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KR101148884B1 - 용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR101148884B1
KR101148884B1 KR1020100008962A KR20100008962A KR101148884B1 KR 101148884 B1 KR101148884 B1 KR 101148884B1 KR 1020100008962 A KR1020100008962 A KR 1020100008962A KR 20100008962 A KR20100008962 A KR 20100008962A KR 101148884 B1 KR101148884 B1 KR 101148884B1
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olmesartan medoxomil
water
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천성남
허찬
김범수
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동성제약주식회사
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Abstract

본 발명은 용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효약물인 난용성의 올메사탄 메독소밀을 알칼리화제와 수용성 고분자를 함께 사용함으로써 올메사탄 메독소밀의 용출율을 극대화시켜 올메사탄 메독소밀의 생체이용률을 향상시킨 고혈압 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 올메사탄 메독소밀, 알칼리화제 및 수용성 고분자를 포함하는 용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 정제 및 이의 제조방법을 포함한다.

Description

용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물{Composition for prevention or treatment hypertension comprising olmesartan medoxomil with an increased dissolution rate}
본 발명은 용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
뇌졸중, 심근경색증, 울혈성 심부전, 신장질환 및 말초혈관질환 등과 같은 치명적인 질환을 유발하는 질병인 고혈압을 치료하기 위해서 다양한 작용기전의 약물들이 개발되어 왔다. 대표적인 고혈압 치료제의 작용기전 별로 분류하여 보면, 고혈압의 병인에 관여하는 소듐 등의 염류 배설을 촉진하는 염류 배설 촉진제(Diuretics), 심박출량 감소에 의하여 혈압을 감소시키는 교감신경 차단제(β-blockers), 혈관기능 조절물질인 안지오텐신Ⅱ의 농도를 저하시키는 안지오텐신 전환효소 억제제(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors), 안지오텐신 타입1 수용체에 대한 비펩타이드 수용체 길항약으로 평활근을 이완하여 혈관 이완을 증진시키는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers), 세포 외로부터 유입되는 Ca2 + 이온의 유입을 차단하여 평활근이나 심근의 수축을 억제하는 칼슘통로 차단제(Calcium Channel Blockers), 기타 혈관평활근에 직접 작용하여 혈관을 확장시키는 혈관확장제 등이 있다.
이 중에서 고혈압 치료에 가장 효과적인 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제로는 에프로사탄, 이베르사탄, 로잘탄칼륨, 텔미사탄, 발사르탄, 올메사탄 등이 개발되어 있다. 이 중 올메사탄은 다른 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 보다 적은 복용량으로도 뛰어난 효과를 보는 약물이다. 그런데, 경구 투여 시 생체이용률이 약 4.5%로 낮기 때문에 이 약물의 카르복실기에 메독소밀기를 에스터 결합하여 생체이용률을 약 26%로 향상시킨 올메사탄 메독소밀이 개발되었으며, 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약물로 상당히 유용하며 적은 복용량으로도 다른 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 보다 우수한 효과를 나타낸다. 그러나, 올메사탄 메독소밀은 물에 대한 용해성이 매우 낮으며, 특히 pH가 낮은 쪽에서는 용해되지 않기 때문에 약물의 주요 흡수 부위인 소장에서의 흡수율이 떨어지는 것으로 알려져 있다.
이러한 난용성 약물의 용출율과 생체흡수율을 높일 수 있는 방법으로 다양한 가용화 방법이 연구되고 있다. 이 중 대표적인 것으로 수용성 고분자 물질에 의한 고체 분산법, 가용화 복합체를 형성하는 방법, 계면활성제 등을 이용하여 미셀을 형성시켜 난용성 물질의 용해도를 증가시키는 방법, 산 또는 알칼리 물질을 넣어 용해도를 증가시키는 방법, 입자크기를 적게 하여 표면적을 증가시키는 방법 등이 있으나, 올메사탄 메독소밀의 경우에는 물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 유기용매에서도 난용인 경우가 있기 때문에 수용성 고분자 물질에 의한 고체분산법 적용이 쉽지 않고, 가용화 복합체 형성법도 분자량이 크기 때문에 적용이 어렵다. 난용성 물질 가용화에서 많이 사용되는 계면활성제를 이용한 미셀화법이 있는데, 미셀화를 형성시키기 위해서는 독성이 있는 계면활성제를 사용하여야 하며, 제조 공정 또한 올메사탄 메독소밀을 계면활성제에 녹이고, 정제수를 가해 미셀화시킨 다음 사용된 정제수를 건조시키고 이를 혼합하여 제조하여야 하는 공정이 매우 까다롭고 비용이 많이 들어가는 단점이 있다. 산 또는 알칼리 물질을 사용하여 용해도를 높이는 방법이 있으나, 이를 수용액상에 용해될 때 당량점까지는 용해를 시키지만 이보다 희석되면 용해가 되지 않는 단점이 있다. 표면적을 증가시키면 일반적으로 용해가 증가한다고 알려져 있다. 입자크기 10 ㎛ 이하가 되도록 하기 위해서는 제트밀, 콜로이드밀 등의 기계를 이용한 가공이 필요하며, 가공 중 열 발생으로 인하여 물질의 안정성에 영향을 미쳐 분자구조가 발생되어 불순물이 증가될 수도 있다.
따라서, 올메사탄 메독소밀의 용출율과 생체이용률을 향상시키기 위한 가용화 방법이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 올메사탄 메독소밀 함유 제제의 용해도를 증가시키기 위한 연구를 계속 해오던 중, 올메사탄 메독소밀에 알칼리화제를 분산시키고 수용성 고분자로 막을 입히면 용출율이 향상됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 용출율을 향상시킨 올메사탄메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 올메사탄 메독소밀, 알칼리화제 및 수용성 고분자를 함유하는 용출율이 향상된 고혈압 예방 또는 치료용 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 올메사탄 메독소밀, 알칼리화제 및 수용성 고분자를 함유하는 용출율이 향상된 고혈압 예방 또는 치료용 정제 및 이의 제조방법을 포함한다.
본 발명은 비용이 많이 소요되거나, 복잡한 과정을 거치는 기존의 올메사탄 메독소밀 가용화 방법과는 달리, 알칼리화제와 수용성 고분자를 함께 사용하여 혼합, 건조, 압축 타정의 공정으로 간단하게 용출율 증가를 이룰 수 있었으며, 향상된 올메사탄 메독소밀의 생체이용률을 기대할 수 있는 장점이 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 난용성의 올메사탄 메독소밀을 알칼리화제 및 수용성 고분자와 함께 사용하여 올메사탄 메독소밀의 용출율을 크게 개선시킴으로써 올메사탄 메독소밀의 생체이용률을 증가시킨 고혈압 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 유효성분인 올메사탄 메독소밀은 이미다졸계의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐]메틸이미다졸-5-카르복실레이트로, 분자식은 C29H30N6O6 , 분자량은 558.59, 성상은 백색의 결정형인 분말이다.
[화학식 1]
Figure 112010006695720-pat00001
올메사탄 메독소밀을 물과 약제학적으로 허용되는 유기용매에 대한 용해도가 어느 정도인지 실험하여 측정하여 보았다. 과량의 올메사탄 메독소밀을 각 용매 별로 가한 뒤 실온, 상압에서 24시간 교반하여 포화시킨 뒤 원심분리기를 이용하여 3500 rpm에서 30분간 원심분리한 후 상등액을 취하여 0.45 ㎛ 필터로 여과한 뒤 여과액을 메탄올로 희석하여 다음의 조건으로 HPLC 분석하였다. HPLC 컬럼은 Capcelpak C18, 5㎛. 4.6 × 150㎜, 이동상은 아세토니트릴 : 인산이수소칼륨 4.08 g을 물 2000 mL에 녹인 후 0.015 mol/L 인산수용액을 가지고 pH 3.4로 조절한 완충액 = 34 : 66 으로 컬럼 오븐 온도는 40℃, 이동상의 유속은 1.0 ㎖/min이었다. 용해도에 대한 실험결과는 다음 표 1과 같다.
물과 유기용매에 대한 용해도
용매 용해도(㎎/㎖)
pH 1.2 완충액1 ) 0.042
pH 4.0 완충액2 ) 0.000
pH 6.8 완충액3 ) 0.040
물 0.004
에탄올 5.46
아세톤 6.27
메틸렌클로라이드 8.64
1) 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 ㎖ 및 물을 넣어 1000 ㎖로 제조한 액
2) pH 4.0 초산염 완충액
3) pH 6.8 인삼염 완충액 : 물 혼합액 (1:1)
유기용매를 제외한 수용액에서 용해도가 매우 낮음을 알 수 있다. 또한, 올메사탄 메독소밀의 입자크기 별로 물에 대한 용해도를 측정하였다. 체망을 사용하여 입자크기 별로 분급하여 분급된 분말 과량을 물에 가한 후 상온, 상압에서 24시간 교반하여 포화시키고 원심분리기를 이용하여 3500 rpm에서 30분간 원심분리한 다음, 상등액을 취하여 0.45 ㎛ 필터로 여과하고 여과액을 메탄올로 희석하여 다음의 조건으로 HPLC 분석하였다. HPLC 컬럼은 Capcellpak C18, 5㎛. 4.6 × 150 ㎜, 이동상은 아세토니트릴 : 인산이수소칼륨 4.08 g을 물 2000 mL에 녹인 후 0.015 mol/L 인산수용액을 가지고 pH 3.4로 조절한 완충액 = 34 : 66 으로 컬럼 오븐 온도는 40 ℃, 이동상의 유속은 1.0 ㎖/min이었다. 용해도에 대한 실험결과는 다음 표 2와 같다.
입자크기별 물에 대한 용해도
입자크기 용해도(㎎/㎖)
100 ㎛ 0.005
150 ㎛ 0.005
200 ㎛ 0.004
600 ㎛ 0.004
올메사탄 메독소밀의 입자크기가 적어짐에 따라 용해도가 증가되는 경향이 있지만 용해도 자체는 매우 낮음을 알 수 있다.
통상적으로 의약품의 압축 정제를 제조하는 공정은 주원료와 부원료의 혼합, 압축 타정과 분체의 유동성이 떨어지는 경우 습식과립 등의 방법을 사용하여 건조 후, 압축 타정을 하고 필요 시 코팅공정을 거쳐 의약품을 생산하게 된다. 용해도 매우 낮은 올메사탄 메독소밀의 용출율을 높이기 위해서 연구되고 있는 고체 분산법, 가용화 복합체 형성법, 계면활성제를 이용한 미셀화법, 알칼리화제법 등 가용화 방법에 대한 것을 비교예 실험을 통하여 실시하였고, 비교예 및 실시예에 사용되는 올메사탄 메독소밀의 입자크기는 미분화되지 않은 100 ～ 200 ㎛ 사이를 사용하였다.
본 발명은 유효성분으로 올메사탄 메독소밀 외에 알칼리화제와 수용성 고분자를 함께 사용하여 유효성분의 용출율을 극대화시킨 점에 그 특징이 있다.
이에, 본 발명에서 사용된 알칼리화제는 난용성 약물을 가용화시키는 역할을 하며, 당업계에서 약제학적으로 허용 가능한 알칼리화제라면 모두 사용 가능하나, 구체적으로 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산수소나트륨 및 인산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 바람직하며, 탄산염이 형성되는 탄산수소나트륨이 가장 바람직하다.
본 발명에서 상기 알칼리화제의 함량은 올메사탄 메독소밀 1 중량부에 대하여 0.005 ～ 1.0 중량부가 바람직하며, 0.01 ～ 0.5 중량부가 보다 바람직하며, 0.05 ~ 0.5 중량부가 가장 바람직하다. 만일 이의 함량이 0.005 중량부 미만이면 약효 성분의 가용화가 충분히 되지 않고, 1.0 중량부를 초과하면 과다하게 가용화시켜 보관 중 수분에 의한 제형이 붕괴될 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용된 수용성 고분자는 유효성분과 알칼리화제를 봉입하는 역할을 하며, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올 및 카르복시비닐폴리머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하고, 이 중에서, 특히 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈이 가장 바람직하다. 이의 함량은 올메사탄 메독소밀 1 중량부에 대하여 0.005 ～ 1.0 중량부가 바람직하며, 0.01 ～ 0.5 중량부가 보다 바람직하며, 0.05 ~ 0.5 중량부가 가장 바람직하다. 만일 이의 함량이 0.005 중량부 미만이면 유효성분과 알칼리화제를 봉입하지 못하여 가용화가 어렵고, 1.0 중량부를 초과하면 과다 봉입되어 수용성 고분자의 붕괴가 지연되므로 오히려 용출이 방해될 수 있다.
본 발명의 조성물을 경구 투여용 고형제로 제제화할 때 사용되는 약제학적 허용 가능한 부형제로는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제 등이 포함될 수 있다. 이의 함량은 올메사탄 메독소밀 1 중량부에 대하여 2.5 ~ 10.0 중량부가 바람직하다.
상기 희석제로는 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 유당수화물, 포도당, 디-만니톨, 덱스트린, 무수규산 및 알루미늄 마그네슘 실리콘산 중에서 선택된 1종 이상을 물리적으로 혼합하거나 용해 및 분산시킨 후 건조시킨 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 결합제로는 셀롤로오스 유도체, 예를 들면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등; 천연검류 예를 들면, 산탄검, 알긴산염, 아라비아검 등; 당류, 예를 들면, 전분, 전호화 전분 등을 사용할 수 있다. 상기 붕해제로는 전분 글리콜산 나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 프리 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성 전분; 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와; 알긴산 나트륨 또는 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴산류; 크로스카멜로오스 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 크로스포비돈 등의 가교 중합체 등을 혼합 사용할 수 있다. 상기 활택제로는 무수규산, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 알칼리토금속 스테아린산 칼슘, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 글리세린 지방산 유도체로서 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴베헤네이트 및 글리세릴 팔미트 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000 등이 있으며. 그 외에 당 분야에서 활택제로 통상 사용되고 있는 것이라면 모두 가능하다. 이외에 착색제, 향료 등 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 유효약물의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 일반적으로 유효약물의 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효약물 외의 부형제의 종류와 함량, 제형, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 동시에 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 유효약물인 올메사탄 메독소밀의 경우에는 성인(60 kg/명) 기준으로, 1일 1회 내지 수회, 총 10 mg 내지 40 mg 투여하는 것이 바람직하다. 이를 과량 사용 시에는 과다 약효로 인한 혈압이 저하되는 문제가 발생할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등의 경구 투여형 약제로 제형화되며, 특히 정제가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 올메사탄 메독소밀, 알칼리화제 및 수용성 고분자를 포함하는 용출율이 향상된 고혈압 예방 또는 치료용 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은 올메사탄 메독소밀, 알칼리화제 및 수용성 고분자를 혼합하는 단계를 포함하는 용출율이 향상된 고혈압 예방 또는 치료용 정제의 제조방법을 제공한다.
더욱 상세하게는, 먼저, 수용성 고분자를 용매에 용해시켜 용해물을 제조하며, 이때 사용되는 용매로는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 메틸렌클로라이드 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 바람직하다. 상기 용해물에 올메사탄 메독소밀 및 알칼리화제를 혼합시켜 정제를 제조한다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예 1
올메사탄 메독소밀(유효약물) 20.0 mg
산화마그네슘(알칼리화제) 4.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스(수용성 고분자) 2.0 mg
미결정셀룰로오스 24.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올 5 mL에 용해시켰다. 올메사탄 메독소밀과 산화마그네슘을 혼합한 다음 앞의 용해물을 넣고 섞은 다음 구경이 2 ㎜인 체를 통과시켜 입자를 만든 후 건조시켰다. 건조한 것에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 후 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
실시예 2
상기 실시예 1에서 산화마그네슘 대신 수산화마그네슘을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 산화마그네슘 대신 수산화알루미늄을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 4
상기 실시예 1에서 산화마그네슘 대신 탄산수소나트륨을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 5
상기 실시예 1에서 산화마그네슘 대신 인산수소칼슘을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 6
상기 실시예 1에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신 포비돈 K30을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 7
상기 실시예 2에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신 포비돈 K30을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 8
상기 실시예 3에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신 포비돈 K30을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 9
상기 실시예 4에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신 포비돈 K30을 동일한 중량으로 사용하였다.
실시예 10
상기 실시예 5에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신 포비돈 K30을 동일한 중량으로 사용하였다.
[ 비교예 1 ~ 4: 고체 분산법]
비교예 1
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
미결정셀룰로오스 25.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
상기 원료를 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 2
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
미결정셀룰로오스 25.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
포비돈 K30 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
상기 원료를 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 3
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
미결정셀룰로오스 25.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 혼합하고 여기에, 아세톤 15.0 ㎖, 히드록시프로필셀룰로오스과 올메사탄 메독소밀 녹인 액을 넣고 연합, 제립하여 40 ℃로 건조한 다음, 정립하고 정립물에 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 4
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
미결정셀룰로오스 25.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
포비돈 K30 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 혼합하고 여기에, 아세톤 15.0 ㎖, 포비돈 K30과 올메사탄 메독소밀 녹인 액을 넣고 연합, 제립하여 40 ℃로 건조한 다음, 정립하고 정립물에 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
[ 비교예 5 ~ 6: 가용화 복합체 형성법]
약물은 제형에서 흡수될 수 있는 첨가제와 결합하여 복합체를 형성한다. 일반적으로 많이 사용되는 베타시클로덱스트린은 분자 내의 빈 구멍에 약물분자를 끼워 포접 복합체를 형성시켜 난용성 물질의 가용화를 이룰 수 있다. 이러한 가용화 복합체 형성법을 다음과 같이 실험하였다. 베타시클로덱스트린을 사용하고, 사용량은 전체 조성물 중량에 대하여 2 중량%로 사용하였다.
비교예 5
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
베타시클로덱스트린 4.0 mg
미결정셀룰로오스 21.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
정제수 50.0 ㎖에 베타시클로덱스트린을 녹인 다음, 여기에 올메사탄 메독소밀을 넣고 4시간 교반한 다음 진공 건조시켰다. 여기에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 6
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
베타시클로덱스트린 4.0 mg
미결정셀룰로오스 21.5 mg
유당수화물 130.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
포비돈 K30 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
정제수 50.0 ㎖에 베타시클로덱스트린을 녹인 다음, 여기에 올메사탄 메독소밀을 넣고 4시간 교반한 다음 진공 건조시켰다. 여기에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈 K30, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
[ 비교예 7 ~ 10: 계면활성제를 이용한 미셀화 방법]
계면활성제를 이용한 미셀화 방법이란 난용성 약물을 용해할 수 있는 계면활성제를 선택하여 난용성 약물을 녹인 다음 용매를 사용하여 미셀화된 입자를 형성시킨다. 미셀화된 입자는 수용액에서 용해가 잘된다. 일반적으로 난용성 물질의 가용화에 많이 사용되는 카프릴 90, 트윈 20, 테트라글리콜, 라브라솔, 트랜스큐톨 계면활성제를 사용하여 실험을 실시하였다.
비교예 7
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
카프릴 90 10.0 mg
트윈 90 45.0 mg
테트라글리콜 45.0 mg
미결정셀룰로오스 21.5 mg
유당수화물 34.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
카프릴 90, 트윈 20, 테트라글리콜을 섞은 다음 올메사탄 메독소밀을 넣어 용해시킨 다음 여기에 정제수 50.0 ㎖를 넣어 입자를 형성시킨 다음 이를 감압 건조하였다. 건조물에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 8
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
카프릴 90 10.0 mg
트윈 90 60.0 mg
테트라글리콜 30.0 mg
미결정셀룰로오스 21.5 mg
유당수화물 34.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
카프릴 90, 트윈 20, 테트라글리콜을 섞은 다음 올메사탄 메독소밀을 넣어 용해시킨 다음 여기에 정제수 50.0 ㎖를 넣어 입자를 형성시킨 다음 이를 감압 건조하였다. 건조물에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 9
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
카프릴 90 10.0 mg
트윈 90 30.0 mg
테트라글리콜 60.0 mg
미결정셀룰로오스 21.5 mg
유당수화물 34.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
카프릴 90, 트윈 20, 테트라글리콜을 섞은 다음 올메사탄 메독소밀을 넣어 용해시킨 다음 여기에 정제수 50.0 ㎖를 넣어 입자를 형성시킨 다음 이를 감압 건조하였다. 건조물에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
비교예 10
올메사탄 메독소밀 20.0 mg
카프릴 90 10.0 mg
라브라솔 45.0 mg
트랜스큐톨 45.0 mg
미결정셀룰로오스 21.5 mg
유당수화물 34.0 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 35.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
카프릴 90, 라브라솔, 트랜스큐톨을 섞은 다음 올메사탄 메독소밀을 넣어 용해시킨 다음 여기에 정제수 50.0 ㎖를 넣어 입자를 형성시킨 다음 이를 감압 건조하였다. 건조물에 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 다음 타정기를 이용하여 218 mg으로 타정하였다.
시험예 : 용출율 확인
비교예 1 ~ 10 및 실시예 1 ~ 10의 조성물 각각에 대한 올메사탄 메독소밀의 용출율을 다음과 같이 측정하였다.
검액의 조제 : 이 약을 가지고 미리 37 ℃로 가온한 물 900 mL를 넣은 용기에 넣고 대한약전 일반 시험법 중 용출 시험법 제2법으로 매분 50회전으로 시험하였다. 용출 시험 개시 30, 60, 90, 120분에 용출액 10 mL를 취하여 멤브레인 필터 0.45 ㎛로 여과하여 검액으로 하였다.
표준액의 조제 : 올메사탄 메독소밀 표준품 약 50 mg을 정밀히 달아 60% 아세토니트릴에 녹여 정확히 25 mL로 하였다. 이 액 1.0 mL를 정확히 취하여 시험액을 넣어 정확히 90 mL로 하여 표준액으로 하였다.
조작 : 시험액을 대조로 검액 및 표준액을 가지고 대한약전 일반 시험법 중 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 시험하고 파장 257 nm에서의 흡광도를 측정하여 용출율을 계산하였다. 용출율의 평균값은 다음 표 3과 표 4와 같다
구분(%) 30분 45분 60분 90분 120분
실시예 1 67.3 79.7 83.1 85.5 86.6
실시예 2 65.5 75.6 78.0 82.3 83.4
실시예 3 71.1 76.0 81.2 85.4 87.9
실시예 4 75.8 85.1 88.2 89.1 93.5
실시예 5 64.4 75.3 82.1 86.7 86.5
실시예 6 66.4 73.1 78.3 83.1 86.5
실시예 7 68.3 78.4 80.3 87.4 88.1
실시예 8 73.6 74.5 79.1 82.3 84.7
실시예 9 78.9 88.0 89.2 94.1 95.6
실시예 10 71.2 78.1 84.6 86.7 89.3
구분(%) 30분 45분 60분 90분 120분
비교예 1 32.7 35.1 39.7 40.3 40.3
비교예 2 30.1 34.3 36.5 37.4 38.2
비교예 3 28.0 32.2 34.6 34.3 35.4
비교예 4 34.3 37.1 38.7 38.6 39.3
비교예 5 25.0 34.8 38.3 41.6 42.5
비교예 6 24.2 35.3 39.8 42.3 45.2
비교예 7 52.2 65.3 68.5 72.1 75.2
비교예 8 64.8 68.3 75.8 75.6 77.3
비교예 9 59.2 65.0 74.3 76.1 76.3
비교예 10 65.9 73.1 73.3 74.8 75.2
상기 표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 ~ 10의 조성물이 비교예 1 ~ 10의 조성물 보다 우수한 용출 효과를 보였고, 특히 알칼리화제로 탄산수소나트륨을 사용한 경우와 수용성 고분자로 포비돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 경우가 가장 우수한 용출율을 보였다.

Claims (13)

  1. 올메사탄 메독소밀;
    알칼리화제인 탄산수소나트륨; 및
    히드록시프로필셀룰로오스 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 용출율이 향상된 고혈압 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 알칼리화제는 올메사탄 메독소밀 1 중량부에 대하여 0.005 ～ 1.0 중량부인 고혈압 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 올메사탄 메독소밀 1 중량부에 대하여 0.005 ～ 1.0 중량부인 고혈압 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약제학적 허용가능한 부형제가 추가로 포함되는 고혈압 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 허용가능한 부형제는 올메사탄 메독소밀 1 중량부에 대하여 2.5 ~ 10.0 중량부인 고혈압 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 올메사탄 메독소밀;
    알칼리화제인 탄산수소나트륨; 및
    히드록시프로필셀룰로오스 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 용출율이 향상된 고혈압 예방 또는 치료용 정제.
  11. 삭제
  12. 히드록시프로필셀룰로오스 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자를 용매에 용해시켜 용해물을 제조하는 단계; 및
    상기 용해물에 올메사탄 메독소밀 및 알칼리화제인 탄산수소나트륨을 혼합하는 단계
    를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 정제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 메틸렌클로라이드 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 고혈압 예방 또는 치료용 정제의 제조방법.
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