위장관 표면(예, 식도)에 대한 약학 조성물 또는 코르티코스테로이드의 부착성 또는 잔류성을 검출하고/검출하거나 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 위장 점막 부위(예, 식도)에 대한 본원에 개시된 약학 조성물 또는 코르티코스테로이드의 부착성을 검출하기 위한 시험관내 분석은 위장 점막 조직(예, 돼지 식도 조직) 편의 원위부에 본원에 개시된 조성물을 적용하는 단계 및 조직 편의 반대쪽 원위부의 방향으로 인공 타액의 흐름으로 조성물을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 조성물 및/또는 코르티코스테로이드의 부착성 또는 잔류성의 결정은 주어진 시간에 위장관 표면(예, 식도)에 체류하는 조성물 및/또는 코르티코스테로이드의 양 또는 용출되는 조성물 및/또는 코르티코스테로이드의 양을 검출함으로써 결정될 수 있다.
특정 구체예에서, 개시된 조성물은 위장병의 부위, 예를 들어 식도에 유효량의 조성물을 전달하는데 충분한 점도를 가진다. 일부 구체예에서, 식도에 전달되는 조성물의 유효량은 위장관의 표면을 피복하거나 부분적으로 피복하고 단지 예로서 식도, 하부 식도, 식도-위 접합부, 위 및/또는 십이지장이 포함되는 환부에 조성물을 전달하는데 충분한 양이다. 특정 구체예에서, 경구 투여형의 점도는 경구 투여시 너무 진해서 연하 곤란을 유발하거나 구토를 유발하거나 맛없지 않도록 한다. 특정 구체예에서, 경구 투여형의 점도는 식도를 비롯한 위장관의 질환 또는 질환의 증상이 경구 투여형으로 또는 그 안에 배합된 본원에 개시된 약학 조성물의 투여후 저하될 수 있는 충분한 시간 기간 동안 식도에 치료제를 노출시키는데 충분한 점도이다. 약학 조성물이 고체 또는 반고체 형태인 일부의 경우에, 개시된 조성물은 점도를 가지는데, 여기서 타액 또는 물과 혼합된 경우(예, 조성물이 비등정, 사세트(sachet) 또는 홈브루(home brew)로서 제형화된 특정의 경우), 생성된 조성물은 위장관 염증의 부위, 예를 들어 식도에 유효량의 본원에 개시된 조성물을 전달하는데 충분한 점도를 가진다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비뉴턴 유체 또는 뉴턴 유체이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비뉴턴 유체이다. 구체적인 구체예에서, 비뉴턴 유체는 가소성, 의사-가소성 또는 팽창성 비뉴턴 유체이다. 일부 구체적인 구체예에서, 비뉴턴 유체는 요변성이다. 특정 구체예에서, 비뉴턴 유체 조성물은 전단력에 의해 묽어지고 전단력의 부재시 진해진다. 따라서, 일부 구체예에서, 온화한 또는 온건한 교반후 용이 주입에 적합한 유체의 약학 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 일부 구체예에서, 온화한 또는 온건한 교반후 용이 주입에 적합하면서, 경구 투여시 약학 조성물로 하여금 식도를 적어도 부분적으로 피복하도록 하여 식도에 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드를 국소적으로 전달하는데 충분한 점도가 되는, 유체의 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 비뉴턴 점도 증강제(즉, 본원의 조성물에 비뉴턴 특성을 제공하는 제제) 중에서 선택된다. 비뉴턴 점도 증강제로는 비한정적인 예로, 아카시아(예, 본원에 개시된 약학 조성물의 약 5-10% w/w으로 사용됨), 알긴산(예, 약 0.5-20% w/w), 카보머, CaCMC, NaCMC, 카라기난(예, 약 0.3-12% w/w), 세라토니아(예, 약 0.1-1% w/w), 키토신(예, 약 0.5-2% w/w), 콜로이드성 이산화규소(예, 약 2-10% w/w), 에틸셀룰로오스(예, 약 5-25% w/w), 젤라틴, 구아 검(예, 약 1-2.5% w/w), HEC, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스(예, 약 1-5% w/w), 하이드록시프로필 셀룰로오스(예, 약 1-10% w/w), HPMC, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(예, 약 2-10% w/w), 하나 이상의 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스(예, 약 1-2% w/w), 폴리에틸렌 글리콜(예, 약 45-60% w/w), 포비돈(예, 약 10-15% w/w), 사포나이트, 소듐 알기네이트(예, 약 1-5% w/w), 수크로스(예, 약 50-70% w/w), 트래거캔스(예, 약 0.1-2% w/w), 크산탄 검(예, 약 0.1-1% w/w), 이들의 조합이 포함된다.
뉴턴 유체는 유체에 의해 가해진 전단 응력을 전단력 방향에 수직인 속도 구배로 나눈 것과 동일한 속도를 가진 유체로서 기술될 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 뉴턴 점도 증강제(즉, 본원의 조성물에 비뉴턴 특성을 제공하는 제제) 중에서 선택된다. 뉴턴 점도 증강제로는 비한정적인 예로, 글리세린(예, 약 50-80% w/w), 폴리덱스트로즈(예, 약 50-70% w/w) 및 이들의 조합이 포함된다.
특정 구체예에서, 위장관 표면(예, 식도 또는 상부 위장관의 표면)에 본원에 개시된 조성물의 투여후, 위장관 표면(예, 식도 또는 상부 위장관의 표면)에 조성물을 적용하고 적어도 0.08, 0.17, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 분후 위장관 표면(예, 식도 또는 상부 위장관의 표면)에 투여된 코르티코스테로이드 또는 조성물의 적어도 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량% 또는 95 중량%가 부착되고/부착되거나 흡착된다. 구체적인 구체예에서, 위장관 표면은 위장관 염증의 부위이다. 구체적인 구체예에서, 식도에의 본원에 개시된 조성물의 경구 투여후(예, 조성물의 초기 연하 또는 음용후), 조성물을 식도에 적용하고 적어도 5 초, 10 초, 15 초, 20 초, 25 초, 30 초, 40 초, 45 초, 50 초, 또는 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 분후 식도내에 투여된 코르티코스테로이드 또는 조성물의 적어도 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량% 또는 95 중량%가 존재한다(예, 감마 섬광조영술에 의해 측정). 특정의 경우에, 제형들 사이의 부착 시간(예, 잔류 시간)의 아주 작은 차이(예, 증가)로 인해 치료학적으로 유의하거나 임상적으로 유의한 결과 또는 개선점이 생성된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 위장관 표면(예, 상부 위장관, 이를 테면 식도의 표면)에서 적절한 유동성 특징을 가지고/가지거나 충분히 도포가능하다. 특정 구체예에서, 조성물의 전연성 및/또는 유동성 특징은 약학 조성물 또는 단위 용량의 본원에 개시된 약학 조성물이 위장관 표면 전체를 도포하도록 하고/하거나 그 위에서 유동하도록 하며 위장관 표면을 적어도 부분적으로 피복하도록 하는데 적합하다. 일부 구체예에서, 위장관 표면을 적어도 부분적으로 피복함으로써, 위장 부위로의 코르티코스테로이드의 국소 전달이 달성된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 식도, 위 및/또는 소화관을 비롯한 위장관의 염증 또는 염증과 관련이 있는 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는데 사용된다. 구체적인 구체예에서, 약학 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태로는 비한정적인 예로, 용액, 현탁액, 시럽, 슬러리, 분산액, 콜로이드 등이 포함된다. 구체적인 구체예에서, 액체는 현탁액이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 형태이다. 구체적인 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 반고체 형태, 예를 들어, 겔, 겔 매트릭스, 크림, 페이스트 등이다. 일부 구체예에서, 반고체 형태는 액체 비히클을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 임의 연령의 개체에 의해 사용된다. "개체"란 임의의 동물, 예를 들어 포유동물, 또는 예를 들어 치료를 필요로 하는 환자를 비롯한 인간을 의미한다. 일부 구체예에서, 개체는 인간 성인이다. 다른 구체예에서, 개체는 인간 어린이 또는 영아이다. 특정 구체예에서, 인간 어린이 또는 영아는 16 세 미만, 12 세 미만, 8 세 미만, 6 세 미만, 4 세 미만 또는 2 세 미만이다.
제형(formulation)
본원에 개시된 약학 조성물, 방법 및 키트 중 어느 것은 전형적으로 인간 환자를 위한 치료법에 사용되며, 특정 구체예에서, 이것들은 수의학에 사용되어 유사하거나 동일한 질병을 치료한다. 일부 구체예에서, 조성물은 예를 들어 영장류 및 가축 포유류가 포함되나 이들에 한정되지 않는 포유동물을 치료하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 조성물, 방법 및 키트는 예를 들어 초식동물을 치료하는데 사용된다. 본발명의 조성물은 기하 이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 약학 조성물로는 활성 성분 또는 성분들이 의도한 목적을 달성하는데 유효한 양으로 함유된 조성물이 포함된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 코르티코스테로이드를 식도를 비롯한 위장관의 염증 또는 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키기에 충분한 양으로 포함한다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드의 정확한 투여량은 투여되는 조성물의 형태, 치료할 대상, 연령, 체중 및/또는 치료할 대상의 신장, 및/또는 주치의의 선호 및 경험에 따라 달라진다. 즉, 일부 구체예에서, 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량은 본원에 개시된 것들과 다를 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물내 코르티코스테로이드의 최적 농도는 비한정적인 예로, 사용되는 특정 코르티코스테로이드, 환자의 특징 및/또는 치료하고자 하는 염증의 성질에 따라 달라진다. 다양한 구체예에서, 이러한 인자들은 본 설명의 관점에서 의학 및 약제학적 분야의 당업자들에 의해 결정된다.
일반적으로, 치료학적 유효 용량이 바람직하다. 치료학적 유효 용량은 치료전 증상 및/또는 염증의 상태에 비해 증상 및/또는 염증을 완화시키는 코르티코스테로이드의 양을 말한다. 투여형 및 유효량을 함유하는 투여형의 적용 방법은 본 발명의 범위내에 존재한다. 다양한 구체예에서, 본원에 개시된 방법 또는 조성물에 사용되는 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트)의 양은 1일 체중 1 ㎏ 당 약 2.5 내지 400 ㎍, 또는 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 5 내지 300 ㎍의 범위, 또는 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 5 내지 200 ㎍의 범위, 또는 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 5 내지 100 ㎍의 범위, 또는 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 10 내지 100 ㎍의 범위, 또는 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 10-50 ㎍의 범위, 또는 예를 들어 10-100 ㎍/㎏/일의 범위, 또는 예를 들어 5-50 ㎍/㎏/일의 범위, 또는 예시적인 구체예의 경우 10-60 ㎍/㎏/일의 범위이다.
예시적인 구체예에서, 코르티코스테로이드의 투여량 또는 양(분할 용량 포함)은, 본원에 개시된 임의의 조성물이 유효량으로 예를 들어 식도를 비롯한 위장관의 표적 및/또는 염증 부분에 도달하도록 하는데 충분한 부피의 조성물에 제공된다. 일부 구체예에서, 식도에 전달되는 조성물의 유효량은 식도를 피복하거나 적어도 부분적으로 피복하여, 단지 예로서 하부 식도, 식도-위 접합부, 위 및/또는 십이지장이 포함되나 이들에 한정되지 않는 환부에 조성물을 전달하는데 충분한 양이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 부피로서 예를 들어 약 1-20 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-50 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-40 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-30 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-25 ㎖, 또는 예를 들어 약 5-25 ㎖, 또는 예를 들어 약 10-20 ㎖, 또는 예를 들어 약 10 ㎖, 또는 예를 들어, 약 15 ㎖, 또는 예를 들어, 약 20 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-15 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-10 ㎖, 또는 예를 들어 약 2-8 ㎖, 또는 예를 들어 약 3-7 ㎖, 또는 예를 들어, 약 4-6 ㎖, 또는 예를 들어, 약 5 ㎖, 또는 예를 들어 약 6-14 ㎖, 또는 예를 들어 약 8-12 ㎖, 또는 예를 들어, 약 9-11 ㎖, 또는 예를 들어, 약 10 ㎖이다. 더욱 구체적인 구체예에서, 약 0.05 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 0.25 ㎎ 내지 약 6 ㎎, 약 0.25 ㎎, 약 0.375 ㎎, 약 0.5 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 1.25 ㎎, 약 1.5 ㎎ 또는 약 2 ㎎의 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 단일 또는 단위 용량의 본원에 개시된 약학 조성물에 배합되며, 여기서 단일 또는 단위 용량의 총 부피는 약 10-20 ㎖, 또는 예를 들어 약 10 ㎖, 또는 예를 들어, 약 15 ㎖, 또는 예를 들어, 약 20 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-15 ㎖, 또는 예를 들어 약 1-10 ㎖, 또는 예를 들어 약 2-8 ㎖, 또는 예를 들어 약 3-7 ㎖, 또는 예를 들어, 약 4-6 ㎖, 또는 예를 들어, 약 5 ㎖, 또는 예를 들어 약 6-14 ㎖, 또는 예를 들어 약 8-12 ㎖, 또는 예를 들어, 약 9-11 ㎖, 또는 예를 들어, 약 10 ㎖이다. 본원에 논의되 바와 같이, "액체"는 슬러리, 용액, 현탁액, 분산액 또는 이들의 임의의 조합을 포함하며, 이들은 개별 성분들의 용해도 및 양, 및 사용되는 비히클 및 용매에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 적절히 맛있는 투여량은 식도를 피복하거나 적어도 부분적으로 피복하기에 충분한 부피이고, 예시적인 구체예에서, 그 부피는 식도를 피복하거나 적어도 부분적으로 피복하고 단지 예로서 하부 식도, 식도-위 접합부, 위 및/또는 십이지장을 비롯한 환부에 코르티코스테로이드를 전달하는데 충분하다. 조성물은 예를 들어, 하루 4회, 하루 3회, 하루 2회, 하루 1회, 격일로, 주 3회, 주 2회 또는 주 1회 전달될 수 있다. 투여량은 예를 들어 하루 종일 다중 용량으로 분할될 수 있거나, 예를 들어 하루 4회, 3회, 2회 또는 1회 용량으로 제공된다. 특정의 경우에, 더 빈번한 투여(예, 하루 1회 비해 하루 2회)는 전체적인 치료를 더 단축시키거나 증상 해소를 더 신속하게 발현하게 한다. 하나의 예시적인 예로, 용량은 하루 1회로 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 용량 또는 조성물은 음식과 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 용량 또는 조성물은 음식없이 투여된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 용량 또는 조성물은 급식 또는 공복 상태에서 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 용량 또는 조성물은 아침에, 오후에, 저녁에, 밤에 또는 이들의 조합에 투여된다. 일부 구체예에서, 용량은 밤에 투여된다. 또 다른 일면으로, 용량은 본원의 조성물의 투여후 음식 또는 물 없이 취침 30 분전에 투여된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 용량은 취침전에 투여되는데, 여기서 조성물의 투여후 환자 또는 개체는 적어도 30 분, 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 4 시간 또는 적어도 8 시간 동안 실질적으로 반듯이 누운 자세로 있는다.
일부 구체예에서, 다중 용량 용기로부터 단일 단위 용량의 본원에 개시된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하여, 위장관, 예를 들어 식도의 염증 또는 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 구체적인 구체예에서, 다중 용량 용기로부터 단일 단위 용량을 투여하는 단계는 (1) 하나 이상의 단위 용량의 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 다중 용량 용기를 진탕하는 단계; (2) 다중 용량 용기로부터의 단일 단위 용량을 투여 장치(예, 인간 개체에게 투여하기에 적합한 장치, 스푼, 컵 또는 시린지)에 주입하는 단계; 및 (3) 단일 단위 용량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 다중 용량 용기의 진탕은 그 안에 있는 유체가 주입하기에 적합한(예, 용이 주입) 점도를 가질 때까지 일어난다. 일부 구체적인 구체예에서, 공정은 단일 단위 용량을 주입한 후 및 단일 단위 용량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하기 전에 대기하는 단계를 추가로 포함한다. 구체적인 구체예에서, 대기 시간은 조성물의 점도가 원하는 수준(예를 들어, 조성물의 피복능을 개선시키는 점도)이 되도록 하는데 충분한 시간이다. 일부 구체예에서, 대기 시간은 예를 들어 약 3 초, 이상; 약 5 초, 이상; 약 10 초, 이상; 약 15 초, 이상; 약 20 초, 이상; 약 25 초, 이상; 약 30 초, 이상; 약 40 초, 이상; 약 45 초, 이상; 약 50 초, 이상; 또는 약 60 초 이상이다. 다른 구체적인 구체예에서, 조성물은 조성물을 투여 장치에 주입한 후 즉시 투여된다. 일부 구체예에서, 공정은 다중 용량 용기를 친밀하게 진탕하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 초기 치료는 예를 들어 급성 병태의 경우 약 3 일 내지 2 주 동안, 또는 만성 병태의 경우 약 4 주 내지 약 16 주 동안, 또는 만성 병태의 경우 약 8 주 내지 약 12 주 동안 계속한다. 다양한 구체예에서, 장기 치료, 이를 테면 예를 들어 지속성 천식의 만성 치료와 유사한 치료가 요구된다. 본 발명의 일부 일면으로, 환자는 예를 들어 6 개월 이하, 또는 1 년 이하 동안 치료된다. 특정 일면으로, 유지 치료는 1 년 이하 또는 1 년 이상 지속한다. 일부 구체예에서, 환자는 병태의 중증도에 따라 문제의 에피소드 동안 필요 기준 또는 유지 기준으로 치료된다. 특정 구체예에서, 환자는 회전 치료 기준으로 치료되는데, 여기서 치료는 일정 기간 동안 제공된 다음, 치료 계획을 재개하기 전 동안 환자로부터 약물을 제거한다. 약물 제거시, 환자에게는 치료를 하지 않거나, 다른 약물처치 또는 식이요법으로 치료하거나, 투여량을 감소하여 치료할 수 있다. 특정 구체예에서, 환자에게는 질병 상태가 원하는 수준으로 감소될 때까지 고용량의 조성물로 치료한 다음 저용량의 조성물로 계속한다. 특정 구체예에서, 환자에게 다른 약물처치 및/또는 식이 요법에 의한 치료와 함께 본원에 개시된 조성물의 치료가 병용된다. 특정 구체예에서, 환자에게는 질병 상태가 원하는 수준으로 감소될 때까지 고용량의 조성물로 치료한 다음 저용량의 조성물로 계속한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법으로는 간헐식 또는 연속식 치료가 포함된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 위장관 염증을 치료하는 방법은 위장관 염증의 예방적 치료(예, 일어날 증상 및/또는 염증을 예방하는 치료)를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 위장관 염증을 치료하는 방법은, 염증 및/또는 염증의 증상이 경감된 후 본원에 개시된 바와 같이 약학 조성물을 투여하거나 투여를 계속함으로써 위장관 염증의 경감을 연장하고/연장하거나 유지하는 방법을 포함한다. 구체적인 구체예에서, 예방적 및/또는 경감적 치료는 염증 및/또는 염증의 증상이 경감되지 않은 경우 사용되는 코르티코스테로이드의 양에 비해 감소된 양의 코르티코스테로이드를 포함하는 본원에 개시된 조성물을 투여하는 단계를 임의로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 투여하고; 이러한 치료의 효능을 결정함으로써 위장관 염증(예, EoE)을 가진 개체를 진단하는 방법이 본원에 제공된다. 특정의 경우에, 개체는 하나 이상의 산 억제제(예, PPI 및/또는 H2A)에 효과가 없는 위장관 염증 및/또는 그 증상을 가진 환자이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물에 의한 위장관 염증의 효과적 치료는 EoE의 양성 지표이다. 특정 구체예에서, 이러한 진단 방법은 식도 생검 대신에 사용된다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 본원에 개시된 약학 조성물에 임의의 유효량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 유효량은 유효량의 투여전 염증 질환과 관련된 염증 또는 염증의 증상의 수준에 비해 위장관(예, 식도)의 염증 질환 또는 병태와 관련된 염증 또는 염증의 증상을 감소시키는데 충분한 양이다. 특정 구체예에서, 유효량은 이러한 저하를 달성하는 충분한 유효량의 투여가 포함되나 이들에 한정되지 않는 임의의 방식으로 달성되는 염증 또는 염증의 증상의 저하를 유지하는데 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 유효량은 약 50 ㎍ 내지 약 500 ㎎, 약 50 ㎍ 내지 약 200 ㎎, 약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎎, 약 50 ㎍ 내지 약 50 ㎎, 약 250 ㎍ 내지 약 20 ㎎, 약 250 ㎍ 내지 약 15 ㎎, 약 250 ㎍ 내지 약 10 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.3 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 약 0.3 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 0.1 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 약 2 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 또는 약 2 ㎎ 내지 약 4 ㎎이다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드의 유효량은 약 0.05 ㎎, 약 0.1 ㎎., 약 0.15 ㎎., 약 0.25 ㎎., 약 0.3 ㎎., 약 0.35 ㎎, 약 0.4 ㎎, 약 0.37 ㎎, 약 0.375 ㎎, 약 0.7 ㎎, 약 0.8 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 1.2 ㎎, 약 1.25 ㎎, 약 1.3 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2 ㎎, 약 2.5 ㎎, 약 3 ㎎, 약 3.5 ㎎, 약 4 ㎎, 약 4.5 ㎎, 약 5 ㎎, 약 5.5 ㎎, 약 6 ㎎, 약 6.5 ㎎, 약 7 ㎎, 또는 약 7.5 ㎎ 이상이다. 특정 구체예에서, 코르티코스테로이드는 조성물 중 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖의 농도로 약학 조성물에 존재한다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 약 0.03 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖의 농도로 약학 조성물에 존재한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 농도로 약학 조성물에 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트), 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 하나 이상의 부형제(예, 점도, 점막부착 특성, 위장관 표면에 대한 흡착성, 및/또는 위장관 표면을 통한 활성제의 흡착성을 증강시키는 제제), 임의로 하나 이상의 결합제, 임의로 하나 이상의 충진제, 임의로 하나 이상의 윤활제, 임의로 하나 이상의 용매 (또는 비히클), 임의로 하나 이상의 현탁제, 임의로 하나 이상의 향미제, 임의로 하나 이상의 착색제, 임의로 하나 이상의 감미제, 임의로 하나 이상의 보존제, 임의로 하나 이상의 항산화제, 임의로 하나 이상의 완충제, 임의로 하나 이상의 보습제, 임의로 하나 이상의 킬레이트제 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 코르티코스테로이드, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 에데테이트, 시트레이트, 폴리소르베이트 80, 임의의 보존제, 임의의 향미제, 임의의 감미제, 하나 이상의 부가적 부형제 및 액체 비히클을 포함하는 조성물이다. 구체적인 구체예에서, 조성물은 보존제를 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 조성물은 향미제를 포함한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 액체 비히클은 수성 매질(예, 물)이다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드 입자(예, 마이크로입자)는 수성 매질 중에 현탁된다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 비한정적인 예로, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 조성물에 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 3 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 부데소나이드는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 3 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 다른 구체적인 구체예에서, 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 및 조성물의 부피는 조성물을 투여받는 개체의 식도 길이(예, 그의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상)를 실질적으로 피복하는데 충분한 양이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 및 조성물의 부피는 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.05 ㎖ 내지 약 1 ㎖, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.1 ㎖ 내지 약 0.8 ㎖, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.2 ㎖ 내지 약 0.6 ㎖, 또는 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.3 ㎖ 내지 약 0.5 ㎖이며, 여기서 식도 길이는 조성물을 투여받는 개체의 식도 길이이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 또는 조성물의 부피는 연령에 대한 신장의 백분위 중 50 번째인 개체(예, 남성, 여성 또는 둘 다)의 식도 길이에 기초한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 또는 조성물의 부피는 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.05 ㎖ 내지 약 1 ㎖, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.1 ㎖ 내지 약 0.8 ㎖, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.2 ㎖ 내지 약 0.6 ㎖, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.3 ㎖ 내지 약 0.5 ㎖, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.32 ㎖ 내지 약 0.41 ㎖, 또는 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.3 ㎖ 내지 약 0.46 ㎖이며, 여기서 식도 길이는 조성물을 투여받는 개체의 연령에 대한 백분위 중 50 번째의 신장을 가진 개체의 식도 길이이다. 특정의 경우에, 식도 길이는 개체의 실제 식도 길이이거나, 식: 식도 길이 = 1.048(㎝)+(0.167*신장(㎝))에 기초하여 산출된다. 특정의 경우에, 예를 들어 남자 어린이에 대한 50 번째 백분위 신장(CDC 2000)은, 2 살이 87 ㎝이고, 3 살이 95 ㎝이며, 4 살이 102 ㎝이고, 5 살이 109 ㎝이며, 6 살이 115 ㎝이고, 7 살이 122 ㎝이며, 8 살이 128 ㎝이고, 9 살이 134 ㎝이며, 10 살이 139 ㎝이고, 11 살이 144 ㎝이며, 12 살이 149 ㎝이고, 13 살이 156 ㎝이며, 14 살은 164 ㎝이고, 15 살은 170 ㎝이며, 16 살은 174 ㎝이고, 17 살은 175 ㎝이며 18 살은 176 ㎝이다.
또한, 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 또는 조성물내 치료제(예, 코르티코스테로이드, 이를 테면 부데소나이드)의 양은 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.005 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.008 ㎎ 내지 약 0.2 ㎎, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 0.15 ㎎, 또는 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.015 ㎎ 내지 약 0.1 ㎎이며, 여기서 식도 길이는 조성물을 투여받는 개체의 식도 길이이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 또는 조성물의 부피는 연령에 대한 신장의 백분위 중 50 번째인 개체(예, 남성, 여성 또는 둘 다)의 식도 길이에 기초한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 용량 또는 조성물내 치료제(예, 코르티코스테로이드, 이를 테면 부데소나이드)의 양은 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.005 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.008 ㎎ 내지 약 0.2 ㎎, 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 0.15 ㎎, 또는 식도 길이 1 ㎝ 당 약 0.015 ㎎ 내지 약 0.1 ㎎이며, 여기서 식도 길이는 조성물을 투여받는 개체의 연령에 대한 백분위 중 50 번째의 신장을 가진 개체의 식도 길이이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물 또는 약학 조성물의 용량은 개체에게 경구적으로 투여되는 경우 볼루스를 제공하는데 충분한 부피로 제공되거나 투여된다. 특정 구체예에서, 조성물은 과량의 활성 제제를 전신적으로 전달하지 않는 부피이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 용량은 개체에게 투여되는 경우 볼루스를 제공하기에 충분한 부피로 제공되고, 여기서 식도의 원위부에서 볼루스의 크기(예, 하부 식도 괄약근에 진입하거나 이를 통과하기 전, 예를 들어 직전의 볼루스의 크기)는 식도에 진입하는 볼루스의 크기(예, 상부 식도 괄약근을 통과하기 전, 예를 들어 직전의 볼루스의 크기)의 90% 미만, 85% 미만, 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이다. 일부 구체예에서, 볼루스의 크기는 부피 또는 직경의 치수로서 결정된다. 특정 구체예에서, 괄약근의 직경은 감마 섬광조영술 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 특정의 구체예에서, 조성물의 부피 또는 용량은 조성물 또는 용량을 투여받는 개체의 식도 길이 및/또는 그의 직경에 따라 조정된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 HPMC를 포함하거나 HPMC이다. 구체적인 구체예에서, HPMC는 조성물에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 70 ㎎/㎖ 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC를 포함하거나 CMC이다. 구체적인 구체예에서, CMC는 조성물에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 70 ㎎/㎖ 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 MCC를 포함하거나 MCC이다. 구체적인 구체예에서, MCC는 조성물에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 70 ㎎/㎖ 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 카보머를 포함하거나 카보머이다. 구체적인 구체예에서, 카보머는 조성물에 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 250 ㎎/㎖, 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 HEC를 포함하거나 HEC이다. 구체적인 구체예에서, HEC는 조성물에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 70 ㎎/㎖ 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 부형제는 CMC와 MCC의 조합(예, Avicel? RC-591)을 포함하거나 이것이다. 구체적인 구체예에서, CMC/MCC 조합(예, Avicel? RC-591)은 조성물에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖, 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, CMC/MCC의 혼합 중량비는 약 1/99 내지 약 99/1, 약 20/80 내지 약 5/95, 또는 약 15/85 내지 약 10/90이다. 구체적인 구체예에서, CMC는 NaCMC이고, CMC/MCC 혼합 중량비는 약 11/89이다.
특정 구체예에서, 덱스트로즈는 조성물에 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1 g/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 말토덱스트린은 조성물에 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 g/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 에데테이트는 조성물에 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 5 ㎎/㎖, 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖, 또는 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 시트레이트는 조성물에 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 또는 약 0.2 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 폴리소르베이트 80은 조성물에 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖, 또는 약 0.05 내지 약 0.5 ㎎/㎖의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 단위 ㎖ 당 성분의 양은 임의의 액체 성분, 이를 테면 물, 단독의 부피가 아닌 전체로서 조성물의 총(또는 적량) 부피의 양과 관련한 성분의 양을 말한다. 구체적인 구체예에서, 실시예 1-22 중 임의의 하나, 예를 들어 실시예 19, 실시예 20, 실시예 21 또는 실시예 22에 설명된 대략의 양으로 성분을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 조성물을 치료할 환자의 경구 복용을 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 연질 츄어블, 크림, 페이스트, 저작정(chewable tablet), 겔 또는 겔 매트릭스, 시럽, 슬러리, 현탁액, 검, 로젠지 등으로 제형화하는데 적합한 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 특정의 경우에, 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)은, 경구 투여시 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)과 위장관의 표면(예, 위장관의 점막 또는 상피) 사이에 계면층이 형성되도록 제형화된다. 일부의 경우에, 위장관의 표면과 접촉하는 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)은 계면층을 통해 제형과 접촉한 위장관 부위에 코르티코스테로이드를 전달하며, 계면층에 가까운 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)에서 코르티코스테로이드가 고갈됨에 따라 농도 구배가 생성된다. 특정의 경우에, 계면층에 가까운 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)의 부분에 비해 코르티코스테로이드의 농도가 높은 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)의 부분은 계면층에 가까운 경구 제형(예, 현탁액, 크림 또는 겔 매트릭스)의 부분에 코르티코스테로이드를 보충한다. 특정의 경우에, 개체에게 본원에 개시된 경구 제형을 경구 투여하는 경우, 개체의 타액 및 경구 제형(예, 저작정)의 혼합물 및 점막 사이에 계면층이 형성된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 임의로 물을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비히클로서 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 비히클은 물과 알코올의 조합이다. 다른 구체예에서, 비히클은 비수성 액체 비히클이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 투여형은 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)를 포함하는 현탁액이다. 일부 구체예에서, 조성물(현탁액)은 액체 매질(예, 사용된 용매 또는 액체 비히클, 이를 테면 물, 알코올, 수성 알코올 등)에 용해시킨 특정 농도의 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)를 포함한다. 특정 구체예에서, 액체 매질(예, 평형화 시료)에 용해된 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)의 양은 4 ㎍/㎖ 이상, 5 ㎍/㎖ 이상, 10 ㎍/㎖ 이상, 15 ㎍/㎖ 이상, 20 ㎍/㎖ 이상, 21 ㎍/㎖ 이상, 22 ㎍/㎖ 이상, 23 ㎍/㎖ 이상, 24 ㎍/㎖ 이상, 25 ㎍/㎖ 이상, 약 25 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖ 이상, 약 25 ㎍/㎖ 내지 약 80 ㎍/㎖, 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 80 ㎍/㎖, 약 30 ㎍/㎖, 약 35 ㎍/㎖, 약 40 ㎍/㎖, 약 45 ㎍/㎖, 약 50 ㎍/㎖, 약 55 ㎍/㎖, 약 60 ㎍/㎖, 약 65 ㎍/㎖, 또는 약 70 ㎍/㎖이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 말토덱스트린과 함께 조성물에 존재한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 말토덱스트린은 약 4-7, 또는 약 13-17의 DE를 가진다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물에 제공된 비사이클릭 올리고당(예, 말토덱스트린)은 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)의 용해도 증강제로서 사용된다. 본원에 사용된 "비사이클릭 올리고당"은 매크로사이클(예, 전분 전화 제품, 이를 테면 말토덱스트린 또는 수용성 옥수수 시럽, 또는 글리칸, 이를 테면 히알우론산)을 형성하지 않는 올리고당류 또는 다당류를 말하며; 올리고당의 개별적인 당 모노머 단위는 사이클릭일 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드), 카복시메틸 셀룰로오스 및/또는 미세결정성 셀룰로오스(예, Avicel? RC-591) 및 액체 매질(예, 물)을 포함한다. 구체적인 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드), 카복시메틸 셀룰로오스 및/또는 미세결정성 셀룰로오스(예, Avicel? RC-591), 말토덱스트린 및 액체 매질(예, 물)을 포함한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 조성물은 액체 매질(예, 물)에 용해된 부데소나이드 4 ㎍/㎖ 이상, 5 ㎍/㎖ 이상, 10 ㎍/㎖ 이상, 15 ㎍/㎖ 이상, 20 ㎍/㎖ 등을 포함한다.
특정 구체예에서, 용해도 억제제는 코르티코스테로이드의 용해 또는 용매화을 억제하기 위해 본원의 제형에 임의로 사용된다. 일부의 경우에, 코르티코스테로이드의 용해 또는 용매화를 억제함으로써 (더 높은 농도의 용해 코르티코스테로이드를 가진 유사한 조성물에 비해) 코르티코스테로이드가 연장된 기간동안 조성물 중의 화학적 용해도를 유지하도록 한다. 일부 구체예에서, 용해도 억제제로는 비한정적인 예로, 이당류 및 단당류(예, 덱스트로즈)가 포함된다. 특정 구체예에서, 위장관의 표면과 조성물 또는 코르티코스테로이드의 상호작용을 증가시키는 부형제가 또한 조성물의 비히클(예, 수성 매질)내의 코르티코스테로이드의 용해도를 증가시키는 경우, 용해도 억제제는 코르티코스테로이드의 용해 또는 용매화(위장관의 표면과 조성물 또는 코르티코스테로이드의 상호작용을 증가시키는 부형제의 사용에 의해 촉진되는 용매화 또는 용해)를 저하시키거나 억제하는데 사용된다.
일부 구체예에서, 조성물(예, 현탁액)은 액체 매질(예, 사용된 용매 또는 액체 비히클, 이를 테면 물, 알코올, 수성 알코올 등)에 용해된 특정 농도의 부데소나이드를 포함한다. 특정의 구체예에서, 용해된 부데소나이드 중 R 에피머의 양(부데소나이드의 총 중량에 대해) 28% w/w 이상, 30% w/w 이상, 39% w/w 이상, 40% 이상, 약 39-50%, 약 40-50%, 38% w/w 미만, 약 29%-37% w/w, 27% w/w 미만 등이다. 일부의 경우에, % 에피머는 전체 % R 에피머(전체 부데소나이드에 비해)가 약 50-55% w/w 또는 약 53-54% w/w인 조성물 중에서 수득된다. 일부 구체예에서, 말토덱스트린(예, 약 4-7 또는 약 13-17의 DE를 포함하는 말토덱스트린)은 본원에 용해도 증강제로서 사용된다. 추가의 구체예에서, 말토덱스트린은 부데소나이드의 S 에피머에 비해 R 에피머의 용해도를 선택적으로 증강시키는(예, S 에피머 보다 큰 정도로 R 에피머의 용해도를 증강시키는)용해도 증강제이다. 다른 구체예에서, 말토덱스트린은 부데소나이드의 R 에피머에 비해 S 에피머의 용해도를 선택적으로 증강시키는(예, S 에피머 보다 큰 정도로 R 에피머의 용해도를 증강시키는)용해도 증강제이다. 특정의 경우에, 부데소나이드의 R 에피머는 S 에피머 보다 덜 안정하다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 조성물의 안정성(예, 화학적 안정성)을 증가시키거나 최대화하기 위해, 수성 매질에 용해된 부데소나이드의 R 및/또는 S 에피머의 양을 조정하도록 제형화된다. 일부의 경우에, 코르티코스테로이드의 농도는 평형화된 시료를 측정한 농도이다. 특정의 경우에, 액체에 용해된 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)의 농도가 예를 들어 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 1 주, 1 개월 후에도 실질적으로 안정하면, 시료의 평형화는 달성된다. 구체적인 경우에, 시료의 평형화는 2 일후에 달성된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 임의의 적합한 활성 제제의 공급원을 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물에 사용된 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 순수한(neat) 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)이다. 일부 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 순수한 벌크형(bulk) 코르티코스테로이드이다. 특정 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 분말 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)이다. 구체적인 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 미분화된 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)이다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 상업적으로 입수가능한 제형으로 투여된다. 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드는 상업적으로 입수가능한 제형의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물로 투여되며, 본원에 개시된 바와 같이 제형화된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 코르티코스테로이드 함유 조성물은 상업적으로 입수가능한 제형 및 부형제, 이를 테면 희석제, 향미제, 점막부착제, 점도 증강제, 결합제, 충진제, 윤활제, 용매, 현탁제, 착색제, 감미제, 보존제, 항산화제, 완충제, 보습제, 킬레이트제, 계면활성제, 이들의 조합 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드인 경우, 상업적으로 입수가능한 제형은 풀미코르트 레스풀레스(Pulmicort Respules?)(예를 들어 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 NDA 20-929에서 설명된 바와 같이 아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 배급됨)이다. 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드인 경우, 상업적으로 입수가능한 제형은 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?)(예를 들어 모든 보충자료를 비롯하여 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 NDA 20-746에서 설명된 바와 같이 독일 19850 빌밍톤 소재 아스트라제네카 엘피(AstraZeneca LP)에 의해 배급됨)이다. 또 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드인 경우, 상업적으로 입수가능한 제형는 심비코르트(Symbicort?)(예를 들어 모든 보충자료를 비롯하여 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 NDA 21-929에서 설명된 바와 같이 프랑스 던케르크 소재 아스트라제네카 던케르크 프로덕션(AstraZeneca Dunkerque Production)에 의해 제조됨)이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드가 플루티카손인 경우, 상업적으로 입수가능한 제형은 플로나제(Flonase?)이다. 일부 구체예에서, 상업적으로 입수가능한 제형 대 임의의 희석제의 비는 약 1:0.5 내지 약 1:100이다. 희석제로는 예를 들어 분말 희석제(이를 테면 활석) 및 액체 희석제(이를 테면 물, 에탄올 및 이들의 조합)을 비롯한 임의의 약학적으로 허용가능한 경구용 희석제가 포함된다. 특정 구체예에서, 상업적으로 입수가능한 제형은 엔토코르트(Entocort?)(예를 들어 모든 보충자료를 비롯하여 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 NDA 21-324에서 설명된 바와 같이 미국 캘리포니아 92121 샌디에고 소재 프로메테우스 라보라토리즈 인코포레이션(Prometheus Laboratories Inc.)에 의해 배급되고, 스웨덴 에스-151 85 소데르탈제 소재 아스트라제네카 에이비(AstraZeneca AB)에 의해 제조됨)이다. 특정 구체예에서, 엔토코르트(Entocort?) 제형은 수성 비히클에 용해되고/용해되거나 분산된다. 구체적인 구체예에서, 엔토코르트(Entocort?) 제형은 부데소나이드 입자의 장용 피복을 제거하는데 충분한 pH를 가진 액체 비히클에 분산된다. 다른 구체예에서, 엔토코르트(Entocort?) 제형은 그 안의 부데소나이드 입자의 장용 피복을 제거하는데 충분한 pH를 가진 용매로 예비처리한 후, 입자를 본원에 개시된 조성물로 제형화한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 코르티코스테로이드 조성물은 코르티코스테로이드, 상업적으로 입수가능한 제형 및 임의로 하나 이상의 부가적 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 코르티코스테로이드 조성물은 상업적인 제형과 유사한 방식으로 제형화된 코르티코스테로이드(예, 제형의 활성 성분 중 하나 이상이 결핍) 및 임의로 하나 이상의 부가적 부형제를 포함한다. 하나 이상의 부가적 부형제는 본원에 개시된 바와 같은 제형을 달성하는데 사용될 수 있다. 구체적인 구체예에서, 상업적으로 입수가능한 제형은 울트라 엑시드(Ultra XCID)(미국 애리조나 피닉스 소재 매트릭스 이니시에이티브스 인코포레이션(Matrixx Initiatives, Inc.)이다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이고, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 부데소나이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 부데소나이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎의 부데소나이드를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.4 ㎎ 또는 0.44 ㎎의 부데소나이드를 포함한다. 특정의 구체적인 구체예에서, 조성물은 조성물 8.6 g 당 약 3.8 ㎎을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 조성물 1 ㎖ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 부데소나이드를 포함한다(약 0.001 내지 약 0.1% w/w). 일부 구체예에서, 조성물은 조성물 1 ㎖ 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 부데소나이드를 포함한다(약 0.01 내지 약 0.1% w/w). 특정 구체예에서, 조성물은 조성물 1 ㎖ 당 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.8 ㎎의 부데소나이드를 포함한다(약 0.03 내지 약 0.08% w/w). 구체적인 구체예에서, 조성물은 조성물 1 ㎖ 당 약 0.6 내지 약 0.7 ㎎의 부데소나이드를 포함한다(약 0.06 내지 약 0.07% w/w). 더욱 구체적인 구체예에서, 조성물은 조성물 1 ㎖ 당 약 0.63 ㎎의 부데소나이드를 포함한다(약 0.063% w/w).
하나의 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 부데소나이드, 점도 증강제, 보존제, 항산화제(예를 들어 킬레이트제 포함), 등장제, 계면활성제, 수성 비히클, 임의의 pH 조정제 및 임의의 감미제를 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 액체이다. 구체적인 구체예에서, 액체 조성물은 현탁액이다.
특정 구체예에서, 점도 증강제는 조성물의 약 0.005% 내지 약 3.0% w/w으로 존재한다. 특정 구체예에서, 점도 증강제는 조성물의 약 0.1% 내지 약 3.0% w/w으로 존재한다. 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스의 조합(예, 카복시메틸 셀룰로오스소듐), 이를 테면 Avicel RC-591이다. 더욱 구체적인 구체예에서, MCC와 CMC의 조합은 조성물 중 약 0.05% 내지 약 2.5% w/w(또는 약 0.5% 내지 약 2.5% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 점도 증강제는 비한정적인 예로, 조성물 중 크산탄 검 약 0.03% 내지 약 3% w/w(또는 약 0.3% 내지 약 3% w/w), 카보머 약 0.01% 내지 약 2% w/w(또는 약 0.1% 내지 약 2% w/w), 구아 검 약 0.03% 내지 약 2% w/w(또는 약 0.3% 내지 약 2% w/w) 또는 HPMC 약 0.05% 내지 약 3.0% w/w(또는 약 0.5% 내지 약 3.0% w/w) 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 점도 증강제는 본원에 개시된 바와 같이 점도를 제공하기 위해 첨가된다. 다르게는, 조성물에 존재하는 상기 언급한 점도 증강제의 양은 본원에 개시된 바와 같이 점도를 제공하도록 증가시킨다. 일부 구체예에서, CMC/MCC 조합(예, Avicel? RC-591)은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖ 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, CMC/MCC 혼합 중량비는 약 1/99 내지 약 99/1, 약 20/80 내지 약 5/95 또는 약 15/85 내지 약 10/90이다. 특정 구체예에서, CMC는 NaCMC이고, CMC/MCC 혼합 중량비는 약 11/89이다.
일부 구체예에서, 계면활성제로는 비한정적인 예로, 폴리소르베이트(예, 폴리소르베이트 80), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 및 이들의 조합이 포함된다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 조성물 중 약 0.0005% 내지 약 2% w/w(또는 약 0.005% 내지 약 2% w/w)의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 구체적인 구체예에서, 폴리소르베이트는 조성물 중 약 0.0005% 내지 약 2% w/w(또는 약 0.005% 내지 약 2% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 폴록사머는 조성물 중 약 0.001% 내지 약 2% w/w(또는 약 0.01% 내지 약 2% w/w)의 양으로 존재하고, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 조성물 중 약 0.001% 내지 약 1% w/w(또는 약 0.01% 내지 약 1% w/w)의 양으로 존재하고/존재하며, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체는 조성물 중 약 0.001% 내지 약 1% w/w(또는 0.01% 내지 약 1% w/w)의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 등장제로는 비한정적인 예로, 덱스트로즈, 글리세린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 및 이들의 조합이 포함된다. 특정의 구체예에서, 등장제는 덱스트로즈(예, 덱스트로즈 무수물)이다. 특정 구체예에서, 등장제는 임의의 적합한 양으로, 이를 테면 비한정적인 예로, 조성물 1 그램 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 0.5 g으로 포함된다. 구체적인 구체예에서, 등장제는 조성물 1 그램 당 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 또는 약 40 ㎎ 내지 약 60 ㎎으로 포함된다.
일부 구체예에서, 항산화제로는 비한정적인 예로, 디소듐 에데테이트(EDTA)가 포함된다. 특정 구체예에서, 항산화제는 조성물 중 약 0.0005% 내지 약 0.1% w/w(또는 약 0.005% 내지 약 0.1% w/w)의 양으로 존재한다.
보존제로는 비한정적인 예로서 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 포타슘 소르베이트 및 소듐 벤조에이트가 포함된다. 구체적인 구체예에서, 보존제는 포타슘 소르베이트이다. 일부 구체예에서, 보존제는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.5% w/w(또는 약 0.002% 내지 약 0.5% w/w)의 양으로 존재한다. 구체적인 구체예에서, 벤즈알코늄 클로라이드는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.02% w/w(또는 약 0.002% 내지 약 0.02% w/w)의 양으로 존재하고, 메틸파라벤은 조성물 중 약 0.005% 내지 약 0.25% w/w(또는 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w)의 양으로 존재하며, 프로필파라벤은 조성물 중 약 0.001% 내지 약 0.2% w/w(또는 약 0.01% 내지 약 0.2% w/w)의 양으로 존재하며, 포타슘 소르베이트는 조성물 중 약 0.005% 내지 약 2.0% w/w(또는 약 0.05% 내지 약 2.0% w/w)의 양으로 존재하고/존재하거나 소듐 벤조에이트는 조성물 중 약 0.01% 내지 약 0.5% w/w(또는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w)의 양으로 존재한다.
감미제로는 비한정적인 예로, 수크랄로스, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 아라비노오스, 크실로오스, 리보오스, 만노오스, 갈락토오스, 덱스트로즈, 소르보오스, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 셀로비오스, 자일리톨, 허니 등이 포함된다. 일반적으로, 감미제가 사용되는 경우, 감미제는 조성물 및/또는 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)의 맛을 적어도 부분적으로 차단하기에 충분한 양으로 사용된다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 미분화 부데소나이드, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 덱스트로즈 무수물, 폴리소르베이트 80, 디소듐 에데테이트, 포타슘 소르베이트, 물, 임의로 염화수소산 및 임의로 하나 이상의 부가적 부형제를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 조성물의 pH는 약 4.5이다. 구체적인 구체예에서, 임의의 부형제 중 적어도 하나는 감미제, 향미제 또는 이들의 조합이다.
구체적인 구체예에서, 투여되는 조성물은 수성 매질 중 부데소나이드의 미분화 현탁액이다. 일부 구체적인 구체예에서, 미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스소듐, 덱스트로즈 무수물, 폴리소르베이트 80, 디소듐 에데테이트, 포타슘 소르베이트, 및 정제수가 수성 매질에 함유된다. 더욱 구체적인 구체예에서, 염화수소산은 pH를 약 4.5를 목표로 조정하기 위해 첨가된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 활성 제제의 임의의 적합한 공급원을 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물에 사용된 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)이다. 일부 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 순수한 벌크형 코르티코스테로이드이다. 특정 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 분말 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)이다. 구체적인 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)는 미분화 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드)이다. 예시적인 구체예에서, 조성물은 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?)[아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 제조됨; 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?) 비강용 스프레이; 1회 스프레이 당 32 meg의 부데소나이드 및 초기 일차처리후 120 정량 스프레이; 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 첨부 문서 30516-00, Rev. 01/05], 임의의 희석제 및 임의의 감미제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제는 비한정적인 예로, 물, 에탄올, 및 이들의 조합을 비롯한, 경구 투여에 적합한 임의의 담체이다. 구체적인 구체예에서, 희석제는 물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?), 부가적 점도 증강제(예, 스플렌다(Splenda)), 임의의 희석제 및 임의의 감미제 및/또는 향미제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 유용한 조성물로는 미국 특허 제6,291,445호, 미국 특허 제6,686,346호, 또는 미국 특허 제6,986,904호에 개시된 조성물, 임의의 부가적 점도 증강제 또는 "증점제", 임의의 희석제 및 임의의 감미제 및/또는 향미제를 포함하는 조성물이 포함된다. 일부 구체예에서, 조성물은 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?) 및 희석제를 포함하며, 여기서 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?) 및 희석제는 약 1:0.5 내지 약 1:100의 비로 존재한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 희석된 리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?) 조성물은 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제(예, 점도 증강제)를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드로는 비한정적인 예로, 플루티카손 프로피오네이트 중에서 선택된다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 조성물에 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 3 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 3 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 다른 구체적인 구체예에서, 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 1.5 ㎎/㎖, 또는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이고, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 조성물은 조성물 1 g 당 약 0.5 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 입자를 포함하는 경구용 액체 제형을 제공한다. 특정 구체예에서, 입자는 예를 들어 마이크로입자 또는 나노입자이다. 일부 구체예에서, 입자는 더 큰 입자를 포함하는 다른 동일한 약제학적 제형과 비교했을 때 약제학적 제형의 단위 부피당 코르티코스테로이드의 표면적을 증가시키거나 최대화하도록 선택된다. 특정 구체예에서, 입자는 약제학적 제형의 단위 부피 당 코르티코스테로이드의 표면적을 증가시키고, 코르티코스테로이드의 용해 속도를 증가시키며, 코르티코스테로이드의 위장 조직에서의 흡착을 증가시키도록 선택된다.
하나의 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 플루티카손 프로피오네이트, 보존제, 등장제, 계면활성제, 수성 비히클, 부형제, 임의의 pH 조정제(예, 염화수소산 및/또는 소듐 하이드록시드) 및 임의의 감미제 및/또는 방향제를 포함한다. 특정 구체예에서, 부형제는 미세결정성 셀룰로오스(MCC)이다. 다른 구체예에서, 부형제는 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 둘 이상의 부형제를 함유한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 둘 이상의 부형제는 미세결정성 셀룰로오스(MCC)와 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)의 조합이다. 일부 구체예에서, CMC/MCC 조합(예, Avicel? RC-591)은 조성물에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖, 또는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, CMC/MCC 혼합 중량비는 약 1/99 내지 약 99/1, 약 20/80 내지 약 5/95, 또는 약 15/85 및 내지 10/90이다. 구체적인 구체예에서, CMC는 NaCMC이고, CMC/MCC 혼합 중량비는 약 11/89이다. 일부 구체예에서, 부형제는 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제(예, 점도 증강제)이다. 특정 구체예에서, 조성물은 액체이다. 구체적인 구체예에서, 액체 조성물은 현탁액이다.
특정 구체예에서, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제는 점도 증강제이다. 일부 구체예에서, 점도 증강제는 조성물 중 약 0.01% 내지 약 10% w/w으로 존재한다. 특정 구체예에서, 점도 증강제는 조성물 중 약 0.01% 내지 약 5.0% w/w, 약 0.01% 내지 약 3.0% w/w, 또는 약 0.1% 내지 약 5.0% w/w, 약 0.1% 내지 약 3.0% w/w로 존재한다. 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸 셀룰로오스의 조합(예, 카복시메틸 셀룰로오스소듐)이다. 또 다른 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 카복시메틸 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제(예, 하나 이상의 점도 증강제)는 본원에 개시된 바와 같이 점도를 제공하기 위해 첨가된다. 다르게는, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제의 양은 본원에 개시된 바와 같이 점도를 제공하도록 증가시킨다.
일부 구체예에서, 계면활성제로는 비한정적인 예로, 폴리소르베이트(예, 폴리소르베이트 80), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 및 이들의 조합이 포함된다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 조성물 중 약 0.0001% 내지 약 5% w/w, 약 0.0001% 내지 약 2% w/w 또는 약 0.001% 내지 약 2% w/w의 양으로 존재한다. 구체적인 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
특정 구체예에서, 등장제로는 비한정적인 예로, 덱스트로즈, 글리세린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 및 이들의 조합이 포함된다. 구체적인 구체예에서, 등장제는 덱스트로즈(예, 덱스트로즈 무수물)이다. 특정 구체예에서, 등장제는 임의의 적합한 양, 이를 테면 비한정적인 예로, 조성물 1 그램 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 0.5 g의 양으로 포함된다. 구체적인 구체예에서, 등장제는 조성물 1 그램 당 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 또는 약 40 ㎎ 내지 약 60 ㎎의 양으로 포함된다.
보존제로는 비한정적인 예로, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 포타슘 소르베이트, 페닐에틸 알코올 및 소듐 벤조에이트가 포함된다. 구체적인 구체예에서, 보존제는 포타슘 소르베이트이다. 일부 구체예에서, 보존제는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.5% w/w(또는 약 0.002% 내지 약 0.5% w/w)의 양으로 존재한다. 구체적인 구체예에서, 벤즈알코늄 클로라이드는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.03% w/w, 약 0.002% 내지 약 0.03% w/w, 또는 약 0.02% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 페닐에틸 알코올은 조성물 중 약 0.005% 내지 약 0.4% w/w, 약 0.05 내지 약 0.3% w/w, 또는 약 0.25% w/w의 양으로 존재한다. 구체적인 구체예에, 벤즈알코늄 클로라이드 및 페닐에틸 알코올 둘 다 존재한다.
감미제로는 비한정적인 예로, 수크랄로스, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 아라비노오스, 크실로오스, 리보오스, 만노오스, 갈락토오스, 덱스트로즈, 소르보오스, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 셀로비오스, 자일리톨, 허니 등이 포함된다. 일반적으로, 감미제가 사용된 경우, 감미제는 조성물 및/또는 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)의 맛을 적어도 부분적으로 차단하는데 충분한 양으로 사용된다.
방향제로는 비한정적인 예로, 페닐에틸 알코올이 포함된다. 방향제는 비한정적인 예로, 조성물 중 약 0.005% 내지 약 0.4% w/w, 약 0.05 내지 약 0.3% w/w, 또는 약 0.25% w/w을 비롯한 임의의 적합한 양으로 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 초미세 플루티카손 프로피오네이트, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스소듐, 덱스트로즈 무수물, 폴리소르베이트 80, 포타슘 소르베이트, 물, 임의로 염화수소산 및 임의로 하나 이상의 부가적 부형제를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 7이다. 구체적인 구체예에서, 임의의 부형제 중 적어도 하나는 감미제, 향미제 또는 이들의 조합이다.
구체적인 구체예에서, 투여되는 조성물은 수성 매질 중의 초미세 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 포함한다. 일부 구체적인 구체예에서, 미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스소듐, 덱스트로즈 무수물, 폴리소르베이트 80, 페닐에틸 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드 및 물이 수성 매질에 함유된다. 더욱 구체적인 구체예에서, 조성물은 약 5 내지 약 7의 목표 pH로 조정된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 활성 제제의 임의의 적합한 공급원을 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물에 사용된 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)는 순수한 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)이다. 일부 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)는 순수한 벌크형 코르티코스테로이드이다. 특정 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)는 분말 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)이다. 구체적인 구체예에서, 순수한 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)는 미분화 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트)이다. 예시적인 구체예에서, 조성물은 플로나제(Flonase?)[글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 제조됨; 플로나제(Flonase?) 비강용 스프레이; 1회 스프레이 당 50 meg의 플루티카손 프로피오네이트 및 초기 일차처리후 120 정량 스프레이; 문헌[Prescribing Information dated August 2007, (c) 2007, FLN: IPI]은 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용됨], 임의의 희석제 및 임의의 감미제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제는 비한정적인 예로, 물, 에탄올 및 이들의 조합을 비롯한, 경구 투여에 적합한 임의의 담체이다. 구체적인 구체예에서, 희석제는 물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 플로나제(Flonase?), 부가적 점도 증강제(예, 스플렌다(Splenda?)), 임의의 희석제 및 임의의 감미제 및/또는 향미제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 플로나제(Flonase?) 및 희석제를 포함하며, 여기서 플로나제(Flonase?) 및 희석제는 약 1:0.5 내지 약 1:100의 비로 존재한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 희석된 플로나제(Flonase?) 조성물은 위장관의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제(예, 점도 증강제)를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 구체적인 비한정적인 구체예는 표 14 또는 15에 설명된 바와 같은 성분을 포함하는 조성물 또는 이러한 조성물을 투여하는 방법이다.
표 14
Figure 112010030928872-pct00016
표 15
Figure 112010030928872-pct00017
질병
일부 구체예에서, 위장관, 예를 들어 식도의 염증 또는 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 구체적인 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 위장관 염증의 증상을 저하시키거나 완화시키는 방법이다. 더욱 구체적인 구체예에서, 위장관의 염증은 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)이다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)과 관련된 염증을 치료하는 방법이다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)와 관련된 연하장애를 치료하는 방법이다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)과 관련된 염증 및 연하장애를 치료하는 방법이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써, 위장관의 질병 또는 병태(예, 식도의 질병 또는 병태를 비롯한 상부 위장관의 질병 또는 병태)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 투여는 염증 질환 또는 병태와 관련된 염증 또는 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다. 위장관의 질병 또는 병태로는 비한정적인 예로, 위장관(예, 상부 위장관, 식도, 위 및/또는 소화관)에 영향을 미치며 스테로이드 요법에 응답하는 임의의 만성적 염증 또는 악성 상태가 포함된다. 특정의 경우에, 본원에 개시된 조성물에 의해 치료되는 질병 또는 병태로는 상부 위장관(대장앞(pre-colonic) 질병 및 질환을 포함), 식도, 위 및/또는 소화관의 질병 또는 병태를 포함한다. 본 발명의 방법은 예를 들어 호산구성 식도염, 식도를 포함한 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 근위 위장관 병상(예, 담낭의 기능저하로 고통받는 개체), 호산구성 위장관 염증, 만성소화장애증, 호산구성 십이지장염, 십이지장 호산구증가증, 기능성 소화불량, 중간 식도염, 상피 과다형성, 기저 세포 과다형성, 확장 유두, 유두의 팽창성 혈관, 진균성 식도염(예, 칸디다(Candida), 투롤롭시스(turolopsis), 히스토플라즈마 아스페르길루스(histoplasma Aspergillus), 등), 바이러스성 식도염(예, HSV, CMV, V2V), 세균성 식도염(예, 투베르쿨로시스(tuberculosis), 악티노마이코시스(actinomycosis), 사이플리스(syphlis)), 부식성 식도염, 방사선 식도염, 화학요법 식도염, 이식편대숙주 질병, 식도 침습에 의한 피부 질환(예, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 수포성 표피박리증, 스티븐스-존슨 증후군), 베체트병, 사르코이드증, 특발성 식도염, 호산구성 위염, 메네트리에병, 기생충성 위염, 림프구성 식도염, 염증성 장 질환-관련 식도염, 기생충성 위염, 부식제/자극제 복용에 속발하는 급성 식도염, 부식제/자극제 복용에 속발하는 지속성/재발성 식도 협착, 복용에 의한 병태, 전신 질병, 선천성 질병, 수술후 염증 및 위장염과 관련된 염증 또는 그 증상을 치료하고 예방하며 완화시키는데 유용하다. 본 발명의 방법은 또한 위식도 역류 질병(GERD), 비미란성 역류 질병(NERD), 바레트 식도 및/또는 미란성 식도염과 관련된 염증 또는 그의 증상을 치료하고 예방하며 완화시키는데 유용하다.
치료에 대해 본원에 언급된 내용이 염증 또는 다른 증상의 치료뿐만 아니라 예방으로까지 확대된다는 것이 인지될 것이다.
특정 구체예에서, 개체에게 임의의 본원에 개시된 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하여, 개체에서 비한정적인 예로, 식도, 위 및/또는 소화관을 비롯한 위장관의 염증을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 경구 투여형은 액체 비히클을 포함하며, 예를 들어 슬러리, 현탁액, 시럽, 분산액, 용액 등으로 제형화된다.
하나의 일면으로, 환자는 예를 들어 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트와 같은 코르티코스테로이드를 투여받는다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 염증은 호산구성 염증 및/또는 호중구성 염증과 관련이 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 치료될 개체(예, 환자)로는 호산구성 식도염, 식도를 포함한 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 근위 위장관 병상(예, 담낭의 기능저하로 고통받는 개체), 호산구성 위장관 염증, 만성소화장애증, 호산구성 십이지장염, 십이지장 호산구증가증, 기능성 소화불량, 중간 식도염, 상피 과다형성, 기저 세포 과다형성, 확장 유두, 유두의 팽창성 혈관, 진균성 식도염(예, 칸디다(Candida), 투롤롭시스(turolopsis), 히스토플라즈마 아스페르길루스(histoplasma Aspergillus), 등), 바이러스성 식도염(예, HSV, CMV, V2V), 세균성 식도염(예, 투베르쿨로시스(tuberculosis), 악티노마이코시스(actinomycosis), 사이플리스(syphlis)), 부식성 식도염, 방사선 식도염, 화학요법 식도염, 이식편대숙주 질병, 식도 침습에 의한 피부 질환(예, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 수포성 표피박리증, 스티븐스-존슨 증후군), 베체트병, 사르코이드증, 특발성 식도염, 호산구성 위염, 메네트리에병, 기생충성 위염, 림프구성 식도염, 염증성 장 질환-관련 식도염, 기생충성 위염, 부식제/자극제 복용에 속발하는 식도염, 부식제/자극제 복용을 비롯한 임의 원인의 지속성/재발성 식도 협착, 환제 유도성 식도염, 전신 질병, 선천성 질병, 수술후 염증 또는 위장염으로 진단받은 것들이 포함된다. 하나의 비한정적인 예에서, 환자는 호산구성 식도염을 가진다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 치료될 개체(예, 환자)로는 위식도 역류 질병(GERD), 비미란성 역류 질병(NERD), 바레트 식도 및/또는 미란성 식도염으로 진단받은 것들이 포함된다. 일부 구체예에서, 환자는 성인이다. 다른 구체예에서, 환자는 어린이 또는 영아이다. 다양한 일면으로, 환자는 16 세 미만, 12 세 미만, 8 세 미만, 6 세 미만, 4 세 미만 또는 2 세 미만의 어린이 또는 영아이다.
일부 구체예에서, 조성물은 환자의 경구 투여를 위한 단위 용량 제형이다. 일부 구체예에서, 단위 용량의 코르티코스테로이드는 정량 투여 장치로부터 투여된다. 일부 구체예에서, 정량 투여 장치는 정량 단위 용량의 본원에 개시된 조성물을 이를 필요로 하는 개체의 입 또는 목구멍에 전달한다. 특정 구체예에서, 정량 투여 장치는 정량 단위 용량을 개체의 입 또는 목구멍에 투여하는데 사용되는 정량 흡입기이다(개체는 정량 단위 용량을 흡입하기 보다는 삼킨다). 특정 구체예에서, 정량 투여 장치는 정량 단위 용량의 본원에 개시된 조성물을 저장용기(예, 컵)에 분배한 다음, 정량 단위 용량을 입 또는 목구멍에 경구 투여하는데 사용된다.
일부 구체예에서, 약 2 개 내지 약 180 개, 약 10 개 내지 약 60 개, 약 14 개, 또는 약 30 개의 단위 용량의 임의의 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 다중 단위 용기가 본원에 제공된다. 더욱 구체적인 구체예에서, 각 용량은 약 1 ㎖ 내지 약 25 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 20 ㎖, 약 7 ㎖ 내지 약 25 ㎖, 약 10 내지 약 20 ㎖, 약 15 ㎖, 약 20 ㎖, 약 3 내지 약 7 ㎖, 약 5 ㎖, 약 8 ㎖ 내지 약 12 ㎖, 또는 약 10 ㎖를 포함한다. 더 구체적인 구체예에서, 각 용량은 약 0.1 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 내지 약 10 ㎎, 약 0.1 내지 약 7.5 ㎎, 약 0.1 내지 약 5 ㎎, 약 0.3 내지 약 4 ㎎, 약 0.25 내지 약 2.5 ㎎, 약 0.3 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 약 0.7 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 약 0.375 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 1.25 ㎎, 약 1.5 ㎎ 또는 약 2 ㎎의 코르티코스테로이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 약 10 ㎖ 내지 약 1500 ㎖, 약 50 ㎖ 내지 약 600 ㎖, 약 150 ㎖, 약 300 ㎖, 약 600 ㎖, 또는 약 1,200 ㎖의 임의의 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 다중 단위 용기가 본원에 제공된다. 구체적인 구체예에서, 다중 용량 용기는 약 330 ㎖ 또는 약 55 ㎖의 본원에 개시된 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 키트는 본원에 개시된 임의의 다중 용량 용기, 본원에 개시된 약학 조성물(예, 개시된 부피로) 및 전달 또는 정량 장치(예, 시린지, 컵, 스푼 등)을 포함한다. 구체적인 구체예에서, 전달 장치는 용기(예, 네불라이저, 연무기, 펌프 등)에 혼입된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 다중 단위 용기 중 어느 것에 함유된 약학 조성물은 물리적으로 및 화학적으로 안정하다.
특정 일면으로, 1일 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 또는 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎(예, 약 0.1 내지 약 5 ㎎, 약 0.3 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 약 0.25 내지 약 2.5 ㎎, 약 0.3 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 약 0.7 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 약 0.375 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 1.25 ㎎, 약 1.5 ㎎ 또는 약 2 ㎎)의 코르티코스테로이드가 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 단위 용량에 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 단위 용량내 또는 1일 투여되는 코르티코스테로이드의 양은 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎이다. 일부 구체예에서, 단위 용량내 또는 1일 투여되는 코르티코스테로이드의 양은 약 0.3 ㎎ 내지 약 4 ㎎이다. 특정 구체예에서, 단위 용량내 또는 1일 투여되는 코르티코스테로이드의 양은 약 0.5 ㎎ 내지 약 3 ㎎이다. 다른 구체예에서, 단위 용량에 존재하거나 1일 투여되는 코르티코스테로이드의 양은 약 1 내지 약 3 ㎎, 또는 약 1 내지 약 2 ㎎, 또는 약 2 내지 약 3 ㎎이다.
일부 구체예에서, 본원에서 투여되는 조성물의 용량 또는 부피는 치료 효능에 기초하여 조정된다. 특정 구체예에서, 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)의 진단은 본원에 개시된 조성물을 투여하고 치료 효능을 결정함으로써 달성된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시되고 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)의 치료에 효과적인 것으로 별도로 결정된 조성물이 사용된다. 치료 효능은 예를 들어 증상 스코어 평가, 위장내시경검사(gastrointestinoscopy)(예, 식도십이지장내시경검사), 위장(예, 식도) 생검, 조직학적 평가 또는 이들의 조합을 비롯한 임의의 적합한 방식으로 결정될 수 있다. 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)을 진단하고/진단하거나 치료 효능을 결정하는 공정으로는 비한정적인 예로 둘 다 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌[Aceves et al, J Allergy Clin Immunol, Feb. 2008; abstract 270, or Aceves et al., Am J Gastroenterol., Oct. 2007, 102(10):2271-9]에 설명된 공정을 비롯한 임의의 적합한 공정이 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료(예, 호산구성 식도염)의 효능을 결정하는 공정은 (i) 호산구성 식도염으로 진단되거나 이에 걸리기 쉬운 개체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 단계; 및 (ii) 개체의 하나 이상의 증상을 평가하는 단계를 포함하는 임상적 증상의 스코어 평가이다. 특정 구체예에서, 조성물을 투여하기 전, 공정은 개체의 하나 이상의 증상을 평가하는 단계를 포함한다. 임의로 평가되는 증상으로는 비한정적인 예로, 구역, 구토, 통증 및 가슴쓰림이 포함된다. 총 스코어 또는 스코어의 변화는 질환을 진단하고/진단하거나 치료 효능을 결정하는데 임의로 사용된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 치료 효능을 결정하는 공정은 (i) 위장관의 염증(예, 호산구성 식도염)으로 진단받거나 이것으로부터 고통받기 쉬운 개체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 단계; (ii) 개체의 위장관 표면을 내시경검사하는 단계; (iii) 위장관 표면 조직을 생검하는 단계; 및 (iv) 생검 조직을 평가하고 임의로 생검 조직의 내시경검사 스코어를 결정하는 단계를 포함한다. 구체적인 구체예에서, 공정은 평가한 생검 조직 및/또는 샘검 조직에 조성물 투여전에 수득된 내시경검사 스코어 및/또는 조성물 투여후 내시경검사 스코어를 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, (i) 개체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하기 전에 개체의 증상을 검출하고/검출하거나 측정하는 단계; (ii) 본원에 개시된 임의의 조성물을 개체에게 투여하는 단계; (iii) 조성물의 투여후 개체의 증상을 검출하고/검출하거나 측정하는 단계; 및 (iv) 본원에 개시된 조성물의 투여전 및 투여후 측정되거나 검출된 증상을 비교하는 단계에 의해 위장관 염증을 가진 개체를 진단하는 공정이 본원에 개시된다. 개체가 보여준 증상이 저하된 경우(예, 통계학적으로 유의하거나 임상적으로 적당한 양으로), 양성으로 진단한다. 구체적인 구체예에서, 개체를 위장관 염증으로 진단하는 공정은 개체를 호산구성 식도염으로 진단하는 것이다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드, 보존제, 항산화제, 등장제, 계면활성제 및 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 경구 투여하는 단계를 포함하여, 위장관의 염증을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 비한정적인 예로, 부데소나이드이다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 조성물 1 그램 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 코르티코스테로이드의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 조성물 1 ㎖ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 코르티코스테로이드의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 구체예에서, 보존제는 비한정적인 예로, 포타슘 소르베이트이다. 구체적인 구체예에서, 보존제는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 항산화제는 비한정적인 예로, 디소듐 에데테이트이다. 구체적인 구체예에서, 항산화제는 조성물 중 약 0.0005% 내지 약 0.1% w/w의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, 등장제는 비한정적인 예로, 덱스트로즈이다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 비한정적인 예로, 폴리소르베이트 80이다. 구체적인 구체예에서, 계면활성제는 조성물 중 약 0.0005% 내지 약 2% w/w의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제는 점도 증강제이다. 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 비한정적인 예로, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스소듐 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 더욱 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 미세결정성 셀룰로오스과 카복시메틸 셀룰로오스소듐의 조합이다. 일부 구체예에서, 점도 증강제는 조성물 중 약 0.01% 내지 약 3.0% w/w으로 조성물에 존재한다. 특정 구체예에서, 점도 증강제는 Avicel? RC-591이다.
일부 구체예에서, 조성물은 제1 부형제 및 제2 부형제를 가진다. 구체적인 구체예에서, 제2 부형제는 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제, 결합제, 충진제, 붕괴제, 희석제, 담체, 비히클 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 다른 구체예에서, 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키는 제2 부형제는 제2 점도 증강제이다. 일부 구체예에서, 제2 부형제는 비히클(희석제 포함)이고, 조성물 중 약 50% 내지 약 99.5% w/w의 양으로 조성물에 존재한다. 구체적인 구체예에서, 비히클은 비한정적인 예로, 액체 비히클, 고체 비히클 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 비히클은 고체 비히클이고, 비한정적인 예로, 활석, 벤토나이트, 카올린 칼슘 카보네이트 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 비히클은 액체 비히클이고, 비한정적인 예로, 물, 에탄올, 유기 용매, 오일(예, 옥수수유) 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 수성 비히클 중의 코르티코스테로이드의 미분화 현탁액으로서 제형화된다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물의 목표 pH는 약 4.5이다. 특정 구체예에서, 조성물의 목표 pH는 조성물에 pH 조정제를 첨가함으로써 달성된다. 구체적인 구체예에서, the pH 조정제는 비한정적인 예로, 염화수소산 또는 소듐 하이드록시드이다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 또한 비한정적인 예로, 감미제, 향미제 또는 이들의 조합을 함유한다.
본 발명의 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 코르티코스테로이드로서 부데소나이드, 보존제로서 포타슘 소르베이트, 산화제로서 디소듐 에데테이트, 등장제로서 덱스트로즈, 계면활성제로서 폴리소르베이트 80, 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제로서 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸 셀룰로오스소듐의 조합, 및 pH 조정제로서 염화수소산을 함유한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 조성물 1 ㎖ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 부데소나이드, 약 0.0002% 내지 약 0.5% w/w의 포타슘 소르베이트, 약 0.0005% 내지 약 0.1% w/w의 디소듐 에데테이트, 약 0.0005% 내지 약 2% w/w의 폴리소르베이트 80, 및 약 0.01% 내지 약 3.0% w/w의 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸 셀룰로오스소듐의 조합을 함유한다. 더욱 구체적인 구체예에서, 조성물은 수성 비히클을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 함유 조성물은 수성 비히클 중 부데소나이드의 미분화 현탁액으로서 제형화된다. 더욱더 구체적인 구체예에서, 조성물의 pH는 약 4.5이다. 일부 구체예에서, 조성물은 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키는 제2 부형제를 포함한다.
본 발명의 특정 구체예는 코르티코스테로이드, 보존제, 등장제, 계면활성제 및 부형제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 경구 투여하는 단계를 포함하여, 위장관의 염증을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법이 제공된다.
특정 구체예에서, 코르티코스테로이드는 비한정적인 예로, 플루티카손 프로피오네이트이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 조성물 1 그램 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎의 코르티코스테로이드의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 구체예에서, 보존제는 비한정적인 예로, 벤즈알코늄 클로라이드이다. 특정 구체예에서, 보존제는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.03% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 등장제는 비한정적인 예로, 덱스트로즈이다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 비한정적인 예로, 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 부형제는 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제이다. 특정 구체예에서, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제는 점도 증강제이다. 일부 구체예에서, 점도 증강제는 비한정적인 예로, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스소듐 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정의 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸 셀룰로오스소듐의 조합이다. 다른 구체적인 구체예에서, 점도 증강제는 카복시메틸 셀룰로오스소듐이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 코르티코스테로이드 함유 조성물은 제2 부형제를 포함한다. 특정 구체예에서, 제2 부형제는 비한정적인 예로, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제, 결합제, 충진제, 붕괴제, 희석제, 담체 비히클 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정의 구체적인 구체예에서, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 제2 부형제는 제2 점도 증강제이다.
일부 구체예에서, 조성물은 방향제를 추가로 포함한다. 구체적인 구체예에서, 방향제는 비한정적인 예로, 페닐에틸 알코올을 포함한다. 일부 구체예에서, 방향제는 조성물 중 약 0.0005 내지 약 0.4% w/w의 양으로 조성물에 존재한다.
특정 구체예에서, 비히클은 조성물 중 약 50% 내지 약 99.5% w/w의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 비히클은 액체 비히클, 고체 비히클 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 고체 비히클은 비한정적인 예로, 활석, 벤토나이트, 카올린 칼슘 카보네이트 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 액체 비히클은 비한정적인 예로, 물, 에탄올, 유기 용매, 오일 및 이들의 조합 중에서 선택된다.
일부 구체예에서, 조성물은 수성 비히클 중에 현탁된 초미세 코르티코스테로이드 입자의 현탁액으로서 제형화된다. 특정 구체예에서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 7이다.
일부 구체예에서, 조성물은 감미제, 향미제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
특정의 구체예에서, 코르티코스테로이드는 초미세 플루티카손 프로피오네이트이고, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드이며, 등장제는 덱스트로즈이고, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이며, 방향제는 페닐에틸 알코올이고, 위장관(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)의 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제는 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸 셀룰로오스소듐의 조합이다. 일부 구체적인 구체예에서, 코르티코스테로이드는 초미세 플루티카손 프로피오네이트이고, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드와 페닐에틸 알코올의 조합이고, 등장제는 덱스트로즈이며, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고, 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제는 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸 셀룰로오스소듐의 조합이다. 더욱 구체적인 구체예에서, 조성물은 수성 비히클을 추가로 포함한다. 더욱더 구체적인 구체예에서, 조성물은 수성 비히클에 현탁된 초미세 코르티코스테로이드 입자의 현탁액이다. 일부 구체적인 구체예에서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 7이다. 특정 구체예에서, 조성물은 위장관의 표면(예, 위장관 또는 위장관의 특정 부위, 이를 테면 식도의 점막 및/또는 상피)과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 벤즈알코늄 클로라이드는 조성물 중 약 0.0002% 내지 약 0.03% w/w의 양으로 조성물에 존재하고, 페닐에틸 알코올은 조성물 중 약 0.0005 내지 약 0.4% w/w의 양으로 조성물에 존재한다
본원에 논의된 바와 같이, 개시된 조성물 및 제형은 하나 이상의 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드 또는 플루티카손 프로피오네이트)를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형은 하나 이상의 부가적 활성 제제를 추가로 포함한다. 구체적인 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형은 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 부가적 활성 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 위장관(예, 식도)의 염증 질환과 관련된 염증 및/또는 그의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 제제이다. 코르티코스테로이드를 부가적 활성 제제와 함께 사용하는 경우, 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드는 부가적 활성 제제가 존재하지 않은 경우의 것보다 적다는 것이 이해될 것이다.
또한, 개체에게 코르티코스테로이드를 하나 이상의 부가적 활성 제제와 회합하거나 조합하여 경구 투여하는 단계를 포함하여 개체에서 위장(예, 식도) 염증을 예방하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 부가적 활성 제제는 단일 투여 형태이다. 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 부가적 활성 제제는 비한정적인 예로 동시에, 순차적으로 또는 상이한 시간을 포함하는 임의 방식으로 투여된다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 수회 용량의 코르티코스테로이드 조성물이 특정 기간에 걸쳐 투여되며, 코르티코스테로이드 조성물의 투여가 중지되고 하나 이상의 부가적 활성 제제의 투여가 적어도 한번 투여된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물, 제형 또는 방법에 사용된 하나 이상의 부가적 활성 제제는 위장관(예, 식도)의 염증 질환과 관련된 염증 및/또는 그의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 제제이다. 더욱 구체적인 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 제2 코르티코스테로이드가 아니다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 산 억제제(예, H2 길항제 및/또는 PPI)이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 비한정적인 예로, 양성자 펌프 억제제(PPI), 히스타민(예, H1, H2 및/또는 H3) 수용체 리간드(예, 길항제), 일시적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESR)-감소제, 위장운동촉진 세로토닌성 제제, 포타슘-경쟁 산 차단제(P-CAB), 점막 보호제, 항-가스트린 제제, 류코트리엔 길항제, 비만 세포 억제제, 비만 세포 안정화제, 면역조절제, 생물학 제제, 항-천식 제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 화학요법 제제, mGluR5 길항제, 아세틸콜린 조절제, 5HT4 수용체 작용제, 5HT3 수용체 길항제, 5HT1 수용체 길항제, 항생제 또는 이들의 조합이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 제산제(예, 칼슘 카보네이트 및/또는 마그네슘 하이드록시드)이다.
본원에 유용한 PPI로는 비한정적인 예로, 오메프라졸, 하이드록시오메프라졸, 에소메프라졸, 테나토프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 퍼프라졸, 란소프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸, S-테나토프라졸-Na, 및 덱스란소프라졸이 포함된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 H2 수용체 리간드(예, H2 수용체 길항제)이다. 특정 구체예에서, 본원에 유용한 H2 수용체 길항제로는 비한정적인 예로, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 및 니자티딘이 포함된다. 일부 구체예에서, 치료제는 H3 수용체 리간드(예, 작용제 또는 길항제)이다. 특정 구체예에서, 적합한 H3 수용체 작용제로는 비한정적인 예로, (R)-α-메틸-히스타민이 포함된다. 일부 구체예에서, 치료제는 H1 수용체 리간드(예, 길항제)이다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 TLESR-감소제이다. 적합한 TLESR-감소제로는 비한정적인 예로, GABAB 작용제(예, 바클로펜), 콜레시스토키닌(CCK-A 또는 CCK-1) 길항제, 항콜린제, NO 신타제 억제제 및 이들의 조합이 포함된다
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 위장운동촉진 세로토닌성 제제이다. 특정 구체예에서, 적합한 위장운동촉진 세로토닌성 제제로는 비한정적인 예로, 5-HT4 수용체 작용제(예, 선택적 5-HT4 수용체 작용제)가 포함된다. 5-HT4 수용체 작용제로는 비한정적인 예로, 시사프리드, 모사프리드, 테가세로드 및 ATI-7505가 포함된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 포타슘 경쟁 산 차단제(P-CAB)이다. 특정 구체예에서, 적합한 P-CAB로는 비한정적인 예로, 소라프라잔(BY359), 레바프라잔(YH1 885), AZD0865, CS-526 및 이들의 조합이 포함된다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 점막 보호제이다. 일부 구체예에서, 적합한 점막 보호제로는 비한정적인 예로, 수크랄페이트가 포함된다. 일부 구체예에서, 점막 보호제로는 프로스타글란딘 E2(PGE2), 표피 성장 인자(EGF) 및/또는 전환 성장 인자-α(TGF-α) 또는 이들의 유사체 중 하나 이상이 포함된다. 구체적인 구체예에서, 점막 보호제는 PGE2 유사체 트리모프로스틸을 포함한다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 항-가스트린 제제이다. 일부 구체예에서, 적합한 항-가스트린 제제로는 비한정적인 예로, 콜레시스토키닌(CCK-B 또는 CCK-2) 길항제가 포함된다. 콜레시스토키닌(CCK-B 또는 CCK-2) 길항제로는 비한정적인 예로, Z-360이 포함된다.
일부 구체예에서, 치료제는 상처 치유 제제, 세포 생존을 촉진하는 제제, 세포 증식을 촉진하는 제제, 항진균 제제, 항균 제제, 항생제 또는 이들의 조합이다.
추가의 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 소화운동촉진 제제이다. 일부 구체예에서, 소화운동촉진 제제로는 비한정적인 예로, 메토클로프라미드, 시사프리드, 베타네콜 등이 포함된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 화학요법 제제이다. 일부 구체예에서, 화학요법 제제로는 비한정적인 예로, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 도세탁셀, 이리노테칸, 미토마이신, 파클리탁셀, 빈데신, 비노렐빈 등이 포함된다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 비만 세포 억제제이다. 일부 구체예에서, 적합한 비만 세포 억제제로는 비한정적인 예로, 크로몰린, 크로몰린 소듐, 네도크로밀 등이 포함된다. 특정 구체예에서, 치료제는 류코트리엔 길항제이다. 일부 구체예에서, 적합한 류코트리엔 길항제로는 비한정적인 예로, 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 질류톤 등이 포함된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 비만 세포 억제제(예, 몬텔루카스트)는 개체에게 약 0.1 내지 약 20 ㎎/일, 약 0.3 내지 약 4 ㎎/일, 약 10 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 약 20 ㎎/일 내지 약 40 ㎎/일, 약 20 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일 또는 임의의 다른 치료학적 유효량을 제공하는데 충분한 양으로 본원에 개시된 조성물 또는 조성물의 용량에 존재한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)이다. 구체적인 구체예에서, NSAID는 케토프로펜이다. 다양한 다른 구체예에서, 치료제는 항염증 제제, 예를 들어 그의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 WO 2008/070129에 설명된 것이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 면역조절제 또는 면역억제제이다. 구체적인 구체예에서, 면역조절제는 6-머캅토푸린(6MP), 아자티오프린, 수플라타스트 토실레이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 락토바실러스, 칼시뉴린 억제제(예, 타크롤리무스, 시클로스포린 등) 등이다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 생물학 제제이다. 특정의 구체예에서, 생물학 제제는 항 IL5, 항 TNF(예, TNF-α), IFN(예, IFN-α), 항-에오탁신-1 항체, 항 IL-3, 항 IgE, 오말리주마브, 레글리주마브, 메폴리주마브, 다클리주마브, SCH55700 등이다.
일부 구체예에서, 화학요법 제제로는 비한정적인 예로, 이마티니브, 이마티니브 메실레이트, 다사티니브, AMN 107, 클라드리빈 등이 포함된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 부가적 활성 제제는 진경제, 흉통 치료용 제제(예, 니트레이트, 니트로글리세린 등), 통상적으로 설하 투여되는 약물(예, vitamins, minerals 등), 메폴리즈, 에소메프라즈, STI571, 이마티니브, 항-CD25(예, 다클리주마브), 티로신 키나제 억제제, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체, 항-CCR-3, 항-TIM-3, 케토티펜, 혈소판 유도성 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제 등이다.
본원에 참고로 인용된 각각의 특허, 특허출원, 간행물 및 문헌은 참고로 본원에 인용된다. 상기 특허, 특허출원, 공보 및 문헌의 인용은 앞서 말한 것 중 어느 것이 적절한 선행기술이라고 승인하는 것도 아니고 간행물의 내용 또는 날짜에 대하여 임의로 승인하는 것도 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 본원에 개시된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 시스템이 본 발명의 실시 또는 시도에 사용될 수 있지만, 방법, 장치 및 재료가 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 본 발명과 관련하여 사용된 간행물에 보고된 공정, 시스템 및 방법을 기술하고 설명할 목적으로 참고로 본원에 인용된다. 본 발명이 이전 발명에 의한 개시내용을 선행할 권리가 있다는 승인으로서 해석되는 것이 해석되지 않는다.
본 발명의 기본적인 일면에서 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있다. 본 발명이 하나 이상의 구체적인 구체예와 관련하여 상당히 상세히 개시되어 있지만, 당업자들이라면 본 출원에 구체적으로 개시된 구체예에 대해 변화가 이루어질 수 있으며, 또한 이러한 변형 및 개선이 본 발명의 범위 및 정신안에 존재하는 것임을 인지할 것이다. 본원에 예시적으로 개시된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재하에 실시될 수 있다. 즉, 예를 들어, 본원의 각 경우에, 용어 "포함하는", "으로 필수적으로 이루어진" 및 "으로 이루어진" 중 어느 것은 다른 두 개의 용어로 대체될 수 있다. 즉, 사용된 용어 및 표현은 설명적이고 비한정적인 용어로서 사용되며, 제시되고 개시된 특징의 등가물 또는 그의 부분은 배제되지 않고, 다양한 변형이 본 발명의 범위내에서 이루어질 수 있음이 인지된다.
특정의 구체예가 본원에 제시 및 개시되어 있지만, 이러한 구체예들이 단지 예로서 제공되는 것임을 당업자들에게 명백할 것이다. 다수의 변경, 변화 및 치환이 당업자들에 의해 이루어질 것이며, 본원의 개시내용의 범위 내인 것으로 간주된다. 본원에 개시된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안적인 예가 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하는 것이며, 이러한 청구범위 및 그의 동등물의 범위내의 방법 및 구조가 그것에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예 1 : 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00018
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 2: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00019
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 3: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00020
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 4: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00021
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 5: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00022
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 6: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00023
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 7: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00024
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 8: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00025
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 9: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00026
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 10: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00027
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 11 : 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00028
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 12: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00029
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 13: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00030
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 14: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00031
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 15: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00032
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 16: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00033
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 17: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00034
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 18: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00035
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 18: 플루티카손 프로피오네이트 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00036
조성물을 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖(예, 약 5 ㎖)의 단위 용량으로 나누고, 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 19: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00037
조성물을 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 20: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00038
조성물을 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 21: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00039
조성물을 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 22: 부데소나이드 제형
본원에 개시된 예시적인 조성물은 다음의 것을 조합하여 제조된다:
Figure 112010030928872-pct00040
조성물을 개체에게 경구 투여하여 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다.
실시예 23:
특정의 경우에, 본원에 설명된 실시예에 개시되어 있는 제형은 본원의 실시예에 개시된 조성물을 예를 들어 약 150 ㎖으로 칭량하거나, 더 큰 부피로 칭량하고 칭량한 조성물을 더 작은 부분, 예를 들어 약 150 ㎖를 포함하는 부분으로 분할함으로써, 임의의 목적하는 양, 예를 들어 약 150 ㎖ 또는 300 ㎖의 조성물의 총 부피를 제공하는데 충분한 양으로 칭량된다. 이어, 부분, 예를 들어 약 150 ㎖ 또는 300 ㎖을 포함하는 것들은 다중 용량 용기에 넣는다. 그 후, 복수 용량은 개체에게 분배하여 투여되어 위장관(예, 식도)의 염증 또는 염증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킬 수 있다.
실시예 24:
특정 제형의 부데소나이드 용해도가 개시된다. 제형 중 액체 매질에서의 부데소나이드의 용해도를 결정하기 위해, 제형의 입자를 여과한다. 0.45 ㎛ (나일론)의 와트만(Whatman) 원심 여과기를 사용하여 12,000 rpm 및 20 ℃에서 시료를 원심분리하였다. 여과 시간은 시료에 따라 다르지만, 일반적으로 5 분 내지 1 시간이다. 원심분리하기 전, 필요에 따라 시료를 평형화시켜 실질적으로 평형화된 농도의 부데소나이드를 얻는다. 액체 매질 중 부데소나이드의 농도 및 R 에피머인 용해된 부데소나이드의 % (w/w)을 결정한다. 제형 A는 2 개의 풀미코르트 레스풀레스(Pulmicort Respules?)(각각 2 ㎖ 중 0.5 ㎎ 부데소나이드)를 10 g의 스플렌다(Splenda?)(펜실베이니아 19034-2299 엘엘씨 포트 워싱턴 소재 맥네일 뉴트리셔날스(McNeil Nutritionals)에 의해 분배, 패킷 당 약 1 g)와 배합한 다음 약 48 시간 동안 평형화시켜 제조된다. 제형 B는 2 개의 풀미코르트 레스풀레스(Pulmicort Respules?)(각각 2 ㎖ 중 0.5 ㎎ 부데소나이드)를 DE 약 17의 말토덱스트린 약 9 g 및 미량의 수크랄로스와 배합한 다음 약 48 시간 동안 평형화시켜 제조된다. 제형 C-I의 경우, 과량의 부데소나이드 입자를 물 및 임의로 말토덱스트린과 배합한 다음 5 일에 걸쳐 평형화시킨다. 제형 C는 수중 포화된 부데소나이드이다. 제형 D는 2.5% (w/w)의 말토덱스트린(M440, DE 4-7)을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 E는 5% (w/w)의 말토덱스트린(M440, DE 4-7)을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 F는 10% (w/w)의 말토덱스트린(M440, DE 4-7)을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 G는 7.5% (w/w)의 말토덱스트린(M150, DE 13-17)을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 H는 15% (w/w)의 말토덱스트린(M150, DE 13-17)을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 I는 30% (w/w)의 말토덱스트린(M 150, DE 13-17)을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 J는 26% (w/w)의 말토덱스트린(Ml 50, DE 13-17)을 포함하는 실시예 22의 수성 조성물이다. 제형 K는 48 시간 동안 평형화시킨 20% w/w의 덱스트로즈를 포함하는 수성 조성물이다. 제형 L은 48 시간 동안 평형화시킨 40% w/w의 덱스트로즈를 포함하는 수성 조성물이다. 제형 M은 과량의 부데소나이드 및 검(GUM?) 린시놀(Rincinol? P.R.N.TM)을 배합하고 여과하여 제조된다. 결과를 표 10에 나타내었다.
표 10: 부데소나이드 용해도
Figure 112010030928872-pct00041
제형 A의 경우, 부데소나이드의 비형형화 농도는 28 ㎍/㎖이었고, 용해된 부데소나이드 중 38.7% w/w는 R 에피머이었다. 제형 B의 경우, 부데소나이드의 비형형화 농도는 48 ㎍/㎖이었고, 용해된 부데소나이드 중 45.3% w/w는 R 에피머이었다.
실시예 25:
본 실시예는 EE를 가진 어린이에서 질병 활동성의 완화를 유도하고 유지하는데 있어서, 실시예 21 및 22의 부데소나이드 제형 5 ㎖, 7 ㎖, 10 ㎖, 12 ㎖, 15 ㎖ 및 17.5 ㎖ 용량의 1일 1 회 및 1일 2 회 사용의 효능 및 안전성을 상세히 설명한다. 다수의 어린이(예, 부데소나이드 투여 회수, 양 및 부피 당 20 명)를 평가하여 그룹에 대한 최고 호산구 계수(eos/hpf) 및 평균 최고 호산구 계수를 결정한다. 또한, 치료후 그룹에 대한 최고 호산구 계수(eos/hpf) 및 평균 최고 호산구 계수의 평가를 결정한다. 증상 스코어 및 평균 증상 스코어가 또한 치료전 및 치료후 결정된다.
일부의 경우에, 양성자 펌프 억제제, 피부 또는 혈액 알레르기 시험에 기초한 제한 식이, 또는 제한 식이 또는 재개 제한 식이에 의해 사전 치료받고 식도 생검에 대해 >=24 eos/hpf을 가지도록 지속한, 개체들이 검토에 포함된다. 환자는 RAST 및/또는 피부 단자 시험(skin prick testing)이 양성인 경우 음식 또는 공기알레르겐 민감성을 가진 것으로 정의된다. 만성 병태, 이를 테면 천식 또는 습진을 치료하기 위해 사용된 장기 치료법에 어떠한 변화도 이루어지지 않으며, 어떤 어린이도 동시 면역-조절 요법을 제공받지 않는다.
올림푸스(Olympus) P 160 내시경(RD에 의해)을 사용하여 내시경검사를 수행하고, 판(pan)-식도, 위 및 십이지장 생검을 취했다. 생검된 식도 부위 중 적어도 하나에서 >=24 eos/hpf가 관찰되면 호산구성 식도염(EE 또는 EoE)으로 진단된다. 두 개의 점막 생검을 근위 식도(고리인두근 아래 3 ㎝), 원위 식도(위식도 접합부(GEJ, gastroesophageal junction) 위 3 ㎝) 및 중간-식도(고리인두근과 GEJ 사이의 중간지점)에서 취한다. 생검을 통상적으로 처리하고 소아 병리학자(RN)에 의해 평가한다. ×400의 고배율 시야에서 호산구의 최대수를 계수한다. 기저 영역 세포가 상피의 관강 표면(상피 두께의 >25%)으로 확장될 때, 기저 영역 과다형성(BZH)을 기록한다.
3-4 개월 치료후 생검을 사용하여 내시경검사를 실시한다. 치료법 및 환자에 대한 응답을 측정한 생검내에서 eos/hpf의 최고수를 계수하여 응답군(0-7 eos/hpf), 부분-응답군(8-23 eos/hpf) 및 무응답군(>=24 eos/hpf)으로 분류한다.
EE(EoE) 내시경검사 스코어에 대해 치료전 및 치료후의 조사 결과를 비교한다. 처리 기록 및 사진으로부터 평가하였다. 4 개의 범주는 (1) 창백하고 감소된 혈관 무늬; (2) "두꺼운" 점막의 주름; (3) 백색의 점막 플라크(mucosal plaque); (4) 동심원적 고리들 또는 협착이다. 각각의 범주에 대해, 1 또는 2 개의 식도 부위가 관여된 경우 1 점을 할당하고, 판-식도 병변에 대해서는 2 점을 할당한다. 최대 스코어는 8이다.
환자에게 본원에 개시된 제형을 1일 0.25 내지 2 ㎎ 투여하고, 그 후 30 분 동안 임의의 고체 또는 액체를 섭취하지 않게 한다. 이미 식이 제한된 환자에서는 어떠한 식이 변화도 이루어지지 않는다.
산-소화성 질병을 가진 어린이에 기초한 변형된 증상 스코어는 EE (EoE) 진료소에서 통상적으로 사용된다. 증상 범주로는 (1) 가슴쓰림 또는 역류; (2) 저연령의 어린이에서의 복통 및 설명불가한 과민성; (3) 구역 또는 구토; (4) 식욕부진 또는 조기 포만; (5) 연하장애 또는 연하통, (6) 증상이 있는 야간 각성; (7) 위장 출혈(최근 4 개월)이 포함된다. 각 범위에 0-2 점을 주고, 최대는 14 점이다. 증상이 없는 경우에는 0 점; 증상이 가벼워 일상생활에 지장이 없었던 경우는 1 점; 일상생활에 지장을 줄 만큼 증상이 중증인 경우 2 점으로 한다. 이전의 GI 출혈은 혈행동태의 악화 또는 빈혈과 관련이 없는 경우에는 경증(1 점), 출혈이 복합적이어서 빈혈을 유발하거나 수혈이 필요한 경우에는 중증(2 점)으로 한다.
모든 통계학적 분석은 NCSS 통계 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행한다. 부데소나이드 치료 전후의 증상 스코어, EE (EoE) 내시경검사 스코어 및 eos/hpf에 대한 환자 값의 평균을 비교하기 위해, 대응표본 t-검정을 사용하여 양쪽 꼬리 p 값(Two-tailed p values)을 산출한다. 양쪽 꼬리 비대응표본 t-검정을 사용하여 응답군 대 무응답군에 의해 분류된 변수를 비교한다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 스피어만 상관 계수(Spearman's correlation coefficient)를 생성한다. p 값 <0.05의 결과를 통계학적으로 유의한 것으로 간주한다. 평균 및 정중 통계 둘 다를 생성한다. 들 다 동등하여 평균 통계를 나타낸다.
대상. 다수의 어린이에 대한 챠트를 검토한다. 모든 어린이들은 치료 개시 이전의 반복 식도 생검에 대해 >24 eos/hpf를 가진다.
치료. 반복적 내시경검사 이전 지정된 양의 시간 동안(예, 1 주, 2 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월 등) 개시된 제형을 환자에게 제공한다. 여러 환자에게 0.25 내지 2 ㎎/일 범위의 양으로 부데소나이드를 제공한다.
조직학. 치료전에, 원위, 중간 및 근위 식도 부위를 비롯하여 모든 환자에 대하여 최고 호산구 계수의 평균을 측정한다. 모든 부위에 대해 마찬가지로 지정된 양의 시간에 걸쳐 평가하고, 필요에 따라 반복한다.
상부 위장 내시경검사. 치료전에, 모든 환자에 대한 평균 EE (EoE) 내시경검사 스코어를 결정한다. 치료후에, 평균 EE (EoE) 내시경검사 스코어를 반복한다. 개체에서 내시경검사 스코어의 감소(예, >95%, >90%, >85%, >75%, >50%, >25% 등)는 성공적인 치료를 나타낸다.
증상 스코어: 치료전에, 모든 환자의 평균 증상 스코어를 결정한다. 치료후에 다시 결정한다. 개체에서 증상 스코어의 감소(예, >95%, >90%, >85%, >75%, >50%, >25% 등)는 성공적인 치료(상기 언급된 내시경검사 스코어와 함께 또는 단독)를 나타낸다.
성인: 효능 및 안전성을 결정하기 위해 성인에게서 이러한 파라미터들을 반복한다.
실시예 26:
본 실시예는, 풀미코르트 레스풀레스(Pulmicort Respules?)(4 ㎖)를 99 mTc 퍼테크네테이트와 배합하고 약 7-8 ㎖로 염수로 희석하여 제조한 방사선표지 경구용 조성물(MO)과 비교했을 때, 본원에 개시된 조성물과 식도 사이의 상호작용의 증가를 나타낸다. MO 조성물의 점도는 13.2 sec-1에서 약 1 cP이다. 13.2 sec-1에서 약 39의 점도를 가진 방사선표지 부데소나이드 조성물(리노코르트 아쿠아(Rhinocort Aqua?), M1)을 또한 건강한 개체의 집단에 투여하였다. M1 부데소나이드 조성물의 경구 투여 이후 식도에 존재하는 방사선표지의 양을 측정하여 부데소나이드 조성물의 증가된 상호작용을 결정하였다. 도 1은 경구 투여 이후 식도에 존재하는 조성물의 %양을 시간의 함수로서 나타낸 것이다(식도에 존재하는 방사선표지의 양을 측정함으로써).
시간의 함수로서의 투여된 % 용량의 곡선하 면적(AUCr)(%용량·시간(분))을 식도 활성이 최고에 도달하고 최고값의 10%로 떨어질 때까지, 50% 연하의 시간(즉, 투여 용량의 50%가 입을 통과했을 때)으로부터 결정하였다. t=0 분에서 t=1 분까지의 곡선하 면적(AUC0 -1); 및 t=0 분에서 t=2 분까지의 곡선하 면적(AUC0 -2)을 또한 결정하였다. 이들 결과(점성 시료에 대한 비점성 시료의 비를 포함)를 아래 설명한다:
Figure 112010030928872-pct00042
실시예 27:
본 실시예는 GERD를 가진 개체(어린이 및/또는 성인)에서 질병 활동성의 완화를 유도하고 유지하는데 있어서, 본원에 개시된 제형 또는 조성물의 1일 1회 및 1일 2회 사용의 효능 및 안전성을 상세히 설명한다. 1일 용량으로 0-1 ㎎, 1-2 ㎎, 2-3 ㎎, 3-4 ㎎, 4-5 ㎎ 및 5-6 ㎎의 용량이 3, 5, 7, 10, 12, 15 또는 17.5 ㎖의 부피로 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 다수의 개체(예, 부데소나이드 투여 회수, 양 및 부피 당 20 명)를 평가하여 치료전, 치료중 및 치료후 증상을 결정한다. 7 일, 14 일 및 28 일간 투여된다. 일차적인 치료결과 척도(Primary Outcome Measures)로는 가슴쓰림 및 역류의 완전 해소(예, 평가 시점 이전 7 일에 걸쳐 가벼운 가슴쓰림 또는 역류가 하루 고작 1 회)가 포함된다. 이차적인 치료결과 척도로는 가슴쓰림이 있는 일수(낮 및 밤); 역류가 있는 일수(낮 및 밤); 가슴쓰림 및 역류-없는 날의 일수(24 시간); 가슴쓰림 및 역류 발생빈도 및 중증도의 종합 점수; 가슴쓰림/역류 증상의 해소 시간; 부가적 GERD 증상의 중증도; 삶의 질[PGIC(Patient Global Impression of Change)에 대하여 PAGI-QOL을 사용하여 평가]; 가슴쓰림의 완전 해소; 역류의 완전 해소; 가슴쓰림의 평균 중증도(낮 및 밤); 역류의 평균 중증도(낮 및 밤)가 포함된다. 이들 증상에 점수를 매기고(예, 최고 중증의 증상에 대해 3 점 및 증상이 없는 경우에 대해 0 점으로 할당함), 치료 효능을 결정하는데 사용한다.
Figure 112010030928872-pct00043
Figure 112010030928872-pct00044
Figure 112010030928872-pct00045
Figure 112010030928872-pct00046

Claims (73)

  1. 위장관의 염증 또는 이 염증과 관련된 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키기 위한, 안정한 경구용 약학 조성물로서,
    a. 식도의 염증을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드,
    b. 항산화제,
    c. 완충제,
    d. 계면활성제,
    e. 보존제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합,
    f. 식도 표면과 조성물의 상호작용을 증가시키는 부형제,
    g. 조성물 1 mL 당 0-500 mg의 덱스트로즈, 및
    h. 액체 비히클
    을 포함하고, 조성물은 물리적으로 및 화학적으로 안정하며, 조성물은 단일 또는 다중 용량 투여(single or multiple dose administration)용인 것인 안정한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    a. 식도의 염증을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드,
    b. 에데테이트,
    c. 시트레이트,
    d. 폴리소르베이트 80, 및
    e. 물
    을 포함하는 안정한 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학 조성물은 식도 염증 또는 이 염증과 관련된 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것인 안정한 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 식도 염증은 호산구성 식도염 또는 위식도 역류 질환( GERD)과 관련된 것인 안정한 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 1일 내지 2년 동안 저장후 균일하게 유지되는 것인 안정한 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 다중 용량 제형(multiple dose formulation)인 안정한 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드가 국소 활성 코르티코스테로이드인 안정한 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 국소 활성 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론, 베클로메타손 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 이들의 조합인 안정한 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 보존제를 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제는 하나 이상의 말토덱스트린, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸-셀룰로오스(CMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 카보머 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 안정한 약학 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 코르티코스테로이드의 현탁액이고, 조성물은 비-코르티코스테로이드 입자를 함유하지 않는 것인 안정한 약학 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 코르티코스테로이드의 현탁액이고, 조성물은 5% w/w 미만의 미용해된 입자를 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학 조성물이 비뉴턴 유체(non-Newtonian fluid)인 안정한 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 비뉴턴 유체는 가소성(plastic), 의사-가소성(pseudo-plastic) 및 팽창성(dilatant)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 안정한 약학 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 겔, 크림, 연고, 전연성, 유동성, 또는 페이스트-유사 점조도(consistency)를 갖는 안정한 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 비뉴턴 유체가 요변성(thixotropic)인 안정한 약학 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 비히클은 수성 매질을 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 약학 조성물은 수성 매질 중에 현탁된 코르티코스테로이드 입자를 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 코르티코스테로이드 입자가 0.1 미크론 내지 50 미크론의 평균 직경을 가진 마이크로입자인 안정한 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 코르티코스테로이드 입자의 95% 이상이 10 미크론 미만의 직경을 가진 마이크로입자인 안정한 약학 조성물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드는 조성물 1 mL 당 0.01 mg 내지 1 ㎎의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 조성물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학 조성물은 1 mL 내지 20 mL의 부피를 갖는 것인 안정한 약학 조성물.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학 조성물은 0.1 ㎎ 내지 20 ㎎의 코르티코스테로이드를 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제는 CMC를 포함하고, CMC는 조성물 1 mL 당 1 ㎎ 내지 30 ㎎의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 조성물.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제는 MCC를 포함하고, MCC는 조성물 1 mL 당 5 ㎎ 내지 30 mg의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 조성물.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제는 CMC와 MCC의 조합을 포함하고, CMC-MCC 조합은 조성물 1 mL 당 1 ㎎ 내지 75 ㎎ 양으로 존재하며, CMC/MCC 혼합 중량비는 11/89인 것인 안정한 약학 조성물.
  27. 삭제
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제는 말토덱스트린을 포함하고, 말토덱스트린은 13 내지 17의 덱스트로즈 당량(DE)을 갖는 것인 안정한 약학 조성물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제는 말토덱스트린을 포함하고, 말토덱스트린은 4 내지 17의 덱스트로즈 당량(DE)을 갖는 것인 안정한 약학 조성물.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화제는 에데테이트이고, 에데테이트는 조성물 1 mL 당 0.05 mg 내지 25 mg의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 조성물.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전단 속도 15 sec-1로 실온에서 측정할 때 100 cP 내지 250,000 cP의 점도를 갖는 안정한 약학 조성물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정한 약학 조성물은 화학적으로 안정하고, 3주 저장 후에 국소 활성 코르티코스테로이드의 초기 양의 90% 이상을 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  33. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a. 조성물 1 mL 당 0.02 ㎎ 내지 0.75 ㎎의 양으로 존재하는 부데소나이드,
    b. 조성물 1 mL 당 0.05 ㎎ 내지 25 ㎎의 양으로 존재하는 에데테이트,
    c. 조성물 1 mL 당 0.1 ㎎ 내지 30 ㎎의 양으로 존재하는 시트레이트,
    d. 조성물 1 mL 당 0.05 ㎎ 내지 1 ㎎의 양으로 존재하는 폴리소르베이트 80,
    e. 보존제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합,
    f. 부가적 부형제, 및
    g. 수성 액체 비히클
    을 포함하는 안정한 약학 조성물.
  34. 다중 단위 용기 및 복수 용량의 안정한 경구용 약학 조성물을 포함하는 키트로서, 각 용량의 약학 조성물은 물리적으로 및 화학적으로 안정하고,
    a. 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드,
    b. 항산화제,
    c. 완충제,
    d. 계면활성제,
    e. 보존제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합,
    f. 부가적 부형제
    g. 조성물 1 mL 당 0-500 mg의 덱스트로즈, 및
    h. 액체 비히클
    포함하는 것인 키트.
  35. 제34항에 있어서, 키트는 2 내지 60개 용량의 약학 조성물을 포함하는 것인 키트.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 키트는 개체에 조성물을 투여하기 위한 정량 장치(metering device)를 추가로 포함하는 것인 키트.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
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