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KR101176675B1 - 테트라히드로이소퀴놀린 술폰아미드 유도체, 이의 제조, 및치료에서의 이의 용도 - Google Patents

테트라히드로이소퀴놀린 술폰아미드 유도체, 이의 제조, 및치료에서의 이의 용도 Download PDF

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KR101176675B1
KR101176675B1 KR1020067024780A KR20067024780A KR101176675B1 KR 101176675 B1 KR101176675 B1 KR 101176675B1 KR 1020067024780 A KR1020067024780 A KR 1020067024780A KR 20067024780 A KR20067024780 A KR 20067024780A KR 101176675 B1 KR101176675 B1 KR 101176675B1
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South Korea
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sulfonamide
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alkyl
ethyl
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Abstract

본 발명의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006086666282-pct00026
상기식에서,
n은 1 내지 6의 값을 나타낼 수 있고;
-(C)n-은 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬리덴 기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬 기를 나타내고; 및
B는
NR3R4
(여기서, R3 및 R4는 독립적으로 C1 -6 알킬 기 또는 수소 원자를 나타내거나, 또는 함께 C1 -6 알킬리덴 기, C2 -8 알케닐리덴 기, C1 -3 알킬리덴-O-C1 -3 알킬리덴 기, 또는 C1 -3 알킬리덴-N(R5)-C1 -3 알킬리덴 기를 나타내고, R5는 수소 원자, 또는 C1 -3 알킬 또는 C1 -6 알킬카르보닐 기를 나타내고, 상기 C1 -3 알킬 및 C1 -6 알킬카르보닐 기는 치환될 수 있음);
또는
기 -NR1-(C)n과 탄소로 연결된 아미노시클(예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린)
을 나타내고,
기 R3, R4, 아미노시클, 및 질소 원자는 임의 치환된다.
본 발명은 치료를 위해 적용될 수 있다.
테트라히드로이소퀴놀린 술폰아미드 유도체, 비만증, 당뇨병, 중추신경계 질환, 히스타민 H3 수용체

Description

테트라히드로이소퀴놀린 술폰아미드 유도체, 이의 제조, 및 치료에서의 이의 용도 {TETRAHYDROISOQUINOLINE SULFONAMIDE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF, AND THE USE OF THE SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 술폰아미드 유도체, 이의 제조 및 이의 치료적 용도, 특히, 히스타민 H3 수용체의 조정으로 개선되는 장애, 예컨대, 비만증, 당뇨병 및 중추신경계 질환 (예컨대 불면증 및 수면 장애)의 치료에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 주제는 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
Figure 112006086666282-pct00001
상기식에서,
n은 1 내지 6의 값을 나타낼 수 있고;
-(C)n-은 할로겐 원자, 및 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -3 모노알킬아미노, C2 -6 디알킬아미노 또는 C1 -3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 -C1 -6 알킬리덴 기를 나타내고;
R1은
● 수소 원자,
● C1 -6 알킬 기를 나타내고;
R2는
● 수소 원자,
● 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -3 모노알킬아미노, C2-6 디알킬아미노, C1 -2 퍼할로알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬 기로부터 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬 기, 모노시클릭 헤테로아릴 (예컨대, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴) 또는 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -3 모노알킬아미노, C2 -6 디알킬아미노, C1-3 알킬, C1 -2 퍼할로알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸) 또는 C1 -3 알킬리덴디옥시 기
를 나타내고;
B는
● NR3R4,
- R3 및 R4는 서로 독립적으로, C1 -6 알킬 기, 또는 수소 원자를 나타내거나; 또는
- R3 및 R4는 함께 C1 -6 알킬리덴 기, C2 -8 알케닐리덴 기, C1 -3 알킬리덴-O-C1-3 알킬리덴 기, 또는 C1 -3 알킬리덴-N(R5)-C1 -3 알킬리덴 기(여기서 R5는 수소 원자, 또는 C1 -3 알킬 또는 C1 -6 알킬카르보닐 기를 나타내고, 이러한 C1 -3 알킬 및 C1-6 알킬카르보닐 기는 할로겐 원자, 또는 히드록실, C1 -3 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미노 기로 치환되는 것이 가능함)를 나타냄;
또는
● 기 -NR1-(C)n-과 탄소로 연결된 아미노시클(예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린)
을 나타내고;
기 R3 및 R4 및 나아가 아미노시클은 페닐, 벤질, 할로겐 원자, 및 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -3 모노알킬아미노, C2 -6 디알킬아미노, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의 치환되고, 질소 원자는 C1-3 알킬로 임의 치환된다.
본 발명에 관련해서, 용어는 다음과 같다.:
- "Cx -z"는 탄소수 x 내지 z를 포함할 수 있는 탄소-기재 사슬을 의미하도록 의도되는데; 예를 들어, C1 -3은 탄소수 1 내지 3을 포함할 수 있는 탄소-기재 사슬을 나타낸다;
- "알킬"은 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기를 의미하도록 의도되는데; 예를 들어, C1 -4 알킬 기는 탄소수 1 내지 6을 포함하는 선형 또는 분지형, 포화 탄소-기재 사슬, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 등의 라디칼을 나타내고; 용어 "Cx -y 알킬리덴"은 2가, 선형 또는 분지형 Cx -y 알킬 기를 나타내고; 용어 "C2 -8 알케닐리덴"은 2가, 선형 또는 분지형, 불포화 Cx -y 알킬 기를 나타낸다;
- "Cx -y 알콕시"는 탄소수 x 내지 y를 포함하며, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 사슬을 포함하는 알킬록시 기를 의미하도록 의도된다;
- "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하도록 의도된다;
- "C1 -3 모노알킬아미노"는 C1 -3 알킬 기로 일치환된 아미노를 의미하도록 의도된다;
- "C2 -6 디알킬아미노"는 C1 -3 알킬 기로 이치환된 아미노를 의미하도록 의도된다;
- "C1 -2 퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 C1 -2 알킬 기를 의미하도록 의도된다;
- "C1 -3 할로알킬"은 일 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 C1 -3 알킬 기를 의미하도록 의도된다.
화학식 I의 화합물은 일 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라 서 이들은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 나아가 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 산 부가 염의 형태일 수 있는데, 이 또한 본 발명의 일부이다. 본 발명에 따르면, 이들 염은 제약상 허용되는 산 부가 염을 포함하며, 나아가 화학식 I의 화합물의 적합한 분리 또는 결정화를 가능하도록 하는 무기 또는 유기 산을 가진 염도 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 용매(예컨대 알콜성 용액 또는 유기 용매)에서 염기 형태의 화학식 I의 화합물과 산을 반응시킨 후, 용매의 증발 또는 여과를 통해 이를 포함하는 매질을 분리시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉, 일 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합 또는 조합의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부이다.
더욱이, 본 발명에 관련해서, 용어 "보호 기 Pg"는 첫째, 보호기가 합성 동안 반응 관능기(예컨대 히드록실 또는 아민)을 보호하는 것이 가능하도록 하며, 둘째, 보호기가 합성 종료 후 무손상 반응 관능기를 재생하는 것을 가능하도록 하는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 보호 기의 예 및 나아가 보호 및 탈보호의 방법은 문헌["Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.", Greene and Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999)]에 기술되어 있다.
본 발명의 주제는 또한 다음의 하위군으로부터 선택되는 화합물이다:
- n은 2, 3 또는 4와 같고(같거나);
- R1은 수소 원자 또는 C1 -2 알킬 기를 나타내고(내거나);
- R2는 수소 원자, 또는 페닐, 및 C3 -6 시클로알킬, C1 -2 퍼할로알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 C1 -4 알킬 또는 C5 -6 시클로알킬 기 (여기서 페닐 기는 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -3 모노알킬아미노, C2 -6 디알킬아미노, C1 -3 알킬, C1 -2 퍼할로알킬, C1-3 할로알킬 또는 C1 -3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의 치환됨) 또는 C1 -3 알킬리덴디옥시 기를 나타내고(내거나);
- B는
● NR3R4,
- R3 및 R4 서로 독립적으로, C1 -4 알킬 기를 나타내거나; 또는
- R3 및 R4가 함께 C1 -6 알킬리덴 기, C2 -8 알케닐리덴기, C1 -3 알킬리덴-O-C1-3 알킬리덴 기 또는 C1 -3 알킬리덴-N(R5)-C1 -3 알킬리덴 기를 나타낼 때, B는 하기의 기를 나타냄:
Figure 112006086666282-pct00002
또는
● 기 NR1-(C)n과 탄소로 연결된 아미노시클(예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린)
을 나타내고;
기 R3, R4 및 R5 및 나아가 아미노시클은 임의 치환되고, 더욱 특별하게는, n, R1, R2 및 B는 동시에 위에서 정의한 바와 같은 하위군이다.
더욱 특히, B가 R3 및 R4가 함께 C1 -6 알킬리덴 기, C2 -8 알케닐리덴기, C1 -3 알킬리덴-O-C1-3 알킬리덴 기 또는 C1 -3 알킬리덴-N(R5)-C1 -3 알킬리덴 기를 형성하는 NR3R4를 나타낼 때, 또는 B가 아미노시클을 나타낼 때, B는 다음의 기로부터 선택된다:
Figure 112006086666282-pct00003
본 발명의 또다른 주제는 다음의 화합물에 관한 것이다:
1. N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
2. (+/-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
3. N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
4. N-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
5. 2-벤질-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
6. 2-(시클로프로필메틸)-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
7. 2-(시클로헥실메틸)-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
8. (+/-)-N-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
9. N-[3-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
10. N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
11. N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-(2-티에닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
12. N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-(3-티에닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
13. N-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
14. 2-시클로헥실-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
15. (+/-)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
16. N-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
17. N-[3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
18. N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
19. N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
20. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
21. 2-(시클로헥실메틸)-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
22. (+/-)-2-(시클로프로필메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
23. (+/-)-2-벤질-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
24. (+/-)-2-(4-이소프로필벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
25. (+/-)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
26. (+)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
27. (-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
28. (+)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
29. (-)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
30. (+/-)-2-(4-브로모벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
31. (+/-)-2-(2,5-디메톡시벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
32. (+/-)-2-(2-메틸부틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
33. (+/-)-2-(3-메톡시벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
및
34. (+/-)-2-(3,5-디메틸-벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드.
본 발명의 제2 주제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법을 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006086666282-pct00004
반응식 I의 방법에 따르면, R2가 수소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물을 아민성 환원(amminative reduction)을 통해, 화학식 I(R2가 H임)의 2차 아민과 화학식 III의 알데히드 또는 케톤(R6 및 R7은 반응 후 함께 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2를 형성함)의 반응을 통해 제조한다. 화학식 I의 화합물(R2가 수소 원자임)을 당업자에게 공지된 종래의 방법을 따라, 화학식 II의 화합물을 탈보호시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, Pg가 트리플루오로아세틸 기인 화학식 II의 화합물은 양자성 용매(예컨대 물 또는 메탄올 또는 이들 용매의 혼합물) 중 0 내지 100℃의 온도에서 염기(예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 암모니아 또는 수산화 바륨)의 존재 하에 탈보호화될 수 있다. 별법으로, Pg가 트리플루오로아세틸 기인 화학식 II의 화합물의 탈보호는 양자성 또는 비양자성 용매 (예컨대 물, 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물) 중 0 내지 100℃의 온도에서 산(예를 들어, 염산)의 존재 하에 수행될 수 있다. 방법에 관한 예시는 실시예에서 나타낸다.
화학식 II의 출발 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있으며 또는 당업자에게 공지된 종래의 방법을 통해 합성할 수 있다.
Figure 112006086666282-pct00005
본 반응식에 따르면, 화학식 II의 화합물(n, R1 및 B는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)은 화학식 V의 아민(R1 및 B는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)과 화학식 IV의 술포닐 클로라이드(Pg는 적절한 보호기, 예를 들어 트리플루오로아세트아미드를 나타냄)의 반응을 통해 화학식 II의 술폰아미드 타입의 유도체를 형성하도록, 당업자에게 공지된 종래의 방법을 따라 제조될 수 있는데, 예를 들어, 반응은 양자성 또는 비양자성 용매 (예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물) 중 0 내지 100℃의 온도에서 염기(예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 수행될 수 있다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 반응식 3에 의한 미츠노부(Mitsunobu) 타입 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006086666282-pct00006
별법에 따르면, 화학식 VII의 술폰아미드(R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)는 화학식 VIII의 아미노 알콜(n 및 B는 상기 정의한 바와 같음)과 반응한다. 반응은 통상적으로 미츠노부 시약(예컨대 아조 유도체(예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드) 및 포스핀(예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀)의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 비양자성 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물) 중 0 내지 100℃의 온도에서 수행되어 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 VII의 술폰아미드(R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)를 화학식 VI의 아민(R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)과 화학식 IV의 술포닐 클로라이드(Pg는 적절한 보호 기, 예를 들어, 트리플루오로아세트아미드를 나타냄) 를, 당업자에게 공지된 종래의 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있는데, 예를 들어, 반응은 양자성 또는 비양자성 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, la N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물) 중 0 내지 100℃의 온도에서, 염기(예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 수행될 수 있다.
출발 화합물 IV 및 화학식 V 및 VIII의 아민은 직접 상업적으로 입수가능하며, 당업자에게 공지된 종래의 방법, 또는 문헌에 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 V의 디아민(n은 3임)을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006086666282-pct00007
본 방법에 따르면, 화학식 V의 화합물(n은 3이고, R1은 수소 원자를 나타내고, B는 아민 기를 나타냄)은 당업자에게 공지된 종래의 방법을 따라 화학식 X의 아민(R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 IX의 아크릴로니트릴의 첨가 반응을 통해, 화학식 XI의 아미노니트릴 타입의 유도체를 형성하도록 한 후, 니트릴의 환원을 통해 제조될 수 있다. 환원은 당업자에게 공지된 방법을 따라, 예를 들어 비양자성 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 또는 이들 용매의 혼합물) 중 -70℃ 내지 40℃의 온도에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 존재 하에, 수행될 수 있으며, 또한 환원을 용매(예컨대 메탄올 또는 에틸 아세테이트) 중 환원제(예컨대 수소)의 존재 하에, 촉매(예컨대 백금, 팔라듐 또는 레이니 니켈(Raney nickel))의 존재 하에 수행하여 화학식 V의 화합물(n은 3이고, R1은 수소 원자를 나타내고 B는 아민 기를 나타냄)을 얻을 수 있다. R1가 C1 -6 알킬 기를 나타내는 화학식 V의 화합물을 당업자에게 공지된 종래의 방법을 따라, 상기 수득된 화학식 V의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 제조의 중간체인 화학식 II의 화합물(Pg가 보호 기 또는 수소 원자를 나타냄) 또한 본 발명의 주제가다.
다음의 실시예는 본 발명의 제조에 적합한 방법 및 기술을 예시하나, 이는 청구항의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1- N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀 린 -7-술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112006086666282-pct00008
1.1- (+/-)-N-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]-2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 히드로클로라이드
50 ml의 디클로로메탄 중의 5.00 g (0.015 mol)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 및 2.00 g (0.015 mol)의 (+/-)-2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아민의 용액을 상온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 건조될 때까지 농축시켰다. 형성된 고체를 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올 (97:3) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.30 g의 백색 고체 형태의 목적 생성물을 얻었다.
수율: 62%
Mp = 무정형
1.2- (+/-)-N-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드 히드로클로라이드
염화 수소로 포화된 50 ml의 메탄올 중 4.30 g (0.0094 mol)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미도-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸] 히드로클로라이드의 용액을 60℃에서 12 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고 형성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세정한 후 건조시켰다. 2.00 g의 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
수율: (65%)
Mp = 209-212℃
Figure 112006086666282-pct00009
1.3- (+) 또는 (-)-N-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드 히드로클로라이드
상기 1.2에서 수득한 화합물을 키랄-상 분취용 크로마토그래피로 분리시켜 이의 거울상 이성질체를 얻었다. 구체적으로, 15.00 g의 (+/-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 히드로클로라이드의 분리를 키랄팩(CHIRALPACK) AD 고정상 및 이소헥산/에탄올/메탄올 (80%:10%:10%)+0.2%의 디에틸아민으로부터 형성된 이동상을 가진 프로크롬(PROCHROM) LC50 분취용 HPLC 시스템으로 수행하여, 백색 분말 형태의 5.39 g의 우선성 생성물을 키랄-상 거울상 이성질체 순도 99.67%로 얻었고, 백색 고체 형태의 4.89 g의 좌선성 생성물을 키랄-상 거울상 이성질체 순도 99.48%로 얻었다. 두 생성물을 염화 수소로 포화된 이소프로판올로 처리하여 이들의 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
우선성 거울상 이성질체: Mp = 114-117℃; [α]D 20 = +16 (c=0.5, 메탄올)
좌선성 거울상 이성질체: Mp = 115-117℃; [α]D 20 = -16 (c=0.5, 메탄올)
실시예 2- (+/-)-2-( 시클로헥실메틸 )-N-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 옥살레이트 (1:2)
Figure 112006086666282-pct00010
목탄 상 10%의 팔라듐 0.32 g (0.0003 mol)을 100 ml의 메탄올 중 2.02 g (0.0063 mol)의 (+/-)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미도-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸] 및 0.70 g (0.0063 mol)의 시클로헥산카르복스알데히드의 용 액에 첨가하였다. 용액을 45 Psi의 압력의 파아르 수소화기(Paar hydrogenator)에서 24 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고 여과된 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 오일(2.90 g)을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올 (95:5) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 (1.62 g; 62%)을 오일 형태로 수득하였다.
상기 오일을 20 ml의 에탄올에 용해시킨 후, 15 ml의 에탄올에 용해된 0.77 g (0.0086 mol)의 옥살산을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 차가운 에탄올로 세정하였다. 2.01 g의 목적 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 86%
Mp = 142-147℃
Figure 112006086666282-pct00011
실시예 3- (+)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 옥살레이트 (1:1.5)
실시예 2와 유사한 방법을 따라, 출발 산물로서 50 ml의 메탄올 중 1.00 g (0.0031 mol)의 (+)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 및 0.35 g (0.0031 mol)의 시클로헥산카르복스알데히드를 사용하여, 0.46 g의 염기를 수득하였고, 이 염기를 백색 고체인 상응하는 세스퀴옥살레이트 수화물로 전환하였다.
수율: 20%
Mp = 134-140℃
[α]D 20 = +12 (c=0.5, 메탄올)
실시예 4- (-)-2-( 시클로헥실메틸 )-N-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 옥살레이트 (1:2)
실시예 2와 유사한 방법을 따라, 출발 산물로서 50 ml의 메탄올 중 1.00 g (0.0031 mol)의 (-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 및 0.35 g (0.0031 mol)의 시클로헥산카르복스알데히드를 사용하여, 0.90 g의 염기를 수득하였고, 이 염기를 백색 고체인 상응하는 디옥살레이트 수화물로 전환하였다.
수율: 27%
Mp = 133-138℃
[α]D 20 = -8 (c=0.5, 메탄올)
실시예 5- 2-벤질-N-[3-( 디에틸아미노 )프로필]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드 옥살레이트 (1:2)
Figure 112006086666282-pct00012
5.1- N-[2-(3- 디에틸아미노프로필 )-2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 히드로클로라이드
25 ml의 디클로로메탄 중 1.00 g (0.0031 mol)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 및 0.61 g (0.0047 mol)의 N,N-디에틸-N-아미노프로필아민의 용액을 상온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 건조될 때까지 농축시키고 형성된 오일을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올 (97:3) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.27 g을 수득하였다.
수율: 97%
Mp = 오일
5.2- N-[3-( 디에틸아미노 )프로필]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드 히드로클로라이드
60 ml의 염화 수소로 포화된 메탄올 중에 용해된 5.39 g (0.013 mol)의 N-[2-(3-디에틸아미노프로필)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 히드로클로라이드의 용액을 60℃에서 12 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고 형성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세정한 후 건조시켰다. 잔류물을 수산화 나트륨의 수용액에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 상들을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 오일(2.80 g)을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 67%
Mp = 오일
5.3- 2-벤질-N-[3-( 디에틸아미노 )프로필]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 - 7-술폰아미드 옥살레이트 (1:2)
1.5 ml의 아세트산을 12 ml의 테트라히드로푸란 중 0.45 g (0.0014 mol)의 N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 및 0.149 g (0.0014 mol)의 벤즈알데히드의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 상온에서 교반시킨 후 0.14 g (0.0021 mol)의 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고 잔류물을 물로 처리한 후 에틸 에테르로 세정하였다. 수성 상을 pH = 10으로 염기화하고 에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 상들을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 오일을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올 (95:5) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 (0.13 g; 22%)을 오일의 형태로 수득하였다.
상기 오일을 5 ml의 에탄올에 용해시킨 후 5 ml의 에탄올에 용해된 0.06 g (0.0007 mol)의 옥살산을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 차가운 에탄올로 세정하였다. 0.12 g의 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
수율: 63%
Mp = 91-103℃
Figure 112006086666282-pct00013
실시예 6 N-[3-( 디에틸아미노 ) 프로필 ]-N-메 틸 -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112006086666282-pct00014
6.1- N-[2-(3- 디에틸아미노프로필 )-N- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
광유 중 0.09 g (0.0022 mol)의 소듐 히드라이드 (60%)의 분산액을 17 ml의 디메틸포름아미드 중 0.91 g (0.0021 mol)의 N-[2-(3-디에틸아미노프로필)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드(실시예 5의 단계 5.1에 기술된 방법을 따라 수득함)의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 0.60 g (0.0042 mol)의 요오드화 메틸를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고, 용액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발 후 수득된 오일을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올 (95:5) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 0.31 g의 목적 생성물을 얻었다.
수율: 34%
Mp = 오일
6.2- N-[2-(3- 디에틸아미노프로필 )-N- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
10 ml의 염화 수소로 포화된 메탄올 중에 용해된 0.20 g (0.00046 mol)의 N-[2-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드의 용액을 60℃에서 12 시간 동안 가열시켰다. 용액을 건조될 때까지 농축시키고 잔류물을 물로 처리하였다. 수성 상을 에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 상들을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용액을 건조될 때까지 농축시켜, 오일 형태의 0.02 g의 목적 생성물을 얻었다.
수율: 12%
Mp = 오일
Figure 112006086666282-pct00015
실시예 7. 2- 시클로헥실 -N-[3-( 디에틸아미노 )프로필]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드 에타노디오에이트 (1:1)
Figure 112006086666282-pct00016
5 ml의 아세트산을 50 ml의 테트라히드로푸란 중 1.70 g (0.0050 mol)의 N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드(실시예 3의 단계 3.2에 기술된 방법을 따라 수득함) 및 0.98 g (0.0014 mol)의 시클로헥사논의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 상온에서 교반시키고 0.47 g (0.0075 mol)의 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 에틸 에테르로 세정하였다. 수성 상을 pH = 10로 염기화하고 에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 상들을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 오일을 용출액으로 디클 로로메탄/메탄올 (95:5) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 (0.22 g; 11%)을 오일의 형태로 수득하였다.
상기 오일을 5 ml의 에탄올 중에 용해시킨 후, 5 ml의 에탄올에 용해된 0.11 g (0.0012 mol)의 옥살산의 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 차가운 에탄올로 세정하였다. 0.32 g의 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
수율: 97%
Mp = 76-83℃.
Figure 112006086666282-pct00017
실시예 8- 1- 아미노프로필피롤린
Figure 112006086666282-pct00018
8.1- 1-(2- 시아노에틸 ) 피롤린
0.95 ml (0.0014 mol)의 아크릴로니트릴을 0℃에서 메탄올 중 1.00 g (0.0014 mol)의 피롤린의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고 건조될 때까지 농축시켜, 오일 형태의 1.65 g의 목적 생성물을 얻었다.
수율: 93 %
Mp = 오일
8.2- 1-(3-아미노 프로필 ) 피롤린
톨루엔 중 0.024 g의 1M 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 20 ml의 디클로로메탄 중 1.00 g (0.0089 mol)의 1-(2-시아노에틸)피롤린의 용액에 첨가하였다. 혼 합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 황산 나트륨 10수화물로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 무기 상을 여과하고 여과물을 건조될 때까지 농축시켜, 1.00 g의 무색 오일을 수득하였다.
수율: 97%
Mp = 오일
Figure 112006086666282-pct00019
하기 표는 본 발명의 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 성질을 예시한다. 원소 미량 분석 및 NMR, IR 또는 질량 스펙트럼을 통해 수득된 화합물의 구조를 확인하였다.
화학식 I의 화합물에 대한 하기 표에 있어서, "Mp."는 녹는점을 의미한다.
Figure 112006086666282-pct00020
Figure 112006086666282-pct00021
본 발명의 화학식 I의 화합물을 약리학적 분석시, 치료에 있어 활성 물질로서의 이들의 이점을 나타냈다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 히스타민 H3-수용체 길항제이다. H3 수용체는 당업자에게 공지되어 있으며 치료에 있어서의 이들의 이점은 문헌에 기술되어 있다(문헌["Histamine H3 receptor antagonists" Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10 (7) :1045-1055]). 따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물을, 문헌 [A. Korte et al., in Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979-986(1990)] 및 [R.E. West Jr. et al., in Mol. Pharmacol. 38, 610-613(1990)]에 기술된 방법에 따라, 성인 래트 뇌 막 제제 내의 천연 히스타민 H3 수용체 상에서의 본 수용체에 대한 [3H]-N-α-메틸히스타민의 특이적 결합에 의하여, 시험관내 친화성을 분석하였다.
H3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 Ki 값은 0.1 nM 내지 5.0 μM이고, 더욱 특히, (+/-)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (화합물 15; 표 1)은 0.3 nM의 Ki를 가진다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한, 문헌 [T.W. Lovenberg et al., in J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 771-778(2000)]에 기술된 방법에 따라, CHO 세포 내로 형질감염된 인간 히스타민 H3 수용체 상에서, 본 수용체에 대한 R-α-메틸히스타민의 특이적 결합에 의해 야기된 작동의 억제에 의하여, cAMP 형성을 분석하였다.
H3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 0.1 nM 내지 5.0 μM이다.
일례로, CHO 세포 내로 형질감염된 인간 히스타민 H3 수용체 상에서, 본 수용체에 대한 R-α-메틸히스타민의 특이적 결합에 의해 야기된 작동의 억제에 의한 cAMP 형성을 측정하는 EIA 키트 (아메르샴(Amersham))를 사용시, 표 1에 포함된 화합물 15는, IC50<10 nM을 가진다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체에 대해 선택적인 활성을 가진다. 실제로, 화합물은 문헌 [Y.Q. Liu et al., in J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 959 (1994)]에 기술된 방법에 따라, 성인 래트 뇌 막 제제 내의 천연 히스타민 H3 수용체 상에서의, 본 수용체에 대한 [3H]-피릴아민의 특이적 결합에 의하여, 시험관내 친화성을 분석시, 7.0 μM 초과의 Ki를 가진다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 생체내 시험을 통해, 24 시간 동안 절식한 래트에서의 음식물 섭취를 감소시키는 이들의 능력을 나타냈다.
실험은 위스타르(Wistar) 래트 상에서 수행하였다. 래트를 개별적으로 투명한 플라스틱 우리 48x26, 5x21.5 cm에 두었다. 이들 우리를 아침 7시부터 저녁 7시까지의 광 주기를 갖는, 20 내지 22℃ 온도의 소리로부터 방음된 방에 두고, 래트를 물 및 음식에 자유롭게 접근하게 하였다.
실험을 수행하기 전에, 래트를 24 시간 동안 절식시켰으나, 다만 임의로 물은 주었다. 실험 당일, 본 발명의 화합물 또는 담체를 i.p. 또는 p.o.로 15 또는 30 분에 투여한 후, 공지된 양의 음식물 (30 g)을 이용할 수 있게 하였다. 6 시간 동안, 매 시간 마다, 래트가 소화시킨 음식물의 양을 측정하였다.
음식물 섭취에 대한 본 발명의 화합물의 AD50 값 (mg/kg i.p. 또는 p.o.)은 10 미만일 수 있음을 나타냈다. 예를 들어, (+/-)-2-(4-이소프로필벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (화합물 24; 표 1)는 생성물 10 mg/kg을 i.p. 투여 후 첫번째 시간 동안 54% 만큼 음식물 섭취를 감소시킨다.
시험 결과는 본 발명의 화합물이 동물에서의 음식물 섭취를 감소시킬 수 있음을 보여준다. 따라서, 이들은 동물에서 뿐 아니라, 인간에서도 체중 증가의 조절, 비만증의 치료 또는 체중 감소를 돕는 것을 가능하게 한다.
따라서, 이의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 산이 부가된 화합물의 염 또는 그밖에 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제이다.
이들 약제는 치료에 있어서의 이들의 용도, 특히, 히스타민 H3-수용체 길항제가 치료적 이익을 제공하는 병리의 치료에 있어서의 이들의 용도를 가진다. 특히, 이러한 병리에는 비만증 및 당뇨병이 있다. 나아가, 이들 화합물은 중추신경계 질환, 예컨대, 불면증 및 수면 장애, 기면증, 알쯔하이머 질환 및 기타 치매증, 파킨슨 질환, 과다활동 소아에서의 주의력 장애(attention disorder in hyperkinetic children), 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열증, 중등도 인지 장애, 우울증 및 불안증의 치료에 사용될 수 있다. 우울증 및 불안증의 상태는, 예를 들어, 예기형 불안증 (수술 과정 전, 치과적 치료 전, 등), 알콜 또는 약물 의존성 또는 금단성에 의해 야기되는 불안증, 조증, 계절성 정동 장애, 편두통 및 구토를 포함한다. 이들은 또한 성기능 장애, 현기증 및 여행성 멀미의 치료에도 사용될 수 있다.
상기 언급한 병리의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도는 본 발명의 꼭 필요한 부분이다.
이의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 유효 성분으로서, 본 발명의 일 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 본 발명의 일 이상의 화합물의 유효량, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 나아가 일 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 제약형 및 원하는 투여 방법에 따라, 당업자에게 공지된 통상적 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소(topical, local), 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 유효 성분, 또는 이들의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 종래 제약 부형제와 혼합물의 단일 투여형으로, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해, 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단일 투여형은 경구 투여형 (예컨대, 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액), 설하, 협측, 기관내 또는 비강내 투여형, 흡입 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여형, 직장 투여형, 및 이식형을 포함한다. 국소 적용를 위해, 본 발명의 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
목적하는 예방적 또는 치료적 효과를 수득하기 위해서, 유효 성분의 용량은 하루에 0.1 μg/체중kg 내지 50 mg/체중kg 범위에 있을 수 있다. 각각의 단위 용량은 제약 부형제와 함께, 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg의 유효 성분을 포함할 수 있다. 하루 용량이 0.5 내지 5000 mg, 바람직하게는 1 내지 2500 mg로 투여되도록 이러한 단위 용량을 하루에 1 내지 5회 투여할 수 있다.
더욱 고용량 또는 더욱 저용량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있다. 이러한 용량 또한 본 발명에 속한다. 통상적인 관행에 따르면, 각각의 환자에 대해 적절한 용량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
일례로서, 본 발명의 화합물의 단일 투여형은 다음과 같다.
본 발명의 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 녹말 15.0 m
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
이의 또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염기 또는 산 부가 염의 형태, 또는 수화물 또는 용매화물의 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112011091169596-pct00022
    n은 1 내지 6의 값을 나타낼 수 있고;
    -(C)n-은 할로겐 원자, 및 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노, C2-6 디알킬아미노 또는 C1-3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬리덴 기를 나타내고;
    R1은
    ● 수소 원자,
    ● C1-6 알킬 기를 나타내고;
    R2는
    ● 수소 원자,
    ● 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노, C2-6 디알킬아미노, C1-2 퍼할로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬 기, 모노시클릭 헤테로아릴(예컨대, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴), 또는 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노, C2-6 디알킬아미노, C1-3 알킬, C1-2 퍼할로알킬, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 아릴(예컨대, 페닐 또는 나프틸) 또는 C1-3 알킬리덴디옥시 기를 나타내고;
    B는
    ● NR3R4,
    - R3 및 R4는 서로 독립적으로, C1-6 알킬 기, 또는 수소 원자를 나타내거나; 또는
    - R3 및 R4는 함께 C1-6 알킬리덴 기, C2-8 알케닐리덴기, C1-3 알킬리덴-O-C1-3 알킬리덴 기, 또는 C1-3 알킬리덴-N(R5)-C1-3 알킬리덴 기(여기서 R5는 수소 원자, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-6 알킬카르보닐 기를 나타내고, 이러한 C1-3 알킬 및 C1-6 알킬카르보닐 기는 할로겐 원자, 또는 히드록실, C1-3 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미노 기로 치환되는 것이 가능함)를 나타냄;
    또는
    ● 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로부터 선택되는, 기 -NR1-(C)n-과 탄소로 연결된 아미노시클
    을 나타내고;
    기 R3 및 R4 및 나아가 아미노시클은 페닐, 벤질, 할로겐 원자, 및 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노, C2-6 디알킬아미노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고, 질소 원자는 C1-3 알킬로 임의 치환되고,
    단, R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고, B가 디메틸아미노 기를 나타내고, -(C)n-이 에틸리덴 기를 나타내는 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    - n이 2, 3 또는 4와 같고;
    - R1이 수소 원자 또는 C1-2 알킬 기를 나타내고;
    - R2가 수소 원자, 또는 페닐, 및 C3-6 시클로알킬, C1-2 퍼할로알킬, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 C5-6 시클로알킬 기 (여기서 페닐은 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노, C2-6 디알킬아미노, C1-3 알킬, C1-2 퍼할로알킬, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨) 또는 C1-3 알킬리덴디옥시 기를 나타내고;
    - B가
    ● NR3R4,
    - R3 및 R4는 서로 독립적으로, C1-4 알킬 기를 나타내거나; 또는
    - R3 및 R4가 함께 C1-6 알킬리덴 기, C2-8 알케닐리덴기, C1-3 알킬리덴-O-C1-3 알킬리덴 기 또는 C1-3 알킬리덴-N(R5)-C1-3 알킬리덴 기를 나타낼 때, B는 하기의 기를 나타냄:
    Figure 112011091169596-pct00023
    또는
    ● 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로부터 선택되는, 기 -NR1-(C)n-과 탄소로 연결된 아미노시클
    을 나타내고;
    기 R3, R4 및 R5 및 나아가 아미노시클이 임의 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 이의 염기 또는 산 부가 염의 형태, 또는 수화물 또는 용매화물의 형태.
  3. 제2항에 있어서, B가 NR3R4를 나타내고 여기서 R3 및 R4가 함께 C1-6 알킬리덴 기, C2-8 알케닐리덴기, C1-3 알킬리덴-O-C1-3 알킬리덴 기 또는 C1-3 알킬리덴-N(R5)-C1-3 알킬리덴 기를 형성할 때, 또는 B가 아미노시클을 나타낼 때, B는 하기의 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112011091169596-pct00024
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 염기 또는 산 부가 염의 형태, 또는 수화물 또는 용매화물의 형태.
    ● N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● 2-벤질-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● 2-(시클로프로필메틸)-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● 2-(시클로헥실메틸)-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-N-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-(2-티에닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-(3-티에닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● 2-시클로헥실-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● 2-(시클로헥실메틸)-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-2-(시클로프로필메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-2-벤질-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-2-(4-이소프로필벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+/-)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드;
    ● (+)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드; 및
    ● (-)-2-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드,
    ● (+/-)-2-(4-브로모벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
    ● (+/-)-2-(2,5-디메톡시벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
    ● (+/-)-2-(2-메틸부틸)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
    ● (+/-)-2-(3-메톡시벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
    ● (+/-)-2-(3,5-디메틸벤질)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드.
  5. 화학식 II의 화합물.
    Figure 112006086670366-pct00025
    상기식에서 Pg는 수소 원자 또는 보호 기를 나타내고, -(C)n- 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, B는
    ● NR3R4 (여기서 R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같음), 또는
    ● 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로부터 선택되는, 기 -NR1-(C)n-과 탄소로 연결된 아미노시클
    을 나타내고,
    기 R3 및 R4 및 나아가 아미노시클은 제1항에서 정의한 바와 같이 임의 치환된다.
  6. 삭제
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 비만증 및 당뇨병 치료에 사용되는 약제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 불면증 및 수면 장애, 기면증, 알쯔하이머 질환 및 기타 치매증, 파킨슨 질환, 과다활동 소아에서의 주의력 장애, 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열증, 중등도 인지 장애, 우울증, 불안증, 성기능 장애, 현기증 및 여행성 멀미와 같은 중추신경계 질환의 치료에 사용되는 약제.
  9. 삭제
  10. 제4항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 비만증 및 당뇨병 치료에 사용되는 약제.
  11. 제4항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 불면증 및 수면 장애, 기면증, 알쯔하이머 질환 및 기타 치매증, 파킨슨 질환, 과다활동 소아에서의 주의력 장애, 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열증, 중등도 인지 장애, 우울증, 불안증, 성기능 장애, 현기증 및 여행성 멀미와 같은 중추신경계 질환의 치료에 사용되는 약제.
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