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KR101165504B1 - 벤조이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

벤조이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 Download PDF

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KR101165504B1
KR101165504B1 KR1020097020508A KR20097020508A KR101165504B1 KR 101165504 B1 KR101165504 B1 KR 101165504B1 KR 1020097020508 A KR1020097020508 A KR 1020097020508A KR 20097020508 A KR20097020508 A KR 20097020508A KR 101165504 B1 KR101165504 B1 KR 101165504B1
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마사노리 미노구치
도쿠시 하나노
신이치로 오노
히데키 호리우치
고지 데시마
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

종래의 화합물에 비해 우수한 대사 안정성과, 더욱 강력하고 높은 선택성을 가짐으로써, 생물학적 이용율이 개선된 ORL-1 수용체 아고니스트를 제공한다.
화학식 I에 의해 표시되는 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009060297939-pct00183
(식 중, 각 기호는 청구의 범위에 정의한 바와 같다)
벤조이미다졸 화합물, ORL-1 수용체 아고니스트, 라세미 혼합물, 에난티오머

Description

벤조이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 {BENZIMIDAZOLE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 의약의 분야에서 유용한 ORL-1 수용체의 아고니스트인 화합물 또는 그의 염, 또는 그것을 함유하는 의약의 발명에 관한 것이다.
ORL-1(opioid receptor-like 1) 수용체(비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 참조)는 δ, κ, μ 수용체에 이어 4번째의 오피오이드 수용체로서 1994년에 발견된 수용체로, 다른 오피오이드 수용체와 약 60 ％의 아미노산 배열의 상동성을 갖고 있지만, 비선택적 오피오이드 수용체 길항제인 낼럭손이 결합하지 않는다(비특허 문헌 2 참조)는 점에서, 다른 오피오이드 수용체와는 분명히 다르다. ORL-1 수용체는 장, 비장 등의 말초 장기에도 발현되고 있지만, 주로 중추신경계에 넓게 분포하고 있고, 특히 대뇌피질, 해마, 시상하부, 편도체, 척수에 고밀도로 발현되고 있다(비특허 문헌 3, 비특허 문헌 4 참조).
1995년에 ORL-1 수용체에 대한 내인성 리간드가 프랑스 및 스위스의 연구 그룹에 의해서 잇달아 동정되어, 각각 노시셉틴(nociceptin)(비특허 문헌 5 참조) 및 오르파닌(orphanin) FQ(비특허 문헌 6 참조)라 명명되었다. 노시셉틴은 17개의 아미노산으로 이루어지는 헵타이드로, 학습?기억 또는 불안이나 스트레스와 같은 중 추 기능에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 7 참조).
즉, 노시셉틴을 래트의 해마에 미량 주입하면 수중 미로 학습 시험에서 학습 장해가 야기되는 것(비특허 문헌 8 참조) 및 노시셉틴 수용체 넉아웃 마우스가 정상 마우스(wild-type)에 비하여 수중 미로 학습 시험에서의 학습 획득이 빠른 것, 넉아웃 마우스에서는 해마에서의 장기간 증강(long term potentiation; LTP)이 정상 마우스에 비하여 항진하고 있는 것(비특허 문헌 9 참조)이 보고되어 있고, 노시셉틴은 기억?학습 기능에 대하여 억제적으로 작용하고 있는 것으로 생각되고 있다. 또한, 노시셉틴을 래트 뇌실 내에 투여함으로써, 충돌 시험, 명암 상자 시험, 고가식 십자 미로 시험 등의 행동 약리 시험에 있어서, 디아제팜과 거의 동등한 항불안 활성이 인정되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 10 참조). 또한, 노시셉틴의 넉아웃 마우스에서는 정상 마우스에 비하여 스트레스에 대한 감수성이 항진하고 있는 것 및 스트레스에 대한 적응 능력이 장해를 받는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 11 참조). 즉, 노시셉틴은 불안이나 스트레스에 대하여 방어적으로 기능하는 생리 작용을 갖고 있는 것으로 여겨지고, ORL-1 수용체의 아고니스트는 벤조디아제핀계 화합물과 전혀 다른 작용기서로 항불안 작용을 나타낼 가능성이 고려된다.
이상의 점으로부터, ORL-1 수용체 아고니스트 활성을 갖는 화합물은 정신 장해, 신경 장해 및 생리학적 장해의 치료, 특히 불안 및 스트레스 장해, 억울, 외상성 장해, 알츠하이머병 또는 다른 치매증에 의한 기억상실, 간질 및 경련의 증후, 급성 및/또는 만성 동통 증상, 남용 의약품 중지 중에 발생하는 금단 증상을 포함 한 약물 이탈 분리 증상의 완해, 알코올 남용, 수분 균형의 제어, Na+ 배설, 동맥혈압 장해 및 비만증이나 거식증과 같은 섭식 장해, 생체 리듬 수면 장해의 개선에 있어서 유용한 가능성이 시사된다(특허 문헌 1 내지 9 참조).
비특허 문헌 1: FEBS Lett. 347: 284-288, 1994
비특허 문헌 2: FEBS Lett. 341: 33-38, 1994
비특허 문헌 3: Eur. J. Pharmacol. 340: 1-15, 1997
비특허 문헌 4: Pharmacol. Rev. 53: 381-415, 2001
비특허 문헌 5: Nature 377: 532-535, 1995
비특허 문헌 6: Science 270: 792-794, 1995
비특허 문헌 7: Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000
비특허 문헌 8: Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997
비특허 문헌 9: Nature 394, 577-581, 1998
비특허 문헌 10: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997
비특허 문헌 11: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2000-26466호
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)11-228575호
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)10-212290호
특허 문헌 4: WO 99/36421
특허 문헌 5: WO 98/54168
특허 문헌 6: WO 01/39775
특허 문헌 7: WO 00/06545
특허 문헌 8: WO 03/082333
특허 문헌 9: WO 05/028466
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
종래부터 알려져 있는 ORL-1 수용체 아고니스트의 Ro 64-6198에 대해서는 생물학적 이용율(BA)이 4 ％라는 보고가 있다(문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 4938-4943, 2000]).
본 발명자들은 ORL-1 수용체에 친화성을 갖는 화합물, 특히 ORL-1 수용체에 대하여 아고니스트로서 작용하는 화합물에 관해서 예의 검토한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 강한 ORL-1 수용체 아고니스트 작용을 가짐과 동시에, 대사 안정성이 우수하여 높은 생물학적 이용율이 기대되는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은, 종래의 화합물에 비하여 더욱 강력하고 선택성이 높은, 대사 안정성이 우수한 ORL-1 수용체 아고니스트를 제공하는 것이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 화학식 I에 의해 표시되는 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
Figure 112009060297939-pct00001
[식 중,
Figure 112009060297939-pct00002
는
Figure 112009060297939-pct00003
Figure 112009060297939-pct00004
Figure 112009060297939-pct00005
중 어느 하나를 나타내고,
m, n은 각각 동일하거나 상이하며, 1 내지 3의 정수를 나타내고,
R1은 수소,
저급 알킬,
저급 알케닐,
-C(O)-저급 알킬,
-C(O)O-저급 알킬,
-C(O)-페닐(페닐기는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음),
저급 알킬-카르복실,
저급 알킬-C(O)-페닐(페닐기는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음),
저급 알킬-C(O)O-저급 알킬,
저급 알케닐-C(O)O-저급 알킬,
저급 알킬-O-저급 알킬,
저급 알킬-C(O)-NR3R4,
-S(O)2-저급 알킬,
-S(O)2-페닐(페닐기는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음),
저급 알킬-S-저급 알킬,
저급 알킬-S(O)-저급 알킬,
저급 알킬-S(O)2-저급 알킬,
저급 알킬-S(O)-NR3R4,
저급 알킬-NR3R4,
저급 알킬-NR5-C(O)-저급 알킬,
페닐(페닐기는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음), 또는
벤질(페닐기는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 나타내고,
R3과 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬(저급 알킬기는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬로 치환될 수 있음), 시클로알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나, 또는 R3과 R4는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 포화 질소 함유 복소환(이 복소환은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고,
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내고,
R2는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 시아노를 나타내고,
Ra, Rb는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 니트로, 아미노, 알카노일아미노 또는 시아노를 나타내며,
단,
Figure 112009060297939-pct00006
가 (c)일 때, Ra, Rb 중 어느 하나는 수소 이외의 기를 나타내고,
X는 O 또는 S를 나타내고,
Y는 CH2, C(CH3)2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
Z는 CH 또는 N을 나타내며,
단,
Figure 112009060297939-pct00007
가 (b)이고, m이 2, n이 2, Y가 CH2 또한 X가 O일 때,
R1은 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬 이외의 기를 나타낸다]
[2] 상기 [1]에 있어서, R2가 수소이고, 또한 X가 O인 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
[3] 상기 [1]에 있어서, R1이 저급 알킬-C(O)-NR3R4(R3 또는 R4 중 하나가 수소) 또는 저급 알킬-C(O)-NR3R4(R3과 R4는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 포화 질소 함유 복소환(상기 복소환은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수도 있음)을 형성함)인 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
[4] 상기 [1]에 있어서, 2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-(1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
1-(4-플루오로-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
2-{3-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-(3,3-디메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히 드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
1-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
2-{3-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(3-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(8-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소- 벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 및
2-{3-[1-(6-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
로부터 선택되는 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
[5] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 ORL-1 수용체에 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료약.
[6] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 ORL-1 수용체에 관여하는 중추신경계 질환의 예방 및/또는 치료약.
[7] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 중추신경계 질환의 예방 및/또는 치료약.
[8] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 수면 장해의 예방 및/또는 치료약.
[9] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 알코올 의존증의 예방 및/또는 치료약.
[10] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 약물 의존증의 예방 및/또는 치료약.
[11] 상기 [1]에 기재된 화합물 (I), 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 불안 및 스트레스 장해의 예방 및/또는 치료약.
본 명세서에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이란, 무기산 및 유기산과의 산부가염, 또는 무기 염기와의 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 화합물 (I)의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머도 함유한다.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물 (I)은 우수한 ORL-1 수용체 아고니스트 작용을 갖고, ORL-1 수용체에 관여하는 질환, 예를 들면 중추신경계 질환(예, 불안 및 스트레스 장해, 억울, 외상성 장해, 알츠하이머병, 치매증, 수면 장해, 약물 의존증, 알코올 의존증), 급성 및/또는 만성 동통 증상, 동맥 혈압 장해 및 비만증이나 거식증과 같은 섭식 장해의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특히 본 발명의 화합물은 종래 알려져 있는 화합물에 비하여 대사 안정성이 우수하여 높은 생물학적 이용율이 기대되기 때문에, 의약의 원체로서 유용하다.
[도 1] 도 1은 실시예 2, 4, 8의 화합물의 ORL-1 수용체 아고니스트 활성을 도시한 도면이다.
[도 2] 도 2는 실시예 79, 80의 화합물의 ORL-1 수용체 아고니스트 활성을 도시한 도면이다.
[도 3] 도 3은 실시예 104, 110의 화합물의 ORL-1 수용체 아고니스트 활성을 도시한 도면이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
화학식 I에 있어서의 각 기호의 정의는 이하와 같다. 본 명세서에서는, 그 용어가 단독으로 나타나는지 조합하여 나타나는지에 관계 없이 적용된다.
"저급 알킬"이란, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제2급 부틸, 제3급 부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미한다. 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다.
"저급 알케닐"이란, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등을 의미한다. 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 들 수 있다.
"할로겐"이란, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다. 바람직하게는 염소, 불소 및 브롬을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 불소이다.
"저급 알콕시"란, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 제2급 부톡시, 제3급 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 의미한다. 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메톡시이다.
"알카노일아미노"란, 탄소수 2 내지 6의 알카노일을 갖는 아미노를 의미하고, 예를 들면 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 펜타노일아미노 등을 들 수 있으며, 아세틸아미노가 바람직하다.
"시클로알킬"이란, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬을 의미하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있으며, 시클로프로필이 바람직하다.
"R3과 R4가 결합하여 인접하는 질소 원자와 동시에 형성되는 포화 질소 함유 복소환"이란, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함할 수도 있는 5 또는 6원환, 예를 들면 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 메틸피페라진, 티아졸리딘, 2,4-디옥소티아졸리딘 등을 의미한다. 바람직하게는 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 2,4-디옥소티아졸리딘을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 피롤리딘, 2,4-디옥소티아졸리딘이다.
"-C(O)-"는 카르보닐기를 의미한다.
"-NR5-C(O)-(식 중, R5는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같음)"는 아미드기를 의미한다.
"-S(O)-"는 술피닐기를 의미한다.
"-S(O)2-"는 술포닐기를 의미한다.
"약학적으로 허용할 수 있는 염"이란, 염산, 옥살산, 말레산, 푸마르산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 산부가염 및 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 무기 염기와의 염을 포함한다.
화학식 I에 있어서의 페닐기 및 인접하는 질소 원자와 결합하여 형성되는 포화 질소 함유 복소환이 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환되는 경우, 그 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3개이다.
바람직한 화합물로는, 화학식 I에 있어서 R1이 수소, -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-카르복실, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-C(O)-NR3R4, 또는 저급 알킬-NR3R4이고,
R3과 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬(이 저급 알킬기는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬로 치환될 수 있음) 또는 시클로알킬이거나, 또는 R3과 R4는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 포화 질소 함유 복소환(이 복소환은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고,
R2가 수소 또는 할로겐이며,
Ra, Rb는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 알카노일아미노 또는 시아노이고(단,
Figure 112009060297939-pct00008
가 (c)일 때, Ra, Rb 중 어느 하나는 수소 이외의 기를 나타냄),
Y가 CH2, C(CH3)2, O, S 또는 SO2이며,
그 밖의 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은
(단,
Figure 112009060297939-pct00009
가 (b)이고, m이 2, n이 2, Y가 CH2 또한 X가 O일 때, R1은 수소 및 -C(O)-저급 알킬 이외의 기를 나타냄) 화합물을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물로는, 화학식 I에 있어서
Figure 112009060297939-pct00010
가 하기 화학식 a
<화학식 a>
Figure 112009060297939-pct00011
이고,
R1이 수소, -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-카르복실, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-C(O)-NR3R4, 또는 저급 알킬-NR3R4이며,
R3과 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는 R3과 R4는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 포화 질소 함유 복소환(상기 복소환은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고,
R2가 수소 또는 할로겐이며,
Ra, Rb는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 알카노일아미노 또는 시아노이고,
Y가 CH2, C(CH3)2, O, S 또는 SO2이며,
그 밖의 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물, 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있다:
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-(1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
1-(4-플루오로-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
2-{3-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 및
2-{3-(3,3-디메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
로부터 선택되는 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
또한, 다른 특히 바람직한 다른 화합물로는 화학식 I에 있어서,
Figure 112009060297939-pct00012
가 하기 화학식 b
<화학식 b>
Figure 112009060297939-pct00013
이고,
R1이 수소, -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-C(O)-NR3R4, 또는 저급 알킬-NR3R4이며,
R3과 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬(이 저급 알킬기는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬로 치환될 수 있음) 또는 시클로알킬이거나, 또는 R3과 R4는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 포화 질소 함유 복소환(이 복소환은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 형성할 수도 있고,
R2가 수소 또는 할로겐이며,
Ra, Rb는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 히드록실이고,
X가 O이며,
Y가 CH2 또는 O이고,
Z가 CH이며,
그 밖의 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은
(단, m이 2, n이 2 또한 Y가 CH2일 때, R1은 수소 및 -C(O)-저급 알킬 이외의 기를 나타냄) 화합물, 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있다:
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
1-[2-(시클로프로필메틸아미노)에틸]-3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-3-(2-이소프로필아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온,
3-{3-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}프로필}티아졸리딘-2,4-디온,
1-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온 및
2-{3-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
로부터 선택되는 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
다른 바람직한 화합물로는, 화학식 I에 있어서
Figure 112009060297939-pct00014
가 하기 화학식 c
<화학식 c>
Figure 112009060297939-pct00015
이고,
R1이 수소, -C(O)-저급 알킬 또는 저급 알킬-C(O)-NR4R5(R4 또는 R5 중 하나는 수소) 또는 저급 알킬-C(O)-NR4R5(R4와 R5는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 포화 질소 함유 복소환(상기 복소환은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 형성함)이며,
R2가 수소 또는 할로겐이고,
Ra, Rb는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록실 또는 시아노이며(단, Ra, Rb 중 어느 하나는 수소 이외의 기를 나타냄),
X가 O이고,
그 밖의 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물, 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있다:
2-{3-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(3-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(8-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{3-[1-(5-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드, 및
(R)-2-{3-[1-(6-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
로부터 선택되는 화합물, 그의 라세미 혼합물, 또는 이들의 대응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
화학식 I의 화합물(특별히 언급이 없는 한, 화학식 I에 있어서
Figure 112009060297939-pct00016
가
<화학식 a>
Figure 112009060297939-pct00017
<화학식 b>
Figure 112009060297939-pct00018
<화학식 c>
Figure 112009060297939-pct00019
중 어느 하나의 화합물도 포함함)은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
Figure 112009060297939-pct00020
(식 중, 각 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 단,
Figure 112009060297939-pct00021
가
<화학식 a>
Figure 112009060297939-pct00022
인 경우는 제외한다)
화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물에 의해 환원적으로 아미노화하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물은 공지 화합물이고, 화학식 (II)의 화합물은 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1160, 1973]에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 화학식 (III)의 화합물은 문헌 [J. Med. Chem., 2001, 44, 3378] 또는 문헌 [Org. Lett., 2006, 8, 3311]에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (III)과 같은 아민을 이용하는 화학식 (II)와 같은 케토 화합물의 환원적 아미노화는 문헌 [J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990]에 기재되어 있다. 이 방법에 의한 본 반응은, 테트라히드로푸란(THF), 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매, 또는 적절한 알코올과 THF와의 혼합물 중에서 Ti(IV)-이소프로폭시드 및 시아노수소화붕소나트륨의 존재하에서의 케톤과 아민과의 반응에 의해 행해진다. 반응 온도는 약 -78 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 수십분 내지 2일간이다.
방법 2
Figure 112009060297939-pct00023
(식 중, L은 할로겐, 아릴술포닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴포스피닐옥시 또는 알킬포스피닐옥시 등의 이탈기를 나타낸다. 기타 각 기호는 화학식 I에서 정의한 것과 동의이다)
화학식 (II)로 표시되는 케톤을 환원함으로써 얻어지는 화학식 (IV)로 나타내는 알코올로부터 유도되는 화합물 (X)과 화학식 (III)의 화합물과의 치환 반응에 의해 화학식 I의 화합물을 얻는다. 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물과의 치환 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르 등, 또는 이들 혼합 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 존재하에 행해진다. 또한, 촉매량으로부터 소과잉량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 등이 공존할 수도 있다. 반응 온도는 대략 실온 내지 200 ℃이고, 반응 시간은 수분 내지 2일간이다.
방법 3
Figure 112009060297939-pct00024
(식 중, 각 기호는 화학식 I에서 정의한 것과 동의이다)
화학식 (VII)의 화합물은 원료 (IV)를 사용하고, 상기 반응식에 나타내는 바와 같이 WO 03/082333에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)로 표시되는 페닐렌디아민 또는 피리딘디아민으로 처리하여 화학식 (IX)의 화합물로 한 후, 환화하여 R1이 수소인 화학식 (I-1)의 화합물을 얻는다.
화학식 (VIII)의 페닐렌디아민 또는 피리딘디아민에서의 화학식 (VII)의 케토 화합물의 환원적 아미노화는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르 등, 또는 이들 혼합 용매 중에서, 수소화 금속 착체(예를 들면 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등)의 존재하에서 행해진다. 반응 온도는 약 -78 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 수십분 내지 2일간이다. 또한, 화학식 (VIII)의 페닐렌디아민 또는 피리딘디아민 및 화학식 (VII)의 케토 화합물은 공지 화합물이다. 예를 들면, 화학식 (VIII)의 페닐렌디아민은 문헌 [J. Org. Chem., 2001, 66, 919 또는 Org. Synth., 1943, 501]에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있고, 피리딘디아민은 문헌 [Org. Synth., 1964, 34]에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (VII)의 케토 화합물은 문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 2343]에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 반응에서 제조되는 화학식 (IX)의 화합물은, 공지된 방법(문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 1641, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 962], 문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 1537] 등을 참조)에 의해 카르보닐화 또는 티오카르보닐화하여 화학식 (I-1)의 화합물로 할 수 있다.
방법 4
Figure 112009060297939-pct00025
(식 중, 각 기호는 화학식 I에서 정의한 것과 동의이다)
R1이 수소인 화학식 (I-1)의 화합물을 알킬화, 알케닐화, 페닐화, 벤질화 또는 아실화하여 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R1이 수소인 화학식 (I-1)의 화합물은 종래 법, 예를 들면 요오드화메틸, 브롬화알릴, 브롬화벤질, 브롬화에틸, 염화아세틸, 브로모아세트산에틸 등과 같은, 대응하는 알킬-할로겐화물, 알케닐-할로겐화물, 벤질-할로겐화물 또는 아실-할로겐화물의 존재하에서 알킬화, 알케닐화, 페닐화, 벤질화 또는 아실화할 수 있다. 이 반응은 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물의 존재하에서 약 -78 내지 100 ℃의 온도, 수십분 내지 2일간의 반응 시간 동안 행해진다.
화합물 (VII)은 하기 반응식과 같이 화학식 (II)의 화합물을 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있는 화합물 (XI)을 경유하고, 환원 반응에 의해 얻을 수도 있다.
Figure 112009060297939-pct00026
(식 중, 환 A는 화학식 I에서 정의한 것과 동의이다)
원료 화합물인 화학식 (XI)의 화합물은, 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌 ["The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds", Vol 2, p1(1966)]이나 문헌 ["Organic Functional Group Preparations", Vol 3, p322(1972)]가 있다.
또한 화학식 (XI)과 같은 옥심의 아민으로의 환원에는 접촉 환원, 라니 합금-수산화나트륨, 디보란 및 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 등을 이용하고, 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌 ["신실험 화학 강좌 14권", p1339(1978)]이 있다.
방법 5
Figure 112009060297939-pct00027
(식 중, R11은 저급 알킬-카르복실을 나타내고, R12는 저급 알킬-C(O)NR3R4를 나타낸다. R3, R4 및 다른 각 기호는 화학식 1에서 정의한 것과 동의이다)
화학식 (I-2)로 표시되는 카르복실산 화합물 또는 이들의 반응성 유도체와 아민을 반응시켜 화학식 (I-3)의 화합물을 얻는다. 카르복실산 화합물의 반응성 유도체란, 산염화물과 같은 산할라이드, 산 무수물, 클로로포름산에틸 등으로부터 형성되는 혼합산 무수물, 메틸에스테르, 에틸에스테르 등의 에스테르, WSC?HCl(수용성 카르보디이미드(water soluble carbodiimide) 염산)이나 DCC(디시클로헥실카르보디이미드) 등의 카르보디이미드로부터 생성되는 반응성 유도체를 들 수 있다.
반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 행해진다. 반응 온도는 약 -78 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 수십분 내지 2일간이다. 또한, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 탈산제로서 이용된다.
상기한 바와 같이 하여 합성되는 화학식 I의 화합물이 라세미체로 얻어질 때, 라세미 혼합물을 그의 에난티오머 성분으로 변환함으로써 광학적으로 순수한 화합물을 제조할 수 있다. 또한 적당한 중간체에서 입체적으로 선택적인 이성체로 나눌 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 에난티오머는 광학 활성인 원료 (IV)'을 사용하고, 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 WO 03/082333에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 3'
Figure 112009060297939-pct00028
(식 중, 각 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 것과 동의이다)
필요하면, 얻어진 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환한다. 염의 형성은 그것 자체가 기지이고, 또한 잘 알려져 있는 방법이며, 실온에서 행해진다. 무기산과의 염뿐만 아니라, 유기산과의 염도 고려되며, 추가로 카르복실기를 갖는 화합물의 경우에는 무기 염기 및 유기 염기와의 염도 고려된다. 염산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염 등의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등은 이러한 염의 예이다.
본 발명의 화합물은 경구 또는, 비경구 투여할 수도 있다. 투여제형으로는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 연고 및 좌제 등을 들 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물과 여러가지 제약상 허용할 수 있는 첨가제(부형제, 증량제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 피막제, 기제, 용매 등)를 조합하여 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.
투여량은 증상, 연령, 제형 등에 의해서 적절하게 선택할 수 있지만, 경구제이면 통상 1일당 0.1 내지 5000 mg, 바람직하게는 I 내지 1000 mg을 1회 또는 수회로 나눠 투여할 수 있다.
이하에 실시예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타내지만, 이들 실시예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
α-테트라론(1.0 g)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.26 g)을 가하여 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 1 N 염산(10 ㎖)을 가하여 반응을 정지하고, 에탄올을 증류 제거한 후, 수용액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름(10 ㎖)에 용해시키고, 염화티오닐(1.0 ㎖)을 가하고, 가열 환류하에 30 분간 교반하였다. 클로로포름 및 염화티오닐을 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(2.5 g), 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(0.50 g) 및 요오드화나트륨(0.69 g)을 가하고, 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(481 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00029
실시예 2
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(476 mg)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 60 ％ 수소화나트륨(66 mg)을 가하고, 현탁액을 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 브로모아세트산에틸(0.167 ㎖)을 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 40 ％ 메틸아민메탄올 용액(5 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(567 mg)을 박황색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00030
실시예 3
(R)-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) (S)-(+)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨(1.0 g) 및 디페닐포스포릴아지드(2.23 g)를 톨루엔(10 ㎖)에 용해시키고, 디아자비시클로운데센(1.23 g)을 가하여 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 톨루엔으로 추출하고, 합친 유기상을 1 N 염산 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (R)-1-아지드-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.20 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00031
(2) (R)-1-아지드-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.20 g)을 테트라히드로푸란/물(10:1) 혼합 용매(11 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(2.35 g)을 가하여 가열 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증류 제거하 고, 잔사에 1 N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 불필요물을 추출 제거하였다. 수상을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 아민 코팅 실리카겔로 정제하여 (R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아민(759 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00032
(3) (R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-일아민(759 mg)을 에탄올(7.3 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(70 mg)을 가하였다. 물(4.4 ㎖)에 용해시킨 요오드화1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄(1.59 g)을 가하여 가열 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-온(910 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00033
(4) (R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-온(910 mg)을 테트라히드로푸란(21 ㎖)에 용해시키고, 1,2-페닐렌디아민(859 mg)을 가하였다. 이 용액을 빙냉하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.31 g) 및 아세트산(0.92 ㎖)을 가하였다. 실온하에 3 시간 동안 교반한 후, 반응액을 물에 붓고, 탄산칼륨을 가 하여 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (R)-N-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(970 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00034
(5) (R)-N-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(570 mg)을 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(344 mg)을 가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(543 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00035
상기 실시예에 준하여 이하의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 4
(R)-2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(R)-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00036
실시예 5
(S)-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(R)-(-)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨을 이용하고, 실시예 3에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00037
실시예 6
(S)-2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(S)-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00038
실시예 7
1-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
5-메틸-1-테트라론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00039
실시예 8
2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00040
실시예 9
(R)-1-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(3.2 g), (R)-t-부틸술핀아미드(2.4 g) 및 티탄테트라이소프로폭시드(9.0 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 75 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 반응액을 -50 ℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨(3.0 g)을 조금씩 가하였다. 실온까지 승온하면서 7 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (RS)-2-메틸-N-((S)-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로판-2-술핀아미드(2.3 g)를 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00041
(2) (RS)-2-메틸-N-((S)-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로판-2-술핀아미드(277 mg)를 빙냉하에 5-10 ％ 염화수소메탄올(25 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (R)-1-아미노-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(130 mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00042
(3) (R)-1-아미노-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.71 g)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.47 g)을 가하였다. 물(5 ㎖)에 용해된 요오드화1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄(3.14 g)을 가하여 가열 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (R)-1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-온(1.84 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00043
(4) (R)-1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-온(1.84 g)을 디클로로에탄(55 ㎖)에 용해시키고, 1,2-페닐렌디아민(1.23 g)을 가하였다. 이 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.61 g) 및 아세트산(0.97 ㎖)을 가하였다. 실온하에서 24 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨을 가하여 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (R)-N-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(1.83 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00044
(5) (R)-N-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(1.83 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(973 mg)을 가하여 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 헥산/아세트산에틸로 결정화시켜 표제 화합물(1.2 g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00045
실시예 10
(R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(R)-1-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸2-온(995 mg)을 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(132 mg, 60 ％)을 가하고, 현탁액을 실온에서 40 분간 교반하였다. 브로모아세트산에틸(458 ㎕)을 가하여 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사에 40 ％ 메틸아민메탄올 용액(30 ㎖)을 가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 아세트산에틸로 결정화함으로써 표제 화합물(1.0 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00046
실시예 11
1-[1-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
5-클로로-1-테트라론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00047
실시예 12
2-{3-[1-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00048
실시예 13
1-[1-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
5,7-디메틸-1-테트라론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00049
실시예 14
2-{3-[1-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00050
실시예 15
1-(1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-인다논을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00051
실시예 16
2-{3-(1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-(1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00052
실시예 17
1-(4- 플루오로 -1-인단-1- 일피페리딘 -4-일)-1,3- 디히드로 -2H- 벤조이미다졸 -2-온 염산염
4-플루오로-1-인다논을 이용하고, 실시예 1에 준하여 1-(4-플루오로-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 합성하고, 4 N 염산아세트산에틸 용액을 이용하여 염산염으로 하고, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00053
실시예 18
2-{3-(4-플루오로-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 염산염
1-(4-플루오로-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 2-{3-(4-플루오로-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드를 합성하고, 4 N 염산아세트산에틸 용액을 이용하여 염산염으로 하고, 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00054
실시예 19
1-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
4-메틸-1-인다논을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00055
실시예 20
2-{3-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 염산염
1-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 2-{3-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드를 합성하고, 4 N 염산아세트산에틸 용액을 이용하여 염산염으로 하고, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00056
실시예 21
1-(6-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
6-메틸-1-인다논을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00057
실시예 22
2-{3-(6-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 염산염
1-(6-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 2-{3-(6-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드를 합성하고, 4 N 염산아세트산에틸 용액을 이용하여 염산염으로 하고, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00058
실시예 23
1-(7-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
7-메틸-1-인다논을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00059
실시예 24
2-{3-(7-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 염산염
1-(7-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 2-{3-(7-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드를 합성하고, 4 N 염산아세트산에틸 용액을 이용하여 염산염으로 하고, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00060
실시예 25
1-(3,3-디메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
3,3-디메틸-1-인다논을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00061
실시예 26
2-{3-(3,3-디메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-(3,3-디메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00062
실시예 27
1-[1-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵탄-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-벤조수베론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00063
실시예 28
2-{3-[1-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵탄-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00064
실시예 1과 동일하게 하여 이하의 실시예 29 내지 45의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 29
1-[1-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
5-메톡시-1-테트라론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00065
실시예 30
1-[1-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 31
1-[1-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 32
1-[1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 33
1-[1-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 34
1-[1-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 35
1-[1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
7-플루오로-1-테트라론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00066
실시예 36
1-[1-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 37
1-[1-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 38
1-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 39
1-[1-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
7-메톡시-1-테트라론을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00067
실시예 40
1-[1-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 41
1-[(1-크로만-4-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
4-크로마놀을 이용하고, 실시예 1에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00068
실시예 42
1-[(1-티오크로만-4-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 43
1-[(1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로- 2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 44
1-[1-(5-시아노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 45
1-[1-(5-아세토아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
상기에서 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 이하의 실시예 46 내지 74의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 46
2-{3-[1-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00069
실시예 47
2-{3-[1-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 48
2-{3-[1-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 49
2-{3-[1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 50
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 51
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}아세트아미드
실시예 52
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-에틸아세트아미드
실시예 53
2-{3-[1-(5-시아노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 54
2-{3-[1-(5-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 55
2-{3-[1-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 56
2-{3-[1-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 57
2-{3-[1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(RS)-1-[1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00070
실시예 58
2-{3-[1-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 59
2-{3-[1-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 60
2-{3-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 61
2-{3-[1-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00071
실시예 62
2-{3-[1-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드 로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 63
1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 64
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 65
1-(2-메톡시에틸)-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 66
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-시클로프로필아세트아미드
실시예 67
2-{3-[1-(1-크로만-4-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[(1-크로만-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 2에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00072
실시예 68
2-{3-[1-(1-티오크로만-4-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 69
2-{3-[1-(1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 70
2-{3-[1-(5-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 71
2-{3-[1-(8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 72
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-6-플루오로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 73
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}아세트산
실시예 74
2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-티옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 75
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민
(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산에틸(31.0 g)의 에탄올(100 ㎖) 용액에 수산화나트륨(4 N, 100 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 1/2까지 감압 농축하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 희염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산을 얻었다.
(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산에 폴리인산(75 ％, 150 g)을 가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 2a,3,4,5-테트라히 드로-2H-아세나프틸렌-1-온(12.1 g, 37 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온(4.85 g)을 메탄올(70 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 수소화붕소나트륨(1.07 g)을 이 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-올을 얻었다.
톨루엔(90 ㎖) 중 2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-올 및 디페닐포스포릴아지드(9.31 g)의 냉각(0 ℃)한 용액에 DBU(디아자비시클로운데센)(5.04 ㎖)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 합친 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 조(粗) 생성물을 THF/물(10:1) 혼합 용매(77 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(9.61 g)을 가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 N 염산(100 ㎖)을 가하고, 아세트산에틸로 불필요물을 추출 제거하였다. 수상을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민을 얻었다.
(2) 1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-온
1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민, 탄산칼륨(3.89 g) 및 에탄올(60 ㎖)의 혼합물에, 물(15 ㎖)에 용해시킨 요오드화1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄(8.36 g)을 가하여 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세 트산에틸로 추출하였다. 추출액은 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-온(1.01 g, 14 ％)을 유상물로서 얻었다.
(3) 1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
디클로로에탄(30 ㎖) 중 1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-온(1.00 g, 3.92 mmol) 및 1,2-페닐렌디아민(642 mg)의 냉각(0 ℃)한 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.99 g) 및 아세트산(0.509 ㎖)을 가하여 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 탄산칼륨을 가하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 N-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(1.16 g)을 유상물로서 얻었다.
N-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(1.15 g)을 THF(70 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.591 g)을 가하여 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액은 물 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.76 g)을 백색 고체로서 얻었 다.
Figure 112009060297939-pct00073
실시예 76
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
N-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸2-온(0.30 g)을 DMF(15 ㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(35 mg, 60 ％)을 가하여 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 브로모아세트산에틸(0.1 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액은 물 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 {3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}아세트산에틸을 얻었다. 40 ％ 메틸아민메탄올 용액(20 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(333 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00074
실시예 77
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(실시예 75의 입체 이성체)
(1) 1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민(실시예 75(1)의 입체 이성체)
2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온 12.2 g(70.9 mmol), 히드록시아민 염산염(7.85 g) 및 물(90 ㎖)의 혼합물에 75 ℃의 가열 교반하에 아세트산나트륨(14.5 g), 메탄올(120 ㎖), THF(30 ㎖) 및 물(60 ㎖)을 천천히 가하고, 2 시간 40 분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 석출물을 여과 분취, 수세하여 2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온 옥심(13.5 g)을 얻었다.
2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온 옥심(7.00 g)에 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨의 톨루엔 용액(약 65 ％, 50 ㎖)을 가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 감압하에 농축한 후, 1 N 염산으로 추출하고, 수층을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하였다. 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 표제 화합물(5.34 g, 83％)을 얻었다.
(2) 1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(실시예 75의 입체 이성체)
1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민(실시예 75(1)의 입체 이성체)을 이용하고, 실시예 75(2) 및 (3)에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00075
실시예 78
2{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드(실시예 76의 입체 이성체)
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(실시예 75의 입체 이성체)을 이용하고, 실시예 76에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00076
실시예 79
(1RS,3aSR)-2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-2-일}-N-메틸아세트아미드
(1RS,3aSR)-1-[1-「(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일 」-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(WO 2005/028466의 실시예 1 참조)을 이용하고, 실시예 76에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 (1RS,3aSR)-2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드는 광학 분할 HPLC를 이용하여 (+)체 및 (-)체로 분할하였다.
광학 분할 분석 조건
칼럼: CHIRALPAK(R)AD-H
크기: 0.46 cm I.D.×25 cm
이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=70/30/0.1(v/v)
유속: 1.0 ㎖/분
온도: 40 ℃
파장: 283 nm
Figure 112009060297939-pct00077
실시예 80
(1RS,3aRS)-2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(1RS,3aRS)-1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(WO 2005/028466의 실시예 1 참조)을 이용하고, 실시예 76에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 (1RS,3aRS)체는 광학 분할 HPLC를 이용하여 (+)체 및 (-)체로 분할하였다.
광학 분할 분석 조건
칼럼: CHIRALPAK(R)IA
크기: 0.46 cm I.D.×25 cm
이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=60/40/0.1(v/v)
유속: 1.0 ㎖/분
온도: 40 ℃
파장: 283 nm
Figure 112009060297939-pct00078
실시예 81
1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 3,3a,4,5-테트라히드로-2H-벤조[de]크로멘-6-온
빙냉하에 수소화알루미늄리튬(3.45 g)의 THF(400 ㎖) 현탁액에 크로만-4-일아세트산에틸(10.0 g)의 THF(50 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(3.45 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액(3.45 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하고, 여과 후, 아세트산에틸로 세정하고, 감압하에 농축하여 크로만-4-일메탄올(7.58 g)을 얻었다.
빙냉하에 크로만-4-일메탄올(15.0 g), 염화메틸렌(80 ㎖) 및 트리에틸아민(12.9 ㎖)에 메탄술폰산클로라이드(6.85 ㎖)를 적하하고, 2 시간 동안 교반하였 다. 반응액을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액은 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 메탄술폰산크로만-4-일메틸을 얻었다.
메탄술폰산크로만-4-일메틸의 에탄올(650 ㎖) 용액에 시안화칼륨(9.23 g)을 가하고, 가열 환류하에 15 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액은 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 3-크로만-4-일프로피오니트릴을 얻었다.
3-크로만-4-일프로피오니트릴, 에탄올(150 ㎖) 및 50 ％ 수산화나트륨(100 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하에 26 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 에테르로 세정하고, 수층은 4 N 염산으로 산성으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 3-크로만-4-일프로피온산(9.96 g)을 얻었다.
3-크로만-4-일프로피온산(9.95 g)에 폴리인산(75 ％, 150 g)을 가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 3,3a,4,5-테트라히드로-2H-벤조[de]크로멘-6-온(4.03 g, 44 ％)을 황색 고체로서 얻었다.
(2) 2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-2H-벤조[de]크로멘-6-일아민
3,3a,4,5-테트라히드로-2H-벤조[de]크로멘-6-온을 이용하고, 실시예 75(1)에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-2H-벤조[de]크로멘-6-일아민을 이용하고, 실시예 75(2) 및 (3)에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00079
실시예 82
2-{3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 76에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00080
실시예 83
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로- 2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일아민
인단-1-일아세트산에틸을 이용하고, 실시예 75(1)에 준하여 2,2a,3,4-테트라히드로-1H-아세나프틸렌-5-온을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 2,2a,3,4-테트라히드로-1H-아세나프틸렌-5-온을 이용하고, 실시예 75(1)에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일아민을 이용하고, 실시예 75(2) 및 (3)에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00081
실시예 84
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 76에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 85
1-[2-(시클로프로필메틸아미노)에틸]-3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸2-온(1.00 g)을 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, 60 ％ 수소화나트륨(140 mg)을 가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 계속해서, N-(2-브로모에틸)프탈이미드(818 mg)를 가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 2-{2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2-옥소벤조이미다졸-1-일}에틸}이소인돌-1,3-디온을 얻었다.
2-{2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2-옥소벤조이미다졸-1-일}에틸}이소인돌-1,3-디온, 에탄올(35 ㎖), 히드라진(0.42 ㎖)을 가열 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(2-아미노에틸)-3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2-옥소벤조이미다졸-2-온(420 mg, 38 ％)을 유상물로서 얻었다.
1-(2-아미노에틸)-3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2-옥소벤조이미다졸-2-온(210 mg)을 디클로로에탄(10 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로판카르복시알데히드(41 ㎕), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.248 g) 및 아세트산(0.032 ㎖)을 가하였다. 실온하에서 13 시간 동안 교반한 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 34 ％)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00083
실시예 86
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-3-(2-이소프로필아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
시클로프로판카르복시알데히드 대신에 아세톤을 이용하고, 실시예 85에 준하 여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00084
실시예 87
3-{3-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}프로필}티아졸리딘-2,4-디온
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(500 mg), 디메틸아세트아미드(3 ㎖) 및 탄산칼륨(370 mg)에 3-브로모프로판올(0.242 ㎖)을 가하고, 85 ℃에서 2 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 가하고, 석출물을 여과 분취하여 1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-3-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 얻었다.
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-3-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온 및 2,4-티아졸리딘디온(314 mg)을 THF(25 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(702 mg) 및 아조디카르복실산디에틸(DEAD)의 40 ％ 톨루엔 용액(1.22 ㎖)을 가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00085
실시예 88
1-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 6-플루오로-2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온
2-플루오로페네틸알코올(25.0 g), 트리에틸아민(37.5 ㎖) 및 염화메틸렌(250 ㎖)의 용액에, 빙냉하에 메탄술포닐클로라이드(16.7 ㎖)를 적하하고, 30 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 가온하고, 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 메탄술폰산2-(2-플루오로페닐)에틸을 얻었다.
60 ％ 수소화나트륨(8.24 g)의 DMF(200 ㎖) 현탁액에, 빙냉하에 말론산디메틸(24.9 g)을 적하하고, 현탁액을 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 메탄술폰산2-(2-플루오로페닐)에틸의 DMF(30 ㎖) 용액을 적하하고, 150 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 2-[2-(2-플루오로페닐)에틸]말론산디메틸을 얻었다.
2-[2-(2-플루오로페닐)에틸]말론산디메틸, 수산화나트륨(22.7 g), 에탄 올(150 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 염산을 가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하여 4-(2-플루오로페닐)부탄산을 얻었다.
4-(2-플루오로페닐)부탄산에 폴리인산(75 ％, 100 g)을 가하고, 150 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(10.2 g, 33 ％)을 유상물로서 얻었다.
60 ％ 수소화나트륨(4.12 g)의 톨루엔(200 ㎖) 현탁액에, 빙냉하에 디에틸포스포노아세트산에틸(20.4 ㎖)을 적하하고, 실온에서 45 분간 교반하였다. 계속해서, 5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(15.3 g)의 톨루엔(50 ㎖) 용액을 적하하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)아세트산에틸을 얻었다.
(5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)아세트산에틸, 10 ％ 팔라듐탄소 촉매(3 g) 및 에탄올(150 ㎖)을 수소 분위기하에서 4 시간 동안 교반하였 다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 농축하여 (5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산에틸을 얻었다.
(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산에틸의 에탄올(30 ㎖) 용액에 수산화나트륨(4 N, 30 ㎖)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응액을 1/2까지 감압 농축하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 희염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 (5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산을 얻었다.
얻어진 (5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산에 폴리인산(75 ％, 100 g)을 가하고, 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 6-플루오로-2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온(6.70 g, 34 ％)을 주황색 고체로서 얻었다.
(2) 6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민
6-플루오로-2a,3,4,5-테트라히드로-2H-아세나프틸렌-1-온을 이용하고, 실시예 75(1)에 준하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다.
(3) 1-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]- 1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸2-온
6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일아민을 이용하고, 실시예 75(2) 및 (3)에 준하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00086
실시예 89
2-{3-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(6-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 76에 준하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00087
이하, 상기 실시예 75 내지 89와 마찬가지로 하여, 이하의 실시예 90 내지 102의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 90
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-에틸아세트아미드
실시예 91
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-디메틸아세트아미드
실시예 92
2-{3-[1-(8-플루오로-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 93
2-{3-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-에틸아세트아미드
실시예 94
2-{3-[1-(7-플루오로-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 95
2-{3-[1-(7-메틸-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 96
2-{6-플루오로-3-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 97
1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-3-(2-이소프로필아 미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 98
1-[1-(2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-페나렌-1-일)피페리딘-4-일]-3-(2-시클로프로필아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 99
1-[1-(1,2,2a,3,4,5-헥사히드로아세나프틸렌-5-일)피페리딘-4-일]-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
실시예 100
2-{3-[1-(9-플루오로-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-벤조[de]크로멘-6-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 101
2-{3-[1-(1,2,3,7,8,9,10,10a-옥타히드로시클로헵타[de]나프탈렌-6-일)피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 102
2-{3-[1-(2,6,7,8,9,9a-헥사히드로벤조[cd]아줄렌-6-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
실시예 103
(R)-1-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 4-플루오로-1-나프틸아세트산(18 g)에 염화티오닐(70 ㎖) 및 N,N-디메틸 포름아미드 몇 방울을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감합하에 농축하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄(1200 ㎖)을 가하고, 용해시켰다. 빙냉하에 염화알루미늄(23.5 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-플루오로아세나프텐-1-온(9.4 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00088
(2) (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(3.0 ㎖, 1 M 톨루엔 용액)의 냉각(-30 ℃)한 용액에 보란?THF 착체(14 ㎖, 1 M THF 용액)를 가하고, 45 분간 교반하였다. 5-플루오로아세나프텐-1-온(2.5 g)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해된 용액을 적하하고, -30 ℃로 냉각한 상태에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 빙냉하에 메탄올(8 ㎖) 및 1 N 염산을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 (S)-5-플루오로-1-아세나프테놀(2.55 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00089
(3) 톨루엔(25 ㎖) 중 (S)-5-플루오로-1-아세나프테놀(2.3 g, 12.2 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(4.4 g, 16 mmol)의 용액에 DBU(2.44 g)를 가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 합친 유기 상을 1 N 염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 얻어진 아지드체 조 생성물을 THF/물(10/1) 혼합 용매(25 ㎖)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(2.7 g)을 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반 하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 N 염산(200 ㎖)을 가하고, 아세트산에틸로 불필요물을 추출 제거하였다. 수상을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 아미노체 조 생성물을 얻었다. 아미노체 조 생성물(1.35 g)을 에탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(180 mg) 및 물(5 ㎖)에 용해된 요오드화1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄(2.35 g)을 가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 (R)-1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온(630 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00090
(4) THF(100 ㎖) 중 (R)-1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온(630 mg) 및 1,2-페닐렌디아민(510 mg)의 냉각(0 ℃)한 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.35 g) 및 아세트산(0.6 ㎖)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 탄산칼륨을 가하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 (R)-N-[1-(5-플루오로-아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-벤젠-1,2-디아민(1.08 g)을 얻었다. 얻어진 디아민체(1.08 g)를 THF(10 ㎖) 용해시키고, 카르보닐디이미다졸(600 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 아세트산에틸/디이소프로필에테르의 혼합 용매로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.1 g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00091
실시예 104
(R)-2-{3-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드?말레산염
(R)-1-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.1 g)을 THF(20 ㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(150 mg, 60 ％)을 가하고, 현탁액을 40 ℃에서 20 분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 브로모아세트산에틸(550 mg)을 가하여 45 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 실온하에 메틸아민(40 ％ 메탄올 용액, 27 ㎖)을 가하고, 40 분간 교반하였다. 에스테르체의 소실을 확인한 후, 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써 (R)-2-{3-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드의 조 생성물(1.36 g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 1.1 등량의 말레산으로 처리함으로써, 표제 화합물(950 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00092
실시예 105
1-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
5-플루오로아세나프텐-1-온(1.9 g)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(470 mg)을 가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써 5-플루오로-1-아세나프테놀(1.8 g)을 얻었다. 얻어진 알코올체(1.56 g)를 클로로포름(12 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(2 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘-(1.4 g), 탄산칼륨(3.4 g) 및 요오드화나 트륨(1.3 g)을 가하고, 145 ℃ 40 분간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아세트산에틸로 재결정함으로써, 표제 화합물(690 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00093
실시예 106
2-{3-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드?3/2 말레산염
1-[1-(5-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(700 mg)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 1.5 등량의 말레산으로 처리함으로써, 표제 화합물(420 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00094
실시예 107
1-[1-(3-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 2-클로로-1-나프틸아세트산 및 7-클로로-1-나프틸아세트산의 혼합물(11 g)에 염화티오닐(50 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄(500 ㎖)을 가하고 용해시켰다. 빙냉하에 염화알루미늄(13 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제함으로써, 3-클로로아세나프텐-1-온(600 mg) 및 8-클로로아세나프텐-1-온(3.0 g)을 각각 얻었다.
3-클로로아세나프텐-1-온
Figure 112009060297939-pct00095
8-클로로아세나프텐-1-온
Figure 112009060297939-pct00096
(2) 3-클로로아세나프텐-1-온(1.0 g)을 메탄올(25 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(220 mg)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써, 3-클로로-1-아세나프테놀(1.0 g)을 얻었다. 알코올체(1.0 g)를 클로로포름(15 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(2 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖)를 가하여 용해 시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘(900 mg), 탄산칼륨(2.2 g) 및 요오드화나트륨(800 mg)을 가하여 145 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아세트산에틸로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00097
실시예 108
2-{3-[1-(3-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드?1/2 푸마르산염
1-[1-(3-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.3 g)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 1.0 등량의 푸마르산으로 처리함으로써, 표제 화합물(277 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00098
실시예 109
1-[1-(5-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2- 온
(1) 아세나프텐-1-온(11 g)을 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)에 용해시키고, N-클로로숙신산이미드(9.0 g)를 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에탄올로 재결정함으로써 5-클로로아세나프텐-1-온의 조 결정(3.5 g)을 얻었다.
(2) 5-클로로아세나프텐-1-온(1.9 g)을 메탄올(35 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(430 mg)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써 5-클로로-1-아세나프테놀(1.9 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00099
(3) 알코올체(1.9 g)를 클로로포름(20 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(3 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 가하여 용해시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘(1.7 g), 탄산칼륨(4.14 g) 및 요오드화나트륨(1.5 g)을 가하고, 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00100
실시예 110
2-{3-[1-(5-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.3 g)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤으로 현탁 세정함으로써, 표제 화합물(237 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00101
실시예 111
1-[1-(8-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온?염산염
(1) 8-클로로아세나프텐-1-온(2.0 g, 9.87 mmol)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(400 mg)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으 로써, 8-클로로-1-아세나프테놀(2.0 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00102
(2) 알코올체(2.0 g)를 클로로포름(18 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(2 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 가하여 용해시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘-(1.7 g), 탄산칼륨(4.14 g) 및 요오드화나트륨(1.5 g)을 가하고, 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, (RS)-1-[1-(8-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온의 조 결정(2.1 g)을 얻었다. 조 결정을 4 N?염산/아세트산에틸 용액으로 처리하고, 아세톤으로 재결정함으로써, 표제 화합물(305 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00103
실시예 112
2-{3-[1-(8-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드?옥살산염
1-[1-(8-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다 졸-2-온(1.2 g)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 1.1 등량의 옥살산으로 처리함으로써, 표제 화합물(473 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00104
실시예 113
1-[1-(5-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 아세나프텐-1-온(25 g)을 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신산이미드(27 g)를 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분취하고, 에탄올로 재결정함으로써 5-브로모아세나프텐-1-온(16 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00105
(2) 5-브로모아세나프텐-1-온(5.3 g)을 메탄올(80 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.0 g)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써, 5-브로모-1-아세나프테놀(4.4 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00106
(3) 알코올체(4.4 g)를 클로로포름(40 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(5 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)를 가하여 용해시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘(3.2 g), 탄산칼륨(7.0 g) 및 요오드화나트륨(2.65 g)을 가하고, 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 조 결정(8.0 g)을 얻었다. 조 결정(300 mg)을 아세톤으로 현탁 세정함으로써, 표제 화합물(121 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00107
실시예 114
2-{3-[1-(5-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.2 g)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤으로 현탁 세정함으로써, 표제 화합물(597 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00108
실시예 115
1-[1-(3-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 2-브로모-1-나프틸아세트산 및 7-브로모-1-나프틸아세트산의 혼합물(43 g)에 염화티오닐(100 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄(1000 ㎖)을 가하여 용해시켰다. 빙냉하에 염화알루미늄(43 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제함으로써, 3-브로모아세나프텐-1-온(1.5 g) 및 8-브로모아세나프텐-1-온(6.8 g)을 각각 얻었다.
3-브로모아세나프텐-1-온
Figure 112009060297939-pct00109
8-브로모아세나프텐-1-온
Figure 112009060297939-pct00110
(2) 3-브로모아세나프텐-1-온(1.5 g, 6.07 mmol)을 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(280 mg)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써, 3-브로모-1-아세나프테놀(1.6 g)을 얻었다. 알코올체(1.6 g)를 클로로포름(18 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(2 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(13 ㎖)를 가하여 용해시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘(1.5 g, 5.26 mmol), 탄산칼륨(2.7 g) 및 요오드화나트륨(970 mg)을 가하고, 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아세톤으로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00111
실시예 116
2-{3-[1-(3-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(3-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다 졸-2-온(700 mg)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤으로 재결정함으로써, 표제 화합물(125 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00112
실시예 117
1-[1-(8-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 8-브로모아세나프텐-1-온(2.4 g)을 메탄올(45 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(450 mg)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써, 8-브로모-1-아세나프테놀의 조 생성물(2.2 g)을 얻었다.
(2) 알코올체(2.2 g)의 조 생성물을 클로로포름(18 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 염화티오닐(2.5 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(18 ㎖)를 가하여 용해시키고, 4-(2-케토-1-벤조이미다졸리닐)피페리딘(2.0 g), 탄산칼륨(3.7 g) 및 요오드화나트륨(1.35 g)을 가하고, 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아 세트산에틸로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00113
실시예 118
2-{3-[1-(8-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(8-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(500 mg)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로 재결정함으로써, 표제 화합물(285 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00114
실시예 119
1-[1-(3-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(3-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.25 g)을 N,N-디메틸포름아미드(16 ㎖)에 용해시키고, 시안화아연(380 mg) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.6 g)을 가하고, 110 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 붓고, 셀라이트 여과를 행하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 아세톤으로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00115
실시예 120
2-{3-[1-(3-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(3-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(800 mg)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤/아세트산에틸 혼합 용매로 재결정함으로써, 표제 화합물(450 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00116
실시예 121
1-[1-(5-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(5-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(2.5 g)을 이용하고, 실시예 119에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤으로 재결정함으로써, 표제 화합물(850 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00117
실시예 122
2-{3-[1-(5-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드?옥살산염
1-[1-(5-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(550 mg)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 1.1 등량의 옥살산으로 처리함으로써, 표제 화합물(481 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00118
실시예 123
1-[1-(8-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(8-브로모아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.0 g)을 이용하고, 실시예 119에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤/아세 트산에틸의 혼합 용매로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00119
실시예 124
2-{3-[1-(8-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(8-시아노아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.3 g)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 2회 정제함으로써, 표제 화합물(122 mg)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00120
실시예 125
1-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
(1) 5-브로모-1-아세나프테놀(6.4 g) 및 염화 tert-부틸디메틸실릴(4.6 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하고 있는 곳에 이미다졸(4.1 g)을 가하고, 40 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸 로 추출하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-브로모-1-(tert-부톡시디메틸실릴옥시)아세나프텐(8.3 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00121
(2) 5-브로모-1-(tert-부톡시디메틸실릴옥시)아세나프텐(3.0 g)을 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해시키고, 질소 기류하에 -78 ℃로 냉각하고 있는 곳에 n-부틸리튬-헥산 용액(1.6 mol/ℓ, 5.5 ㎖)을 적하하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(640 mg)의 테트라히드로푸란 용액을 적하하고, 추가로 15 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, (RS)-5-포르밀-1-(tert-부톡시디메틸실릴옥시)아세나프텐의 조 조성물을 얻었다. 포르밀체의 조 조성물을 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에 m-클로로벤조산(65 ％, 3.8 g)을 가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-히드록시-1-(tert-부톡시메틸실릴옥시)아세나프텐(2.1 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00122
(3) 5-히드록시-1-(tert-부톡시디메틸실릴옥시)아세나프텐(8.5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖) 용액에 탄산칼륨(6.0 g)을 가하고, 실온에서 교반하고 있는 곳에 요오드화메틸(5.0 g)을 적하한 후, 9 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (RS)-5-메톡시-1-(tert-부톡시디메틸실릴옥시)아세나프텐(7.7 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00123
(4) 5-메톡시-1-(tert-부톡시디메틸실릴옥시)아세나프텐(7.7 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0 mol)의 테트라히드로푸란 용액(120 ㎖)을 적하하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고,
포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-메톡시-1-아세나프테놀(4.0 g)을 얻었다. 얻어진 알코올체(4.0 g)를 이용하고, 실시예 103(3) 이후의 방법에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세톤으로 재결정함으로써, 표제 화합물(1.6 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00124
실시예 126
2-{3-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(400 mg)을 이용하고, 실시예 104에 준하여 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로 재결정함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00125
실시예 127
1-[1-(5-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 128의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 128
2-{3-[1-(5-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이 미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
2-{3-[1-(5-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드(780 mg)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 질소 기류하에 -50 ℃로 냉각하고 있는 곳에 삼브롬화붕소(1.0 mol)의 디클로로메탄 용액(8.0 ㎖)을 적하하고, 1 시간에 걸쳐 서서히 승온하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 조금씩 붓고(이 때 불필요물을 아세톤으로 용해), 클로로포름으로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, NH 코팅 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물의 조 생성물을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00126
실시예 129
1-[1-(3-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
3-브로모-1-아세나프테놀을 이용하고, 실시예 125의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 130
2-{3-[1-(3-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미 다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(3-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 104의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 131
1-[1-(3-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(3-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 128의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 132
2-{3-[1-(3-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(3-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 104의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 133
1-[1-(8-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
공지 화합물인 8-히드록시아세나프텐-1-온(7.0 g)(문헌[J. Chem. Soc., 1954년, 4299페이지])을 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(7.9 g) 및 요오드화메틸(6.8 g)을 가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하 였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메톡시아세나프텐-1-온(5.7 g)을 얻었다. 얻어진 메톡시체를 메탄올(25 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(220 mg)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축함으로써, 8-메톡시-1-아세나프테놀(5.6 g)을 얻었다. 얻어진 알코올체를 이용하고, 실시예 125의 방법에 준하여 표제 화합물(2.28 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00127
실시예 134
2-{3-[1-(8-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(8-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온(1.58 g)을 이용하고, 실시예 104의 방법에 준하여 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00128
실시예 135
1-[1-(8-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
1-[1-(8-메톡시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 128의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 136
2-{3-[1-(8-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
1-[1-(8-히드록시아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 104의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 137
(R)-1-[1-(6-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
60 ％ 수소화나트륨(5.00 g)의 톨루엔(250 ㎖) 현탁액에, 빙냉하에 디에틸포스포노아세트산에틸(23.9 ㎖)을 적하하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 계속해서, 5-플루오로-3,4-디히드로2H-나프탈렌-1-온(18.0 g)의 톨루엔(50 ㎖) 용액을 적하하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 톨루엔으로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아 세트산에틸(17.4 g)을 얻었다.
(5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트산에틸(16.4 g)의 벤젠(500 ㎖) 용액에 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)(21.5 g)을 가하고, 3 시간 동안 가열 교반하였다. 냉각하고, 1 N 수산화나트륨을 가하여 석출 고체를 용해시키고, 톨루엔으로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (5-플루오로나프탈렌-1-일)아세트산에틸(5.66 g)을 얻었다.
(5-플루오로나프탈렌-1-일)아세트산에틸(5.96 g)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨(50 ㎖)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 물에 붓고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 1 N 염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하여 (5-플루오로나프탈렌-1-일)아세트산(4.34 g)을 얻었다. (5-플루오로나프탈렌-1-일)아세트산을 이용하고, 실시예 103에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00129
실시예 138
(R)-2-{3-[1-(6-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤 조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(R)-1-[1-(6-플루오로아세나프텐-1-일)피페리딘 4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 104의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00130
실시예 139
(R)-1-[1-(6-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
6-클로로-1-아세나프테논을 이용하고, 실시예 103의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 140
(R)-2-{3-[1-(6-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
(R)-1-[1-(6-클로로아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온을 이용하고, 실시예 104의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 141
(R)-1-[1-아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
(1) (R)-1-(1-아세나프텐-1-일)피페리딘-4-온(2.5 g)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 2,3-디아미노피리딘(1.1 g)을 가하였다. 이 용액을 빙냉하고, 오르토티탄산테트라이소프로필(3.5 g)을 가하였다. 실온하에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응액을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨(0.6 g)을 가하였다. 실온하에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 (R)-N3-[1-(1-아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-피리딘-2,3-디아민(1.4 g)을 적황색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00131
(2) (R)-N3-[1-(1-아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-피리딘-2,3-디아민(1.4 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.8 g)을 가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00132
실시예 142
(R)-2-{1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}-N-메틸아세트아미드
(R)-1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(1 g)을 DMF(30 ㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(120 mg, 60 ％)을 가하고, 현탁액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 브로모아세트산에틸(500 mg)을 가하여 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 (R)-2-{1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,2-디히드로-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}아세트산에틸을 얻었다. 40 ％ 메틸아민메탄올 용액(20 ㎖)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.86 g)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00133
실시예 143
(R)-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
(R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-온 및 2,3-디아미노피리딘을 이용하고, 실시예 141에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00134
실시예 144
(R)-2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일}-N-메틸아세트아미드?푸마르산염
(R)-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 이용하고, 실시예 142에 준하여 얻어진 비정질을 아세톤 용액으로 하고, 1.1 등량의 푸마르산으로 처리함으로써 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00135
실시예 145
(R)-1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
(R)-1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.78 g)을 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 60 ％ 수소화나트륨(90 mg)을 가하고, 현탁액을 20 분간 교반하였다. 계속해서, 요오드화메틸(340 mg)을 가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.58 g)을 황색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00136
실시예 146
(R)-1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온?2염산염
브롬화에틸(250 mg)을 이용하고, 실시예 145에 준하여 얻어진 조 생성물을 4 N?염산/아세트산에틸 용액으로 처리함으로써, 표제 화합물(150 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00137
실시예 147
(R)-1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
2-브로모에틸메틸에테르(320 mg)를 이용하고, 실시예 145에 준하여 표제 화합물(670 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00138
실시예 148
(R)-1-[1-(아세나프텐-1-일)피페리딘-4-일]-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온?2염산염
1-(브로모메틸)시클로프로판(310 mg)을 이용하고, 실시예 145에 준하여 얻어진 조 조성물을 4 N?염산/아세트산에틸 용액으로 처리함으로써, 표제 화합물(270 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009060297939-pct00139
이하의 표에 본 발명의 실시예 화합물의 구조식을 나타낸다.
Figure 112009060297939-pct00140
Figure 112009060297939-pct00141
Figure 112009060297939-pct00142
Figure 112009060297939-pct00143
Figure 112009060297939-pct00144
Figure 112009060297939-pct00145
Figure 112009060297939-pct00146
Figure 112009060297939-pct00147
Figure 112009060297939-pct00148
Figure 112009060297939-pct00149
Figure 112009060297939-pct00150
Figure 112009060297939-pct00151
Figure 112009060297939-pct00152
Figure 112009060297939-pct00153
Figure 112009060297939-pct00154
Figure 112009060297939-pct00155
Figure 112009060297939-pct00156
Figure 112009060297939-pct00157
Figure 112009060297939-pct00158
Figure 112009060297939-pct00159
Figure 112009060297939-pct00160
Figure 112009060297939-pct00161
Figure 112009060297939-pct00162
Figure 112009060297939-pct00163
Figure 112009060297939-pct00164
Figure 112009060297939-pct00165
Figure 112009060297939-pct00166
Figure 112009060297939-pct00167
Figure 112009060297939-pct00168
Figure 112009060297939-pct00169
Figure 112009060297939-pct00170
Figure 112009060297939-pct00171
Figure 112009060297939-pct00172
이하, 본 발명 화합물의 약리 작용을 실험예에 의해 설명한다.
사용한 비교 대조 화합물은 이하에 나타낸 바와 같다.
화합물 A(WO 2005/028466, 화합물 1의 시스 또는 트랜스의 입체 이성체)
화합물 B(WO 2005/028466, 화합물 A의 다른 하나의 입체 이성체)
Figure 112009060297939-pct00174
실험예 1: ORL-1 수용체 결합 시험
(실험 방법 및 측정)
인간 ORL-1 수용체를 강제 발현시킨 HEK293 세포로부터 제조한 수용체막 표품을 이용하여 [3H]-노시셉틴의 결합 시험을 행하였다. 즉, 폴리프로필렌 튜브에 각 농도의 피검 물질 용액 50 ㎕, 수용체 표품액 900 ㎕, 표식 리간드[3H]-노시셉틴 50 ㎕를 순차 가하여 25 ℃에서 60 분간 반응시켰다. 반응액을 유리 필터 와트맨(Whatman) CF/B를 이용하여 셀 수확기로 흡인 여과하였다. 필터를 빙냉한 50 mmol/ℓ HEPES 완충액으로 3회 세정한 후, 측정 바이알에 넣고, 액체 섬광 칵테일 ACS-II(아머샴(Amersham)사) 2 ㎖를 가하고, 방사선량을 액체 섬광 계수기(LSC-5100, 아로카(Aloka)사)로 측정하였다. 비특이적 결합량을 구하기 위해서 비표식 리간드 피검 날트렉손을 이용하였다. 결합 저해율(％) 및 저해상수(Ki값)는 이하의 계산식에 따라서 산출하였다.
결합 저해율(％)={1-(B-N)/(T-N)}×100
N: 비특이적 결합량, T: 총 결합량, B: 피검 물질 존재하에서의 결합량
저해상수(Ki값)=IC50/(1+L/Kd)
IC50: 50 ％ 저해 농도, L: 표식 리간드 농도, Kd: 표식 리간드의 해리상수
실험예 2: μ 수용체 결합 시험
(실험 방법 및 측정)
인간 μ 수용체를 강제 발현시킨 CHO 세포로부터 제조한 수용체막 표품을 이용하여 [3H]-DAMGO의 결합 시험을 행하였다. 즉, 폴리프로필렌 튜브에 각 농도의 피검 물질 용액 50 ㎕, 수용체 표품액 900 ㎕, 표식 리간드[3H]-DAMGO 50 ㎕를 순차 가하고, 25 ℃에서 60 분간 반응시켰다. 반응액을 유리 필터 와트맨 GF/B를 이용하여, 셀 수확기로 흡인 여과하였다. 필터를 빙냉한 50 mmol/ℓ Tris/HCl 완충액으로 3회 세정한 후, 측정 바이알에 넣고, 액체 섬광 칵테일 ACS-II(아머샴사) 2 ㎖를 가하고, 방사선량을 액체 섬광 계수기(LSC-5100, 아로카사)로 측정하였다. 비특이적 결합량을 구하기 위해서는 비표식 리간드 피검 화합물 A를 이용하였다. 결합 저해율(％) 및 저해상수(Ki값)는 이하의 계산식에 따라서 산출하였다.
결합 저해율(％)={1-(B-N)/(T-N)}×100
N: 비특이적 결합량, T: 총 결합량, B: 피검 물질 존재하에서의 결합량
저해상수(Ki값)=IC50/(1+L/Kd)
IC50: 50 ％ 저해 농도, L: 표식 리간드 농도, Kd: 표식 리간드의 해리상수
(결과 및 고찰)
결과를 하기의 표에 나타낸다. 상기 실험에 있어서의 친화성(Ki값)이 10 nM 이하를 "+++", 10 nM 내지 30 nM을 "++", 30 nM 내지 100 nM을 "+", 100 nM 이상의 저해를 "-"로서 나타내고, ND는 데이터가 없는 것을 나타낸다.
Figure 112009060297939-pct00175
상기한 표에 나타낸 바와 같이, 실시예 2, 4, 8, 16, 79, 80, 103, 104, 108 및 110의 화합물은 모두 ORL-1 수용체에 대하여 Ki값 10 nM 이하의 강한 친화성을 나타내었다.
또한, 실시예 79 및 80의 화합물은 μ 수용체에 대한 친화성이 약하고, 선택적으로 ORL-1 수용체에 작용하는 화합물인 것을 알 수 있었다.
실험예 3: 아고니스트 작용
(실험 방법 및 측정)
인간 ORL-1 수용체를 강제 발현시킨 HEK293 세포로부터 제조한 수용체막 표품을 이용하여 GTPγ35S 결합 시험을 행하였다. 즉, 폴리프로필렌 튜브에 반응 완충액 또는 각 농도의 피검 물질 용액(50 ㎕), 반응 완충액(총 결합용) 또는 GTPγS 용액(비특정 결합용, 최종 농도: 10 ㎛ol)(50 ㎕), 막액(850 ㎕) 및 GTPγ35S(아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)) 용액(최종 농도: 100 pmol/ℓ)(50 ㎕)을 순차 가하여 30 ℃에서 60 분간 반응시켰다. 반응액을 와트맨 GF/B를 이용하여 셀 수확기로 흡인 여과하였다. 필터를 빙냉한 50 mmol Tris/HCl 완충액(pH 7.4)으로 3회 세정한 후, 측정 바이알에 넣고, 액체 섬광 칵테일 ACS-II(아머샴사)(2 ㎖)를 가하고, 방사선량을 액체 섬광 계수기(LSC-5100, 아로카사)로 측정하였다. GTPγS 가했을 때의 비특이적 결합량을 N, 피검 물질 대신에 반응 완충액을 가했을 때의 결합량을 A, 피검 물질 존재하에서의 결합량을 B에서 나타내면, 아고니스트 활성, 즉 GTPγ35S 결합(％)은 하기의 계산식으로 표시된다.
GTPγ35S 결합(％)={(B-N)/(A-N)}×100
(결과 및 고찰)
도 1 내지 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 2, 4, 8, 79, 80, 104 및 110의 화합물은 모두 GTpγ35S 결합의 비율을 농도 의존적으로 증가시켰다. 즉, 실시예 2, 4, 8, 79, 80, 104 및 110의 화합물은 ORL-1 수용체에 대하여 아고니스트로서 작용하는 것이 분명해졌다.
실험예 4: 래트의 섭취량 증가 작용
(실험 방법 및 측정)
ORL-1 수용체의 내인성 아고니스트인 노시셉틴을 래트의 뇌실 내에 투여하면 섭취량이 일과성으로 증가하는 것이 보고되어 있다(문헌 [뉴로리포트(NeuroReport) 8: 369-371, 1996]). 따라서, 래트의 섭취량의 증가를 지표로 생체 내에서의 ORL-1 수용체 아고니스트 활성을 측정하는 것이 가능하다. 래트를 12 시간의 명암 사이클로 사육하면, 래트는 먹이의 대부분을 암기(暗期)에 섭취하기 때문에, 통상은 래트가 거의 먹이를 섭취하지 않는 명기(明期)에 실험을 행하였다. 즉, 명기 개시로부터 3 내지 4 시간 후, 피검 물질을 경구 투여하고, 투여 후 1, 2, 4 및 6 시간 후에 먹이의 중량을 측정하였다. 투여 직전의 먹이 중량과 투여 후 각 시간에서의 먹이 중량의 차를 섭식량으로 하여, 래트의 체중 1 kg 당으로 환산하여 나타내었다.
(결과 및 고찰)
실시예 2, 4, 8, 79 및 80의 화합물은 모두 래트 섭식량을 유의하게 증가시켰다. 즉, 이들 화합물은 생체 내에서 ORL-1 수용체 아고니스트로서 작용하는 것을 알 수 있었다.
제제예 1: 정제
본 발명의 화합물 10 mg
결정 셀룰로오스 180 mg
옥수수 전분 300 mg
젖당 600 mg
스테아르산마그네슘 15 mg
상기한 성분을 통상법에 따라서 혼합하고, 관용의 장치에 의해 타정하였다.
제제예 2: 정제
본 발명의 화합물 10.0 mg
젖당 50.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
결정 셀룰로오스 29.7 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 mg
탈크 5.0 mg
스테아르산마그네슘 0.3 mg
120.0 mg
본 발명의 화합물, 젖당, 옥수수 전분 및 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 풀액을 이용하여 혼련하고, 20메쉬의 체를 통과시켜 조립하였다. 50 ℃에서 2 시간 동안 건조한 후, 24메쉬의 체를 통과시키고, 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 직경 7 mm의 막자를 이용하여 1정 120 mg의 정제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 (I)은 우수한 대사 안정성과 강한 ORL-1 수용체 아고니스트 작용을 갖고, ORL-1 수용체에 관여하는 질환, 예를 들면 중추신경계 질환(예, 불안 및 스트레스 장해, 억울, 외상성 장해, 알츠하이머병, 치매증, 수면 장해, 약물 의존증, 알코올 의존증), 급성 및/또는 만성 동통 증상, 동맥 혈압 장해 및 비만증이나 거식증과 같은 섭식 장해의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원2007-051842, 일본 특허 출원2007-059260, 일본 특허 출원 2007-078845 및 일본 특허 출원 2007-093846을 기초 로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다. 또한, 본 명세서에서 인용한 특허 문헌 및 비특허 문헌은 인용함으로써 그 내용이 모두 개시된 것과 동일한 정도로 본 명세서 중에 삽입되는 것이다.

Claims (11)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011082485968-pct00176
    [식 중,
    Figure 112011082485968-pct00177
    는 하기 화학식 a를 나타내고,
    <화학식 a>
    Figure 112011082485968-pct00178
    n은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬-C(O)-NR3R4을 나타내고,
    R3과 R4 중 하나는 수소를 나타내고, 나머지는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R3과 R4는 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 추가로 가질 수 있는 포화 질소 함유 5 또는 6원환(이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고,
    R2는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    Ra, Rb는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시를 나타내고,
    X는 O를 나타내고,
    Y는 CH2, C(CH3)2 또는 O를 나타내고,
    Z는 CH 또는 N를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소이고, X가 O인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  3. 제1항에 있어서, 2-{3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-{3-[1-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-{3-(1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-{3-(4-메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드 및
    2-{3-(3,3-디메틸-1-인단-1-일피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  4. 제1항에 있어서, (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 수면 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 알코올 의존증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 약물 의존증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 불안 및 스트레스 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
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