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KR101167773B1 - Ｔａａｒ１ 리간드로서의 피리딘카복스아마이드 및 벤즈아마이드 유도체 - Google Patents

Ｔａａｒ１ 리간드로서의 피리딘카복스아마이드 및 벤즈아마이드 유도체 Download PDF

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KR101167773B1
KR101167773B1 KR1020107004723A KR20107004723A KR101167773B1 KR 101167773 B1 KR101167773 B1 KR 101167773B1 KR 1020107004723 A KR1020107004723 A KR 1020107004723A KR 20107004723 A KR20107004723 A KR 20107004723A KR 101167773 B1 KR101167773 B1 KR 101167773B1
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즈빈덴 카트린 그뢰브케
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헨리 스탈더
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010013385915-pct00081

상기 식에서, R1, R2, W, L, X, n 및 o는 명세서에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대, 정신분열증), 신경계 장애(예컨대, 파킨슨병), 신경변성 장애(예컨대, 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대, 섭식 장애), 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＴＡＡＲ１ 리간드로서의 피리딘카복스아마이드 및 벤즈아마이드 유도체{PYRIDINECARBOXAMIDE AND BENZAMIDE DERIVATIVES AS TAAR1 LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010013385915-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -O-(CH2)p-아릴 또는 아릴이고;
R2는 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, NR'R", -(CH2)p-헤테로아릴 또는 -O-헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 상의 치환기는 저급 알킬이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-저급 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-저급 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이때 아릴 기 상의 치환기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
W는 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 피리딘-2, 3- 또는 4-일, 인돌일 또는 사이클로알킬이고;
L은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
X는 N 또는 CH이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되;
단, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-펜에틸-니코틴아마이드(CAS 199478-31-4),
N-(3,4-다이클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드(CAS 424815-98-5),
N-(4-클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드(CAS 544661-83-8),
N-(3-클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드(CAS 796051-07-5), 및
N-펜에틸-6-페닐아미노-니코틴아마이드(CAS 571913-74-1)는 제외된다.
본 발명은 모든 라세미체 혼합물, 이의 대응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대, 정신분열증), 신경계 장애(예컨대, 파킨슨병), 신경변성 장애(예컨대, 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대, 섭식 장애), 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
일반적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 담당한다[하기 참고문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 다수의 병리학적 상태 하에서 변형된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 알려져 있다[하기 참고문헌 2 내지 5]. 내인성 아민 화합물의 제 2 부류, 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포 수준 이하의 국지화와 관련된 일반적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 포유동물 신경계에서 일반적인 생체 아민보다 일반적으로 더 낮은 수준으로 존재한다[하기 참고문헌 6].
이들의 조절부전(dysregulation)은 정신분열증 및 우울증과 같은 다양한 정신 질환[하기 참고문헌 7], 및 기타 상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애[하기 참고문헌 8,9]와 연관되어 있다.
오랜 기간 동안, TA-특이적 수용체는 오직, 인간 및 다른 포유동물의 중추신경계(CNS)에서 해부학적으로 별개인 고친화성 TA 결합 부위들에 기초하는 것으로 가정되어 왔다[하기 참고문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 공지된 일반적인 생체 아민의 기계적 작용을 통해 이들의 방출을 개시하거나 이들의 재흡수를 억제하거나 또는 이들 수용체 시스템과 "교차반응시킴으로써(crossreacting)" 매개되는 것으로 생각되었다[하기 참고문헌 9, 12 및 13]. 이 견해는, 최근 GPCR의 신규 부류의 일부, 미량 아민 결합된 수용체(TAAR)의 확인으로 상당히 변하였다[하기 참고문헌 7 및 14]. 인간에게는 9개의 TAAR 유전자가 존재하고(3개의 위유전자(pseudogene)를 포함함), 마우스에게는 16개의 유전자가 존재한다(1개의 위유전자를 포함함). TAAR 유전자들은 인트론을 함유하지 않으며(하나의 경우는 제외되는데, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 분절 상에서 서로 인접하게 위치한다. 심층(in-depth) GPCR 파마코포어(pharmacophore) 유사성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 수용체 유전자들의 계통발생학적 관계에서는 이들 수용체가 3개의 별개의 아과들을 형성하는 것으로 제시한다[하기 참고문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간과 설치동물 사이에서 잘 보존된 4개의 유전자의 제 1 하위부류(TAAR1 내지 4)에 든다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절부전은 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애와 같은 다양한 질환의 병인이 되는 것으로 보이며, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질환의 치료에 대해 큰 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합된 수용체에 대한 정보를 늘리는데 많은 관심이 있다.
참고문헌:
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문헌 2 [Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351];
문헌 3 [Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260];
문헌 4 [Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352];
문헌 5 [Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628];
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문헌 7 [Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sd. 26, 274-281];
문헌 8 [Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97];
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문헌 10 [Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291];
문헌 11 [McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101];
문헌 12 [Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life ScL 44, 1149- 1156];
문헌 13 [Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210];
문헌 14 [Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385].
본 발명의 목적은, 화학식 I의 신규한 화합물; 미량 아민 결합 수용체에 대한 친화도와 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 화학식 I의 범위에 포함되는 신규의 특정 화합물 및 그의 제조; 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 그의 제조뿐만 아니라; 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대, 정신분열증), 신경계 장애(예컨대, 파킨슨병), 신경변성 장애(예컨대, 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대, 섭식 장애), 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 "저급 알킬"이란 용어는, 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 "저급 알콕시"란 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 부착되는 기를 의미한다.
본원에서 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 기를 의미하며, 예컨대 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이다.
"할로겐"이란 용어는, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 탄소수 3 내지 6의 포화된 고리를 의미하며, 예컨대 사이클로포로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본원에서 "아릴"이란 용어는, 하나 이상의 고리를 형성하는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 이때 하나 이상의 고리가 본질적으로 방향족인 탄소환형 고리 시스템이며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일이다. 가장 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
본원에서 "헤테로아릴"이란 용어는, 하나 이상의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자(이는, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 대체되고 하나 이상의 고리가 본질적으로 방향족인 탄소환형 고리 시스템이며, 예컨대 옥사졸일, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀린일, 피롤일, 푸릴, 벤조이미다졸일, 이미다졸일 등이다. 가장 바람직한 기는 피리딜이다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는, 하나 또는 2개의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 불포화 탄소 고리를 의미하며, 예컨대 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일 또는 피페리딘일이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는, 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, X가 N인 화합물이다. 가장 바람직한 것은 하기 화학식 IA의 화합물이다:
[화학식 IA]
Figure 112010013385915-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -O-(CH2)p-아릴 또는 아릴이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-저급 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-저급 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이때 아릴 상의 치환기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
W는 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 피리딘-2, 3- 또는 4-일, 인돌일 또는 사이클로알킬이고;
L은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되,
단, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-펜에틸-니코틴아마이드(CAS 199478-31-4) 및 N-펜에틸-6-페닐아미노-니코틴아마이드(CAS 571913-74-1)는 제외된다
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, -NR'R"이 함께 헤테로사이클로알킬 기, 더욱 구체적으로는 4-메틸-피페라진-1-일을 형성하는 것이며, 예를 들면 하기 화합물들이다:
N-벤질-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
(N-(4-클로로-벤질)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-(2-바이페닐-4-일-에틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
N-(2-사이클로헥실-에틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드, 또는
N-사이클로헥실메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드.
이러한 군으로부터의 바람직한 화합물은, -NR'R"이 함께 헤테로사이클로알킬 기, 예를 들면 피페라진-1-일을 형성하는 것이며, 예를 들면 하기 화합물들이다:
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드,
N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드,
N-[2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드, 또는
N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R2가 -O-헤테로사이클로알킬, 더욱 구체적으로는 1-메틸-피페리딘-4-일옥시인 것이며, 예를 들면 6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드이다.
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, o가 2이고, R2 중 하나가 NR'R"이고, 나머지 R2는 할로겐인 것이며, 예를 들면 하기 화합물들이다:
5-브로모-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
5-브로모-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
5-브로모-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드, 또는
5-브로모-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염이다:
[화학식 1]
Figure 112010013385915-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -O-(CH2)p-아릴 또는 아릴이고;
R2는 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, NR'R", -(CH2)p-헤테로아릴 또는 -O-헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 상의 치환기는 저급 알킬이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-저급 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-저급 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이때 아릴 기 상의 치환기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Ar은 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 피리딘-2, 3- 또는 4-일 또는 인돌일이고;
L은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
X는 N 또는 CH이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되;
단, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-펜에틸-니코틴아마이드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드,
N-(4-클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드,
N-(3-클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드, 및
N-펜에틸-6-페닐아미노-니코틴아마이드는 제외된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법 또는 하기 기술된 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계:
[화학식 I]
Figure 112010013385915-pct00004
[화학식 II]
Figure 112010013385915-pct00005
[화학식 III]
Figure 112010013385915-pct00006
상기 식들에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 상기 기술된 방법의 변형에 따라, 및 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 다르게는 화학 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 주지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적 절차
[반응식 1]
Figure 112010013385915-pct00007
상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112010013385915-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, W, L, X, n 및 o는 상기 정의된 바와 같고,
R' 및 R''은 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-저급 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-저급 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이때 아릴 기 상의 치환기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
p는 하기 정의되는 바와 같다.
[반응식 3]
Figure 112010013385915-pct00009
상기 식에서,
R1, R2, X, L, W, n 및 o는 상기 정의된 바와 같고,
R'''은, 임의로 저급 알킬로 치환되는 헤테로사이클로알킬 기이다.
[반응식 4]
Figure 112010013385915-pct00010
상기 식에서
R1, R2, W, L, X, n 및 o는 상기 정의된 바와 같고,
R' 및 R''은 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-저급 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-저급 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이때 아릴 기 상의 치환기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
p는 하기 정의되는 바와 같다.
[반응식 5]
Figure 112010013385915-pct00011
R1, R2, W, X, n 및 o는 상기 정의된 바와 같고,
R' 및 R''은 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-저급 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-저급 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이때 아릴 기 상의 치환기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
p는 하기 정의되는 바와 같다.
조건 A: 아마이드 커플링을, 용매(예컨대, CH2Cl2, DMF, 아세토나이트릴, THF 또는 그들의 혼합물) 중에서 수행한다. 활성화는, 염기(예컨대, TEA, DIPEA, N-메틸모폴린 등)의 존재 하에 O℃ 내지 100℃에서, 아마이드 커플링제(예컨대, BOP, BOP-Cl, TBTU, EDCI, EDCI/DMAP) 및 첨가제(예컨대, HOBT, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시-2-피리돈)에 의해 수행한다. 반응 시간은 1시간 내지 72시간 범위이다. 바람직한 조건은 실온에서 밤새도록 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
조건 B: 적절한 1급 또는 2급 아민에 의한 클로로니코틴산 유도체의 친핵성 치환을, 염기(예컨대, TEA, DIPEA, N-메틸모폴린)의 존재 하에 50℃ 내지 환류 온도에서 용매(예컨대, DMF) 중에서 수행한다. 반응 시간은 2시간 내지 72시간 범위이다. 바람직한 조건은 80℃에서 5시간 동안 DMF, DIPEA이다.
조건 C: 에스터 가수분해를, 적절한 용매(예컨대, MeOH, EtOH, THF, 1,4-다이옥산, 물 또는 그들의 혼합물) 및 염기(예컨대, LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3)에 용해시킴으로써 수행한다. 바람직한 조건은 EtOH/H2O 중 NaOH이다.
조건 D: 적절한 알코올에 의한 클로로니코틴산 유도체의 친핵성 치환을, 100℃의 마이크로파 오븐에서, 염기(예컨대, KOH)의 존재 하에 용매(예컨대, DMSO) 중에서 수행한다. 반응 시간은 5분 내지 30분 범위이다.
조건 E: Boc 분할을, 0 내지 60℃에서 용매(예컨대, CH2Cl2, 다이옥산 또는 HOAc) 중에서 무기 산(예컨대, HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4 또는 카본산)으로 처리함으로써 수행한다. 바람직한 조건은 실온에서 밤새도록 다이옥산 중 4N HCl이다.
하기 약어가 사용된다:
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드,
BOP = 벤조트라이아졸-1-일옥시-트라이(다이메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
EDCI = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드,
DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘,
HOBT = 1 -하이드록시벤조트라이아졸 수화물,
THF = 테트라하이드로퓨란,
DMSO = 메틸 설폭사이드.
화합물의 단리 및 정제
필요한 경우, 임의의 적절한 분리 또는 정제 절차, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 절차들의 조합에 의해, 본원에 기술된 화합물 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 적절한 분리 및 단리 절차의 특정 예시는 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 이와 동등한 다른 분리 또는 단리 절차도 물론 사용될 수 있다. 화학식 I의 카이랄 화합물의 라세미 혼합물은 카이랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며, 대응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은, 화학량론적 양 이상의 적절한 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)을 사용하여 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등)에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 화학량론적 당량 이상의 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용 가능한 부가염은 유용한 약리학적 성질들을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기에서 제시되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위해, 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌에 기재된 바와 같이, 인간, 래트 및 마우스 TAAR 1의 암호화 서열을 게놈 DNA로부터 증폭시켰다[상기 참고문헌 14]. 익스팬드 하이 피델러티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이애그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조업자의 지시사항에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen)) 내에 클로닝시켰다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(BD 클론테크(BD Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 내에 서브클로닝시키고, 세포주 내의 도입 전에 발현 벡터의 서열을 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를, 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주를 생성시키기 위해, 제조업자의 지시사항에 따라, (전술된) TAAR 암호화 서열이 함유된 pIRESneo2 발현 플라스미드로 리포펙트아민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)과 함께 HEK293 세포를 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후, 배양 배지를 G418(시그마(Sigma), 스위스 부흐 소재) 1 mg/ mL로 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확대시키고, 제조업자에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 절차에 따라 cAMP 바이오트랙 엔자임 이뮤노어세이(Biotrak Enzyme immunoassay)(EIA) 시스템(앰머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입된 화합물임)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정적 EC50을 나타낸 단클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사성 리간드 결합
합치 상태(confluence)의 세포를, Ca2 + 및 Mg2 + 없이 10mM EDTA가 함유된 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 헹구고, 4℃ 및 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리함으로써 펠렛화하였다. 그 다음, 상기 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소 중에 침지시킴으로써 곧바로 동결시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 그 다음, 세포 펠렛을 10 mM EDTA가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20 mL 중에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃ 및 48,000×g에서 30분 동안 원심분리하고, 펠렛을 0.1 mM EDTA가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20 mM)(완충액 A) 20 mL 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 그 다음, 균질화물을 4℃ 및 48,000×g에서 30분 동안 원심분리하고, 펠렛을 완충액 A 20 mL 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 피어스(Pierce)(미국 일리노이즈주 록포드 소재)의 방법에 의해 단백질 농도를 측정하였다. 그 다음, 균질화물을 4℃ 및 48,000×g에서 10분 동안 원심분리하고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)이 포함된 pH 7.0의 HEPES-NaOH(20 mM)(완충액 B) 중에 200 g 단백질/mL로 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다.
결합 분석을, 4℃에서 1 mL의 최종 부피 및 30분의 항온처리 시간으로 실시하였다. 총 첨가된 방사성 리간드 농도의 약 0.1%에서의 결합, 및 총 결합의 약 70 내지 80%에 해당하는 특이적 결합을 얻기 위해, 방사성 리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60 nM의 계산된 K d 값과 동일한 농도에서 사용하였다. 비특이적 결합은, 적절한 비표지된 리간드(10 μM)의 존재 하에서 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다. 경쟁 리간드들을 광범위한 농도에서 시험하였다(10 pM 내지 30 μM). 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이었으며, 이는 방사성 리간드 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 실험을 2번씩 실시하였다. 모든 항온처리는 유니필터-96 플레이츠(UniFilter-96 plates)(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통한 신속한 여과를 통해 종결시키고, 폴리에틸렌이민 0.3% 중에서 필터메이트(Filtermate) 96 셀 하비스터(Cell Harvester)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 적어도 2시간 동안 예비-침지시켰다. 그 다음, 관 및 필터를 차가운 완충액 B 1 mL 분취량으로 3회 세척하였다. 필터들을 건조시키지 않고, 울티마 골드(Ultima gold)(45 μL/웰, 패커드 인스트루먼트 캄파니) 중에 침지시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)에 의해 계수하였다.
바람직한 화합물들은, 하기 표에서 제시된 바와 같이 마우스에서 TAAR1에 대해 Ki 값이 1.0 μM 미만인 것으로 나타났다:
Figure 112010013385915-pct00012
화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제의 형태로 직장투여되거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 이용하여 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 기타 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 중추신경계 장애를 포함하며, 그 예로는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이 있다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건들에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1일 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 처방되는 것이 확인되는 경우 상기 상한치는 초과될 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure 112010013385915-pct00013
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적절한 밀링 장비에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적절한 프레스 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure 112010013385915-pct00014
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내에 채운다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지만, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되지는 않는다.
실시예 1
N-벤질-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
(a) 6-(4- 메틸 -피페라진-1- 일 )-니코틴산 메틸 에스터
Figure 112010013385915-pct00015
실온에서 아르곤 분위기 하에, 메틸 6-클로로니코티네이트(5.0 g)를 DMF(75 mL)에 용해시켰다. 1-메틸피페라진(3.66 mL) 및 다이아이소프로필에틸아민(30.7 mL)을 가하고, 이 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결시켰다. 이 용액을 EtOAc로 추출하였다. 수상을 EtOAc으로 2회 세척하였다. 합친 유기 상들을 물 및 포화 NaCl 수용액로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 연황색 고체로서 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산 메틸 에스터(5.59 g)를 수득하였다. MS (ISP): 236.1 ([M+H]+).
(b) 6-(4- 메틸 -피페라진-1- 일 )-니코틴산
Figure 112010013385915-pct00016
MeOH/H2O(1:1, 100 mL) 중의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산 메틸 에스터(5.56 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaOH(1.9 g)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 및 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 1N HCl로 중성화하고, 농축하였다. 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (ISP): 220.6 ([M-H]")
(c) N-벤질-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00017
아르곤 분위기 하에, DMF(2 mL) 중의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산(200 mg)의 현탁액을 다이아이소프로필아민(0.50 mL), 벤질아민(0.12 mL) 및 BOP(600 mg)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 회백색 고체로서 N-벤질-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드(120 mg)를 수득하였다. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+)
실시예 1(c)와 유사하게, 적절한 아민 성분을 사용하여 제조하였다:
실시예 2
(N-(4- 클로로 -벤질)-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00018
아민: 4-클로로벤질아민. 회백색 고체. MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
실시예 3
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-(4- 페녹시 -벤질)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00019
아민: 4-페녹시벤질아민. 백색 고체. MS (ISP): 403.5 ([M+H]+)
실시예 4
N-벤질-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
(a) 4-(5- 벤질카밤오일 -피리딘-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112010013385915-pct00020
실시예 1과 유사하게, N-Boc-피페라진로부터 출발하고, 마지막 커플링 단계에서 벤질아민을 사용하여, 4-(5-펜에틸카밤오일-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 397.5 ([M+H]+)
(b) N-벤질-6-피페라진-1- 일 - 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00021
MeOH(5 mL) 중의 4-(5-펜에틸카밤오일-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(200 mg)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 4N HCl(2.52 mL)로 천천히 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, 직접 칼럼 크로마토그래피(아이솔루트(Isolute, 등록상표) SPE 플래시 NH2 칼럼, 아미노프로필-작용화된 실리카; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 회백색 고체로서 N-벤질-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드를 수득하였다. MS (ISP): 297.5 ([M+H]+)
실시예 1(c)와 유사하게, 적절한 아민 성분을 사용하여 제조하였다:
실시예 5
( RS )-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-(2- 페닐 -프로필)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00022
아민: 2-메틸페닐에틸아민. 백색 고체. MS (ISP): 339.3 ([M+H]+)
실시예 6
N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00023
아민: 2-(4-클로로페닐)에틸아민. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
실시예 7
N-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00024
아민: 2-(3-클로로페닐)에틸아민. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
실시예 8
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00025
아민: 2-(3-트라이플루오로메틸페닐)에틸아민. 백색 고체. MS (ISP): 393.3 ([M+H]+)
실시예 9
N-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00026
아민: 2-(4-메톡시페닐)에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 355.4 ([M+H]+)
실시예 10
N-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00027
아민: 2-(3-메톡시페닐)에틸아민. 무색 오일. MS (ISP): 355.4 ([M+H]+)
실시예 11
N-(2- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-에틸)-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00028
아민: 3,4-메틸렌다이옥시펜에틸아민 하이드로클로라이드. 백색 고체. MS (ISP): 369.4 ([M+H]+)
실시예 12
N-(2- 바이페닐 -4-일-에틸)-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00029
아민: 2-(4-바이페닐)에틸아민. 백색 고체. MS (ISP): 401.5 ([M+H]+)
실시예 13
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00030
아민: 4-페녹시펜에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 417.4 ([M+H]+)
실시예 14
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-[2-(3- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00031
아민: 3-페녹시펜에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 417.4 ([M+H]+)
실시예 15
N-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00032
아민: 2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 431.5 ([M+H]+)
실시예 16
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00033
아민: 2-(2-아미노에틸)피리딘. 연황색 고체. MS (ISP): 326.5 ([M+H]+)
실시예 17
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-(2-피리딘-3-일-에틸)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00034
아민: 3-(2-아미노에틸)피리딘. 연황색 고체. MS (ISP): 326.3 ([M+H]+)
실시예 18
N-[2-(1- 메틸 - 1H -인돌-3-일)-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00035
아민: 1-메틸트립트아민. 회백색 액체. MS (ISP): 378.4 ([M+H]+)
실시예 19
N-[2-( lH -인돌-3-일)-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00036
아민: 트립트아민. 회백색 고체. MS (ISP): 364.3 ([M+H]+)
실시예 20
N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 사이클로프로필메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
(a) 6- 클로로 -N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00037
실시예 1(c)와 유사하게, 6-클로로-니코틴산을 2-(4-클로로페닐)에틸아민으로 커플링시켰다. 연황색 고체. MS (ISP): 294.0 ([M+H]+)
b) N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 사이클로프로필메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00038
실시예 1(a)와 유사하게, 6-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-니코틴아마이드를 1-(사이클로프로필메틸)피페라진과 반응시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 399.3 ([M+H]+)
실시예 21
N-[2-(4- 클로로 -페닐)-에틸]-6-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1- 일 ]-니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00039
실시예 20(b)와 유사하게, 6-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-니코틴아마이드를 1-(2-메톡시에틸)피페라진과 반응시켰다. 연황색 고체. MS (ISP): 403.3 ([M+H]+)
실시예 22
N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-6- 피롤리딘 -1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00040
실시예 21과 유사하게, 6-클로로-니코틴산을 4-페녹시펜에틸아민과 커플링시켰다. 중간체 6-클로로-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드를 피페리딘과 반응시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 388.3 ([M+H]+)
실시예 23
6- 모폴린 -4-일-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00041
실시예 21과 유사하게, 6-클로로-니코틴산을 4-페녹시펜에틸아민과 커플링시켰다. 중간체 6-클로로-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드를 모폴린과 반응시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 404.6 ([M+H]+)
실시예 24
6-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00042
DMSO(1.4 mL) 중의 6-클로로-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드(130 mg, 실시예 23로부터의 중간체)의 용액을 4-하이드록시-N-메틸피페리딘(68 mg) 및 KOH(93 mg)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 20분 동안 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합친 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여, 회백색 고체로서 6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드(29 mg)를 수득하였다. MS (ISP): 432.2 ([M+H]+)
실시예 25
N- 펜에틸 -6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00043
실시예 4와 유사하게, N-Boc-피페라진으로부터 출발하고, 커플링 단계에서 펜에틸아민을 사용하여, N-펜에틸-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드를 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 311.4 ([M+H]+)
실시예 25와 유사하게, 커플링 단계에서 적절한 아민을 사용하여, 하기 유도체를 제조하였다:
실시예 26
N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00044
아민: 2-(4-클로로페닐)에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
실시예 27
N-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00045
아민: 2-(3-클로로페닐)에틸아민. 비결정질 무색 고체. MS (ISP): 345.0 ([M+H]+)
실시예 28
N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00046
아민: 4-페녹시펜에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 403.5 ([M+H]+)
실시예 29
N-[2-(3- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00047
아민: 3-페녹시펜에틸아민. 연황색 비결정질 고체. MS (ISP): 403.5 ([M+H]+)
실시예 30
N-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00048
아민: 2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸아민. 회백색 고체. MS (ISP): 417.4 ([M+H]+)
실시예 31
5- 브로모 -N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00049
실시예 1과 유사하게, 5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터를 N-메틸피페라진과 반응시키고, 이어서 커플링 단계에서 4-클로로펜에틸아민를 사용하여, 5-브로모-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 437.0 ([M+H]+)
실시예 32
5- 브로모 -6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00050
실시예 31과 유사하게, 커플링 단계에서 4-페녹시펜에틸아민을 사용하여, 5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터를 5-브로모-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 495.1 ([M+H]+)
실시예 33
5- 브로모 -N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00051
실시예 25와 유사하게, 5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터를 N-Boc-피페라진과 반응시키고, 이어서 커플링 단계에서 4-클로로펜에틸아민을 사용하여, 5-브로모-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 423.1 ([M+H]+)
실시예 34
5- 브로모 -N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00052
실시예 25와 유사하게, 5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터를 N-Boc-피페라진과 반응시키고, 이어서 커플링 단계에서 4-페녹시펜에틸아민을 사용하여, 5-브로모-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 481.0 ([M+H]+)
실시예 35
N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00053
실시예 1과 유사하게, 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 N-메틸피페라진과 반응시키고, 이어서 커플링 단계에서 4-클로로펜에틸아민을 사용하여, N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-트라이플루오로-메틸-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 427.2 ([M+H]+)
실시예 36
6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-4- 트라이플루오로메틸 - 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00054
실시예 1과 유사하게, 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 N-메틸피페라진과 반응시키고, 이어서 커플링 단계에서 4-페녹시펜에틸아민을 사용하여, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-4-트라이플루오로-메틸-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 485.2 ([M+H]+)
실시예 37
2- 클로로 -6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00055
실시예 21과 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로니코틴산을 4-페녹시펜에틸아민과 커플링시키고, 이어서 N-메틸피페라진과 반응시켰다. 황색 고체. MS (ISP): 451.0 ([M+H]+)
실시예 38
2- 클로로 -N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
a) 4-{6- 클로로 -5-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 에틸카밤오일 ]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure 112010013385915-pct00056
실시예 37과 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로니코틴산을 4-클로로펜에틸아민과 커플링시키고, 이어서 N-Boc-피페라진과 반응시켰다. 연황색 고체. MS (ISP): 479.0 ([M+H]+)
b) 2- 클로로 -N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00057
실시예 4(b)와 유사하게, 4-{6-클로로-5-[2-(4-클로로-페닐)-에틸카밤오일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 2-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드로 전환시켰다. 연황색 고체. MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)
실시예 39
2- 클로로 -N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
a) 4-{6- 클로로 -5-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )- 에틸카밤오일 ]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure 112010013385915-pct00058
실시예 37과 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로니코틴산을 4-페녹시펜에틸아민과 커플링시키고, 이어서 N-Boc-피페라진과 반응시켰다. 황색 고체. MS (ISP): 537.0 ([M+H]+)
b) 2- 클로로 -N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-6-피페라진-1-일- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00059
실시예 4(b)와 유사하게, 4-{6-클로로-5-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸카밤오일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 2-클로로-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS (ISP): 437.1 ([M+H]+) .
실시예 40
rac -N-[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-3- 플루오로 - 벤즈아마이드
Figure 112010013385915-pct00060
1.5 mL 다이클로로메탄 중의 143.8 mg (0.75 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC?HCl) 및 91.6 mg(0.75 mmol) 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 용액에, 142 mg(0.75 mmol)의 rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민을 가하고, 이 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에, 70 mg(0.5 mmol)의 3-플루오로-벤조산을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을, 20 mL의 메탄올 및 20 mL의 다이클로로메탄으로 미리 세척된 2 g SCX/실리카 겔(1:1)로 충전된 카트리지를 통해 여과시키고, 이 반응 생성물을 20 mL의 다이클로로메탄으로 용리하였다. 증발 후, 무색 고체로서 rac-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-3-플루오로-벤즈아마이드를 수득하였다. MS (ISP): 311.9 및 314.0((M+H)+).
실시예 41
N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-3-플루오로-벤즈아마이드
Figure 112010013385915-pct00061
실시예 40과 유사하게, 3-플루오로-벤조산 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민으로부터 N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-3-플루오로-벤즈아마이드를 제조하였다. 황색 고체, MS (ISP): 311.9 및 314.0 ((M+H)+).
실시예 42
6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00062
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 2-메톡시-에틸아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-(4-페녹시-페닐)-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 392.2 ((M+H)+).
실시예 43
N-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00063
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 2-메톡시-에틸아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
N-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00064
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45
6-[2-(3- 클로로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00065
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-피리딘-2-일-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46
6-[2-(3- 클로로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00066
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-피리딘-4-일-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 47
N- 펜에틸 -6-[(피리딘-2- 일메틸 )-아미노]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00067
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하고, 세번째 단계에서는 펜에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 333.2 ((M+H)+).
실시예 48
6- 페닐아미노 -N-(3- 페닐 -프로필)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00068
실시예 1과 유사하지만, 6-페닐아미노-니코틴산으로부터 출발하고, 3-페닐-프로필아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49
6-[2-(3- 클로로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-N-(3- 페닐 -프로필)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00069
실시예 1과 유사하지만, 첫번째 단계에서는 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 3-페닐-프로필아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50
2-(3- 모폴린 -4-일- 프로필아미노 )-N- 펜에틸 - 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00070
실시예 1과 유사하지만, 2-클로로-니코틴산 메틸 에스터로부터 출발하고, 후속적으로 3-모폴린-4-일-프로필아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 펜에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51
2-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-N-[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00071
실시예 1과 유사하지만, 2-클로로-니코틴산 메틸 에스터로부터 출발하고, 후속적으로 1-메탄설폰일-피페라진을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-(4-페녹시-페닐)-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 481.1 ((M+H)+).
실시예 52
N-(2- 바이페닐 -4-일-에틸)-2-(3- 모폴린 -4-일- 프로필아미노 )- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00072
실시예 1과 유사하게지만, 2-클로로-니코틴산 메틸 에스터로부터 출발하고, 후속적으로 3-모폴린-4-일-프로필아민을 사용하고, 세번째 단계에서는 2-바이페닐-4-일-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 53
N-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4-(2- 메틸 - 벤조이미다졸 -1- 일메틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112010013385915-pct00073
실시예 1(c)와 유사하지만, 2-(2-플루오로-페닐)-에틸아민 및 커플링 성분으로서 4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 388.2 ((M+H)+).
실시예 54
N-(2- 사이클로헥실 -에틸)-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00074
실시예 1(c)와 유사하지만, 커플링 반응에서 아민 성분으로서 2-사이클로헥실-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.4 ((M+H)+).
실시예 55
N- 사이클로헥실메틸 -6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 니코틴아마이드
Figure 112010013385915-pct00075
실시예 1(c)와 유사하지만, 커플링 반응에서 아민 성분으로서 2-사이클로헥실-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 317.3 ((M+H)+).
실시예 A 내지 E
추가적으로, 상기 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여, TAARl 리간드로서 하기 공지된 화합물을 제조하였다:
A: 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-펜에틸-니코틴아마이드(CAS 199478-31-4),
B: N-(3,4-다이클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드(CAS 424815-98-5),
C: N-(4-클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드(CAS 544661-83-8),
D: N-(3-클로로-벤질)-3-플루오로-벤즈아마이드(CAS 796051-07-5),
E: N-펜에틸-6-페닐아미노-니코틴아마이드(CAS 571913-74-1).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112011088017011-pct00076

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, -O-(CH2)p-아릴 또는 아릴이고;
    R2는 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, NR'R", 또는 -O-헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로사이클로알킬 상의 치환기는 C1-7 알킬이고;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-C1-7 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, C1-7 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-C1-7 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이때 아릴 상의 치환기는 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시이고;
    상기 R1, R2, R' 및 R"에 있어서, 아릴은 페닐, 나프틸 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 중에서 선택되고, 헤테로아릴은 옥사졸일, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀린일, 피롤일, 푸릴, 벤조이미다졸일 및 이미다졸일 중에서 선택되고, 헤테로사이클로알킬은 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일 및 피페리딘일 중에서 선택되고;
    상기 R' 및 R"가 동시에 수소인 경우는 없고;
    W는 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 피리딘-2, 3- 또는 4-일, 인돌일 또는 사이클로알킬이고;
    L은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이되;
    단, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-펜에틸-니코틴아마이드, 및
    N-펜에틸-6-페닐아미노-니코틴아마이드는 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적 산 부가염:
    [화학식 IA]
    Figure 112011088017011-pct00077

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, -O-(CH2)p-아릴 또는 아릴이고;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소, -(CH2)p-O-C1-7 알킬, 임의로 -(CH2)p-치환된 아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, C1-7 알킬, -CH2-사이클로알킬, -S(O)2CH3, -(CH2)p-O-C1-7 알킬 또는 치환된 아릴로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이때 아릴 상의 치환기는 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시이고,
    상기 R1, R' 및 R"에 있어서, 아릴은 페닐, 나프틸 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 중에서 선택되고, 헤테로아릴은 옥사졸일, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀린일, 피롤일, 푸릴, 벤조이미다졸일 및 이미다졸일 중에서 선택되고, 헤테로사이클로알킬은 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일 및 피페리딘일 중에서 선택되고;
    상기 R' 및 R"가 동시에 수소인 경우는 없고;
    W는 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 피리딘-3- 또는 4-일, 인돌일 또는 사이클로알킬이고;
    L은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
    n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이되,
    단, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-펜에틸-니코틴아마이드 및 N-펜에틸-6-페닐아미노-니코틴아마이드는 제외된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R' 및 R"가, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 IA의 화합물(이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일 및 피페리딘일 중에서 선택된다).
  4. 제 3 항에 있어서,
    헤테로사이클릭 기가 4-메틸-피페라진-1-일인, 화학식 IA의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-벤질-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    (N-(4-클로로-벤질)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
    N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-(2-바이페닐-4-일-에틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
    6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드,
    N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드,
    N-(2-사이클로헥실-에틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드, 또는
    N-사이클로헥실-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드인, 화학식 IA의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클로알킬 기가 피페라진-1-일인, 화학식 IA의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드,
    N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드,
    N-[2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드, 또는
    N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드인, 화학식 IA의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -O-헤테로사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물(이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일 및 피페리딘일 중에서 선택된다).
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 O-헤테로사이클로알킬 기가 1-메틸-피페리딘-4-일옥시인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-니코틴아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112011088017011-pct00078

    [화학식 II]
    Figure 112011088017011-pct00079

    [화학식 III]
    Figure 112011088017011-pct00080

    상기 식들에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신분열증, 신경계 장애, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능부전, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 장애 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상 함유하는 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
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