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KR101159392B1 - 화학요법에 의해 야기되는 피부 및 모발의 손상을 예방또는 치료하기 위한 용도를 지닌 유리-라디칼 스캐빈저 - Google Patents

화학요법에 의해 야기되는 피부 및 모발의 손상을 예방또는 치료하기 위한 용도를 지닌 유리-라디칼 스캐빈저 Download PDF

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KR101159392B1
KR101159392B1 KR1020077028319A KR20077028319A KR101159392B1 KR 101159392 B1 KR101159392 B1 KR 101159392B1 KR 1020077028319 A KR1020077028319 A KR 1020077028319A KR 20077028319 A KR20077028319 A KR 20077028319A KR 101159392 B1 KR101159392 B1 KR 101159392B1
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칼린 골츠-버너
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코티 프레스티지 랭카스터 그룹 게엠베하
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Abstract

본 발명은 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 물질로서의 하나 또는 그 이상의 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)를 5 ~ 200μm의 평균입자크기를 갖는 미립자와 함께 화학요법 치료에 의한 피부나 모발의 손상을 예방 또는 치료하기 위한 국소적 제약학적 조성물의 제제를 위해 사용하는 용도에 관련된 것이다. 또한, 본 발명은 화학요법에 의해 야기되는 포유동물의 피부와 모발손상의 치료 또는 보호를 위한 방법과 관련된 것이다. 구체적으로 본 발명은 화학요법치료에 의해 야기되는 모발손상의 치료 또는 보호를 위한 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 함께 미립자를 함유하는 국부적 조성물과 모발치료 보조와 모발 세척에 효과적인 샴푸로 구성되는 키트와 관련된 것이다. 또한, 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 함께 미립자와, 피부치료를 보완하고 효과적인 피부세척을 위한 클렌징 밀크로 구성되는, 화학요법에 의해 야기되는 피부의 치료 또는 보호를 위한 키트도 본 발명의 대상이다.
라디칼, 스캐빈저, 화학요법

Description

화학요법에 의해 야기되는 피부 및 모발의 손상을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 지닌 유리-라디칼 스캐빈저{The use of free radical scavengers for protecting and treating skin and hair damages caused by chemotherapy}
본 발명은 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 물질로서의 하나 또는 그 이상의 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)를 5 ~ 200μm의 평균입자크기를 갖는 미립자와 함께 화학요법 치료에 의한 피부나 모발의 손상을 예방 또는 치료하기 위한 국소적 제약학적 조성물의 제제를 위해 사용하는 용도에 관련된 것이다.
본 발명은 또한 화학요법에 의해 야기되는 포유동물의 피부와 모발손상의 치료 또는 보호를 위한 방법과 관련된 것이다. 구체적으로 본 발명은 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 함께 미립자를 함유하는 국소적 조성물과 효과적인 모발의 세척으로 모발치료를 보완하는 샴푸로 구성되는, 화학요법치료에 의해 야기되는 모발손상의 치료 또는 보호를 위한 키트와 관련된 것이다. 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 함께 미립자를 함유하는 국소적 조성물과 효과적으로 피부를 세척하여 피부 치료를 보완하는 클렌징 밀크로 구성되는 , 화학요법치료에 의해 야기되는 피부 손상의 치료 또는 보호를 위한 키트도 본 발명의 추가적인 대상이다.
발암성 질병을 치료할 때, 화학요법 물질의 사용은 소위 말하는 화학요법 및 세포증식 억제요법 치료의 한 부분으로서 바이러스 및 균 감염과 같은 병원균 및 암세포와 싸울 때 넓게 이용 된다. 화학요법은 다른 것보다도 급성 또는 만성 백혈병, 악성 임파종 또는 장, 폐, 유방 또는 다른 기관의 종양 치료에 사용된다. 환자의 상태와 병의 유형에 따라 다른 의약이 사용된다. 세포증식억제제의 예로 안트라싸이클린(antracycline)이 있으며, 이는 화학요법에 있어 빈번히 사용되고 심각한 부작용의 원인이 된다. 세포증식억제 물질에는 다우노루비신(daunorubicin)(세루비딘(cerubidine)), 독소루비신(doxorubicin)(아드리아마이신(adriamycin), 루벡스(Rubex)), 에피루비신(epirucin)(엘런스(Ellence), 파모루비신(Pharmorubicin)), 및 이다루비신(idarubicin)(이다마이신(idamycin))이 포함된다.
급성 또는 만성 부작용의 발생, 또는 환자의 피부와 점막의 부작용을 포함하여 화학요법과 연관되어 뒤늦게 발생하는 부작용이 일반적으로 알려져 있다. 게다가 화학요법치료는 또한 헤르페스 바이러스 또는 균감염에 대한 감수성을 증가시킨다.
피부 부작용으로는 건성피부 또는 부전각화증, 가려운 피부 종기(itchy skin swellings), 붉은 반점(red patches), 수포, 저수준의 기계적 마찰에 의한 피부 손상, 알레르기, 주사한 혈관주변의 피부변색, 색소반점, 수족증후군(hand and foot syndrome, Palmar-Plantar erythrodysaesthesia syndrom(PPE)) 등이 있다. 보통의 또는 심각한 경우 약물에 의한 피부의 치료 이외에(예를 들어 바이러스타티카(virustatica)를 수반한 대상포진), 환자들은 보통 꼭 맞는 옷을 입음으로 인한 기계적 자극과 알레르기를 유발시킬 수 있는 화장품 제제를 피하거나, 피부를 진정시켜 피부병을 치료하는 말린금잔화크림(calendula cream)과 같은 것을 사용하는 것을 권고받는다. 이러한 처치는 종종 만족스럽지 않다.
더 나아가, 화학요법은 종종 일시적 탈모 또는 전체 탈모를 수반하며, 특히 모발의 탈모는 여성에 있어 심각한 정신적 충격을 유발할 수 있다.
따라서 본 발명은 화학요법치료로 인해 생기는 피부나 모발의 손상을 완벽하게 예방하거나 감소시키는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 포유동물의 피부 또는 두피 부근에 화학요법을 시행하기 전이나, 하는 동안 및/또는 한 이후에 적용하는 국소의 약제학적 조성물에 의해 해결할 수 있으며, 이러한 약제학적 조성물은 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 물질로서의 하나 또는 그 이상의 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 전달물질로서의 5 ~ 200μm 평균크기를 갖는 미립자로 구성된다.
화학요법물질은 땀을 통해서 피부 밖으로 빠져나와 측방 확산을 통하여 피부표면에 균일하게 도포 됨이 발견되었다. 그런 다음 그들은 국소적으로 적용된 물질들과 같은 방법으로 외부에서 피부로 침투한다. 규칙적으로 정맥 내로 적용된 물질들의 농도는 혈액 내 이러한 물질의 농도와 연관이 있다. 피부에 있어 화학요법물질의 농도가 가장 높은 부분은 이마나 겨드랑이 그리고 손이나 발의 볼록한 부분 위와 같이 땀샘의 농도가 높은 곳으로 관찰되었다.
피부염의 대부분도 이 부위에서 발생한다. 이론의 검증 여부를 떠나서 이는 수족증후군(Palmar-Plantar Syndrome) 생성의 이유라고 믿어지고 있다.
게다가 화학요법물질은 종종 모낭 내에 축적됨이 발견되어 왔다. 그들은 대부분 피지선에서 돌출된 지방과 함께 배출되며, 이는 화학요법치료기간 동안에 생기는 빠른 모발의 손실과도 일치한다.
이제 화학요법물질로 인해 피부나 모발에 발생하는 부작용은 항산화제나 라디칼 스캐빈저(scavanger)로 알려진 물질들을 미립자와 함께 화학요법을 시행하기 전이나, 하는 동안 또는 후에 사용함으로써 예방 혹은 효과적으로 감소 될 수 있음이 발견되었다. 자명하게, 효과적인 예방과 치료를 위해서는 피부나 두피 표면의 유리-라디칼을 중화시켜 다시 표면에서 내부로 침투해 들어가 장시간 그 위치에 머물러 상기 언급한 부작용이 발생하지 않도록 하는 일이 필수적이다. 본 발명에 의하면 피부나 두피 표면의 유리-라디칼이 다시 피부 내에 침투하기 전에 확실히 중화시키기 위해서 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 항산화제를 5 ~ 200μm 평균크기를 갖는 미립자와 함께 적용해왔다.
"피부의 부작용", "피부 부작용" 또는 "피부 손상"은 앞서 기술한 모든 부작용과 상기에서 언급하지 않았지만 "슈바이제리스체 룬트샤우 퍼 메디진(Schweizerische Rundschau fur medizin)" 91(2002) no. 24, p. 1063-1087에 있는 용어와 같이 일반적으로 알려져 있는 것으로 이해된다. "모발 부작용" 또는 "모발 손상"은 체모의 전체 또는 부분적 손실, 특히 두발에 있어, 두발 취성(brittleness), 두발 변색, 두발 탈색 및 유사한 다른 부작용으로 이해된다.
또한, 국소적으로 적용한다는 용어는 점막에, 특히 머리나 목 부분에 적용되는 것을 포함한다.
화학요법치료는 항암물질로서 사용하기에 적합한 것으로, 합성되거나 미생물로부터 제조된 제품 또는 혼합물로부터 분리한 제품의 약을 바르거나 정맥주사로 투여하는 것으로 이해된다.
줄기세포 이식은 피부에 유사한 부작용을 유도할 수 있는 이러한 치료와 동등한 것으로 간주 된다. 천연 화학요법물질은 플루오로우라실(fluorouracil), 플루오로디옥시우라실(fluordeoxyuracil), 루코보린(leucovorin), 탁솔(taxol), 젬자(gemzar), 독소루비신(doxorubicin) 그리고 "슈바이제리스체 룬트샤우 퍼 메디진(Schweizerische Rundschau fur medizin)" 91(2002) no. 24, p. 1078ff.에 예시된 것들을 포함한다. 수족증후군(hand and foot syndrome)을 유발하는 화학요법물질은 특히 비노렐빈(vinorelbin), 메토르텍세이트(methotrexat) 및 에토포시드(etoposide)를 포함한다.
본 발명의 실시 예에 따르면 유리-라디칼을 포획하는 높은 능력을 가진 스캐빈저(scavanger)가 국소적 제제에 사용된다. 상기 제제의 라디칼차단지수(Radical Protection factor; 이하 "RPF"라 한다.)는 제제의 밀리그람(mg)당 적어도 85 x 1014 라디칼(radical)로 구성되며, 여기서 라디칼차단지수는 하기 비율에 따른 제제의 전자 스핀 공명(electron spin resonance; ESR)측정결과와 비교하여 전자 스핀 공명(electron spin resonance; ESR)을 이용해 실험물질의 용액 내의 유리-라디칼의 수를 결정함으로써 측정된다.
RPF = (RC x RF) / PI
여기서, RF = (S₁-S₂) / S₁ ; RC = 실험물질의 농도(라디칼/ml); PI= 활성 물질 조성의 농도(mg/ml); S1= 실험물질의 신호 진폭, S₂= 항산화제의 신호 진폭
라디칼차단지수는 실험물질과 경쟁하여 항산화물질 또는 스캐빈저(scavanger)에 유리 라디칼이 결합하는 정도를 말한다. 본 발명에 의하면, 일반적으로 알려진 모든 효소 및 비효소 항산화제는 국소적 제제로 제조되고 상응하는 라디칼차단지수를 포함하는 범위에서는 유리-라디칼 스캐빈저(scavenger)로 사용될 수 있다.
상기 항산화제는 예를 들어 토코페롤(tocopherole)과 그들의 유도체, 특히 알파-토코페롤(α-tocopherole) 또는 알파-토코페린(α-tocopherylin) ,토코페릴아세테이트(tocopherylacetate), 토코페릴아실레이트(tocopherylacylate), -미리스테이트(-myristate), -팔미테이트(-palmitate), -올리에이트(-oleate) 또는 비타민 A와 그의 유도체들 특히 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate); 아스코빌 아세테이트(ascorbyl acetate), 아스코르빌 인산염(ascorbyl phosphate), 6-오-라우로일(6-o-lauroyle), 미리스토일-(myristoyle-), 팔미토일-(palmitoyle-), 올리오일-(oleoyle-) 또는 리노레오일-엘-아스코르브산(linoleoyle-L-ascorbic acid)와 같은 비타민C와 그의 유도체들, 특히 이소아스코베이트(isoascorbate), (2- 또는 3- 또는 6-)오-아스코브르산(o-alkylascorbic acids), 아소코브르산에스테르(ascorbic acid ester) ; 엽산(folic acid) 및 그의 유도체로 구성되는 비타민 그룹으로부터 선택된다.
게다가 본 발명에 따라 사용될 수 있는 스캐빈저(scavanger)는 플라본(flavons), 플라보놀(flavonols), 플라보날(flavonals) 및 차콘(chacons)을 포함하는 플라보노이드 특히 루틴(rutin), 나리진(narigin) 그리고 네오헤스페리딘(neohesperidin) 같은 시트러스 플라보노이드(citrus flavonoid); 알파-카로틴과 베타-카로틴과 같은 카로티과 카로티노이드; 알파-리폰산, 리폰산아마이드 ; 히스티딘(histidine), 글라이신(glycine), 타이로신(tyrosine), 트립토판(tryptophane) 및 아미노산 유도체와 같은 아미노산; 시트론산(citron acid), milk acid, apple acid, uric acid와 그의 유도체들과 같은 알파-히드록시산; 루틴산, 알파-글루코실루틴; 로즈마리산 또는 페루라산(ferula acid)과 같은 페놀카본산(phenolcarbon acid); 휴민산(humin acid); 갈릭산(gallic acid) 및 메틸-, 에틸-, 프로필-, 아밀-, 뷰틸- 및 로우리갈레이트와 같은 갈릭산 유도체; 갈릭 추출물; 불포화지방산; 유비퀴논, 유비퀴놀; 아연 및 그의 염; 셀레늄화합물; 코엔자임Q10; 유로카닌산(urocanin acid); 레시틴(lecithin); 안소시안(anthocyanes); 폴리페놀렌(polyphenolenes); 테트라히드로디페루로메탄(tetrahydrodiferuloymethane)으로 구성되는 군으로부터 선택되어 왔다.
높은 라디칼차단지수를 지닌 식물추출물로부터 얻은 제제(라디칼차단지수 혼합물(이하,RPF 혼합물이라 한다))는 WO 99/66881, WO 01/26617 및 DE 103 25 156 A1 (이들 개시내용은 참고문헌으로 여기에 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 이러한 제제는 항산화제로서 본 발명에 사용될 수 있다.
게다가 본 발명에서 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)로서 유용한 개선된 식물추출물로는 아세로라 추출물(acerola extract), 감귤류의 껍질 또는 잎 추출물(citrus peel or leaf extracts (시트러스 비가라디아(Citrus bigaradia), 시트러스 히스트릭스(Citrus hystrix),시트러스 오우란티폴리아(Citrus aurantifolia), 시트로퍼튜넬라 마이크로카바(Citrofurtunella microcarpa), 시트러스 오우란티눔(Citrus aurantium), 시트러스 레티큘라타(Citrus reticulata)), 광귤 추출물(bitter orange extract(껍질 또는 열매)), 스페인산 체리 추출물, 키위 추출물(액티니디아 치넨시스(Actinidia chinensis)), 파파야 열매 추출물(Caricae papayae), 차 추출물[녹차 또는 홍차 잎, 뉴저지 티의 잎 또는 껍질(Ceanthus velutinas)], 생두 또는 원두에서 추출한 커피콩, 예를 들어 프룬 아메니아카(Prunus armeniaca), 푸룬 덜시스(Prunus dulcis), 푸룬 퍼시카(prunus persica), 푸룬 도메스티카(prunus domestica), 푸룬 스피노자(prunus spinosa), 푸룬 세로티나(prunus serotina), 푸룬 버지니아나(prunus virginiana)에서 얻은 푸룬(prunus) 추출물, 멕시칸 스킨 나무(Mexican skin tree (Mimosa tenuiflora))껍질 추출물, 안젤리카(angelica) 뿌리 추출물(Angelica archangelica), 폰가미아 피나타(Pongamia pinnata) 추출물 및 토마토 추출물이 있다.
국소적 제제에서 이러한 식물 추출물의 양은 바람직하게는 0.05 ~ 45 중량%, 0.1 ~ 40 중량%, 특히 1.5 ~ 20중량%으로 사용할 수 있다. 여기서 이러한 추출물의 혼합물 또한 효과적인 물질 제제에 포함될 수 있다. 농도는 추출물의 라디칼차단지수나 스캐빈저(scavanger)에 따라 결정된다. 이러한 방법에서 몇 주에서 몇 달에 이르는 장기간 이상 상응하는 라디칼차단지수(corresponding RPF)를 유지하는 경우에 있어서는 10000 ~ 90000 사이의 매우 높은 라디칼차단지수를 갖는 추출물은 0.1중량%의 상대적으로 낮은 농도에 포함될 수 있다.
국소적 조성물에서의 스캐빈저(scavanger) 함량수준(content levels)은 조성물의 전체 중량에 대하여 9 ~ 26중량%, 3 ~ 33중량%이 특히 바람직하다.
제제의 라디칼차단지수는 적어도 제제의 밀리그람(mg)당 110 x 1014 라디칼, 바람직하게는 적어도 제제의 밀리그람(mg)당 300 x 1014 라디칼, 특히 적어도 500 x 1014 라디칼로 구성된다.
본 발명의 일 예로 제제의 라디칼차단지수는 밀리그람(mg) 당 200 ~ 12000 x 1014 라디칼 범위가 특히 바람직하다.
라디칼 스캐빈저(scavanger) 또는 라디칼 스캐빈저(scavanger) 혼합물의 농도는 1 ~ 40중량%가 바람직하다.
식물 추출물의 혼합물(RPF complex Ⅲ)은 0.1 ~ 2 중량%의 생두(green coffe bean)의 추출물, 0.1 ~ 2중량%의 카멜리아 시넨시스(camellia sinensis) 잎의 추출물, 0.1 ~ 2중량%의 폰가미아 피나타(pongamia pinnata)의 추출물 및 0.1 ~ 2중량%의 안젤리카 알체인젤리카(angellica archangelica) 뿌리의 추출물, 및 100중량%까지의 나머지는 1가 C2-C5 알콜(single-value C2-C5 alcohol)로 구성되는 것이 특히 바람직하다. 추출혼합물은 리포솜(liposome)이 없으며, 밀리그람(mg) 당 1400-2900 x 1014 범위의 라디칼차단지수를 가지고 있다. 이러한 추출혼합물은 8~ 25중량%의 비율을 포함함이 바람직하며, 본 발명에 따른 제제에서 제제의 전체중량과의 관계에서 10 ~ 15중량%가 바람직하다.
스캐빈저(scavanger)는 상기에서 언급한(실시예1 또는 2) 바와 같은 WO99/66881 나 WO01/26617로부터 얻은 RPF 혼합물Ⅰ이 더욱 바람직하다. 효과적인 물질 제제의 구성은 미소캡슐 내에 적어도 90중량%의 프로안소시아니딘 올리고머(proanthocyanidin oligomer) 그리고 최대 10중량%의 갈릭산(gallic acid)을 포함하는 퀘브라초 블란코(Quebracho blanceo)의 껍질에서 추출해서 효소 가수분해하여 얻은 물질, 펩타이드 세크로파인(peptide cecropine)을 포함하는 추출물로부터 얻은 누에나방 추출물, 아미노산 그리고 비타민 혼합물 및 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 하이드로겔(hydro gel) 또는 하이드로겔(hydro gel)의 혼합물 그리고 사이클로덱스트린(cyclodextrine)과 이후 언급될 효모 소화물(RPF 4800 x 1014 radicals/mg)에 의해 적절히 보충되는 하나 또는 그 이상의 인지질과 물(RPF 2400 x 1014 radicals/mg)을 포함한다.
유익한 스캐빈저(scavanger)는 또한 효소와 비타민의 혼합물, 특히 초음파처리에 의해 생성된 효모로부터 얻은 SOD(Superoxide dismutase), 프로테아제(protease), 비타민 B2, 바타민 B6, 비타민 B12, 비타민 D2 및 비타민 E를 포함하는 소화물이다. 바람직하게는 150U/ml 이상의 SOD(Superoxide dismutase), 프로테아제(protease) 및 비타민 B와 D를 포함하며, 여기서 국제단위에 따라 SOD(Superoxide dismutase):프로테아제(protease)의 비율은 적어도 3:1에서 8:1사이(RPF 2020 x 1014 radicals/mg)에 있다. 효소/비타민 혼합물은 DE 4241154C1에 기술되어 있는 것과 같은 초음파를 이용한 추출방법에 의해 생산된다. 그리고 여기서, 세포 분산액(dispersion) 또는 세포 현탁액(suspension)은 초음파가 통과되는 셀(cell)내의 초음파 지역에 통과된다. 여기서 소노트로드(sonotrode)는 그것의 길이의 절반에서 2/3까지 셀(cell)위로 튀어나와 있고, 음향이 조사될 매질(medium)에 잠겨 있다.
여기서, 소노트로드(sonotrode)는 80.5에서 88.5°의 각도를 지니고 있고, 밀리미터(mm)단위의 소노트로드(sonotrode)의 잠겨 있는 길이와 밀리리터(ml)단위의 음향조사크기 간의 비율은 1:1.1 ~ 1:20이다. 음향 조사된 매질(medium) 안의 고체물질비율은 1:0.02 ~ 1:2.2(중량%) 범위이다.
빵효모, 맥주효모, 와인효모 그리고 SOD(superoxide dismutase)를 많이 함유한 효모와 같이 특별하게 처리된 효모와 같은 효모는 세포 분산액(dispersion)으로 사용될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 세포 분산액(dispersion)은 예를 들어 사카로마이세스 세리비지에(Saccharomyces cerevisia)를 포함한다.
빵효모나 유기효모로부터 얻은 이러한 천연효모소화물 1 ~ 10중량%의 첨가는 상호작용하여 산화제의 라디칼차단지수를 증가시킬 수 있다.
라디칼스캐빈저(scavanger)는 토마토추출물(1000 x1014radicals/mg); 당근추출물(300 x1014radicals/mg); RPF 혼합물+사이클로덱스트린(cyclodextrin)의 비타민 E(7200 x1014radicals/mg); 안정화된 비타민C (8290 x1014radicals/mg); 빵효모로부터 얻은 초음파 효모 소화물(2020 x1014radicals/mg); 평지(rape)추출물(67000 x1014radicals/mg); 사이클로덱스트린(cyclodextrin)의 RPF 혼합물(720 x1014radicals/mg); 오레가노 오일(origanox)(90906 x1014radicals/mg); 오레가노 추출물(80000 x1014radicals/mg); 타닌산(310000 x1014radicals/mg); 소나무 껍질 추출물(12500 x1014radicals/mg); 히모타투스 수크루바(himothatus sucruba) 추출물(700 x1014radicals/mg); 엠플리카(Emplica)제품(Merck사) (42400 x1014radicals/mg); 백포도 껍질(53000 x1014radicals/mg); 적포도 껍질(95100 x1014radicals/mg); 적포도주에서 얻은 플라보노이드추출물(6000 x1014radicals/mg); 로즈마리산(36000-68000 x1014radicals/mg); 카레추출물(12500 x1014radicals/mg); 사프란(saffron) 추출물(900 x1014radicals/mg); 오렌지 껍질 추출물(24000 x1014radicals/mg); 평지(rape)오일(2550 x1014radicals/mg); 딸기 오일(1300 x1014radicals/mg);녹차추출물(21500 x1014radicals/mg); 그레이프프루트(grapefruit) 추출물(53000 x1014radicals/mg); 나트륨-아스코르빌-인산(natrium-ascorbyl-phosphate)(35000);에델바이스 추출물(15500 x1014radicals/mg); 카멜리아 시넨시스(camellia sinensis) 추출물(840 x1014radicals/mg)을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 국소적 조성물은 5 ~ 200μm , 바람직하게는 5 ~ 100μm, 더 바람직하게는 5 ~ 50μm 그리고 특히 바람직하게는 8 ~ 40μm 평균크기를 갖는 미립자를 포함한다. 이론의 검증 여부를 떠나서 입자의 크기는 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 피부로 운반시켜주는 미립자의 침투를 예방하는 것 및/또는 피부로 끌려 들어갈 수 있는 화학요법 물질을 운반시켜주는 미립자의 침투를 예방하는 것은 중요한 것으로 보인다.
본 발명의 바람직한 일 예로서 미립자는 다공성 재료, 사이클로덱스트린(cyclodextrin)이나 그것의 혼합물로부터 선택된다. 다공성 재료는 바람직하게는 토양에 고정되어 있는 조류나 뿔해면과 같은 토양 천연 유기 화합물, 대나무 분말, 포도 전분, 색소, 철산화물, 규산염, 운모, 고령토, 망간을 포함하는 점토, 백점토, 실리카겔(silica gel) 탄산칼슘, 탤컴(talcum), 비스머스-산염화물(bismuth-oxychloride), 활성탄, 세라믹입자, 산화규소(SiO₂), 산화아연(ZnO), 산화스트론튬(SrO₂), 산화티타늄(TiO₂), 또는 그들의 혼합물과 같은 토양 식물 또는 그들의 일부분으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 목적을 위해 특히 바람직한 것은 뿔해면, 바람직하게 유스판지아 오피시나리스(Euspongia officinalis)타입의 뿔해면, 스판지아 유시타티시마(spongia usitatissima), 히포스판지아 에퀴나(hippospongia equina) 또는 그들의 혼합물, 대나무 분말, 고령토, 백점토, 산화규소, 탄산칼슘, 실리카겔, 규산염, 활성탄소 또는 그들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 사이클로덱스트린(cyclodextrins)은 베타-사이클로덱스트린(cyclodextrins) 또는 감마-사이클로덱스트린(cyclodextrins)이 바람직하다. 본 발명의 미립자는 시중에서 구할 수 있거나 공지된 선행기술에 따라 쉽게 획득할 수 있는 것이다.
조성물에서의 미립자의 농도는 조성물의 전체 중량에 대하여 0,1 ~ 10중량%, 바람직하게는 0,6 ~ 9중량%, 더 바람직하게는 1~ 6중량% 범위이다. 본 발명의 일 예에 따른 국소적 조성물은 수용성 용액 또는 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)에 상응하는 에멀젼(emulsion)에 미립자를 담그고, 보조물질과 국소적 조성물의 형성을 위해 필요한 추가성분을 첨가해 상온(18 ~ 25°C)에서 천천히(50-200rpm) 교반하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 스캐빈저(scavanger) 그리고 미립자와 함께 이러한 유형의 제제에 일반적으로 사용되는 물, 방부제, 착색제, 호료(thickening agent), 습윤제, 알콜, 폴리올(polyols), 전해액(electrolytes), 겔형성(gel-forming) 물질, 극성 및 비극성 오일, 중합체, 혼성 중합체, 유화제 및 안정제와 같은 다른 피부병 보조물질을 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 바람직한 일 예로 국소적 제제는 항산화제의 안정제를 포함한다.
스캐빈저(scavanger)를 국소적으로 적용하기 위해서, 크림이나 겔, 연고, 에멀젼(emulsion)과 같이 피부에 적용될 수 있는 고형 제제의 보충물질이나 용액, 현탁액, 로션, 혈청 또는 오일과 같은 피부에 적용될 수 있는 액상 제제와 함께 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
피부에 바르는 방식은 미립자와 함께 항산화제를 포함하는 접착제, 고약 또는 붕대와 같은 국소적 제제로서 또한 사용할 수 있다.
개선된 치료제제는 또한 목욕용 제제로 디자인된 건조물(dry stance)이나 팅크제(tinctures,예를 들면 점막) 형태의 수용성 방식이다.
상기 제제의 추가 구성요소는 잘 분산되고, 3000 ~ 5000 에르스텟(Oersted)의 높은 보자력을 지니고 50 ~ 900nm 사이, 바람직하게는 50 ~ 250nm의 입자크기를 갖는 단단한 자성 모노-에리어 입자(단결정)를 포함한다. 여기서 단단한 자성 입자는 급랭된 유리 용융체(quenched glass melt)로부터 단결정을 배양하는 유리결정화 기술을 이용해 생산된 것으로, 특히 바륨(barium) 및/또는 스트론튬 핵사페라이트(strontium hexaferrite)이다.(WO95/03061의 실시예 2와 3; 및 WO98/44895 실시예 1C 참조). 단결정의 비율은 0.1 ~ 5중량%가 될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 추가적으로 글리세린(glycerine), 뷰틸렌글라이콜(butylenglycol), 프로필렌글라이콜(propylenglycol) 또는 이들의 혼합물과 같은 습윤제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 국소적 제제에 사용되는 오일은 미네랄 오일, 수소화 폴리 이소부텐(Hydrogenated Polysobutene), 천연물로 얻거나 합성되어 생산된 스쿠알렌(squalane), 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 화장용 에스테르 또는 화장용 에테르, 식물 오일 또는 이들의 둘 또는 그 이상의 혼합물과 같은 표준 화장 오일일 수 있다. 특히 적절한 오일은 예를 들어 실리콘 오일, 미네랄 오일, 수소화 폴리이소부텐(Hydrogenated Polysobutene), 폴리이소프렌(poly isoprene), 스쿠알렌(squalane), 트리데실트리멜리테이트(tridecyltrimellitate),트리메틸-브로판-트리이소스테레이트(trimethyl-propane-triisostearate), 이소디사이클시트레이트(isodecyclecitrate), 네오펜틸글리콜-디헵타노에이트(neopentylglycol-diheptanoate), PPG-15-스테아릴에테르(PPG-15-stearylether), 금잔화 오일, 조조바(jojoba)오일, 아보카도(avocado) 오일, 마카다미아넛(macadamia nut) 오일, 올리브 오일, 피마자(castor) 오일, 카카오 버터, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 팜핵유(palm kernel oil), 채종유(rape seed oil), 사플로르 오일(saflor oil), 참깨씨 오일, 대두 오일(soja bean oil), 해바라기씨 오일, 밀 맥아 오일(wheatgerm oil), 포도씨 오일, 쿠쿠이넛 오일(kukui nut oil), 엉겅퀴 오일 및 이들의 혼합물이다.
동일한 조성물이어도 어떠한 오일을 선택하는지에 따라 투명도, 유연성 ,경도, 분산도와 같은 피부과학적 성질이 결정된다.
본 발명에 따른 제제는 수중유(O/W)형 또는 유중수(W/O)형 에멀젼(emulsion)일 수 있다. 수중유(O/W)형 에멀젼(emulsion)을 위한 적절한 유화제로 쓰일 수 있는 흡착제는 예를 들어 2~30 몰 산화에틸에 직쇄 C8-C22 고급알콜(fatty alcohol), C12-C22 지방산(fatty acid), C8-C15 알킬 페놀(alkyl phenole)을 반응시킨 것이다. 흡착제인 글리세린에 1~30 몰 산화에틸을 반응시킨 C12-C22 지방산 모노에스테르(monoester) 및 다이에스테르(diesters)도 일 예이다.
유중수(W/O)형 에멀젼(emulsion)을 위한 적절한 유화제로 쓰일 수 있는 흡착제는 2-15 몰의 산화에틸을 포함한 피마자(castor) 오일, C12-C22 지방산에 글리세린(glycerine), 폴리글리세린(polyglycerine), 펜타에리스리트(pentaerythrite), 당알코올(예를 들면, 소르비톨(sorbitol), 폴리글루코사이드polyglucoside)(예를 들면, 셀룰로오스(cellulose))을 반응한 에스테르(ester)이다. 폴리알킬-글라이콜(polyalkyl-glycols; 라놀린 알콜(wool fat alcohos); 폴리실록산-폴리알킬폴리에테르(polysiloxan-polyalkylpolyether)의 혼성체가 그 예이다.
앞서 언급한 바와 같이, 라디칼차단지수는 실험물질과 경쟁하여 유리 라디칼이 결합하는 물질의 활성도를 결정한다. 이러한 실험물질은 모든 알려진 항산화제와 반응하는 것으로 높은 반응성을 지닌 반안정(semi-stable) 라디칼로 구성된다. 그러한 라디칼은 프록소(2.2, 5.5-테트라메틸-1-디하이드로파이롤린(2.2,5.5-tetramethyl-1-dihydropyrrolin)), 템폴(2.2,6.6테트라메틸-1-1피페리디녹시-4-올-니트록사이드(2.2,6.6-tetramethyl-1-piperidinoxy-4-ol-nitroxide), DTBN(디-테트-뷰틸-니트록시드(di-tert-butyl-nitroxide)) 또는 바람직하게는 DPPH (1.1-디페닐-2-피크릴-하이드라질(1.1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl))와 같은 니트록시드(nitroxide)를 포함한다.
상기 라디칼차단지수(Radical Protection Factor;RPF)는 전자 스핀 공명(ESR(Electron Spin Resonance)/EPR(Electron Paramagnetic Resonance))에 의해 생성되는 실험 라디칼의 신호진폭들이 항산화제 또는 항산화제/스캐빈저(scavanger)와의 혼합 전후에 측정되는 것과 같은 방식으로 측정되며, 상기 라디칼차단지수(RPF)는 이로부터 계산된다. 라디칼차단지수(RPF)는 표준항산화제의 시리즈로 알려져 있으며, 모든 트랜스레티놀(transretinol)은 827 x 1014 radicals/mg, 모든 트랜스레티놀아세테이트(trans-retinolacetate)는 196 x 1014 radicals/mg; 디엘-알파-토코페롤(DL-α-tocopherol)은 41200 x 1014 radicals/mg 및 알파-토코페릴아세테이트(α-tocopherylacetate)는 48 x 1014 radicals/mg이다.
라티칼차단지수의 정확한 측정절차는 헤링(herrling), 그로스(Groth), 푹 스(Fuchs) 및 자스트로(zastrow)의 회의 자료 "화장품 제조에 대한 현대의 도전" 5.5.-7-5.97, 뒤셀도르프(dusseldorf), 페이지. 150-155, 베르라그 에프 화학 산업(Verlag f. chem. Ind.) 1997에 기술되어 왔다. 이것은 실험물질(여기서: DPPH)의 알려진 농도나 그것의 유리 라디칼의 숫자(밀리리터(ml)당 라디칼),
신호진폭 S₁이 전자 스핀 공명(Electron Spin Resonance) 스펙트로미터를 이용해 측정된다. 실험라디칼은 물/알콜 용액에서 항산화제에 의해 같은 방법으로 용해된다. 그리고 나서 항산화제의 신호진폭 S₂가 측정된다. 두 가지 신호 진폭의 표준화된 차이는 환원 인자 RF이다.
RF = (S₁ - S₂) / S₁.
실험물질 RC x RF의 라디칼 환원의 결과는 물질 투입(mg/ml)의 양(PI)과 관련해서 표준화되어진다. 여기서 RC는 예를 들어 실험물질내의 라디칼의 숫자로 알려진 실험물질의 양이다.
라디칼차단지수(RPF)는 다음과 같은 식에 의해서 계산되어 진다.
RC [radicals/ml] x RF
RPF = ---------------------------------
PI [mg/ml]
결과는 다음과 같다.
RPF = N x 1014 [radicals per mg],
여기서 N은 양수이고, 실수이며 라디칼차단지수(RPF)는 절대값N이라는 약어로 기재될 수 있다. 이러한 약기법이 본 발명에서 사용된다.
라디칼차단지수는 전자스핀공명분광계(독일 베를린의 갈레너스(GALENUS)사 제품)에 의해 결정될 수 있고, 유리 라디칼에 결합할 수 있는 능력에 관한 라벨링 제품(labelling product)의 수치이다. 절차는 생체외 절차이며, 여기서 사용자의 개인적 특성은 항산화제에 영향을 미치지 못한다.
라디칼차단지수가 0인 사이클로덱스트린(cyclodextrines)을 추가함에 따라 1.3에서 10배가량 지수가 추가적으로 증가하는 것이 발견될 수 있다. 표준 알파-, 베타-, 감마-사이클로덱스트린(cyclodextrines(웨커-케미(wacker-chemie)사 제품)) 또는 이들의 혼합물은 사이클로덱스트린(cyclodextrines)으로서 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린(cyclodextrines)은 효과적인 약제 및 미용 물질의 캡슐재료로 알려져 있고, 그러므로 여기서는 스캐빈저(scavanger)를 캡슐화하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학치료의 부작용으로서 특히 탈모와 같은 모발 손실의 치료 또는 보호를 위한 스캐빈저(scavanger) 물질의 사용과 관련이 있다. 화학 치료를 하는 동안 모발 특히 두발에 적어도 100 ~ 10000 x 1014의 라디칼차단지수(RPF), 바람직하게는 치료제제의 밀리그람(mg)당 100-2600 x 1014 라디칼을 함유한 혼합물을 처리해줄 때, 예상되는 모발 손실이 발생하지 않거나, 오직 제한된 정도의 손실만 발생한다. 특히 모발손상의 치료 또는 보호를 위한 바람직한 스캐빈저(scavanger)는 호두나무 또는 헤이즐넛 잎의 수용성 추출물이다.
스캐빈징(scavenging) 물질의 용도는 바람직하게는 헤어 팩(hair pack), 헤어 젤(hair gel), 헤어 워터(hair water), 헤어 에멀젼(hair emulsion), 헤어스프레이(hair spray), 헤어 레더(hair lather), 단백질 팩(protein pack), 헤어 스트럭쳐(hair structure), 바이탈라이져(vitaliser), 코밍 에이드(combing aid) 또는 다른 적당한 형태로서 사용된다. 헤어팩(hair pack) 또는 헤어 트리트먼트(hair treatment)로서 본 제품은 씻어내기 전 적어도 1시간에서 2시간 정도 두피와 모발에 적용한다. 헤어팩(hair pack)을 두피에 하루나 수일 동안 적용하는 것도 또한 가능하다.
헤어 트리트먼트(hair treatment)는 화학치료 시행 전에, 시행과 동시에 또는 시행 후에 적용한다. 그리고 바람직하게는 화학치료 시행 후에 적어도 6일에서 7일, 특히 14일에서 60일 이후 또는 세포증식억제제를 적용하는 다음 치료 전까지 적용한다.
본 발명에 따른 제제의 용도는 5분에서 10분간 본 제제를 적용한 부위의 추가적인 마사지(특히 두피)에 의해 보충된다.
본 발명은 또한 포유동물의 피부나 두피부분에 예방 또는 치료적 효과를 지닌 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 5 ~ 200μm의 평균 입자크기를 갖는 미립자를 포함하는 국소적 약제학적 조성물로 만들어 화학요법치료에 의해 유발된 포유동물의 피부와 두발손상을 보호 또는 치료하는 방법과 관련이 있다.
본 발명에 따른 치료되는 피부 손상에는 예를 들어 수족증후군(palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom(PPE)), 홍반(erythema), 건성피부(dry skin)를 들 수 있다.
두발의 화학요법 치료의 심각한 부작용은 탈모증이다. 본 발명에 따른 국소적 조성물은 피부 및/또는 두피에 세포증식억제제를 적용하는 화학요법치료보다 선행하거나 동시에 및/또는 이후에 적용된다. 바람직하게는 화학요법 치료 1일 전에, 화학요법 치료 중에 그리고 적어도 화학요법 치료 후 6일에서 7일 후에, 바람직하게는 14일에서 60일 후에 또는 세포증식억제제를 적용하는 다음 치료 전까지 적용된다.
국소적 제제는 하루에 적어도 두 번 2 mg/cm2이상 관련 부위나 두피 부분에 적용하여야 한다. 바람직하게는 하루에 3번에서 5번, 2 ~ 10mg/cm2를 적용한다.
화학요법치료에 의한 두발손상의 치료 또는 보호 키트는 다음과 같이 구성된다.
a) 5 ~ 200μm의 평균입자 크기를 갖는 미립자 그리고 하나 또는 그 이상의 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 포함하는 국소적 조성물. 여기서 조성물 내의 라디칼 스캐빈저(scavanger)의 농도는 0.05 ~ 45중량% 그리고, 조성물 내의 미립자의 농도는 0.1~ 10중량%이고,
b)샴푸의 전체 중량의 2중량%까지의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 함유하는 샴푸는 본 발명의 또 다른 대상이다. 바람직한 일 예로 이러한 키트의 국소적 조성의 라디칼차단지수 RF는 적어도 85 x 1014라디칼/mg 조성이어야 한다.
본 발명은 또한 다음과 같이 구성되는, 화학요법치료에 의해 야기되는 피부의 손상을 보호 또는 치료하기 위한 키트와 관련이 있다.
a) 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)와 5 ~ 200μm 범위의 평균 크기를 갖는 미립자를 포함하는 국소적 조성물. 여기서 조성물에서의 라디칼 스캐빈저(scavanger)의 농도는 0.05 ~ 45중량%이고, 조성물에서의 미립자의 농도는 0.1 ~ 10중량%이고,
b) 클렌징 밀크의 전체 중량의 2중량%까지의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 함유하는 클렌징 밀크. 바람직한 일 예로 이러한 키트의 국소적 조성의 라디칼차단지수 RF는 적어도 85 x 1014라디칼/mg 조성이어야 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학요법치료에 의해 야기되는 피부 또는 모발의 손상을 치료 또는 보호하기 위한 국소적 약제학적 조성물의 제제를 위한 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 물질로서 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 사용하는 것과 포유동물의 관련 피부 또는 두피에 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 하나 또는 그 이상의 라디칼 스캐빈저(scavanger)를 국소적 약제학적 조성물로 적용하여 화학치료요법에 의해 야기된 포유동물의 피부 또는 모발을 보호 또는 치료하는 방법이다.
이제, 본 발명을 실시예를 바탕으로 설명한다. 모든 데이터는 다른 정보가 제공되지 않는 한 중량%로 주어진다.
실시예1 안티-라디칼 크림 Ⅰ
A상
이소프로필미리스테이트 3.0; 스티어레스-2 2.3; 스티어레스-21 1.5; PPG-15 스티어릴에테르 3.0
B상
100까지의 적당량 물; EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산,Ethylenediamintetraacetic acid) 0.04; 카르보머(carbomere) 0.3; 물/수산화나트륨 0.3; 글리세린 2.0; 고령토 0,1(입자 크기 5-50μm); 대나무 분말 0,5(입자 크기 5-50μm)
C상
디메티콘(dimethicone) 2.0
D상
보존제(conservation agent) 0.1
베타-카로틴 5.0
분리되어 준비된 A상과 B상은 75°C까지 가열한 다음 저어서 결합 된다. C상은 저어서 혼합물에 첨가하고 대략 40°C까지 냉각시킨다. D상은 35°C에서 저어서 첨가하고 혼합물은 균질화 된다.
RPF= 1270 x 1014 rad./mg.
실시예 2 안티-라디칼 크림 Ⅱ
A상과 C상은 실시예 1의 것에 상응한다.
B상
100까지의 적당량 물; EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산,Ethylenediamintetraacetic acid) 0.04; 카르보머(carbomere) 0.3; 물/수산화나트륨 0.3; 글리세린 2.0; 뿔해면 1,0(입자크기 5-50μm), 사이클로덱스트린(cyclodextrine) 0.01
D상
보존제(Conservation agent) 0.08
베타-카로틴 3.0
RPF-혼합물I1/사이클로덱스트린 10.0
로즈마리산 0.5
1 WO99/66881에 따라(실시예 1에 따른 활성 물질 혼합물)
실시예 1의 것에 상응하는 제조방법
RPF= 3820 x 1014 rad./mg.
실시예 3 안티-라디칼 크림 Ⅲ
A상과 C상은 실시예 1의 것에 상응한다.
B상
100까지의 적당량 물; EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산,Ethylenediamintetraacetic acid) 0.04; 카르보머(carbomere) 0.3; 물/수산화나트륨 0.3; 글리세린 2.0
D상
보존제(Conservation agent) 0.08
RPF-혼합물I1
1 WO99/66881에 따라(실시예 1에 따른 활성 물질 혼합물)
E상
뿔해면 2,0(평균 입자크기 10-40μm); 베타-카로틴(액상) 1.5; 로즈마리산(액상) 0,5
베타-카로틴과 로즈마리 산은 혼합된다. 뿔해면은 상온(18-25°C)에서 혼합된다. 미립자를 담그고 10분간 천천히(50-200rpm) 교반한다.
그리고 나서, 분리해서 준비한 A상,B상,C상과 D상은 서로 섞는다. E상은 상온에서(18-25°C) 천천히(50-200rpm) 교반하며 첨가한다.
실시예 4 안티-라디칼 크림 Ⅳ
A상과 C상은 실시예 1의 것과 상응한다.
B상
100까지의 적당량 물; EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산,Ethylenediamintetraacetic acid) 0.04; 카르보머(carbomere) 0.3; 물/수산화나트륨 0.3; 글리세린 2.0; 뿔해면 1,0(입자 크기 8-40μm); 대나무 분말 0,1(입자크기 8-40μm); 산화규소 0,2(입자크기 5-50μm)
D상
보존제(Conservation agent) 0.09
RPF-혼합물 I2 10.0
적포도 껍질 추출물 2.0
오리가녹스 WS 제품 1.0
안정된 비타민 C 2.0;
제조방법은 실시예 1의 것에 상응한다.
RPF= 6310 x 1014 rad./mg.
2WO01/26617에 따라(실시예 1에 따른 활성물질 혼합물)
실시예 5 안티-라디칼 크림Ⅴ
A상과 C상은 실시예 1의 것에 상응한다.
B상
100까지의 적당량 물; EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산,Ethylenediamintetraacetic acid) 0.04; 카르보머(carbomere) 0.3; 물/수산화나트륨 0.3; 글리세린 2.0;백점토 1.0(평균입자 크기는 5μm정도); 고령토 0.1(평균 입자크기 50μm)
D상
보존제(conservation agent) 0.1
토마토 추출물 2.0
소나무 껍질 추출물 0.5
RPF-혼합물I1/사이클로덱스트린 10.0
1WO99/66881에 따라(실시예 1에 따른 활성 물질 혼합물)
제조방법은 실시예 1의 것에 상응한다.
RPF= 4040 x 1014 rad./mg.
실시예 6 클렌징 밀크
A상
100까지의 적당량 물; 프로필렌 글라이콜 3.0; 글리세린 2.0; 카르보머 0.5
B상
세틸 알콜 3.0; 시어버터 0.1
중화제/pH 조절제: 트리에탄올아민(tryethanolamine) 0.5
보존료:2-브롬-2-니트로프로판-1.3.-다이올 0.1
RPF 혼합물Ⅲ3 알콜 디넷(denat)으로 구성된다.(99,2); 폰가미아 피나타(pongamia pinnata) 씨 추출물(0,2); 코페아 아라비카(coffea arabica(coffe))잎/씨 추출물(0,2)
(%는 RPF-혼합물의 전체 중량과 관련이 있다.)
3 DE 103 25 156 A1의 실시예1의 추출물 혼합물에 따라
제조방법
A상은 45-50°C까지 가열해서 주용기(main vessel)에 담는다. 카르보머(carbomere)는 천천히 첨가해서 전체적으로 균질화시킨다. A상은 이제 65°C까지 가열한다. B상은 분리해서 65°C까지 가열하고 균질화될 때까지 교반한다. 그리고 나서, B상은 주용기(main vessel)에 있는 A상에 넣어서 잘 균질화 시킨다. 계속 저어서 50-55°C 까지 냉각시킨다. 그리고 나서 트리에탄올아민(triethanolamine)을 첨가하고 잘 균질화시킨다. 이제 40°C이하 까지 저어서 냉각시키고, RPF-혼합물과 방부제(Preservative agent)를 균질화될 때까지 첨가해준다. 상온에서 계속 냉각시켜주고 pH나 점도와 같은 파라미터를 조절한다.
실시예 7 퍼매넌트 헤어 린스
100까지의 적당량 물; 카르보머(carbomere) 0.08; 트리에탄올아민(triethanolamine) 0.08; RPF-혼합물 Ⅰ1(리포좀(liposomes)) 2.0; RPF-혼합물2 2.0; 베타-카로틴(carotine) 1.0; 적포도 껍질 농축액 3.0; 알파-토코페롤아세테이트(tocopherolacetate) 1.0; 안정화된 비타민 C 1.5, 뿔해면 1,0(평균 입자크기 40μm); 백점토 0,1(평균 입자크기 5μm). 상기 구성요소를 함께 섞어 준다. 린스는 1630x 1014 rad./mg.의 라디칼산화인자(RPF)를 함유하고 있다.
실시예 8 헤어팩 Ⅰ
100까지의 적당량 물; 카르보머(carbomere) 2.5; 트리에탄올아민(triethanolamine) 2.5; 생두(green coffee)오일 2.0; 평지(rape)오일 3.0; 오레가노(oregano)오일 2.0; 에탄올 4.0; WO98/44895 실시예 1C에 따른 단단한 자석 입자 100-300nm; RPF 혼합물1 2.0; RPF 혼합물2 2.0; 베타-카로틴(carotine) 1.0; 적포도 껍질 농축액 3.0; 자작나무껍질 추출물 2.0; 폴리에틸렌(polyethylene) 글로불(globule) 300-900nm 3.0; 대나무 분말 0,01(입자 크기 100-200μm); 산화규소 3,0(입자크기 100-200μm); 백점토 0,01(입자크기는 100μm정도); 실리카겔(silica gel) 0,1(입자크기 100-150μm)
상기요소를 서로 섞어준다. 획득한 조성물은 2410 x 1014 rad./mg의 라디칼 산화인자(RPF)를 지닌다.
실시예 9 헤어팩 Ⅱ
100까지의 적당량 물; 카르보머(carbomere) 2.5; 트리에탄올아민(triethanolamine) 2.5; 생두(green foffee) 오일 2.0; 평지(rape) 오일 2.0; 말린 금잔화(calendula) 오일 2.0; 에탄올 4.0; WO98/44895 실시예 1C에 따른 단단한 자석 입자 100-300nm; DE 4241154 C1 에 따른 빵효모로부터 얻은 효모 추출물 2.2; 소나무 껍질 추출물 2.0; 실리카 겔(silica gel) 2.7(평균 입자 크기 5μm); 대나무 전분 0,5(평균입자크기 100μm); 활성탄 0.01(입자크기 150-200μm). 제제는 실시예 7에서 기술한 것과 같이 만들어진다.
실시예 10 샴푸
100까지의 적당량 물; RPF Ⅰ1 1.0; 염화나트륨 0,1; 향수(fragrance) 1,2; 방부제(preserving agent) 0,8; 수산화나트륨(10%)0,5
상기 요소를 상온에서 섞어 준다(A부분)
D-판토테놀(pantothenol) 0,2; 토코페롤아세테이트(tocopherolacetate) 0,5; 프로필렌 글라이콜(propylene glycol) 2,0; 소디움 로레 설페이트(Sodium Laureth Sulfate) 15,00; 티-로릴 설페이트(TEA-Lauryl sulfate) 10,00; 쿼터늄(quaternium 80/ 프로필렌 글라이콜(propylene glycol) 3,0; 구연산 0,09; 코카미도프로필베타 인(Cocamidopropyl Betaine) 10,00.
상기 요소를 상온에서 혼합한 다음 A부분에 첨가한다.
실시예 11 : 수족증후군(palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom(PPE))의 예방
실시예 1의 크림을 6개월 동안 독소루비신(doxorubicin)처방을 받은 8명의 여성 암환자에게 적용하였다. 크림의 적용은 독소루비신(doxorubicin)을 처음 처방하기 하루 전날에 처음 시작하였다. 이날 각 환자에게 아침과 저녁에 손바닥과 발바닥에 크림을 적용하였다. 화학요법치료가 있는 다음날, 각 환자에게 아침과 저녁에 하루에 두 번 크림을 적용하였다. 독소루비신(doxorubicin)을 처방받은 이후 첫 번째 날부터 시작하여 적어도 6일 또는 7일 동안 아침과 저녁에 크림을 적용하였다. 바람직하게는 독소루비신(doxorubicin)의 처방 다음날까지. 일반적으로 크림의 처방을 반복하기 전에 실시예 6의 클렌징 밀크로 관련 부분을 닦아내었다. 8명 환자 중 수족증후군증상이 악화된 환자는 없었다.
비교를 위해, 6개월 동안 독소루비신(doxorubicin)을 처방받은 3명의 환자는 상기 언급한 투약방법에 따라 화학치료를 받기 전, 받는 동안 그리고 받은 후에, 운반입자(대나무 분말과 고령토)가 없는 실시예 1의 크림을 적용하였다. 이 세 명의 환자에게는 홍반을 보이는 낮은 수준의 수족증후군이 진행되었다.
추가로 두 명의 여성환자는 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)와 운반 입자가 없는 실시예1의 크림을 처방받으며 상기 언급된 투약방법에 따라 치료를 받았다. 이 두 명의 환자에게는 극심한 수족증후군이 진행되었다.
실시예 12 수족증후군(palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom(PPE))의 치료
실시예3의 크림을 에피루비신(epirubicin)의 화학요법을 3개월 받은 후에 손바닥 및/또는 발바닥 부분에 수족증후군이 발생한 7명의 여성 암환자에게 적용하였다. 크림은 관련부위에 하루에 3번 3일 동안 적용되었고, 피부 손상은 3일 안에 완전히 치료되었다. 일반적으로 관련부위에 크림을 반복하여 적용하기 이전에 실시예 6에 따른 클렌징 밀크로 관련 부위를 닦아 주었다.
비교를 위해, 수족증후군 증상을 지닌 세 명의 여성 암환자에게 같은 투약처방과 함께 미립자(뿔 해면)가 없는 실시예 3의 크림을 화학치료를 받고 3개월 이후 적용하였다. 3일 이후 증상이 호전되는 것이 발견되었으며, 피부 손상은 8일 이후에 완전히 사라졌다.
수족 증후군 증상을 지닌 두 명의 여성 암환자에게 상기에서 언급한 것과 같은 투약처방과 함께 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)와 미립자가 없는 실시예 3의 크림을 적용하였다. 적용한 지 10일이 지나도 아무런 증상의 호전을 발견할 수 없 었다.
실시예 13 탈모증의 예방
실시예7의 퍼매넌트 헤어 린스를 3달의 기간 동안 탁솔(taxol)처방을 받은 여성암환자에게 적용하였다. 탁솔(taxol)은 매주 3일 동안 적용되었다.
퍼매넌트 헤어린스는 매일 두 번 두피부위에 적용되었다.(하루 전날과 3달의 치료기간동안)매번 5번째 날에는 실시예 10의 샴푸로 함께 두피를 씻어내었다.
탁솔(taxol) 처방을 받은 이후 첫 5일 동안은 실시예 9의 헤어팩 Ⅱ를 저녁에 적용하였다.
일반적으로 모든 환자는 탁솔(taxol) 처방을 받는 첫 두 주 동안 그들의 모발을 잃는다. 이번의 경우는 탈모증은 3달 동안 상당히 감소하였다. 심지어 3개월간의 탁솔(taxol) 처방을 받은 후에도 두피에 50%이상의 두발이 남아 있었다.
본 발명은 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 물질로서의 하나 또는 그 이상의 유리-라디칼 스캐빈저(scavanger)를 5 ~ 200μm의 평균입자크기를 갖는 미립자와 함께 화학요법 치료에 의한 피부나 모발의 손상을 예방 또는 치료하기 위한 국소적 제약학적 조성물의 제제를 위해 사용하는 용도에 관련된 것으로 이를 키트로 제작하여 산업에 이용가능한 것이다.

Claims (28)

  1. (a) 예방 또는 치료적으로 효과가 있는 물질로서 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger); 및
    (b) 라디칼 스캐빈저의 담체 재료로서 5~200㎛의 평균입자크기를 갖는 미립자를 포함하고,
    상기 유리 라디칼 스캐빈저는 라디칼 차단지수(Radical Protection Factor; RPF)가 조성물의 밀리그람(mg)당 85 x 1014 이상의 라디칼로 구성되는 것을 선택하며, 상기 라디칼 차단지수는 물 및/또는 알콜 내의 실험물질의 신호진폭(S₁) 및 항산화제를 포함하는 조성물의 신호진폭(S₂)을 전자스핀공명(electron spin resonance; ESR)을 이용하여 측정한 후, 하기 식에 따라 환원인자 RF 및 RPF가 측정되는 것이고,
    RF = (S₁-S₂) / S₁
    RPF = (RC x RF) / PI
    상기 식에서, RC = 실험물질의 농도(라디칼/ml); PI= 항산화제를 포함하는 조성물의 농도(mg/ml)이며, 상기 실험물질은 기존에 유리 라디칼의 숫자가 알려져 있는 물질이고,
    상기 미립자는 대나무 분말(bamboo powder), 고령토(kaolin), 백점토(white clay), 산화규소(SiO2), 탄산칼슘(calcium carbonate), 실리카 겔(silica gel), 규산염(silicate), 활성탄(activated carbon) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 다공성 재료이며,
    상기 유리 라디칼 스캐빈저의 농도는 조성물 총 중량에 대해 0.05~45 중량%이고, 상기 미립자의 농도는 조성물 총 중량에 대해 0.1~10 중량%인 것을 특징으로 하는, 화학요법에 의해 야기되는 피부 및 모발 손상의 예방 또는 치료용 국소 제약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 라디칼차단지수는 조성물의 밀리그람(mg) 당 200 ~ 12000 x 1014 라디칼인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)의 농도는 상기 조성물의 전체 중량과 비교할 때, 1 ~ 40중량%인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)의 농도는 상기 조성물의 전체 중량과 비교할 때, 3 ~ 33중량%인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)의 농도는 상기 조성물의 전체 중량과 비교할 때, 9 ~ 26중량%인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)로서 수용성 항산화제, 지용성 항산화제 또는 수용성 및 지용성 항산화제로부터 선택되는 항산화제; 효소; 또는 그들의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 유리 라디칼 스캐빈저(scavanger)는
    (1)생두(green coffee bean), 카멜리아 시넨시스(camellia sinensis), 폰가미아 피나타(pongamia pinata) 및 안젤리카 알체인젤리카(angelica archangelica)의 알콜성의 추출 혼합물;
    (2)a)미소캡슐 내에 90중량% 이상의 프로안소시아니딘 올리고머 (proanthocyanidin oligomer) 및 10중량% 이하의 갈릭산(gallic acid)을 포함하는 퀘브라초 블란코(Quebracho blanco)의 껍질에서 추출해서 효소 가수분해하여 얻은 물질, b)펩타이드 세크로파인(peptide cecropine), 아미노산, 비타민 혼합물을 포함하는 추출물로부터 얻은 누에나방 추출물 및 c)비이온성, 양이온성 또는 음이온성 하이드로겔(hydro gel) 또는 하이드로겔(hydro gel)의 혼합물, d)하나 또는 그 이상의 인지질 및 e)물의 혼합물;
    (3)베타-사이클로덱스트린(cyclodextrine) 및 감마-사이클로덱스트린(cyclodextrine)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린(cyclodextrine), 150 Units/ml 이상의 초과산화물 불균등화효소(superoxide dismutase)를 포함하는 빵효모 또는 맥주효모의 초음파분해 물질을 지닌 상기 (2)의 물질;
    및 상기(1) 내지 (3)물질의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내에서 상기 미립자의 농도는 상기 조성물의 전체 중량과 비교할 때, 0.6 ~ 8중량%인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내에서 상기 미립자의 농도는 상기 조성물의 전체 중량과 비교할 때,1 ~ 6중량%인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 미립자는 5 ~ 100μm 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 미립자는 5 ~ 50μm 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 미립자는 8 ~ 40μm의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 제1항의 조성물로부터 제조된 크림.
  20. 제1항의 조성물로부터 제조된 로션.
  21. 제1항의 조성물로부터 제조된 연고.
  22. 제1항의 조성물로부터 제조된 젤.
  23. 제1항의 조성물로부터 제조된 에멀젼.
  24. 제1항에 있어서, 상기 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 보충제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 수족증후군(palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom; PPE), 홍반(erythema) 또는 건성피부(dry skin)의 예방 및 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 탈모증(alopecia)의 예방 및 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  27. a) 제 1항의 국소 조성물, 및
    b) 샴푸의 전체 중량에 대해 유리 라디칼 스캐빈저를 2 중량%까지 함유하는 샴푸로 이루어지는, 화학요법에 의해 야기되는 모발 손상의 예방 또는 치료용 키트.
  28. a) 제 1항의 국소 조성물, 및
    b) 클린징밀크 전체 중량에 대해 유리 라디칼 스캐빈저를 2 중량%까지 함유하는 클린징밀크로 이루어지는, 화학요법에 의해 야기되는 피부 손상의 예방 또는 치료용 키트.
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