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KR101139744B1 - 알킬렌 디옥시벤젠 유도체 함유 경구 투여용 조성물 - Google Patents

알킬렌 디옥시벤젠 유도체 함유 경구 투여용 조성물 Download PDF

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KR101139744B1
KR101139744B1 KR1020057019997A KR20057019997A KR101139744B1 KR 101139744 B1 KR101139744 B1 KR 101139744B1 KR 1020057019997 A KR1020057019997 A KR 1020057019997A KR 20057019997 A KR20057019997 A KR 20057019997A KR 101139744 B1 KR101139744 B1 KR 101139744B1
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Abstract

본 발명은, 혈장 내 약물 농도가 장시간에 걸쳐 유지되며, 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염을 함유한 경구 투여 조성물에 관련된다 (식 중, m은 2 내지 5의 정수이며, n은 1 내지 3의 정수임). 일반식 (I)의 화합물을 합성 중합체 및/또는 왁스 함유 매트릭스 내에 분산시킴으로써, 생체내에서 안정한 약물 방출 특성을 가지는, 안정하며 유용한 구강 투여 약학 제제가 수득되었다.

Description

알킬렌 디옥시벤젠 유도체 함유 경구 투여용 조성물{COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING ALKYLENE DIOXYBENZENE DERIVATIVE}
본 발명은 경구 투여시 제어된 방출 속도로 약물을 방출하는 경구 투여용 조성물에 관련된다.
일반적으로, 혈액 내 약물 농도는 약물 효능, 원치 않는 반응 (부작용, 알러지 반응, 과민 반응)의 한 지표로 여겨지며, 혈액내 약물 농도에 의존하는 원치 않는 반응이 발생하는 많은 예가 보고 되어있다. 이러한 원치 않는 반응을 피하면서 환자의 QOL을 제고하기 위해, 혈액내 약물 농도의 조절이 필수적이다.
혈액내 약물 농도 및 원치 않는 반응 간의 투여량 의존도가 관찰될 때, 약물 제제로부터 약물 방출의 연장/조절을 종종 시행함으로써 원치 않는 반응을 줄인다. 이러한 조절/연장된 방출 조성물의 디자인 및 방출 속도 조절 기법은 수십 년간 당업자에 의해 개발되어 왔으며 당업계 공지이다 (L. Krowczynski, Extended Release Dosage Forms, CRC- Press Inc., USA, 1987).
하기 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 산부가염은, 5-HT1A 수용체에 대한 강한 친화력을 가지는 화합물로, 불안, 정신성 우울 정신병에 대한 치료 약물로 기대된다 (미국 특허 5,168,099);
Figure 112005059655212-pct00001
(식 중, m은 2 내지 5의 정수이며, n은 1 내지 3의 정수이다).
일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 산부가염 중 하나인 5-[3-[[(2S)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸]아미노]프로폭시]-1,3-벤조디옥솔 히드로클로라이드 (본 명세서 일부에서는 이하, MKC-242로 지칭)의 통상 제제 (D-만니톨을 부형제로, 소듐 카복시메틸전분을 붕해제로, 그리고 히드록시프로필셀룰로스를 결합제로 사용하는 정제)를, 인간에게 투여시, 메스꺼움, 어지러움, 직립성 실신 (orthostatic syncope) 등이 모두 미약하나마 존재하며, 이는, 이들 원치 않는 증상이 혈장 내 약물 농도에 의존하여 발생하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 반감기 T1 /2는 2 내지 5시간으로 짧아, 혈장 내 약물 농도가 지속되지 않는다.
한편, 약물 용해도는 pH 의존성이므로, 인간의 소화관내 생리적 및 물리적 환경 및, 제제의 소화관 이동 시간 관점에서, 알킬렌디옥시벤젠 유도체는 조절/연장된 경구 투약 방출 형태로 부적절하다.
본 발명의 목적은, 생체내 이러한 키네틱 및 약학 활성의 문제 또는 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염이 가지는 물리화학적 문제를 극복하는 것이며, 혈장내에서 약물 농도가 급격히 증가하지 않고 장시간에 걸쳐 혈장 내 약물 농도가 유지될 수 있는 경구 투여 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 매트릭스 물질내에 일반식 (I)의 화합물을 분산, 또는 일반식 (I) 화합물 함유 조성물을 장용성 필름으로 코팅, 또는 이들 모두의 조합에 의해 상기 문제를 해결할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은, 경구 투여시 조절된 방출 속도로 약물을 방출하는 경구 투여 조성물에 관계된다. 즉, 본 발명은, 하기 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염의 약물 농도가 혈장 내에서 급격히 증가하는 것을 억제하며, 혈장 내 약물 농도의 지속을 가능케 하는 경구 투여 조성물을 제공한다:
Figure 112005059655212-pct00002
도 1은, 실시예 1에서 수득한 조성물의 용출률 테스트 결과이다.
도 2는, 비교 실시예 1에서 수득한 통상 제제의 용출률 테스트 결과이다.
발명의 최선의 실시태양
본 발명은 다음과 같다:
(1) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염 및 매트릭스 물질 및/또는 코팅 물질 함유 경구 투여 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 물질 및 코팅 물질 각각이, 합성 중합체 및 왁스로부터 선택되는 한 종류 이상인 조성물.
(3) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염이, 합성 중합체 및/또는 왁스 함유 매트릭스 내에 분산된 경구 투여 조성물.
(4) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염 및 합성 중합체 및/또는 왁스 함유 조성물이 합성 중합체 함유 코팅제로 코팅됨을 특징으로하는 경구 투여 조성물.
(5) 왁스 및 부형제 함유 매트릭스 내에 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염을 함유한 경구 투여 조성물.
(6) 왁스 및 부형제 함유 매트릭스 내에 분산된 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염을 함유한 기본 과립이 장용성 필름으로 코팅된 경구 투여 조성물.
(7) 기본 과립에 대한 왁스의 양이 5 내지 70중량%인 상기 (6)에 기재된 경구 투여 조성물.
(8) 합성 중합체가, 폴리비닐 타입, 아크릴산 또는 아크릴산 에스터 타입 및 셀룰로스 타입에서 선택되는 한 종류 이상이며, 왁스가, 셀락, 젤라틴, 경화유(hydrogenated oil), 고급 지방산 및 그 에스테르, 고급 지방알콜 및 천연 및 합성 왁스에서 선택되는 하나 이상인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 경구 투여 조성물.
(9) 상기 (1)에 기재된 경구 투여 조성물이 충전된 것을 포함하는 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염 함유 캡슐.
(10) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염, 왁스 및 부형제를 니딩하여 과립을 얻고, 과립을 장용성 필름으로 코팅하는 것을 포함하는, 경구 투여 조성물의 제조 방법.
(11) 약학 활성 물질이 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염이고, 배스킷 방법 (USP 용출률 테스트 방법 제 1 방법)에 의한 염산/3소듐 인산 완충액 (pH 6.8) 900ml를 이용한 분당 100 회전으로 테스트시 약학 활성 물질 분량의 80% 이상 방출 시간이 2 내지 24 시간인 경구 투여 조성물.
(12) 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염이, 5-[3-[[(2S)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸]아미노]프로폭시]-1,3-벤조디옥솔 히드로클로라이드인 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 경구 투여 조성물.
하기 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체의 예는, 표 1 및 표 2의 화합물을 포함한다.
Figure 112005059655212-pct00003
화합물 번호 M n
1 3 1
2 3 2
3 3 3
4 4 1
5 4 2
6 4 3
7 5 1
8 5 2
9 5 3
10 2 1
11 2 2
12 2 3
Figure 112005059655212-pct00004
화합물 번호 M n
13 3 1
14 3 2
15 3 3
16 4 1
17 4 2
18 4 3
19 5 1
20 5 2
21 5 3
22 2 1
23 2 2
24 2 3
일반식 (I)의 화합물 중, 화합물 번호 1 화합물이 바람직하다. 알킬렌디옥시벤젠 유도체의 산부가염 중 산의 예는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산, 및 아세트산, 석신산, 아디프산, 프로피온산, 타르타르산, 퓨마르산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 벤조산, 톨루엔설폰산 및 메탄 설폰산과 같은 유기산을 포함한다. 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염은, USP 5,168,099에 기재된 방법에 따라 합성 가능하다.
본 발명이, USP 용출률 테스트 방법 제 1 방법에서 약물 분량의 80% 이상 방출 시간이 2 내지 24 시간인 투여 형태에 관한 것이므로, 당업계 공지의 방출 조절된 조성물 모든 종류에 적용 가능하다.
또한, 본 발명은 하기 (a) 및 (b) 함유 경구 조성물을 제공한다.
(a) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염.
(b) 환자에게 조성물을 투여하여 하기 (1) 및/또는 (2)의 효과를 나타내는 하나 이상의 방출 속도 조절 물질;
(1) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염의 최대 혈장 농도 (Tmax) 도달 시간이 투여 후 1.5 내지 4.5 시간 범위; 그리고
(2) 일반식 (I)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체 또는 그 산부가염의 혈장내 Cmax가 100 내지 300ng/ml.
매트릭스 물질 및 코팅 물질은, 조성물로 물의 침투를 막고, 약물의 원하는 방출 속도를 조절할 수 있는 한, 어떤 물질도 가능하며, 그 예는 합성 중합체 및 왁스를 포함한다. 사용할 합성 중합체 및 왁스의 양은, 기본 과립 또는 기본 정제에 대해 5-70 중량%, 바람직하게는 20-50 중량%가 바람직하다.
합성 중합체의 바람직한 예는, 폴리비닐 타입 (폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등), 아크릴산 또는 아크릴산 에스터 타입 (메틸 메타크릴레이트 중합체 또는 아크릴 단량체의 공중합체, 예로써, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS 등), 및 셀룰로스 타입 (셀룰로스 생중합체 또는 분해 생중합체, 예로써, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 등)을 포함한다.
왁스의 예는, 셀락, 젤라틴, 경화유 (수소화 소고기 유지, 수소화 캐스터 오일, 수소화 면화씨 오일, 수소화 대두유와 같은 식물 또는 동물성 지방 오일에 수소를 가하여 얻은 지방), 고급 지방산 및 그 에스테르 (스테아르산, 팔미트산, 알루미늄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노- 또는 디팔미테이트, 글리세릴 모노-, 디- 또는 트리스테아레이트 등) 및 고급 지방알콜 (세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 12-히드록시스테아릴 알콜 등) 및 천연 및 합성 왁스 (비왁스, 일본 왁스, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 고래 왁스, 합성 왁스 등)을 포함한다. 이들 중, 경화유(hydrogenated oil)가 바람직하다.
이들 합성 중합체 및 왁스는 단독 또는 조합으로 사용 가능하다.
본 발명 조성물에서, 부형제, 결합제, 윤활제 및 응집 억제제와 같은 당업계에서 보통 사용되는 각종 첨가제를 사용 가능하다. 부형제의 예는 당(sugars) (백색당, 락토스, 말토스, 글루코스 등), 당알콜(sugar alcohol) (만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등), 전분, 결정성 셀룰로스, 칼슘 인산 및 칼슘 황산을 포함한다. 결합제의 예는, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트린, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 마크로골, 아라비아검, 젤라틴, 아가 및 전분을 포함한다. 또한, 윤활제 및 응집 억제제의 예는, 타크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 이들은 이들을 적절히 조합하여 사용 가능하다.
과립은, 약물에 합성 중합체 또는 왁스를 가하여 제조 가능하며, 필요시, 락토스 및 만니톨과 같은 부형제를 가하고, 용매를 가하고, 이를 니딩하여 과립화하고 건조한다 (공정 1). 이렇게 수득한 과립 중, 합성 중합체 또는 왁스 함유 매트릭스 내에 약물이 분산되어 있으므로, 약물은, 물 또는 위장관 내에서 점진적으로 방출된다.
본 발명의 과립은, 락토스 및 만니톨과 같은 부형제를 약물에 첨가하고, 소량의 결합제 및 용매를 가하고, 매트릭스 내에 분산되지 않는 정상의 과립을 제조하기 위해 과립화하고, 이러한 과립을 장용성 필름으로 코팅함에 의해 또한 수득 가능하다. 또한 이 경우에, 약물은 장관 내에서 점진적으로 방출된다. 이들 과립화 및 코팅은 통상 사용되는 장치에 의해 실시된다.
위 내의 pH는 보통 건강한 대상 내에서 1.8-4.5이며, 알킬렌디옥시벤젠 유도체 용해도의 pH 의존도 관점에서 볼 때, 위 내에서의 안정된 약물 방출이 쉽지 않다. 장 내 pH 변이가 6.5 내지 7.5라는 관점에서, 장용성 필름 코팅에 의한 상당한 pH 변이를 가지는 위를 통과한 이후, 장관 내의 안정한 방출이 가능하게 된다. 따라서, 상기 공정 1에서 수득한 조성물을 장용성 필름으로 코팅하는 것이 가능하다.
본 발명의 바람직한 면은, 알킬렌디옥시벤젠 유도체 및 합성 중합체 및/또는 왁스와 첨가제를 혼합하고, 혼합물을 압출 및 과립화하고, 결과의 과립을 장용성 필름으로 코팅하는 것이다. 또한, 수득한 방출이 조절/연장된 조성물을 캡슐 내로 충전함으로써, 캡슐제를 제공할 수 있다.
장용성 필름으로는, 상기 언급한 합성 중합체 및 왁스를 사용 가능하다. 장용성 필름으로 코팅하는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 당분야에서 통상 사용되는 임의의 수성 및 비수성 시스템을 사용할 수 있고, 유동화 베드 코팅 방법에서의 스프레이 코팅, 롤링 흐름 타입 코팅 방법 등과 같은 약학 기법에서 통상 사용되는 방법에 의해 이를 실시 가능하다.
장용성 필름의 코팅률은, 약물 및 필름 종류에 따라 다르고, 각 경우, 이는 적절히 조절될 수 있다. 약물에 대해 5-50 W/W%의 코팅량이 되도록 하는 필름을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 과립에 대해서는 20-40중량%, 정제에 대해서는 5-30 중량%의 양으로 필름을 사용한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명되나 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
하기의 실시예 및 실험예에서, MKC-242는, 5-[3-[[(2S)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸]아미노]프로폭시]-1,3-벤조디옥솔 히드로클로라이드 (화합물 번호 1의 염산 화합물)를 나타낸다.
실시예 1
300g MKC-242, 1500 g D-만니톨 (상표명: D-Mannitol, Kao Corporation), 900 g 경화유 (상표명: Lubri Wax 101, Kawaken Fine Chemicals. Co., Ltd.), 150g 미세결정성 셀룰로스 (상표명: Avicel PH101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 및 150 g 히드록시프로필셀룰로스 (상표명: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.)를, 교반 및 혼합 과립화기 (FS-GS-25J type, Fukae Kogyo)에 가하여 이들을 혼합한다. 이후, 390 g 의 물을 혼합하며 가하고, 이후 니딩한다. 니딩된 물질을 원통형 과립화기 (HG-200 type, Hata Tekkosho)로 압출하여 과립화한다. 결과의 압출 과립 크기를, Malmerizer (Q-230 type, Dalton Corporation)로 조절하고, 과립을 유동화 베드 과립화 건조기 (FLO-5M type, Freund Industrial Co., Ltd.) 내에 위치시키고, 70℃의 온풍으로 건조한다.
이후, 1000 g의 수득한 과립을 롤링 유동화 베드 과립화 건조기 (MP-01 type, Powrex Corporation) 내에 놓고, 555 g 메타크릴산 공중합체 LD (상표명: Eudragit L30D-55, Degussa), 17 g 트리에틸 시트레이트 (상표명: Citroflex SC60, Morimura Bros., Inc.), 17 g 타크 (Hayashi Kasei Inc.) 및 555 g 물로부터 수득한 코팅 용액을, 그 안에 60℃의 온풍을 불어넣으며 그 위에 스프레이하여, 약물 방출이 조절된 과립을 수득한다.
실시예 2
300g MKC-242, 1500 g D-만니톨 (상표명: D-Mannitol, Kao Corporation), 900 g 카르나우바 왁스 (상표명: Polishing wax 103, Kawaken Fine Chemicals. Co., Ltd.), 150 g 미세결정성 셀룰로스 (상표명: Avicel PH101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 및 150 g 히드록시프로필셀룰로스 (상표명 HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.)를 교반 및 혼합 과립화기 (FS-GS-25J type, Fukae Kogyo)에 가하여 이들을 혼합한다. 이후, 390 g 의 물을 혼합하며 가하고, 이후 니딩한다. 니딩된 물질을 원통형 과립화기 (HG-200 type, Hata Tekkosho)로 압출하여 과립화한다. 결과의 압출 과립 크기를, Malmerizer (Q-230 type, Dalton Corporation)로 조절하고, 과립을 유동화 베드 과립화 건조기 (FLO-5M type, Freund Industrial Co., Ltd.) 내에 위치시키고, 70℃의 온풍으로 건조한다.
이후, 1000 g의 수득한 과립을 롤링 유동화 베드 과립화 건조기 (MP-01 type, Powrex Corporation) 내에 놓고, 555 g 메타크릴산 공중합체 LD (상표명: Eudragit L30D-55, Degussa), 17 g 트리에틸 시트레이트 (상표명: Citroflex SC60, Morimura Bros., Inc.), 17 g 타크 (Hayashi Kasei Inc.) 및 555 g 물로부터 수득한 코팅 용액을, 그 안에 60℃의 온풍을 불어넣으며 그 위에 스프레이하여, 약물 방출이 조절된 과립을 수득한다.
실시예 3
300g MKC-242, 1500 g D-만니톨 (상표명: D-Mannitol, Kao Corporation), 900 g 스테아르산 (상표명: Stearic Acid, Kao Corporation), 150 g 미세결정성 셀룰로스 (상표명: Avicel PH101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 및 150 g 히드록시프로필셀룰로스 (상표명 HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.)를 교반 및 혼합 과립화기 (FS-GS-25J type, Fukae Kogyo)에 가하여 이들을 혼합한다. 이후, 390 g 의 물을 혼합하며 가하고, 이후 니딩한다. 니딩된 물질을 원통형 과립화기 (HG-200 type, Hata Tekkosho)로 압출하여 과립화한다. 결과의 압출 과립 크기를, Malmerizer (Q-230 type, Dalton Corporation)로 조절하고, 과립을 유동화 베드 과립화 건조기 (FLO-5M type, Freund Industrial Co., Ltd.) 내에 위치시키고, 70℃의 온풍으로 건조한다.
이후, 1000 g의 수득한 과립을 롤링 유동화 베드 과립화 건조기 (MP-01 type, Powrex Corporation) 내에 놓고, 555 g 메타크릴산 공중합체 LD (상표명: Eudragit L30D-55, Degussa), 17 g 트리에틸 시트레이트 (상표명: Citroflex SC60, Morimura Bros., Inc.), 17 g 타크 (Hayashi Kasei Inc.) 및 555 g 물로부터 수득한 코팅 용액을, 그 안에 60℃의 온풍을 불어 넣으며 그 위에 스프레이하여, 약물 방출이 조절된 과립을 수득한다.
실시예 4
300g MKC-242, 1800 g D-만니톨 (상표명: D-Mannitol, Kao Corporation), 600 g 경화유 (상표명: Lovely Wax 101, Kawaken Fine Chemicals. Co., Ltd.), 150 g 미세결정성 셀룰로스 (상표명: Avicel PH101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 및 150 g 히드록시프로필셀룰로스 (상표명 HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.)를 교반 및 혼합 과립화기 (FS-GS-25J type, Fukae Kogyo)에 가한다. 이후, 390 g 의 물을 혼합하며 가하고, 이후 니딩한다. 니딩된 물질을 원통형 과립화기 (HG-200 type, Hata Tekkosho)로 압출하여 과립화한다. 결과의 압출 과립 크기를, Malmerizer (Q-230 type, Dalton Corporation)로 조절하고, 과립을 유동화 베드 과립화 건조기 (FLO-5M type, Freund Industrial Co., Ltd.) 내에 위치시키고, 70℃의 온풍으로 건조한다.
이후, 1000 g의 수득한 과립을 롤링 유동화 베드 과립화 건조기 (MP-01 type, Powrex Corporation) 내에 놓고, 555 g 메타크릴산 공중합체 LD (상표명: Eudragit L30D-55, Degussa), 17 g 트리에틸 시트레이트 (상표명: Citroflex SC60, Morimura Bros., Inc.), 17 g 타크 (Hayashi Kasei Inc.) 및 555 g 물로부터 수득한 코팅 용액을, 그 안에 60℃의 온풍을 불어 넣으며 그 위에 스프레이하여, 약물 방출이 조절된 과립을 수득한다.
비교 실시예 1 (통상의 제제)
40 g MKC-242, 4656 g D-만니톨 (상표명: D-Mannitol, Kao Corporation), 540 g 소듐 카복시메틸전분 (상표명: Primojel, Matsutani Chemical Industry Co. , Ltd.)를 교반 및 혼합 과립화기 (FS-GS-25J type, Fukae Kogyo)에 가하여 이들을 혼합한다. 이후, 혼합된 분말을, 히드록시프로필셀룰로스 (상표명: HPC-L, Nippon Soda Co. Ltd.) 및 물을 함유한 6% 용해 용액을 이용하여 유동화 베드 과립기 (FLO-5M, Freund Industrial Co., Ltd.)로 과립화하여 과립을 수득한다. 결과의 압출 과립 크기를, 크기 조절기 (ND-10, Okada Seiko)로 조절한다. 또한, 5255 g의 크기 조절된 분말 및 55g의 마그네슘 스테아레이트 (상표명: Magnesium Stearate, Nitto Kasei Co., Ltd.)를 V-type 믹서 (SVM-50, Meiwa Co., Ltd.)로 혼합하여, 정제 벌크 분말을 수득한다. 이러한 정제 벌크 분말을, 정제화 기계 (AQUA, Kikusui Seisakusho Ltd.)로 정제화하여, 신속 방출 정제를 수득한다.
실험예 1: 방출 테스트
실시예 1에서 수득한 과립에 대해, 0.1mol/l 염산용액 (pH 1.2) 및 염산/3소듐 인산 완충액 (pH 6.8)을 이용한 배스킷 방법 (USP 용출률 테스트 방법 제 1 방법)으로, 37℃에서 100rpm의 조건 하에서 방출 패턴을 비교하였다.
결과를 도 1에 나타내었다. 실시예 1에서 수득한 과립에서, 2시간이 지난 후에도 0.1mol/l 염산용액 (pH 1.2)에서 약물의 방출이 거의 일어나지 않으며, 산저항성이 상당히 유지됨을 알 수 있다. 또한, 염산/3소듐 인산 완충액 내에서 10시간 타입의 방출 시간 프로필이 나타나며, 용출률 테스트로부터, 조절된 약물 방출 속도를 가지는 경구 투여 조성물이 수득됨이 확인되었다.
반면, 비교 실시예 1에서 수득한 통상의 제제에 대해서는, 일본 약전 제 1 용액 (pH 1.2) 및 일본 약전 제 2 용액 (pH 6.8)을 이용한 패들링 방법에 의하여, 50rpm 및 37℃의 조건에서 방출 패턴을 조사하였다. 그 결과, 도 2에서 보이듯이, 약 100%의 통상 제제가 1시간 이내에 용출되었다.
실험예 2
실시예 1에서 수득한 10mg의 MKC-242를 함유한 과립의 생체내 흡수 및 약물 수용성 (受容性)을 6명의 건강한 대상에 대해 테스트하였다. 참조로써, 동량의 약물 투여량을 가지는 통상의 제제 (비교 실시예 1)를 사용하였다.
혈액 내 약물 농도의 변화 단위:ng/ml
시간 (hr) 실시예 1 비교실시예 1
선투여량 0 0
1 2.4 335.3
2 51.1 255.3
4 178.4 101.9
6 79.5 36.9
8 50.2 20.3
12 30.1 7.9
24 10.1 1.2
혈장 내 농도가 변화하지 않은 케이스로부터 수득한 약리동력학 인자 (n=6)
투약 형태 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(hr)		 T1/2
(hr)		 AUC
(ng*hr/ml)		 부작용 횟수
실시예 1 202.4±71.7 3.4±0.7 11.9±12.6 993±242 0/6
비교 실시예 1 431.8±176.6 1.1±0.6 2.9±1.1 1110±430 5/6
표 3 및 표 4에서 보이는 바와 같이, 두 종류의 제제는 매우 상이한 혈장 농도 프로필을 나타내었다. 통상의 제제와 비교하여, 실시예 1의 방출 조절된 조성물에서, 혈액내 농도는 1시간 정도의 래그 타임 (lag time) 이후 낮은 흡수 속도로 증가하며, 최대 혈액 농도 Cmax 는 신속한 방출 제제에 비해 현저히 낮다. 실시예 1의 제제에서, 어지러움과 같은 증상이 나타나지 않았고, 약물 수용성(受容性)이 개선되었다. 또한, 약물의 반감기 T1 /2가 3시간에서 20시간으로 증가되었고, 이는 혈장 내 약물 농도가 장시간에 걸쳐 유지됨을 나타낸다. 또한, AUC의 분산이 작으므로, 생체내에서 약물 방출이 안정하며, 이는 장용성 필름의 효과를 나타낸다.
본 발명은, 혈장 내 약물 농도가 장시간에 걸쳐 유지되는 안전하고 유용한 경구 투여 약학 제제를 제공하며, 생체내에서 안정한 약물 방출 특성을 가지는 조성물이 수득된다. 또한, MKC-242와 등과 같은 알킬렌디옥시벤젠 유도체를 함유하는 약물은 1일당 1회 내지 2회 투여 가능하며, 환자의 부담이 경감될 수 있다.

Claims (12)

  1. 5-[3-[[(2S)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸]아미노]프로폭시]-1,3-벤조디옥솔 히드로클로라이드를, 왁스류 및 부형제로 이루어지는 매트릭스 중에 분산시켜 이루어지는 기본 과립에, 장용성 필름을 피복한 것을 특징으로 하는 과립제.
  2. 제 1 항에 있어서, 부형제가 당류 또는 당알콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 과립제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 왁스류가 셀락, 젤라틴, 경화유, 고급 지방산 및 그 에스테르류, 고급 지방족 알콜, 및 천연 및 합성 왁스에서 선택되는 적어도 1 종인 것을 특징으로 하는 과립제.
  4. 제 3 항에 있어서, 왁스류가 경화유인 과립제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 왁스류의 양이 기본 과립에 대해 5 내지 70중량%인 과립제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 왁스류의 양이 기본 과립에 대해 20 내지 50중량% 인 과립제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 장용성 필름으로서, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 L 또는 메타크릴산 공중합체 S 에서 선택되는 적어도 1 종의 합성 중합체를 사용하는 것을 특징으로 하는 과립제.
  8. 제 7 항에 있어서, 장용성 필름으로서, 메타크릴산 공중합체 LD 를 사용하는 것을 특징으로 하는 과립제.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 장용성 필름이 기본 과립에 대하여 20 내지 40 중량% 인 과립제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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