[go: up one dir, main page]

KR101132208B1 - 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자 - Google Patents

트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자 Download PDF

Info

Publication number
KR101132208B1
KR101132208B1 KR1020057025145A KR20057025145A KR101132208B1 KR 101132208 B1 KR101132208 B1 KR 101132208B1 KR 1020057025145 A KR1020057025145 A KR 1020057025145A KR 20057025145 A KR20057025145 A KR 20057025145A KR 101132208 B1 KR101132208 B1 KR 101132208B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
compound
pain
formula
neuralgia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020057025145A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060035645A (ko
Inventor
존 알. 카슨
엘렌 코드
크리스틴 엠. 라즐러
안드레아 웍스
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33563931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101132208(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20060035645A publication Critical patent/KR20060035645A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101132208B1 publication Critical patent/KR101132208B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 델타 오피오이드 수용체 조절자에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 트리사이클릭 델타-오피오이드 조절자에 관한 것이다. 약제학적 및 수의학적 조성물, 및 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 경증 내지 중증 통증과 다양한 질병의 치료방법이 또한 개시되어 있다.
없음

Description

트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자 {TRICYCLIC δ-OPIOID MODULATORS}
관련 출원에 대한 참고
본 출원은 2003년 6월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 60/483,389를 기초로 우선권을 주장하고 있으며, 전체 내용이 여기에 참고로 포함되어 있다.
연방정부로부터 후원된 연구 또는 개발에 관한 선언
본 명세서에 기재된 발명에 관한 연구 및 개발은 연방정부에서 후원하였다.
용어 "오피오이드"는 일반적으로 몰핀-유사 작용을 가지는 모든 천연 및 합성 의약을 지칭한다. 먼저, 용어 "아편제(opiate)"는 예를 들어 몰핀, 코데인, 및 몰핀의 많은 반합성 동류물과 같은 아편으로부터 유래된 약물을 지칭하는데 사용된다. 몰핀-유사 작용을 가지는 펩타이드 화합물의 분리후에, 용어 오피오이드는 일반적으로 몰핀-유사 작용을 가지는 모든 의약을 지칭한다. 엔돌핀, 엔케팔린 및 디놀핀과 같은 몰핀-유사 작용을 나타내는 다양한 펩타이드가 오피오이드에 포함된다. 그러나, 일부 소스는 용어 "아편제"를 일반적인 의미로 계속 사용하고 있고, 아편제 및 오피오이드는 상호 교환적이다.
추가적으로, 용어 오피오이드는 몰핀-유사 약물의 길항제를 지칭하고, 그러한 약물이 결합하는 수용체 또는 결합 자리를 특징화하는데 사용된다.
오피오이드는 일반적으로 진통제로 사용되지만, 그들은 또한 다른 약리학적 효과를 가질 수 있다. 몰핀 및 관련 오피오이드는 중추 신경 및 소화계에 그들의 주요 효과를 나타낸다. 효과는 다양하고, 진통, 졸음, 기분변화, 호흡 억제, 현기증, 정신 혼탁, 불쾌감, 가려움, 담도에서의 증가된 압력, 감소된 위장관 운동, 구열질, 구토, 및 내분비 및 자율 신경계의 변화를 포함한다.
오피오이드에 의해 생성된 진통의 중요한 특징은 의식을 잃지 않고 발생한다는 점이다. 치료량의 몰핀이 통증을 가진 환자에게 주어진 경우에, 그들은 고통이 덜 강하고, 덜 불편하며 또는 완전히 사라졌다고 보고하였다. 고통의 경감을 경험한 것외에, 환자들은 다행감(euphoria)을 경험하였다. 그러나, 통증-경감 투여에서 선택된 몰핀이 통증-프리(free) 대상에게 주어진 경우에, 경험이 항상 즐겁지는 않았고, 구역질이 일반적이었고, 구토가 항상 발생하였다. 졸음, 집중 불능, 정신활동 어려움, 무관심, 감소된 육체 활동, 감소된 시력 및 졸음증이 수반될 수 있다.
오피오이드 분자의 두개의 다른 클래스가 오피오이드 수용체에 결합할 수 있다: 오피오이드 펩타이드 (예를 들어, 엔케팔린, 디놀핀, 및 엔돌핀) 및 알칼로이드 오피에이트 (예를 들어, 몰핀, 에토르핀, 디프레노르핀 및 날록손). 오피에이트 결합 자리의 초기 설명(Pert, C.B. and Snyder, S.H., Science (1973) 179: 1011-1014)에 이어서, 오피오이드 펩타이드 유사체 및 알칼로이드 오피에이트 다른 약리학적 및 생리학적 효과가 복수의 오피오이드 수용체를 조사하는데 기여하였다. 따라서, 세개의 해부학적 및 약리학적으로 구별되는 오피오이드 수용체 타입이 알려졌다: 델타, 카파 및 뮤. 더욱이, 각 타입은 서브-타입을 가지는 것으로 믿어진다(Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54: 1095-1101; Lord, J.A., et al., Nature (1977) 267: 495-499).
이런 오피오이드 수용체의 세가지 타입 모두는 세포 수준에서 동일한 작용 메카니즘을 공유한다. 예를 들어, 오피오이드 수용체는 아데닐레이트 사이클라아제을 저해 및, 포타슘 채널 활성화 및 Ca2+ 채널 억제를 통해서 신경전달물질의 방출 저해를 초래한다 (Evans, C.J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S.G. Korenman & J.D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A.R., et al., Proc Natl Acad Ssi USA (1990) 87: 7025-29; Gross, R.A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87: 7025-29; Sharma, S.K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72: 3092-96). 비록 작용 메카니즘은 동일하지만, 수용체-선택적 약물의 행동 양식은 크게 다르다(Gilbert, P.E. & Martin, W.R., Pharmacol Exp Ther (1976) 198: 66-82). 이런 차이는 부분적으로 다른 수용체의 해부학적 위치에 기인하는 것 같다.
포유동물의 CNS에서 델타 수용체는 뮤 또는 카파 수용체보다 더욱 이산 분포되어 있고, 편도 복합체, 줄 무늬체, 흑색질, 후각망울, 후결절, 해마형성 및 대뇌피질에 높은 농도로 존재한다(Mansour, A., et al., Trends in NeurosC1 (1988) 11: 308-14). 래트 소뇌는 델타 오피오이드 수용체를 포함하는 오피오이드 수용체가 현저히 결여되어 있다.
D. Delorme, E. Roberts 및 Z. Wei, 국제 특허 WO/28275 (1998)는 오피오이드 진통제인 디아릴 메틸리데닐피페리딘을 개시하고 있으나, 본 발명에 따른 화합물을 개시하거나 제시하지 않았다.
L. Hermann, C. Ullmer, E.Bellott 및 다른 사람, US 특허 0166672 (2003), 국제 특허 WO/035646 (2003), 및 EP 1321169 (2003)는 5-HT2B 수용체 길항제인 4-(티오- 또는 셀레노크산텐-9-일리덴)-피페리딘 또는 아크리딘을 개시하고 있으나, 본 발명에 따른 화합물을 개시하지 않았다.
C. Kaiser, 및 다른 사람은 J.Med.Chem. 1974, 볼륨 17, 페이지 57-61에서 신경 이완제인 티오크산텐, 크산테, 디베녹세핀 및 아크리단의 일부 피페리딜리덴 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 저자는 본 발명에 따른 화합물의 구조 또는 활성에 대해 개시하거나 제시하지 않았다.
영국 특허 GB 1128734 (1966)는 항콜린작용 약물, 항경련제, 근육 이완제, 진정제, 이뇨제 및/또는 순환-활성제인 6,11-디하이드로디벤조[b,e]옥세핀의 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 약물은 본 발명에 따른 화합물과 구조 및 약리학적으로 상당히 다르다.
진통제로서의 델타-오피오이드 수용체에 대한 계속적인 요구가 있었다. 또한, 감소된 부작용을 갖는 진통제로서의 델타-오피오이드 수용체 선택적 길항에 대 한 요구가 있다. 또한, 감소된 부작용을 가지며 마약 및 알콜 남용에 대한 약제, 위염 및 설사 치료제, 심장혈관제 및 호흡기병 치료제와 같은 면역 억제제, 항염증제, 신경계 및 정신 상태의 예방 및 치료를 위한 약물로서 델타-오피오이드 수용체 길항제에 대한 요구가 있었다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112005076934435-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 및 C1-8알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포밀, 티오포밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로알카닐, 티오우레이도, 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 별도로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체로 임의로 치환되는 경우에, 두개의 치환체는 함께 한개의 융합 모이어티를 형성할 수 있으며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-30-로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, 디(C1-6알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C6-10아릴, 크로마닐, 크로메닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체거나 임의로 R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우에, 두개의 치환체는 함께 한개의 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되며;
R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
A는 m이 0, 2 또는 3이고, 바람직하게는 m이 2 또는 3이며, 가장 바람직하게는 m이 2인 -(CH2)m-이며;
Y는 -(CH2)nX- 또는 -X(CH2)n-이고;
X 는 O 또는 S이며;
n은 0 또는 1이고;
Z는 O 또는 S이다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 수의 및 약제학적 조성물에 관한 것이고, 조성물은 온혈 동물에서 경증 내지 중증 통증을 치료하는데 사용된다.
여기에서 사용되는 다음의 밑줄친 용어는 다음의 의미를 가진다:
"C a-b " (여기에서 a 및 b는 정수)는 a 내지 b 탄소원자 내(inclusive)를 포함하는 라디칼을 지칭한다. 예를 들어 C1-3은 1, 2 또는 3 탄소원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
"알킬:"는 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 포화 또는 불포화, 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 그룹은 이로 한정되지는 않지만, 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일 (), 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로필; 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸; 등을 포함한다. 특정 수준의 포화가 의도되는 경우에, 명칭 "알카닐", "알케닐" 및/또는 "알키닐"이 다음에서 정의된 바와 같이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 알킬 그룹은 (C1-C6)알킬이고, (C1-C3)인 것이 특히 바람직하다.
"알카닐:" 모 알칸의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 포화된, 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐; 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알카닐 그룹은 (C1-8)알카닐이고, (C1-3)인 것이 특히 바람직하다.
"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 라디칼은 이중결합에 대하여 시스 또는 트랜스 컨포메이션일 수 있다. 전형적인 알케닐 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로페닐; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1, 3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐; 등을 포함한다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐은 이로 제한되는 것은 아니나 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐; 등을 포함한다.
"헤테로알킬" 및 "헤테로알카닐"은 하나 이상의 탄소 원자 (및 필요한 관련 수소 원자)가 동일한 또는 다른 헤테로원자들(필요한 수소 또는 다른 원자를 포함)로 독립적으로 대체된 알킬 또는 알카닐을 각각 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 이로 제한되는 것은 아니나 N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 O, N 및 S이다. 따라서, 헤테로알카닐 라디칼은 이로 제한되는 것은 아니나 예로서 R'이 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬인 에폭시 (-O-), 에피디옥시 (-O-O-), 티오에테르 (-S-), 에피디티오 (-SS-), 에폭시티오 (-O-S-), 에폭시이미노 (-O-NR'-), 이미노 (-NR'-), 비이미노 (-NR'-NR'-), 아지노 (=N-N=), 아조 (-N=N-), 아족시 (-N-O-N-), 아지미노 (-NR'-N=N-), 포스파노 (-PH-), λ4-설파노 (-SH2-), 설포닐 (-S(0)2-) 등 각각의 R'이 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 가지는 하나 이상의 동일 또는 다른 헤테로원자 그룹을 포함한다.
"모 방향족 환 시스템:"은 공핵된 π 전자계를 가지는 불포화된 환 또는 폴리환을 지칭한다. 특히, "모 방향족 환 시스템"의 정의에는 예를 들어 인단, 인덴, 페날렌 등과 같은 하나 이상의 환이 방향족이고 하나 이상의 환이 포화 또는 불포화된 융합 환을 포함한다. 전형적인 모 방향족 환은 이로 제한되는 것은 아니나 아세난트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크릴센, 코로넨, 플루오르안센, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.
"아릴:"은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 아세난트릴렌,아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센,아줄렌, 벤젠, 크릴센, 코로넨, 플루오르안센, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌,트리나프탈렌 등으로부터 유래된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 아릴 그룹은 (C5-20)아릴이고, (C5-10)인 것이 보다 바람직하다. 보다 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸 그룹이다.
"아릴알킬:"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 탄소 원자,에 결합한 수소원자가 아릴 라디칼로 치환된 비환 알킬 그룹을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우에, 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐 명칭이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 아릴알킬 그룹은 (C6-26)아릴알킬, 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티가 (C1-6)이고 아릴 모이어티가 (C5-20)이다. 특히 바람직한 구체예에는 아릴알킬 그룹이 (C6-13), 예를 들어 , 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티가 (C1-3)이고 아릴 모이어티가 (C5-10)이다. 보다 바람직한 아릴알킬 그룹은 페닐알카닐이다.
"알카닐옥시:"은 알코올의 하이드록시드 산소로부터 수소를 제거함으로써 ㅇ유래된 포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 알코올 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐옥시 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 메타닐옥시; 에타닐옥시; 프로판-1-일옥시 (CH3CH2CH20-), 프로판-2-일옥시 ((CH3)2CHO-), 사이클로프로판-1-일옥시 등과 같은 프로파닐옥시; 부탄-1-일옥시, 부탄-2-일옥시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 2-메틸-프로판-2-일옥시, 사이클로부탄-1-일옥시 등과 같은 부타닐옥시; 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알카닐옥시 그룹은 (C1-8)알카닐옥시 그룹이고, (C1-3)인 것이 특히 바람직하다.
"모 헤테로방향족 환 시스템:"은 한개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 모 방향족 환 시스템을 지칭한다. 탄소 원자를 치환하는 헤테로원자는 N, O, 및 S를 포함한다. 구체적으로 "모 헤테로방향족 환 시스템"의 정의는 예를 들어 아르스인돌, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등과 같은 하나 이상의 환이 방향족이고, 하나 이상의 환이 포화 또는 불포화된 융합 환 시스템을 포함된다. 전형적인 모 헤테로방향족 환 시스템은 이로 제한되는 것은 아니나 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함한다.
"헤테로아릴:"은 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 헤테로아릴 그룹은 5-20 원 헤테로아릴이고, 5-10 원 헤테로아릴인 것이 특히 바람직하다.
"사이클로헤테로알킬:"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 어느 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개의 헤테로원자까지 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알킬 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누실리딘 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알킬은 3-6 원 사이클로헤테로알킬이다.
"사이클로헤테로알카닐:"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알카닐 라디칼을 지칭한다. 어느 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개의 헤테로원자까지 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알카닐 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누실리딘 등으로부터 유래된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 3-6 원 사이클로헤테로알카닐이다.
"사이클로헤테로알케닐:"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 어느 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알케닐은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개의 헤테로원자까지 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알케닐 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸린, 피라졸린, 피롤린, 인돌린, 피란 등으로부터 유래된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 3-6 원 사이클로헤테로알카닐이다.
"치환된:"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일 또는 다른 치환체(들)로 치환된 라디칼을 지칭한다. 전형적인 치환체는 이로 제한되는 것은 아니나 -X, -R, -O-, =0, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)20H, -S(0)2R, -P(O)(O-)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C (S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR 및 -C(NR) NRR을 포함하고, 여기에서 X는 독립적으로 할로겐(바람직하게는 -F,-Cl 또는 -Br)이고, 각각의 R은 독립적으로 여기에서 정의된 -H, 알킬, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 알킬리덴, 알킬리딘, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴-헤테로알킬이다. 바람직한 치환체는 하이드록시, 할로겐, C1-8알킬, C1-8알카닐옥시, 플루오르화 알카닐옥시, 플루오르화 알킬, C1-8알킬티오, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알카닐옥시, 니트로, 아미노, C1-8알킬아미노,C1-8디알킬아미노, C3-8사이클로알킬아미노, 시아노, 카복시, C1-7알카닐옥시카보닐, C1-7알킬카보닐옥시, 포밀, 카바모일, 페닐, 아로일, 카바모일, 아미디노, (C1-8알킬아미노)카보닐, (아릴아미노)카보닐 및 아릴(C1-8알킬)카보닐을 포함한다.
치환체에 관하여, 용어 "독립적으로"는 상기 치환체가 하나 이상 가능한 경우에, 상기 치환체는 서로 같거나 다를 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서를 통하여, 지정된 측쇄의 말단 부분이 첫번째로 기재되고, 결합점 방향으로 인접한 기능기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐C1-6알카닐아미노카보닐C1-6알킬" 치환체는 다음 화학식의 그룹을 지칭한다.
Figure 112011068349714-pct00084
본 발명의 구체예는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에 정의된 것에 따라 구조에 번호를 붙였다.
Figure 112005076934435-pct00003
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 진통제 및 해열제 용도에 관한 것이다.
Figure 112005076934435-pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 및 C1-8알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포밀, 티오포밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로알카닐, 티오우레이도, 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체로 임의로 치환되는 경우에, 두개의 치환체는 함께 한개의 융합 모이어티를 형성할 수 있으며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-30-로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, 디(C1-6알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C6-10아릴, 크로마닐, 크로메닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체거나 임의로 R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우에, 두개의 치환체는 함께 한개의 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되며;
R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
A는 m이 0, 2 또는 3인 -(CH2)m-이며;
Y는 -(CH2)nX- 또는 -X(CH2)n-이고;
X 는 O 또는 S이며;
n은 0 또는 1이고;
Z는 O 또는 S이다.
본 발명의 구체예에서, 바람직하게는:
a) R1 및 R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
b) R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이며;
c) R1 및 R2는 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
d) R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐, 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체로 임의로 치환되는 경우에, 두개의 치환체는 함께 한개의 융합 모이어티를 형성할 수 있으며; 여기에서 융합 모이어티는 -O(CH2)1-30-로 구성된 그룹에서 선택되며;
e) R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포밀, 페닐이미노메틸, 페네틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서, 어느 페닐-함유 치환체내의 페닐은 임의로 1개의 하이드록실기로 치환되며;
f) R3는 수소, 메틸, 알릴, 또는 헤테로아릴메틸이고;
g) R4는 수소, C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, C6-10아릴, 크로마닐, 크로메닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
h) R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
i) R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이며;
j) R5는 수소, 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
k) R5는 수소이며;
l) A는 -(CH2)0-2-이고;
m) A는 -(CH2)2-이며;
n) X 는 O 또는 S이고;
o) n은 0이며;
p) Z는 O이고; 및
q) a) 내지 p)의 조합.
본 발명의 한 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기에서:
R1은 C1-3알카닐이고;
R2는 C1-3알카닐 또는 수소이며;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체로 임의로 치환되는 경우에, 두개의 치환체는 함께 한개의 융합 모이어티를 형성할 수 있으며; 여기에서 융합 모이어티는 -O(CH2)1-30-로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 수소, C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, C6-10아릴, 크로마닐, 크로메닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며;
R5는 수소, 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
A는 부재(absent) 또는 CH2CH2이며;
Y는 O, S, CH2O 또는 OCH2이고;
Z는 O 이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기에서:
R1은 C1-3알카닐이고;
R2는 C1-3알카닐 또는 수소이며;
R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메틸티오에틸, 티오포밀, 페닐이미노메틸, 페네틸, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 어느 페닐-함유 치환체 중의 페닐은 임의로 1개의 하이드록실기로 치환되며;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
R5는 수소이며;
A는 부재 또는 CH2CH2이고;
Y는 O, S, CH2O 또는 OCH2이며;
Z는 O 이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기에서 R1은 에틸이며; R2는 에틸 또는 수소이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시-에틸, 2-메틸-알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 페네틸, 피리딘-2-일 메틸, 티오펜-2-일 메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고; A는 부재 또는 CH2CH2이며; Y는 O 또는 S이고; 및 Z는 O이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기에서:
R1은 C1-3알카닐이며;
R2는 C1-3알카닐 또는 수소이고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, Cl-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접 탄소원자에 결합하는 두개의 치환체로 임의로 치환되는 경우에, 두개의 치환체가 함께 하나의 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-30-로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, C6-10아릴, 크로마닐, 크로메닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며;
R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
A는 CH2CH2이며;
Y는 O, S, CH20 또는 OCH2이고;
Z는 O이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기에서:
R1은 C1-3알카닐이며;
R2는 C1-3알카닐 또는 수소이고;
R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메틸티오에틸, 티오포밀, 페닐이미노메틸, 페네틸, 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 어느 페닐-함유 치환체내의 페닐은 임의로 1개의 하이드록실기로 치환되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴,이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이며;
R5는 수소이고;
A는 CH2CH2이며;
Y는 O, S, CH20 또는 OCH2이고;
Z는 O이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기에서 R1은 에틸이며; R2는 에틸 또는 수소이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시-에틸, 메톡시-에틸, 2-메틸-알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 페네틸, 피리딘-2-일 메틸, 티오펜-2-일 메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴,이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고; A는 CH2CH2이며; Y는 O 또는 S이고; 및 Z는 O이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기에서 R1은 에틸이며; R2는 에틸이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 및 페네틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고; A는 CH2CH2이며; Y는 O 또는 S이고; 및 Z는 O이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기에서 R1은 에틸이며; R2는 에틸이고; R3는 H, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1-H-이미다졸-4-일 메틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 및 페닐이미노메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고; A는 CH2CH2이며; Y는 O 또는 S이고; 및 Z는 O이다.
본 발명의 다른 구체예는 바람직하게는 R4가 5- 또는 6-위치에 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 다음 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH2O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH2O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 1,1,1-트리클로로에톡시카보닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-부트-2-에닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 티오펜-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 0인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 사이클로프로필메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 1-H-이미다졸-4-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 4-하이드록시-3-메톡시페닐-메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH2O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가에틸, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가에틸, R3이 푸란-3-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 푸란-3-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 2-하이드록시페닐-메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 카바미미도일, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-프로프-2-이닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 메틸카보닐아미노, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 하이드록시-에틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 페닐이미노메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 티오포밀, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가에틸, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가에틸, R3이 메톡시에틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 0인 화학식 (I)의 화합물;
R1이에틸, R2가 에틸, R3이 메틸티오-에틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 메틸카보닐아미노, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 하이드록시에틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 0인 화학식 (I)의 화합물;
R1이에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-4-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 사이클로프로필메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸티오-프로필, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 하이드록시-에틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 메틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 이소프로필, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 이소부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 0인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 n-프로필, R2가 n-프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 n-프로필, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 H, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메틸, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-메틸, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-메톡시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-플루오로, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0,및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메톡시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-5-일메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 n-부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-4-일메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-하이드록시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-메톡시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 트리플루오로메틸카보닐, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물
R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-하이드록시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-브로모, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-페닐, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-피리딘-4-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-푸란-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-벤조티오펜-2-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-(N-t-부톡시카보닐)피롤-2-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-피리딘-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-티오펜-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-(3,5-디메틸)이속사졸-4-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 이소프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-피롤-2-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-브로모, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-페닐, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-4-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-푸란-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-퀴놀린-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-티오펜-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-하이드록시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물; 및
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-플루오로, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가O인 화학식 (I)의 화합물.
본 발명의 다른 구체예는 다음 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH2O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-부트-2-에닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 티오펜-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH2O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 1-H-이미다졸-4-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-5-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-하이드록시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-4-일메틸, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-메톡시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-4-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-푸란-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-하이드록시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 이소프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-브로모, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메톡시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메틸, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 n-프로필, R2가 n-프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-플루오로, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 이소부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 메틸, R2가 n-부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-퀴놀린-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물;
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-티오펜-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물; 및
R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-페닐, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물의 우선성 거울상 이성질체를 포함하는 조성물이다; 여기에서 상기 조성물에는 상기 화합물의 죄선성 이성질체가 실질적으로 없다. 본 명세서에서 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 %좌선성 이성질체가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 이만인 것을 의미한다.
Figure 112005076934435-pct00005
본 발명의 다른 구체예는 R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화합식 (I)의 화합물의 좌선성 거울상 이성질체를 포함하는 조성물이다; 여기에서 상기 조성물에는 상기 화합물의 우선성 이성질체가 실질적으로 없다. 본 명세서에서 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 %우선성 이성질체가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 이만인 것을 의미한다.
Figure 112005076934435-pct00006
또한, 본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약적 사용을 위해, 본 발명에 따른 화합물의 염은 비-독성 "약제학적으로 허용되는 염"(Ref.Intemational J.Pharm., 1986,33, 201-217; J.Pharm.SC1., 1997 (Jan), 66, 1, 1)을 지칭한다. 그러나, 당업계에 공지된 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용하다. 이로 제한되는 것은 아니나, 대표적인 유기 또는 무기 산은 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 하이드리오딕, 퍼클로릭, 설푸릭, 니트릭, 포스포릭, 아세틱, 프로피오닉, 글라이콜릭, 락틱, 숙시닉, 말레익, 푸마릭, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 벤조익, 만델릭, 메탄설포닉, 하이드록시에탄설포닉, 벤젠설포닉, 옥살릭, 파모익, 2-나프탈렌설포닉, p-톨루엔설포닉, 사이클로헥산설파믹, 살리실릭, 사카리닉 또는 트리플루오로아세틱 애시드를 포함한다. 이로 제한되는 것은 아니나, 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연와 같은 염기성 염 또는 양이온 염을 포함한다..
본 발명의 권리범위에는 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이런 프로드럭은 생체내(in vivo)에서 필요한 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 치료방법에서, 용어 "투여"는 기재된 다양한 질병을 개시된 특정 화합물 또는 특정되어 개시되지는 않았지만 환자 투여후에 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법이 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,1985에 기재되어 있다.
본 발명에 다른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 가지는 것을 포함하는 키랄인 경우에, 이들은 따라서 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 입체 중심을 가지는 예를 포함하여 입체 이성질체 생성성이 복수의 분자 영역에 확장되는 경우에, 이들은 추가적으로 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이런 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 화합물에 대한 일부 결정형은 다형으로 존재할 수 있고, 이러한 것도 본 발명에 포함된다. 추가로, 화합물의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기용매와 용매화물을 형성하고, 또한 이런 용매화물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 입체 이성질체의 혼합물을 야기하는 경우에, 이들 이성질체는 프레퍼러티브 크로마토그래피(preparative chromatography)와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있고, 또는 개별 거울상 이성질체가 거울상 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타릭 애시드 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타릭 애시드과 같은 광학 활성 산과의 염 형성에 의한 부분입체 이성질체 쌍을 형성하고, 분별 결정 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해 그들의 거울상 이설질체 성분으로 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드를 형성함으로써 분할될 수 있고, 그 후에 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제를 제거한다. 별도로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 모든 단계에서, 관련 분자상의 예민한 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이것은 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기재된 것과 같은 통상의 보호기 수단에 의해 성취될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 적당한 다음 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는)이 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 일반적으로 목적된 투여 경로 및 표준 약제학적 또는 수의학적 실무를 고려하여 선택된 약제학적으로 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 혼합물 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명에 따른 약제학적 및 수의학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물은 어느 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 및/또는 용해제(들)과 혼합될 수 있다.
화합물의 정제 또는 캡슐은 적절하게 한번에 한개 또는 두개 이상 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 지속 방출 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
별도로, 일반 화학식 (I)의 화합물은 흡입 또는 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있고, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소 적용될 수 있다. 경피 투여의 다른 수단은 스킨 패치이다. 예를 들어, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하는 크림에 편입될 수 있다. 또한, 화합물은 백납 또는 백연 파라핀 베이스(white soft paraffin base)와 필요한 안정화제 및 보존제를 포함하는 연고에 1 내지 10 중량%의 농도로 편입될 수 있다.
일부 적용에서, 바람직하게 조성물은 스타치 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오불레(ovule)의 형태로, 또는 향미료 또는 착색료를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여된다.
또한, 조성물 (및 화합물 단독)은 예를 들어 해면체내, 정맥내, 근육내, 또는 피하 주입과 같이 비경구 투여될 수 있다. 이 경우에, 조성물은 적절한 담체 또는 희석제를 포함한다.
비경구 투여에서, 조성물은 예를 들어 용액을 혈액과 등장상태로 만드는데 충분한 양의 염 또는 단당류와 같은 다른 물질을 함유하는 멸균 수용액 형태로 가장 많이 이용된다.
볼(buccal) 또는 혀밑(sublingual) 투여에서, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태로 투여될 수 있다.
다른 예로서, 활성 성분으로서 여기에 기대된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적 담체화 혼합함으로써 직접 제조될 수 있다. 담체는 바람직한 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제에 대한 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리골, 오일, 알코올, 향미료, 보존제, 안정화제, 또는 착색료 등을 포함한다; 파우더, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제형에 대한 적절한 담체 및 첨가제는 스타치, 슈가, 희석제, 조립제(granulating), 윤활제, 결합제, 또는 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제형은 또한 슈가와 같은 물질로 코팅될 수 있고, 주된 흡수 부위를 조절하기 위해 창자-도착 제제일 수 있다. 비경구 투여에 대한 담체는 통상 멸균수를 포함하고, 다른 첨가제는 용해도 또는 보존성을 향상하기 위해 첨가된다. 또한, 주사용 현탁액 또는 용액이 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용함으로써 제조될 수 있다.
유익하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하루에 한번 투여되거나, 또는 하루의 총 투여가 하루중 2번, 3번 또는 4번 투여로 나뉘어질 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 비강내(intranasal) 운반체의 국소 이용을 통해, 또는 당업자에계 잘 알려진 경피 스킨 패치를 통해서 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 용량 투여는 당연히 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적이다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료학적 유효 투여량이 바람직한 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 최적의 투여량은 쉽게 결정될 것이고, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도 및 질병상태의 진행도에 따라 달라질 것이다. 추가적으로, 대상 나이, 체중, 식사 및 투여 횟수를 포함하는 치료 대상의 특정 상태와 연관된 인자에 의해 적절한 치료 수준을 위한 투여량이 조절된다. 따라서, 상기 투여량은 일반적 경우의 예이다. 당연히, 높은 또는 낮은 투여 범위가 이로운 개별적 경우가 있을 수 있고, 이러한 것도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 조성물 및 투여 요법의 어느 것으로 투여될 수 있거나 진통제 또는 해열제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도가 이를 필요로 하는 대상에게 필요한 경우에 당업계에 확립된 화합물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 및 수의학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충진된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 그러한 용기(들)에는 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지가 부착될 있고, 그러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 관한 기관의 승인을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 진통제로 유효량을 투여함으로써 인간과 같은 온혈 동물에서 경증 내지 중등 중증 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 투여량 범위는 약 0.01 mg 내지 약 15,000 mg, 구체적으로 약 0.1 mg 내지 약 3500 mg 또는, 보다 구체적으로 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성성분이고, 평균 (70 kg) 인간에 대해 하루에 약 1 내지 4 번 투여된다; 그렇지만, 본 발명에 따른 활성 화합물의 치료 유효량이 치료되는 통증 형태에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다.
경구 투여에서, 약제학적 조성물은 치료 대상에 대한 투여량의 증상 조절을(symptomatic adjustment) 위해 바람직하게는 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그람의 활성성분을 포함하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 범위내에 속하는 통증의 예는 이로 제한되는 것은 아니나 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상, 트라우마 또는 수술에 의해 야기되는 것과 같은 신경병증 통증 및 급성 통증, 두통 및 신경병증 상태, 뇌중풍후 상태 및 편두통에 의해 야기되는 것과 같은 만성 통증을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 우울증 및 파킨슨병, 마약 및 알콜 남용에 대한 약제, 위염 및 설사 치료제, 심장혈관제 및 호흡기병 치료제와 같은 면역 억제제, 항염증제, 신경계 및 정신 상태의 예방 및 치료를 위한 약물로서 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상 (특히, 독뱀 교상), 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암에 의해 유발된 통증을 치료하는데 유용하다.
상술한 것과 같은 질병 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도와 관련하여, 치료학적 유효량은 확립된 동물 모델의 사용을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 그러한 투여량은 평균 (70 kg) 인간에 대해 하루에 1 내지 4번 투여되는 약 0.01 mg 내지 약 15,000 mg의 활성 성분의 범위내에 있을 것이다.
일반적 합성 방법
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 다음에 기술된 일반 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식으로 설명된다. 반은식은 설명일 뿐이므로, 본 발명이 표시된 화학반응 및 조건으로 한정 해석되서는 안된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 반응식 1 및 2에 설명되어 있다. 양 반응식은 전체적으로 동일한 전략으로 진행된다. 단계 1에서, 중간체 1은 링커 -Y-에 의해 연결된 2개의 벤젠환으로 제조된다. 링커 -Y-는 X가 산소 또는 황이고, n이 0 또는 1인 -(CH2)n-X-의 형태이다. 한 벤젠환은 카복실산 아미드로 쉽게 전환될 수 있는 그룹 Q를 가진다. 이런 Q 그룹의 예는 플루오로, 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 한 벤젠환은 링커 -Y-에 대해 오르토인 카복실산을 가져야 한다. X 원자는 Q 그룹을 가지거나 가지지 않는 벤젠환에 결합될 수 있다. 반응식 1에서 카복실산이 Q 그룹을 가지는 벤젠환(1A 및 1B)에 결합되어 있지만 반응식 2에서는 카복실산 기능기가 Q 그룹을 가지지 않는 벤젠환(1C, D 및 E) C에 있다는 점에서 반응식 1 및 2는 상이하다.
Figure 112005076934435-pct00007
Figure 112005076934435-pct00008
단계 1에서 링커 -Y-는 두개의 모노사이클릭 중간체 사이에 형성된다. 반응식 1, 단계 1에서 다리는 페녹시드, 티오페녹시드, 벤질옥시드 또는 티오벤질옥시드, int 1, 에 의한 중간체 int 2(Q'는 전자 끌기 그룹이고, 예를 들어 시아노 또는 카브알콕시와 같은 카복실산으로 쉽게 전환됨) 상의 불소의 친핵성 방향족 치환에 의해 만들어질 수 있다. 그 후 1A 화합물은 알칼리 금속 하이드록시드로 가수분해함으로써 얻어진다. 1B 형의 화합물 다리 형성을 위한 벤질 할라이드 중간체 화합물(int 5)이 대응 톨루엔(int 4)의 NBS 브롬화에 의해 제조된다. int 5와 페녹시드 또는 트릭페녹시드의 반응은 int 6을 형성한다. 1B 화합물은 int 6의 알칼리 금속 하이드록시드 가수분해에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112005076934435-pct00009
1C 화합물의 제조를 위한 반응식 2, 단계 1B에서, 프탈리드(int 7)는 페녹시드 또는 티오페녹시드(int 8)과 반응하게 될 것이다. 1D 화합물을 제조를 위해, 다리는 페녹시드, 티오페녹시드, 페녹시드 또는 티오페녹시드, int 8, 에 의한 중간체 int 9 상의 불소의 친핵성 방향족 치환에 의해 만들어질 수 있다. 그 후 1D 화합물은 알칼리 금속 하이드록시드에 의한 int 10의 가수분해에 의해 얻어진다. 1E 형의 화합물 다리 형성을 위해, 벤질 브로마이드 중간체 화합물(int 12)과 페녹시드 또는 티오페녹시드(int 11)의 반응을 int 13을 형성한다. 그 후 1E 화합물은 int 13의 알칼리 금속 하이드록시드 가수분해에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112005076934435-pct00010
단계 1 이후에, 반응은 통합된다. 단계 2에서 화합물 1은 예를 들어, BF3?Et20-트리플루오로아세틱 애시드 또는 폴리포스포릭 애시드를 이용하는 사이클로아실레이션에 의해 케톤 2로 전환된다. 별도로 환화(cycliZation)는 예를 들어 티오닐 클로라이드를 이용하여 산 1을 산 클로라이드로 전환시키고, 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 프라이델-크래프트 폐환을 시킴으로써 달성될 수 있다.
추가로, 단계 1 및 2는 역으로 수행되어 단계 3으로 쉽게 들어갈 수 있는 화학식 2를 제공한다. 예를 들어, 메틸 에테르 (int 14) 및 적절히 치환된 산 클로라이드 사이의 환화는 프라이델-크래프트 반응 조건하에서 동시에 데메틸화된 케톤(int 16)을 제공한다. 친핵성 방향족 치환을 통한 -Y- 다리의 후속 형성은 화학식 2의 화합물이 쉽게 단계 3에 들어가도록 한다.
Figure 112005076934435-pct00011
단계 3에서, 화학물 2의 Q 기능기는 카복실산 아미드 그룹으로 전환되어 화학식 3의 화합물을 제공한다. 이것은 예를 들어 일산화탄소, 지방족 알콜, 트리알카닐 아민, 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매를 이용한 알콕시카보닐레이션에 의한 에스테르로의 첫번째 전환에 의해 이뤄질 수 있다. 에스테르는 산으로 가수분해되고, 최종적으로 암모니아, 1차 아민, 또는 2차 아민과의 커플링 반응에 의해 1차, 2차, 또는 3차 아미드로 전환될 수 있다. 산으로부터 아미드로의 전환은 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용한 뒤, 암모니아 또는 아민 및 알칼리 금속 하이드록시드를 이용하는 스코튼 바우만(Schotten-Baumann) 반응에 의한 산 클로라이드로의 첫번째 전환에 의해 수행될 수 있다. 별도로, 에스테르는 디메틸알루미늄 아미드의 작용에 의해 아미드로 직접 전환될 수 있다. 에스테르를 통한 화합물 3으로 진행하는 대신에, 니트릴을 이용하여 그룹 Q를 카복실산 아미드로 전환시킬 수 있다. 니트릴의 합성은 화합물 2를 Zn(CN)2 및 (Ph3P)4Pd와 가은 팔라듐 촉매로 처리하거나, 화합물 2를 상승된 온도에서 CuCN로 처리함으로써 성취될 수 있다. 니트릴은 알칼리 금속 하이드록시드를 이용하여 가수분해되고, 에스테르로부터 유래된 것과 동일한 산을 제공한다.
단계 4를 수행하기 위해, 4-피페리디닐리덴 또는 8-프로파닐리덴 기능기가 트리사이클릭 시스템에 결합되고, 케톤을 대체하여 4형의 화합물(피페리디닐리덴의 경우에 기능기 -A-는 부재이고, 트로파닐리덴의 경우에는 -(CH2)2-를 나타냄)을 제공한다. 이런 반응은 아연 더스트에 대한 티타늄 클로라이드의 첨가로부터 얻어지는 시약과 같은 저 원자가 티타늄 시약에 의해 야기되는 케톤 3 및 4-피페리디논 또는 8-트로피논의 맥머리 축합에 의해 성취된다. 별도로, 4-피페리디닐 마그네슘 할라이드 또는 8-트로파닐리데닐 마그네슘 할라이드가 케톤에 첨가되어 카비놀을 제공할 수 있다. 포름산, 황산 또는 트리플루오르아세트산과 같은 산 시약에 의한 이런 카비놀의 탈수는 4형의 화합물을 제공한다.
바람직하게는, 단계 3 및 4의 반응은 역으로 수행될 수 있다.
반응식 1 및 2에 설명된 대로, 화합물 4의 질소원자는 그룹 P를 포함한다. 이 그룹은 알카닐, 알케닐 또는 아르알케닐이고, 이들은 본 발명에 따른 치료학적으로 유용한 생성물이다. 또한, 그룹 P는 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐이다. 후자는 단계 5에서 설명한 바와 같이 2차 아민 5로 전환될 수 있다. 이런 전환은 하이드로젠 브로마이드 또는 트리메틸실릴 아이오다이드와 같은 어떤 산 시약을 이용하여 수행될 수 있다. 메틸, 알릴 또는 벤질과 같은 쉽게 절단될 수 있는 그룹을 포함하는 4형의 화합물은 에틸 클로로포르메이트 또는 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 같은 알카닐클로로포르메이트로 처리함으로써 상술한 알콕시카보닐 유도체로 전환될 수 있고, 화합물 5의 소스로 작용한다.
마지막으로, 2차 아민 5는 단계 6에서와 같이 본 발명에 따른 바람직한 최종 화합물 6으로 전환될 수 있다. 이런 전환은 카보닐 화합물, 및 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드리드와 같은 환원제를 이용한 환원성 알킬레이션에 의해 수행될 수 있다. 또한, 이것은 알카닐, 알케닐 또는 아르알킬 할라이드, 및 유기 또는 무기 염기를 이용함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 최종 화합물은 R4에서의 화학적 변형을 포함할 수 있다. 이런 변형은 보론 트리할라이드와 같은 시약을 이용한 저급 알킬 에테르의 대응 알콜로의 데알킬레이션을 포함할 수 있다. R4가 할로겐 원자인 화합물은 스즈키(SuZuki), 스틸(Stille) 또는 네기시(Negishi) 화학과 같은 전이금속-매개 커플링 반응에 참여할 수 있다.
다리 -A-가 -(CH2)2-인 화합물들은 키랄이다. 그들은 단계 4, 5, 또는 6 이후에 키랄 정지상을 가진 크로마토그래피에 의해 그들의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 별도로, 4형, 5형, 6형의 염기성 화합물은 키랄 산과의 혼합에 의해 부분입체 이성질체 염으로 전환될 수 있고, 분별 결정에 의해 그들의 거울상 이성질체로 분할될 수 있다.
일반적으로 각 반응 단계의 각 생성물을 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리하고, 다음 단계의 출발 물질로 사용하기 전에 정제하는 것이 바람직하다. 분리 기술은 전형적으로 증발, 추출, 침전 및 여과를 포함한다. 정제 기술은 전형적으로 컬럼 크로마토그래피(Still, W.C. et. al., J.Org.Chem. 1978, 43, 2921), 박막 크로마토그래피, 결정화 및 증류를 포함한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 핵자기공명(NMR), 질량분석기(MS) 및 액체크로마토그래피(HPLC)와 같은 분광학 방법, 질량분석 방법 및 분석방법에 의해 확인된다. 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 설명에서, 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산은 에테르성 용매의 일반적이 예이고; 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 사이클로헥산은 전형적인 탄화수소 용매이며, 디클로로메탄 및 디클로로에탄은 대표적인 할로겐탄화수소 용매이다. 생성물이 산 부가 염으로서 분리되는 경우에, 유리 염기는 당업자에게 공지된 기술에 의해 얻을 수 있다. 이런 경우에, 생성물은 산 부가 염으로 분리되고, 염은 1 당량 이상의 산을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 거울상 이성질체는 키랄 HPLC를 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 상술한 일반 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식에서 보다 구체적으로 설명될 것이다. 반응식은 설명일 뿐이므로, 본 발명이 설명된 화학반응 및 조건으로 한정 해석되서는 안된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발물질의 제조가 당업자에게 잘 알려져 있다.
실시예 A
Figure 112005076934435-pct00012
프로시저 1
4-브로모-2-페녹시-벤조니트릴, 1a
소듐 하이드리드 (12 g, 300mmol) (60% by wt)을 플라스크에 정량하고, 오일 없는 헥산 린스로 수회 세척하였다. 헥산을 옮겨서 제거한 뒤, DMF를 플라스크에 첨가했다. 페놀의 DMF 용액(100 mL DMF 중에 23.5 g, 250 mmol)을 NaH 혼합물에 적가하고, 실온에서 교반하였다. 페녹시드에 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (100 mL DMF 중에 50 g, 250 mmol) 용액을 적가했다. 첨가를 완료하고, 반응물을 20 시간 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 찬 1 N NaOH에 부었다. 미세한 황갈색 침전물이 형성됐고, 진공 여과에 의해 수집하여 화합물 1a를 62.04 g (226mmol) 얻었다. MS m/Z (MH+) 277.
프로시저 2
4-브로모-2-페녹시-벤조익 애시드, 2a
4-브로모-2-페녹시-벤조니트릴 (35.3 g, 129mmol)을 130 mL EtOH에 첨가하고, 340 mL의 20 % NaOH (aq)를 첨가했다. 반응을 가열하여 20 시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 6 N HCl에 부어 침전물을 형성했다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 3:1 THF-에틸 에테르에 용해한 뒤, 브린으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 고체를 진공 오븐에서 60℃로 하룻밤 건조시켜 목적 화합물을 35.1 g (128mmol) 얻었다. MS m/Z (MH+) 292.
프로시저 3
3-브로모-크산텐-9-온, 3a
0℃에서 CH2Cl2(350 mL) 중의 4-브로모-2-페녹시-벤조익 애시드 (35.1 g, 120mmol)에 트리플루오로아세틱 무수물 (20.3 mL, 144mmol)을 적가하고, 반응물을 15분간 교반하였다. 그리고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.46 mL, 12.0mmol)을 적가했다. 반응물을 실온에서 1 시간동안 균일하게 교반하였다. 완료 후, 반응물을 1 N NaOH에 붓고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 3a (32.14 g, 116mmol)를 얻었다. MS m/Z (MH+) 275.
프로시저 4
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 4a
화합물 3a (20 g, 72.2mmol)의 샘플을 2:1 MeOH/DMF 용액(600 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (40 mL, 290mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 이 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (2.0 g, 2.85mmol)을 첨가하고, 반응물을 봄베(bomb)로 옮기고 150 psi의 CO (g)로 충진하였다. 반응물을 90℃로 24 시간 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 40℃로 냉각하고, CH2Cl2를 첨가했다. 반응물을 가온 및 증발시키면서 여과하여 조 생성물을 얻었다. 에탄올에서 재결정화하여 화합물 4a를 16.62 g (65.4mmol) 얻었다. MS m/Z (MH+) 255.
프로시저 5
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 5a
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 화합물 4a, (16.6 g, 65.3mmol)의 샘플을 250 mL의 3 N NaOH 및 250 mL의 EtOH에 현탁시키고, 가열하여 1시간 환류시켰다. 그리고, EtOH을 증발시키고, 반응물을 빙냉상태의 6 N HCl 많은 양의 1:1 THF/디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 모아 브린으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켰고, 진공 오븐에서 50℃로 하룻밤 건조시켜 화학물 5a를 13.35 g (55.6mmol) 얻었다.
프로시저 6
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 6a
화합물 5a, (13.4 g, 55.6mmol)의 샘플을 220 mL CH2Cl2에 현탁시키고, 24.4 mL (330 mmol)의 티오닐 클로라이드를 가했다. 혼합물을 6 시간 환류시키고, 한시간 당 약 10 mL의 추가 티오닐 클로라이드를 반응물이 균질화될 때까지 첨가하였다. 그리고, 티오닐 클로라이드 및 용매를 감압하에 제거하고, 남은 잔류물을 추가의 220 mL CH2Cl2로 희석하였다. 현탁액에 100 mL 빙냉 1.5 N NaOH, 100 mL CH2Cl2, 및 17 mL (166mmol) 디에틸 아민을 가했다. 실온에서 15 분 교반하고, 상 분리하여 유기상을 HCl 및 브린으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여, 여과 및 농축하여 화합물 6a (14.7 g, 49.8mmol)를 얻었다. MS m/Z (MH+) 296.
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 7a
디에틸아민을 에틸아민으로 대체하여 프로시저 6에 따랐고, 화합물 6a는 그의 모노에틸 아미드로 전환되었다. MS m/Z (MH+) 267.9.
프로시저 7
3-(3-디에틸카바모일-크산텐-9-일리덴)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 에틸 에스테르, 8a
아연 금속 더스트 (24.2 g, 370mmol) in THF (325 mL) 내의 아연 금속 더스트 (24.2 g, 370mmol) 현탁액을 아르곤 하에 5℃에서 티타늄(IV) 테트라클로라이드 (20.3 mL, 180mmol)로 적가 처리하였다. 그 후, 반응물을 2 시간 환류시켰다. 열을 제거하고, 100 mL THF 내의 화합물 6a (13.69, 46mmol) 및 N-카브에톡시노르트로피논 (9.21 g, 46mmol) 용액을 적가했다. 반응물을 2 시간 환류시켰다. 그리고, 반응물을 냉각시켜, 빙수내의 과량의 포타슘 카보네이트에 첨가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 모은 추출물을 브린으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여, 여과 및 증발시켜 22 g의 검을 얻었다. 이 조 생성물을 1:1 EtOAc/헥산을 이용하여 크로마토그래피에 적용하여 화합물 8a를 17 g (36.9mmol) 얻었다. MS m/Z (MH+) 461.8.
9-(8-페네틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산에틸아미드, 9a
화합물 6a을 화합물 7a로 대체하고, 카브에톡시노르트로피논을 N-페네틸-4-트로피논으로 대체하여, 프로시저 7에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005076934435-pct00013
프로시저 8
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 10a
화합물 8a (16.0 g, 34.8 mmol)의 샘플을 35 mL 아세트산에 용해시키고, 100 mL의 아세트산 내의 HBr을 스팀 욕조에서 1 시간 가열하기 전에 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 냉각시켜, 빙냉 NaOH에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 모은 유기상 브린으로 세척하고 포타슘 카보네이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 12 g의 조 화합물 10a를 얻었고, 메탄올/93 % CH2Cl2 내의 7% 2 N NH3를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 10a을 7.66 g (19.7mmol) 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00014
9-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 11a
N-카브에톡시노르트로피논을 트로피논으로 대체한 프로시저 7에 따라 화합물 6a을 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 112005076934435-pct00015
프로시저 9
9-(8-푸란-3-일메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 12a
20 mL CH2Cl2에 용해시킨 화합물 10a (0.65 g, 1.7mmol)의 샘플에 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.53 g, 2.5mmol) 및 3-푸르알데히드 (0.17 mL, 2.0mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응물을 10 mL CH2Cl2로 희석시키고, 1 N NaOH로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였고, 메탄올/CH2Cl2 내의 5% 0.5 M NH3로 용출시켜 화합물 12a(0.25 g, 0.53mmol)의 화합물을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00016
프로시저 10
9-[8-(메틸설파닐-에틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 13a
20 mL 물 내의 p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드레이트 (1.4 g, 7.5mmol) 용액을 15 mL CH2Cl2 내의 (메틸티오)아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (1.0 mL, 7.5mmol) 교반용액에 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수상을 분리하고, NaCl로 포화시킨 뒤, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 소듐 비카보네이트로 세척한 뒤, 브린으로 세척하였다. 그 후, 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액에 화합물 10a (0.060 g, 0.15mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.040 g, 0.19mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 1 M NaOH로 세척하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 플레쉬 크로마토그래피를 이용한 실리카겔에서 정제하였다. 생성물을 메탄올/CH2Cl2 내의 10% 0.5 M NH3로 용출 및 농축하였다. 클로로포름 및 디에틸 에테르로부터 분쇄하여 순수한 화합물 13a (0.040 g. 0.086mmol)을 얻었다. MS m/Z= 463.8 (M+1).
프로시저 11
9-(8-알릴-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 14a
6 mL 아세토니트릴 내의 화합물 10a (0.37 g, 0.95mmol) 샘플에 포타슘 카보네이트 (0.53 g, 3.81mmol) 및 알릴 브로마이드 (80 μL, 0.95mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하 였다. 모은 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조 및 농축하였다. 생성물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였고, 메탄올/CH2Cl2 내의 10 % 0.5 M NH3로 용출시켜 0.11 g (0.25mmol)의 화합물 14a를 얻었다. 생성물을 에테르성 염산을 이용하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure 112005076934435-pct00017
9-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 15a
알릴 브로마이드를 3 당량의 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체한 프로시저 11에 따라 화합물 10a를 표제 화합물 15a로 전환시켰다. 생성물을 에테르성 염산을 이용하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure 112005076934435-pct00018
실시예 B
Figure 112005076934435-pct00019
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 푸마레이트 1b
N-카브에톡시노르트로피논을 N-Boc-피페리돈으로 대체하고, 프로시저 7에 따라, Boc-보호기의 제거와 동시에 화합물 6a로부터 1 단계로 화합물 1b를 합성하였다. 정제는 플레쉬 크로마토그래피를 이용한 실리카겔 상에서 수행되었다. 생성물을 메탄올/CH2Cl2 내의 10% 2 N NH3로 용출시켰다. 푸마레이트 염은 2-PrOH으로 부터 제조된다.
Figure 112005076934435-pct00020
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산에틸아미드, 2b
N-카브에톡시노르트로피논을 N-Boc-피페리돈으로 대체하고, 화합물 6a을 화합물 7a로 대체한 프로시저 7에 따라 표제 화합물 2b를 합성하였다. MS m/Z (MH+) 334.8.
9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 하이드로클로라이드 3b
프로시저 9에 따라 화합물 1b를 표제 화합물 3b로 전환시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플레쉬 크로마토그래피로 정제하고, 3% 메탄올/CH2Cl2로 용출시켜 생성물을 얻었다. Et20/HCl로부터 염산염을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00021
프로시저 12
9-(1-카바미미도일-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 4b
화합물 2b, (0.025 g, 0.069mmol) 및 c (0.015 g, 0.36mmol)의 용액을 4 mL 물에서 환류하였다. 3 시간 후에, 반응은 50% 종결되었다. 추가의 시안아미드를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24 시간 가열하였다. HPLC, 15-70 % 아세토니트릴/물/0.1 % TFA로 조 물질의 정제를 수행하였다. 화합물 4b의 TFA 염을 분리하였다(1.4 mg, 3. 5 mol).
Figure 112005076934435-pct00022
9-(R 3 -피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 5b-8b
3-푸르알데히드를 적절한 알데하이드로 대체한 프로시저 9에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Ex # 알데하이드 R 3 MS m/Z (MH + )
5b 2-피리딘카복스알데하이드 피리딘-2-일 메틸 454.5
6b 살리실알데하이드 2-하이드록시 벤질 469.2
6b 포르말린 메틸 377.26
8b 페닐아세트알데하이드 페네틸 467.33
9-(1-프로프-2-이닐-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 하이드로클로라이드, 9b
알릴 브로마이드를 프로파르길 브로마이드로 대체하고 프로시저 11에 따라, 화합물 1b을 아세토니트릴 내에서 12 시간 환류시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플레쉬 크로마토그래피로 정제하고, 3% 메탄올/CH2Cl2로 용출시킨 뒤, 에테르성 염산으로 그의 염산염으로 전환시켰다.
Figure 112005076934435-pct00023
9-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 10b
알릴 브로마이드를 2-아이오도-에탄올 대체하고 프로시저 11에 따라, 표제 화합물을 화합물 1b로부터 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00024
프로시저 13
9-(1-티오포밀-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 11b
N,N-디메틸-티오포름아미드 (0.36 mL, 4.24mmol)을 함유한 2 mL 톨루엔 내에 서 화합물 1b (0.77 g, 2.1mmol)의 샘플을 5 시간 환류시켰다. 조 생성물을 실리카겔을 통해 플레쉬 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 내의 45% 에틸 아세테이트로 용출시켜 0.66 g (1.6mmol)의 화합물 11b를 수득하였다. 2개의 로타머(rotamer)가 1H-NMR에 의해 관찰되었다.
Figure 112005076934435-pct00025
프로시저 14
9-(1-페닐이미노메틸-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 12b
1 mL의 클로로포름 내의 화합물 11b (0.1 g, 0.25mmol) 샘플을 압력(pressure) 튜브에 넣고, 메틸 토실레이트 (0.037 mL, 0.25mmol)로 처리하였다. 반응물을 스팀 욕조에서 1 시간 가열하였다. 그리고, 반응물을 실온으로 냉각하고, 아닐린 (0.023 mL, 0.25mmol)을 첨가하여, 반응물을 다시 한번 스팀 욕조에서 2 시간 가열하였다. 2 시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 1 N NaOH로 세척하고, 증발시켰다. 조 물질을 정제하기 위해 실리카겔 상의 플레쉬 크로마토그래피를 사용하여 5% 메탄올/CH2Cl2로 용출시켰고, 에테르성 염산 (0.004 g, 0.009mmol)으로 그의 염산염으로 전환시켰다.
Figure 112005076934435-pct00026
9-(1-알릴-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 13b
화합물 10a를 화합물 1b로 대체한 프로시저 11에 따라, 화합물 1b를 표제 화합물 13b로 전환시켰다.
Figure 112005076934435-pct00027
실시예 C
Figure 112005076934435-pct00028
프로시저 15
2-(3-브로모-페녹시메틸)-벤조익 애시드, 1c
25 mL THF 내의 m-브로모-페놀 (9.4 mL, 0.100mmol) 용액을 헥산으로 오일을 세척한 소듐 하이드리드 (4.0 g, 0.10mmol)에 적가하였다. 거품이 멈추면, 용액을 증발시키고 프탈리드 (13 g, 0.1mmol)를 가했다. 용액을 오일 욕조에서 200℃로 1 시간 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하여, 에틸 에테르로 세척한 뒤, HCl로 산성화하였다. 고체를 수집하고, 공기 건조시켜 22.3 g (72.9mmol)의 화합물 1c를 수득하였다. MS m/Z 305.31 (M -H).
3-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-온, 2c
프로시저 3의 어뎁테이션(adaptation)을 이용하여 화합물 1c (22.3 g, 72.6mmol)를 표제 화합물 2c (15.2 g, 52.3mmol)로 전환시켰다. MS m/Z (MH+) 289.
11-옥소-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산 메틸 에스테르, 3c
프로시저 4의 어뎁테이션(adaptation)을 이용하여 화합물 2c (5.0 g, 17mmol)의 샘플을 목적하는 메틸 에스테르 (3.0 g, 11.2mmol)로 전환시켰다.
11-옥소-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산, 4c
프로시저 5의 어뎁테이션(adaptation)을 이용하여 화합물 3c (6.0 g, 22mmol)의 샘플을 그의 대응 카복실산 (5.5 g, 21.6mmol)으로 전환시켰다.
11-옥소-6,11-디하이드로-디벤조[be]옥세핀-3-카복실산 디에틸아미드, 5c
프로시저 6의 어뎁테이션(adaptation)을 이용하여 화합물 4c (5.5 g, 21.6mmol)의 샘플을 그의 대응 디에틸아미드 (4.28 g, 13.8mmol)로 전환시켰다.
11-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산디에틸아미드, 0.5 푸마레이트, 6c
N-카브에톡시노르트로피논을 N-메틸-피페리돈으로 대체하고, 화합물 6a를 화합물 5c (3.85 g, 12.5mmol)로 대체한 프로시저 7에 따라 화합물 5c의 샘플을 표제 화합물로 전환시켰다. 화합물 6c의 화합물을 2.5 g (6.4mmol) 수득하였다.
Figure 112005076934435-pct00029
프로시저 16
4-(3-디에틸카바모일-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-피페리딘-1-카복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르, 7c
화합물 6c (2.58 g, 6.41 mmol)의 샘플, 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.33 mL, 9.7mmol) 및 포타슘 카보네이트 (3.34 g, 24.2mmol)를 벤젠 내에서 3.5 시간 환류시켰다. 추가로 4 mL의 트리클로로에틸클로로포르메이트를 첨가하고, 다른 시간 동안 환류시켰다. 디메틸 아미노프로필아민 (5 mL)를 첨가하였고, 반응이 종결되었다. 혼합물을 2 N HCl로 추출하고, 브린으로 세척하여, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 아세톤/헥산으로부터 재결정화하여 2 g (3.6mmol)의 화합물 7c을 얻었다. MS m/Z (MH+) 551.31.
프로시저 17
11-피페리딘-4-일리덴-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴-피페리딘-1-카복실산 디에틸아미드, 8c
화합물 7c (1. 75 g, 3.17mmol)의 샘플 및 아연 (1.51 g, 23.1mmol)을 아세트산 (17.5 mL) 내에서 실온으로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 추가의 아세트산으로 세척하였다. 여과액을 농축하고, NaOH 및 CH2Cl2 으로 분획하였다. 유기상을 수집하여 포타슘 카보네이트로 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 화합물 8c (1.2 g, 3.2mmol)을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00030
11-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산 디에틸아미드 하이드로클로라이드, 9c
3-푸르알데히드를 벤조[1,3]디옥솔-5-카브알데하이드로 대체하고, 화합물 10a를 화합물 8c로 대체한 프로시저 9에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물은 에테르성 염산을 이용하여 그의 HCl 염으로 전환되었다.
Figure 112005076934435-pct00031
11-(1-페닐에틸피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실릭 디에틸아미드 하이드로클로라이드 10c
3-푸르알데히드를 페닐아세트알데하이드로 대체하고, 화합물 10a를 화합물 8c로 대체한 프로시저 9에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물은 에테르성 염산을 이용하여 그의 HCl 염으로 전환되었다.
Figure 112005076934435-pct00032
11-옥소-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산에틸아미드, 11c
디에틸아민을 에틸아민으로 대체한 프로시저 6의 어뎁테이션에 따라, 화합물 4c가 그의 모노에틸 아미드로 전환되었다.
11-(8-페네틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산에틸아미드, 12c
화합물 6a를 화합물 11c로 대체하고, N-카브에톡시노르트로피논을 N-페네틸-4-트로피논으로 대체한 프로시저 7에 따라 화합물 11c의 샘플을 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물은 그의 TFA 염으로 분리되었다.
Figure 112005076934435-pct00033
11-(1-알릴-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산 디에틸아미드, 13c
화합물 10a를 화합물 8c로 대체한 프로시저 11에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00034
실시예 D(그리냐드 방법)
Figure 112005076934435-pct00035
프로시저 18
3-브로모-11-(1-메틸-피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-올, 1d
4-클로로-1-메틸-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 샘플을 KOH로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 50℃, 1 mmHg로 CaH2로부터 증류시켰다.
마그네슘 터닝(turnings) (3.42 g, 143mmol)을 질소하에 15 mL의 드라이 THF에 현탁시켰다. 이것에 CH2Br2 (1.25 mL, 14.5mmol)을 첨가하였고, 격렬한 반응이 관찰되었다. 반응물을 가열하여 환류시켰고, 4-클로로-1-메틸-피페리딘 (21 mL, 128mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 삽관을 통하여 상등액을 실온에서 THF 내의 화합물 2c (8 g, 128mmol)의 교반 용액에 옮겼다. 슬러리를 2 x 20 mL THF로 씻고, 상등액을 옮겼다. 그리고, 모든 출발 케톤을 소비하였다. 반응물에 소듐 비카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 조 생성물인 화합물 1d는 추가의 정제없이 사용되었다. MS m/Z (MH+) 388.14.
프로시저 19
4-(3-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-1-메틸-피페리딘, 2d
50 mL 포믹 애시드 내의 화합물 1d (9.53 g, 24.6mmol) 용액을 가열시켜 5 시간 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하여, 3 N HCl로 세척한 뒤, 3 N KOH로 세척하여 화합물 2d (9.0 g)를 얻었다. MS m/Z (MH+) 370.0.
11-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산 메틸 에스테르, 3d
프로시저 4의 어뎁테이션을 이용하여 표제 화합물 3d를 합성하였다. MS m/Z (MH+) 350.2.
11-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산, 4d
프로시저 5의 어뎁테이션을 이용하여 화합물 3d로부터 표제 화합물 4d를 합성하였다.
11-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산에틸아미드, 5d
프로시저 6의 어뎁테이션을 이용하여 화합물 4d로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS m/Z (MH+) 363.0.
4-(3-에틸카바모일-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-피페리딘-1-카복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르, 6d
프로시저 16의 어뎁테이션을 이용하여 화합물 5d로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS m/Z (MH+) 523.0.
11-피페리딘-4-일리덴-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산 에틸 아미드, 7d
프로시저 16의 어뎁테이션을 이용하여 화합물 6d가 표제 화합물로 전환되었었다. MS m/Z (MH+) 349.0.
프로시저 9를 따라서, 3-푸르알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체함으로써 화합물 7d은 다음의 일련의 화합물로 전환된다:
Ex # 알데하이드 R3 MS m/Z (MH+)
8d 4-메틸-부트-3-에날 2-메틸-부트-2-엔 417.1
9d 티오펜-2-카브알데하이드 티오펜-2-일 메틸 445.1
10d 2-메틸-프로페날 2-메틸-알릴 403.1
11d 사이클로프로판카브알데하이드 사이클로프로필메틸 403.1
12d 2-피리딘카복스알데하이드 피리딘-2-일 메틸 440.1
13d 1H-이미다졸-4-카브알데하이드 1H-이미다졸-4-일 메틸 429.1
14d 4-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드 4-하이드록시-3-메톡시-페닐메틸 485.1
15d 페닐-아세트알데하이드 페네틸 453.2
11-(1-알릴-피페리딘-4-일리덴)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-3-카복실산 에틸아미드, 16d
화합물 10a를 화합물 7d로 대체한 프로시저 11에 따라 표제 화합물인 16d를 제조하였다. MS m/Z (MH+) 389.1.
실시예 E (브롬상의 맥머리)
Figure 112005076934435-pct00036
4-(3-브로모-크산텐-9-일리덴)-1-메틸-피페리딘, 1e
화합물 6a을 화합물 3a로 대체하고, N-카브에톡시노르트로피논을 N-메틸-피페리돈으로 대체한 프로시저 7의 어뎁테이션에 따라 화합물 3a를 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/Z (MH+) 356.
9-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2e
프로시저 4의 어뎁테이션에 따라 화합물 1e를 그의 메틸 에스테르 2e로 전환 시켰다. MS m/Z (MH+) 336.1.
9-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산, 3e
프로시저 5의 어뎁테이션에 따라 화합물 2e를 대응 카복실산 화합물 3e로 전환시켰다. MS m/Z (MH+) 321.1.
9-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 7b
프로시저 6의 어뎁테이션에 따라 화합물 3e를 표제 디에틸아미드인 화합물 7b로 전환시켰다.
실시예 F
Figure 112005076934435-pct00037
N-(4-하이드록시-페닐)N-[4-(5-브로모-2-시아노-페녹시)-페닐]-아세트아미드, 1f
화합물 1a의 합성에 관해 기재한 프로시저에서 페놀을 N-(4-하이드록시페닐)-아세트아미드로 대체하여 화합물 1f를 합성하였다.
2-(4-아미노-페녹시)-4-브로모-벤조익 애시드, 2f
화합물 1a를 화합물 1f로 대체하여, 프로시저 2에 기재된 방법으로 표제 화 합물 2f를 정량적 수율로 합성하였다. CIMS m/Z= 307 (M+1).
프로시저 20
2-(4-아세틸아미노-페녹시)-4-브로모-벤조익 애시드, 3f
10 mL의 THF 내의 화합물 2f (500 mg, 1.6mmol)를 아세틸 클로라이드 (0.15 mL, 2.08mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 2.08mmol)으로 처리하였다. 2.5 시간 교반 후에, 고체를 수집하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 0.48 g의 화합물 3f를 얻었다. MS m/Z= 331 (M+1).
N-(6-브로모-9-옥소-9H-크산텐-2-일)-아세트아미드, 4f
화합물 2a를 화합물 3f로 대체한 프로시저 3의 어뎁테이션을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
7-아세틸아미노-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 5f
화합물 3a를 화합물 4f로 대체한 프로시저 4의 어뎁테이션을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
7-아세틸아미노-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 6f
화합물 4a를 화합물 5f로 대체한 프로시저 5의 어뎁테이션을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
프로시저 21
7-아세틸아미노-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 7f
35 mL의 DMF 내의 화합물 6f (2 g, 6.7mmol)를 HATU (2.5 g, 6.7mmol), 디에틸아민 (0.2 mL, 8.7mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (4.75 mL, 26.8mmol)으로 처리하였다. 3 시간 교반 후에, 반응물을 물에 붓고, 고체를 수집하여 생성물인 화합물 7f를 얻었다. 여과액을 디에틸 에테르/THF (1:1)로 추출하였다. 모은 유기상을 물, 브린으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 상기 고체와 모아서 총 1.5 g의 화합물 7f을 얻었다. MS m/Z= 353 (M+1).
7-아세틸아미노-9-하이드록시-9-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8f
화합물 2c를 화합물 7f로 대체한 프로시저 18의 어뎁테이션에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
프로시저 22
7-아세틸아미노-9-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 9f
화합물 8f (0.3 g, 0.66mmol) 및 트리플루오로메탄설포닉 애시드 (2 mL)를 플라스크에 넣었다. 스팁 욕조에서 1 시간 가열한 후에, 반응물을 3 N NaOH 및 얼음에 부었다. 수용액을 CH2Cl2로 추출하고 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 플레쉬 컬럼에 통과시켜(실리카겔; 90:10:1 CH2Cl2:CH30H:NH40H) 0.01 g의 화합물 9f를 얻었다. MS m/Z = 435 (M+1).
7-아세틸아미노-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 10f
화합물 6a를 화합물 7f로 대체하고, N-카브에톡시노르트로피논을 N-Boc-피페리돈으로 대체한 프로시저 7의 어뎁테이션에 의해 화합물 10f를 합성하였다. MS m/Z= 420.3 (M+1).
실시예 G
프로시저 23
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 하이드로클로라이드
화합물 1b (0.19 g, 0.52 mmol)의 염산 염 샘플을 3 mL의 CHCl3에 용해시키고, 아이오도트리메틸실란 (0.15 mL)으로 처리하여, 압력 튜브에 밀봉하고 스팀 욕조에서 2 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 튜브를 개봉하였다. 두번째 아이오도트리메틸실란 (0.15 mL) 부분을 첨가하고, 튜브를 다시 막은 뒤, 스팀 욕조에서 추가로 3시간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 3 mL의 MeOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 NaOH 용액으로 분획하였다. 유기층을 소듐 디티오니트 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 90% CH2Cl2: 10% MeOH 내의 2N NH3로 플레쉬 크로마토그래피 하여 표제 화합물을 얻었다. Et20/HCl으로부터 염산 염을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00038
9-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 하이드로클로라이드
화합물 1b의 염산 염을 화합물 7b의 염산 염으로 대체한 프로시저 23의 프로토콜에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00039
실시예 H
Figure 112005076934435-pct00040
프로시저 24
4-브로모-2-페닐설파닐-벤조니트릴, 1h
소듐 하이드리드 (2.40 g, 60mmol) (60 중량%)를 플라스크에 정량하고, 헥산 린싱(rinsing)으로 수회 세척하였다. 헥산을 옮겨서 제거하고, 20 mL DMF를 플라스크에 첨가했다. 벤젠티올의 DMF-용액 (50 mL DMF 내의 5.1 mL, 50 mmol)을 NaH 혼합물에 적가하고, 실온에서 교반하였다. 40 mL DMF 내의 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (10.0 g, 50mmol)에 벤젠티오페녹시드 (상술하였음)를 30 분간 적가하였다. 첨가가 종료된 뒤, 반응물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그리고, 혼합 물을 찬 1 N NaOH에 부었다. 침전물이 형성되었고, 진공 여과로 수집하여 14.0 g (48.4mmol)의 화합물 1h를 얻었다.
4-브로모-2-페닐설파닐-벤조익 애시드, 2h
화합물 1a를 화합물 1h로 대체한 프로시저 2에 따라 화합물 2h를 얻었다.
3-브로모-티오크산텐-9-온, 3h
화합물 2a를 화합물 2h로 대체한 프로시저 3에 따라 화합물 3h를 얻었다.
9-옥소-9H-티오크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 4h
화합물 3a를 화합물 3h로 대체한 프로시저 4에 따라 화합물 4h를 얻었다.
9-옥소-9H-티오크산텐-3-카복실산, 5h
화합물 4a를 화합물 4h로 대체한 프로시저 5에 따라 화합물 5h를 얻었다.
9-옥소-9H-티오크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 6h
화합물 5a를 화합물 5h로 대체한 프로시저 6에 따라 화합물 6h를 얻었다.
9-옥소-9H-티오크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 7h
디에틸아민을 에틸아민으로 대체하고, 화합물 5a를 화합물 5h로 대체한 프로 시저 6에 따라 화합물 7h를 얻었다.
3-(3-디에틸카바모일-티오크산텐-9-일리덴)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 에틸 에스테르, 8h
화합물 6a를 화합물 6h로 대체한 프로시저 7에 따라 화합물 8h를 얻었다. MS m/Z=477.1(MH+).
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-티오크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 9h
화합물 8a를 화합물 8h로 대체한 프로시저 8에 따라 화합물 9h를 얻었다. 그 후 생성물은 그의 푸마레이트 염으로 전환되었다.
Figure 112005076934435-pct00041
9-(8-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-티오크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 10h
화합물 10a를 화합물 9h로 대체하고, 3-푸르알데하이드를 피페로날로 대체한 프로시저 9에 따라 화합물 10h를 얻었다. 그 후 생성물은 그의 푸마레이트 염으로 전환되었다. MS m/Z (MH+) 439.4.
Figure 112005076934435-pct00042
9-(R 3 -8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-티오크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 11h-12h
3-푸란카복스알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체한 프로시저 9에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Ex # 알데하이드 R3 MS m/Z (MH+)
11h 사이클로프로판 카복스알데하이드 사이클로프로필메틸 459.7
12h 3-(메틸티오)-3-프리피온알데하이드 메탄설파닐-프로필 493.5
9-[8-(2-하이드록시에틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]-9H-티오크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 13h
화합물 10a를 화합물 9h로 대체하고, 알릴브로마이드를 2-아이오도에탄올로 대체한 프로시저 11에 따라 화합물 13h를 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00043
프로시저 25
표 1의 화합물 24의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체 (화합물 52 및 53)는 용출액으로 헥산/메탄올/에탄올 (50/25/25)를 이용한 프레퍼러티브 키랄팩 AD 컬럼 (20 미크론 물질 500 그램, 5 x 41 cm)으로 분리되었다. 분석물은 220 nm 파장을 이용하여 관찰하였다. 분석 작업을 위해, 동일한 컬럼 물질(키랄팩 AD, 4.6 x 50 mm)을 사용하였고, 비율이 80/10/10인 동일 용매를 사용하였다.
표 1의 화합물 54의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체 (화합물 55 및 56)는 용출액으로 헥탄/에탄올 (85/15)를 이용한 프레퍼러티브 키랄팩 AD 컬럼 (20 미크론 물질 500 그램, 5 x 41 cm)으로 분리되었다. 분석물은 220 nm 파장을 이용하여 관찰하였다.
실시예 I
Figure 112005076934435-pct00044
프로시저 26
(2,4-디플루오로-페닐)-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메탄온, 3i
1,2-디클로로에탄 내의 1,3-디메톡시벤젠 (1.86 mL, 15.2mmol) 및 2,4-디플 루오로벤조일 클로라이드 (1.86 mL, 15.2mmol) 용액에 0℃에서 알루미늄 클로라이드 (2.03 g, 15.2mmol)를 부분 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 가열 환류 시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음(~ 100 g) 및 진한 염산(~ 20 mL)을 혼합물에 부었다. 유기층이 분리되었다. 수용액을 주변온도에서 하룻밤 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수성 소듐 디카보네이트로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 생성물의 일부를 용출액으로 1%-10% EtOAc/헵탄의 구배를 이용한 실리카겔 상의 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였고, 표제 화합물 3i (1.8 g)을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00045
프로시저 27
3-플루오로-6-메톡시-크산텐-9-온, 4i
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 내의 포타슘 카보네이트 (2.13 g, 15.4mmol) 및 (2,4-디플루오로-페닐)-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메탄온 (3.4 g, 12.9mmol) 혼합물을 100℃로 2시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(~ 150 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 뒤, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (2.8 g)을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112005076934435-pct00046
프로시저 28
6-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-carbo니트릴, 5i
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 내의 미세하게 분쇄된 소듐 시아니드 (1.3 g, 26.5mmol) 및 3-플루오로-6-메톡시-크산텐-9-온 (2.3 g, 9.42mmol) 혼합물을 100℃로 4시간 가열하였다. 소듐 시아니드 (0.7 g, 14.3mmol)를 첨가하고, 추가로 1시간 계속 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 빙수(-150 mL)에 부었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 공기 건조시켜 화합물 5i, 1.42 g (60%)을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00047
6-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 6i
화합물 1a를 화합물 5i로 대체하여, 프로시저 2에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.75 g)을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00048
프로시저 29
6-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 7i
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내의 화합물 6i (0.707 g, 2.62mmol) 및 O-벤조트리아졸-일-N,N, N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 1.05 g, 2.74mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.685 mL, 3.92mmol)로 처리하고, 실온에서 15 분 교반시켰다. 디에틸아민 (0.541 mL, 5.23 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2 시간 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 뒤, 공기 건조시켜 표제 화합물 (0.445 g)을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00049
프로시저 30
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-6-메톡시-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8i.
THF (20 mL) 내의 아연 파우더 (0.626 g, 9.60mmol) 현탁액을 0℃에서 티타늄 (IV) 클로라이드 (0.525 mL, 4.79mmol)로 적가하여 처리하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 환류 가열시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.270 g, 1.20mmol) 및 화합물 7i (0.390, 1.20mmol)을 첨가하였고, 용액을 2 시간 환류 가열시켰다. 최소량의 물에 용해시킨 포타슘 소듐 타르트레이트 (2.98 g, 10 56mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 주변 온도에서 하룻반 교반시켰다. 무기 고체를 여과로 제거하고, THF로 온화하게 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 10 % 암모늄 하이드록시드 수용액로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 내에 모으고, TFA (0.1%)를 함유한 물 내의 아세토니트릴 (10% 내지 90%) 구배를 이용한 역상 프레퍼러티브 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염 (0.50 g)으로 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00050
프로시저 31
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-6-하이드록시-9H-크산텐-3-카복 실산디에틸아미드, 9i
디클로로메탄 (2.14 mL, 2.14mmol) 내의 보론 트리브로마이드 1.0 M 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 내의 9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-6-메톡시-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 (0. 285 g, 0.535mmol)의 트리플루오로아세트산 염의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 암모늄 하이드록시드 수용액 (~ 20 mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 브린으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DMSO 내에 용해시켜, 트리플루오르아세트산 (0.1%)을 함유한 물 내의 아세토니트릴 (10% 내지 90%) 구배를 이용하여 HPLC를 통한 정제용 역상 컬럼에 적용시켰다. 표제 화합물을 포함하는 분획을 모아, 역상 HPLC로 추가 정제하여 순수한 표제 화합물 (0.035g)을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00051
실시예 J
Figure 112005076934435-pct00052
프로시저 32
2-(2-브로모-페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 3j
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 내의 2-플루오로-테레프탈산 디메틸 에스테르 2j (10 g, 47.1 mmol), 2-브로모페놀 1j (6.0 mL, 51.8mmol) 및 포타슘 카보네이트 (7.16 g, 51.8mmol)의 혼합물을 100℃로 36 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 찬 묽은 염산 (0.5 N, 350 mL)에 부었다. 생성물은 EtOAc 쪽으로 추출하고, 물(4x) 및 브린(1x)으로 세척하여 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄을 용출액으로 이용한 실리카겔 상의 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 분리하였고(10.5 g), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS:m/Z 365 (MH+).
프로시저 33
5-브로모-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 5j (via 4j)
2-(2-브로모-페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르 (10 g)를 뜨거운 (100℃) 폴리포스포릭 애시드 (280 g)에 5 분간 적가하였다. 용액을 155℃로 가열하였고, 추가로 2 시간동안 180℃로 계속 가열하였다. 용액을 많은 양의 빙수와 혼합하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 아세트산 (0.1%)을 함유한 디클로로메탄 내의 메탄올 (1 % 내지 10%) 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4j (1.25 g)를 얻었다. 산 화합물 5j는 뒤쪽 분획에서 분리되었다(3.52 g).
MeOH (30 mL) 내의 에스테르 화합물 4j (1.25 g, 3.75mmol) 및 3 N 수산화나트륨 (1.37 mL, 4.12mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2 N의 염산(~ 2.5 mL)으로 산성화 하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 뒤, 물로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 공기에서 건조시켜 추가로 1.08 g의 화합물 5j을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00053
5-브로모-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6j
화합물 6i을 화합물 5j로 대체하고, 프로시저 29에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 그 후 디클로로메탄을 용출액으로 이용하여 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6j (4.4 g)을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00054
프로시저 34
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-브로모-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 7j
테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL) 내의 아연 파우더 (5.59 g, 85.5mmol) 현탁액을 0℃에서 티타늄(lV) 클로라이드 (4.69 mL, 42.8mmol)로 적가하여 처리하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. 3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 10.7mmol) 및 5-브로모-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 (4.0 g, 10.7mmol)를 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 환류 가열시켰다. 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 (30 g, 106mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 주변 온도에서 하룻반 교반시켰다. 무기 고체를 여과하여 제거하고, THF, EtOAc 및 디클로 로메탄로 연속 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 디클로로메탄 내의 1 % 내지 10% 메탄올 (2 N 암모니아 함유) 구배를 이용하는 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7j (3.65 g)을 얻었다. 조 생성물을 트리플루오로아세트산 (0.1 %)을 함유한 물 내의 아세토니트릴 (10% to 90%) 구배를 이용한 역상 프레퍼러티브 HPLC로 정제하여 화합물 7j의 트리플루오로아세트산 염을 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00055
프로시저 35
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-페닐-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8j
디옥산 (4 mL) 및 에탄올 (1 mL) 내의 9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-브로모-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 (0.170, 0.363 mmol), 페닐보론산 (0.049 g, 0.40mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.236 g, 0.726mmol)의 혼합물을 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 어덕트(adduct) (13 mg)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무기물을 여과하여 제고하고, 디옥산, 에탄올 및 디클로로메탄로 연속하여 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (0.1 %)을 함유한 물 내의 아세토니트릴 (10% to 90%) 구배 를 이용한 역상(C18) 프레퍼러티브 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0. 153 g)을 무색 고체로 얻었다.
Figure 112005076934435-pct00056
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-메톡시-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드
프로시저 32에서 2-브로모페놀을 2-메톡시페놀로 대체하고, 실시예 J에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00057
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-하이드록시-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드
프로시저 31의 어뎁테이션을 이용하여 9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-메톡시-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00058
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-피리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드
프로시저 35에서 페닐 보론산을 피리딘-4-일 보론산으로 대체하고, 실시예 J에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/Z 466.1 (MH+).
Figure 112005076934435-pct00059
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-푸란-3-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드
프로시저 35에서 페닐 보론산을 푸란-3-일 보론산으로 대체하고, 실시예 J에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00060
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-피리딘-3-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드
프로시저 35에서 페닐 보론산을 피리딘-3-일 보론산으로 대체하고, 실시예 J에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00061
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-5-티오펜-3-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드
프로시저 35에서 페닐 보론산을 티오펜-3-일 보론산으로 대체하고, 실시예 J에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005076934435-pct00062
실시예 K
9-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-9H-크산텐-3-카복실산 이소프로 필-메틸-아미드
프로시저 36
2-페녹시-테레프탈산 디메틸 에스테르.
2-아이오도-테레프탈산 디메틸 에스테르 (10 g, 31mmol), 페놀 (3.23 g, 34mmol), 테트라키스-아세토니트릴구리 헥사플루오로포스페이트 (2.9 g, 7.8mmol), 및 세슘 카보네이트 (10.2 g, 31mmol)를 기계 교반기, 환류 응축기가 설치되고 톨루엔(350 mL)을 함유하는 1L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 ㄱ교반하면서 질소 하에서 5 시간 환류시켰다. 냉각 후에, EtOAc (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 조 표제 화합물 (9.2 g)을 얻었고, 정제 없이 사용하였다.
프로시저 33의 어뎁테이션을 이용하여 2-페녹시-테레프탈산 디메틸 에스테르가 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산로 전환되었다.
프로시저 29의 어뎁테이션을 이용하고, 디에틸아민을 N-이소프로필-N-메틸-아민으로 대체하여, 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산으로부터 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산-N-이소프로필-N-메틸-아미드를 제조하였다.
화합물 6j을 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 N-이소프로필-N-메틸-아미드로 대체하고, 프로시저 34에 기재된 방법에 의해 실시예 K의 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물은 물/아세토니트릴/0.1 % TFA로 용출시키는 C-18 컬럼 상에서 프레퍼러티브 역상 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 생성물의 그의 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다.
Figure 112005076934435-pct00063
다음 표의 화합물 1 내지 102는 상술한 방법을 이용하여 합성되었다.
[표 1]
Figure 112005076934435-pct00064
Figure 112005076934435-pct00065
Figure 112005076934435-pct00066
Figure 112005076934435-pct00067
Figure 112005076934435-pct00068
Figure 112005076934435-pct00069
생물학적 실시예
래트 브레인 뮤 오피오이드 수용체 결합 분석
방법: 수컷, 스프라그 돌리(Sprague Dawley) (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 CO2로 죽이고, 그들의 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 뇌의 나머지로부 터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 테프론？-글래스 균질기로 트리스 버퍼 내에서 균질화시켰다. 균질화물을 80 mL Tris 당 1g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 x g으로 10 분간 원심분리 시켰다. 폴트론 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠렛을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일한 양의 트리스 버퍼로 재현탁시켰다. 이 미립자 제제는 뮤-오피오이드 결합 분석에 사용되었다. 총 1 ml의 뮤 선택적 펩타이드 리간드 ~0.8 nM[3H] DAMGO를 25℃에서 2.5 시간 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베인션 한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 쉬트를 통해 여과시켰다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 세번 씻고, 650 W 마이크로웨이브 오븐에서 1.75 분간 두번 건조시켰다. 각 샘플 영역에, 2 X 40 uL의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체 (LKB)를 첨가하고, LKB(Waiiac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
분석: 신틸레이션 계수기로부터 얻은 데이타는 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는데 사용된다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm-시험 화합물 dpm)/(총 dpm-비특이적 dpm)]*100. Kd 및 Ki 값은 GraphPad PRISM 데이타 분석 프로그램을 이용하여 계산된다.
CHO-hμ 세포 멤브레인에서의 [ 35 S] GTPγS 결합 분석
멤브레인의 준비
CHO-hμ 세포 멤브레인은 Receptor Biology, Inc.(Baltimore, MD)로부터 구매했다. 약 10mg/mL의 멤브레인 단백질을 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로오스 내에 현탁시켰다.
멤브레인을 4-8℃로 유지하였다. 1 mL의 멤브레인을 15 ml의 찬 결합 분석 버퍼에 첨가했다. 분석 버퍼는 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA을 함유한다. 멤브레인 현탁액을 폴트론으로 2 번 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리 시켰다. 펠렛을 튜브에 모아 10 ml의 분석 버퍼를 튜브에 첨가했다. 펠렛 및 버퍼를 폴트론으로 혼합하였다.
인큐베이션 프로시저
펠렛 멤브레인(20 μg/ml)을 25℃, 45 분간 결합 버퍼 내에서 SPA (10mg/ml)로 침전시켰다. 그 후, 멤브레인 (10 μg/ml)과 커플링된 SPA (5 mg/ml)을 50 μM GDP을 함유하고 총 부피가 200 μl인 동일한 HEPES 버퍼 내의 0.5 nM[35S] GTPgS과 인큐베이션 시켰다. 수용체 작용제의 농도 증가는 [35S] GTPgS 결합을 자극하데는 사용되었다. 작용제가 없는 상태에서 기초 결합이 시험되었고, 비-특이적 결합이 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험되었다. 데이타는 톱 카운터에서 분석되었다.
데이타
기초 % = (자극-비특이적)*100/(기초-비특이적). 저해 % 값은 다음 식을 이용하여 계산하였다, 저해 % = (1 μM DAMGO의 기초%-화합물의 기초%)*100/(1 μM DAMGO의 기초%-100).
CHO-hδ 세포 멤브레인에서의 [ 35 S] GTPγS 결합 분석
멤브레인의 준비
CHO-hδ 세포 멤브레인은 Receptor Biology, Inc.(Baltimore, MD)로부터 구매했다. 약 10mg/mL의 멤브레인 단백질을 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로오스 내에 현탁시켰다.
멤브레인을 4-8℃로 유지하였다. 1 mL의 멤브레인을 15 ml의 찬 결합 분석 버퍼에 첨가했다. 분석 버퍼는 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA을 함유한다. 멤브레인 현탁액을 폴트론으로 2 번 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리 시켰다. 펠렛을 튜브에 모아 10 ml의 분석 버퍼를 튜브에 첨가했다. 펠렛 및 버퍼를 폴트론으로 혼합하였다.
인큐베이션 프로시저
펠렛 멤브레인(20 μg/ml)을 25℃, 45 분간 결합 버퍼 내에서 SPA (10mg/ml)로 침전시켰다. 그 후, 멤브레인 (10 μg/ml)과 커플링된 SPA (5 mg/ml)을 50 μM GDP을 함유하고 총 부피가 200 μl인 동일한 HEPES 버퍼 내의 0.5 nM[35S] GTPgS과 인큐베이션 시켰다. 수용체 작용제의 농도 증가는 [35S] GTPgS 결합을 자극하데는 사용되었다. 작용제가 없는 상태에서 기초 결합이 시험되었고, 비-특이적 결합이 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험되었다. 데이타는 톱 카운터에서 분석되었다.
NG108-15 세포 멤브레인에서의 [35S] GTPyS 결합 분석
멤브레인의 준비
NG108-15 세포 멤브레인을 Applied Cell SC1ences (Rockville, MD)로부터 구매하였다. 8 mg/mL의 멤브레인 단백질 부분을 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로오스에 현탁시켰다.
멤브레인을 4-8℃로 유지하였다. 1 mL의 멤브레인을 10 ml의 찬 결합 분석 버퍼에 첨가했다. 분석 버퍼는 50 mM Tris, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA을 함유한다. 멤브레인 현탁액을 폴트론으로 2 번 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분 간 원심분리 시켰다. 펠렛을 튜브에 모아 10 ml의 분석 버퍼를 튜브에 첨가했다. 펠렛 및 버퍼를 폴트론으로 혼합하였다.
인큐베이션 프로시저
펠렛 멤브레인(75 μg/ml)을 25℃, 45 분간 결합 버퍼 내에서 SPA (10mg/ml)로 침전시켰다. 그 후, 멤브레인 (37.5 μg/ml)과 커플링된 SPA (5 mg/ml)을 100 μM GDP을 함유하고 총 부피가 200 μl인 동일한 Tris 버퍼 내의 0.1 nM[35S] GTPgS과 인큐베이션 시켰다. 수용체 작용제의 농도 증가는 [35S] GTPgS 결합을 자극하데는 사용되었다. 작용제가 없는 상태에서 기초 결합이 시험되었고, 비-특이적 결합이 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험되었다. 데이타는 톱 카운터에서 분석되었다.
데이타
기초 % = (자극-비특이적)*100/(기초-비특이적). EC50 값은 다음 식을 이용하여 계산하였다
마우스 복부 자극 시험 (MAIT)
중요치 않은 변형을 가하여, Collieretal. (1968)에 기재된 프로시저를 사용하였다. 시험 약물의 투여 30 분 후에, 동물에게 5.5 mg/kg의 아세틸콜린 브로마 이드를 i.p. 주사하였다. 그 후, 마우스를 큰 글래스 동물 우리에 옮기고, 10 분의 특정 관찰 기간 중의 첫번 째 특징적 행동 반응(몸을 꼬고, 뒷다리 까지 몸을 늘림)의 발생을 계속 관찰하였다. 이 반응의 저해%는 다음과 같이 계산되었다:
저해% = 100 x (비반응자 수)/ (그룹내 동물수)
측정된 ED50 값(50%의 통각억제를 나타내는 것으로 계산된 작용제의 투여량) 및 대응 95% 기준 간격(fiducial interval)은 Litchfield and Wilcoxon (1949)의 프로비트 분석을 이용하여 결정되었다.
데이타
기초 % = (자극-비특이적) *100/(기초-비특이적). EC50 값은 프리즘 프로그램을 이용하여 계산하였다.
래트 지모산 방사열 시험
하룻밤 공복시켜, 래트를 따뜻하고, 유리 바닥을 가진 시험 챔버에 순응시켰다. 그 후 방사열 자극 (광선)을 각 뒷발의 발바닥 표면에 교대로 집중시켰고, 열 자극에 대한 초기 (기저선) 반응 시간을 각 동물에 대해 기록하였다. 발을 옮기거나 차단 시간(방사열 @ Amps에 대해 20초)에 도달하면, 광전자 릴레이에 의해 자동적으로 빛 자극을 차단하였다. 래트에 급성 염증성 반응을 자극하기 위해 왼쪽 뒷발의 발바닥 조직 밑에 지모산 A (25mg/mL에서 100 ｕL)를 피하 주입하였다.
세시간 후에, 열자극에 대한 동물의 반응 시간을 평가하였고, 동물의 기저선 반응 시간과 비교하였다. 이것은 전형적으로 더 짧았고, 퍼센트 통각과민(%H)으로 기록되었다. %H에 대한 차단 값 (~75%)은 분석중에 동물이 통각과민인지를 확인하기 위해 사용되었다. 그 후, 동물에게 시험 약물 또는 운반체를 투여하였다. 일정 시간 후(전형적으로 60 분), 열 자극에 대한 동물의 반응 시간을 다시 평가하였다.
CFA 열 통각과민
설치류에 대한 프로인트 완전 아주반트 (CFA)의 발바닥내 주입은 강하고, 오래-지속되며 열 및 기계적 자극에 대해 만성적이고 뚜렷한 통각과민을 특징으로 하는 염증성 반응을 유발하였다. 주입 후 24-72 시간 사이에 이런 효과를 피크를 이뤘고, 몇 일에서 몇 주간 지속되었다. 열 통각과민을 반전시키는 JNJ 화합물의 능력을 평가하기 위해, 수컷 스프라그-돌리 래트 (200-350 g)의 왼쪽 뒷발에 CFA (1:1 CFA:살린, 100 ｕL)를 발바닥내 주입하였다. 24-시간 인큐베이션 기간 후에, 방사열 발 자극기 (RH)에서 반응 레이턴시(latencies)를 얻고, 기저선 (전(pre)-CFA) 레이턴시와 비교하였다. 래트가 글래스 표면으로부터 발을 드는 경우에, 반응이 RH 장치에 의해 자동적으로 기록되었다. 반응 레이턴시에 있어서 기저선(즉, 통각과민)으로부터 적어도 25% 감소를 보이는 래트만이 추가 분석에 포함되었다. 후(post) CFA 레이턴시 평가 후에, 래트에게 시험 화합물 또는 운반체 (하이드록시프로필메틸셀룰로스, HPMC)를 경구 투여하였다(2.5 mL/kg). 통각과민의 퍼센트 반 전은 각 동물에 대해 (치료 반응-후 CFA 반응)/(전 CFA 반응-후 CFA 반응)x100으로 계산되었다. 따라서, 전-CFA 역치로의 환원은 100% 효율로 정의되지만, 후-CFA 역치로부터 변화가 없는 경우에는 0% 효율이다. 통각과민의 평균 %반전은 각 치료 그룹에 대해 계산되었다(n=6-8 래트/그룹). 그 후, 투여량 반응 곡선은 피크 효과 시간에서 얻어졌다. ED50 값 및 관련 통계는 팜툴스 플러스 소프트웨어(맥머리 그룹)을 이용하여 계산되었다..
생물학적 및 질량 스펙트럼 데이타
[표 2]
Figure 112005076934435-pct00070
Figure 112005076934435-pct00071
Figure 112005076934435-pct00072
Figure 112005076934435-pct00073
rDOR Ki: 래트 브레인 델타 오피오이드 수용체 결합
rMOR Ki: 래트 브레인 뮤 오피오이드 수용체 결합
hDOR gtp: 인간 델타 오피오이드 수용체 GTPγS 기능 분석
hMOR gtp: 인간 뮤 오피오이드 수용체 GTPγS 기능 분석
DOR gtp: 델타 오피오이드 수용체 GTPγS 기능 분석
MAIT: 마우스 복부 자극 시험
10 ｕM의 화합물 1 및 5는 유의하게 GTP 결합을 자극하지 않았다. 그러나, 10 ｕM에서 그들은 1 ｕM의 DPDPE에 유도된 GTP 결합을 각각 61% 및 19% 저해하였다. 이런 결과는 이 두 화합물이 델타 오피오이드 수용체 길항제일 수 있다는 것을 나타낸다.

Claims (129)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068349714-pct00074
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
    R3는 수소, C1-4알카닐, 할로1-3(C1-4)알카닐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8사이클로알카닐, C3-8사이클로알카닐(C1-4)알카닐, C1-4알카닐옥시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐티오(C1-4)알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-4)알카닐카보닐, 포밀, 티오포밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-4)알카닐, 페닐(C1-4)알카닐, 페닐(C2-4)알케닐, 페닐(C2-4)알키닐, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐은 C1-4알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, C1-4알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    A는 -(CH2)m-이고, m은 0, 2 또는 3이며;
    Y는 -(CH2)nX- 또는 -X(CH2)n-이고;
    X 는 O 또는 S이며;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 O이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 및 에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3가 수소, C1-4알카닐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알카닐옥시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐티오(C1-4)알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-4)알카닐, 페닐(C1-4)알카닐, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포밀, 페닐이미노메틸, 페네틸, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서, 페닐-함유 치환체내의 페닐은 1개의 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, R4가 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Y가 O 또는 S인 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, A가 (CH2)0-2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, A가 -(CH2)2-인 화합물.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  18. 삭제
  19. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068349714-pct00075
    상기 식에서,
    R1은 C1-3알카닐이고;
    R2는 C1-3알카닐 또는 수소이며;
    R3는 수소, C1-4알카닐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알카닐옥시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐티오(C1-4)알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-4)알카닐, 페닐(C1-4)알카닐, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐은 C1-4알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, C1-4알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    A는 부재(absent) 또는 CH2CH2이며;
    Y는 O, S, CH2O 또는 OCH2이고;
    Z는 O 이다.
  20. 제19항에 있어서, R1이 에틸이며; R2는 에틸 또는 수소이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 2-메틸-알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, 메틸, 메틸티오에틸, 페네틸, 피리딘-2-일 메틸, 또는 티오펜-2-일 메틸인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R1이 에틸이며; R2는 에틸이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, 메틸, 메틸티오에틸, 또는 페네틸인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R1이 에틸이며; R2는 에틸이고; R3는 H, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일 메틸, 또는 페닐이미노메틸인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸이고; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이며; R5가 수소인 화합물.
  25. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068349714-pct00076
    상기 식에서,
    R1은 C1-3알카닐이고;
    R2는 C1-3알카닐 또는 수소이며;
    R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 티오포밀, 페닐이미노메틸, 페네틸, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐-함유 치환체 중의 페닐은 1개의 하이드록시기로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;
    R5는 수소이며;
    A는 CH2CH2이고;
    Y는 O, 또는 S이며;
    Z는 O 이다.
  26. 제25항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸이고; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이며; R5가 수소인 화합물.
  28. 다음 화합물로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005076934435-pct00077
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 푸란-3-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 푸란-3-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 2-하이드록시페닐-메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부 재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-카바미미도일, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-프로프-2-이닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 메틸카보닐아미노, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 하이드록시-에틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 페닐이미노메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 티오포닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메톡시-에틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸티오에틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 2-하이드록시-에틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-4-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 사이클로프로필메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 메틸티오-프로필, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 2-하이드록시-에틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 1-H-이미다졸-4-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-부트-2-에닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 4-하이드록시-3-메톡시페닐-메틸, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 1,1,1-트리클로로에톡시카보닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 사이클로프로필메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이에틸, R2가 H, R3이 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 티오펜-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 메틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 이소부틸,R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 n-프로필, R2가 n-프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 n-프로필, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 H, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메틸, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-메틸, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-메톡시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-플루오로, R5가 H, A가 CCH2CH2,Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메톡시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-5-일메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 n-부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-4-일메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-하이드록시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-메톡시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 트리플루오로메틸카보닐, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-하이드록시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-브로모, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-페닐, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-피리딘-4-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-푸란-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-벤조티오펜-2-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-(N-t-부톡시카보닐)피롤-2-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-피리딘-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-티오펜-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-(3,5-디메틸)이속사졸-4-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 이소프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 0인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-피롤-2-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-브로모, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-페닐, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-4-일, R5가 H, A가 CH2CH22, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-푸란-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-퀴놀린-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-티오펜-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-하이드록시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸,R3이 H, R4가 5-피리딘-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물; 및
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-플루오로, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물.
  29. 다음 화합물로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005076934435-pct00078
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 1-H-이미다졸-4-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-부트-2-에닐, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 2-메틸-알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 알릴, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 페네틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 피리딘-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 티오펜-2-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 CH20, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 H, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 부재, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-5-일 메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-하이드록시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 1-H-이미다졸-4-일메틸, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-메톡시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-4-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-푸란-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-하이드록시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 이소프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-브로모, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메톡시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메틸, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 S, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 n-프로필, R2가 n-프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-플루오로, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 이소부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 n-부틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-퀴놀린-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-티오펜-3-일, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-페닐, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 이소프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 0인 화학식 (I)의 화합물.
  30. 다음 화합물로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005076934435-pct00079
    R1이에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-하이드록시, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-메톡시, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-4-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-푸란-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 6-메틸, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 7-플루오로, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-피리딘-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 5-티오펜-3-일, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물;
    R1이 메틸, R2가 이소프로필, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A가 CH2CH2, Y가 0, 및 Z가 O인 화학식 (I)의 화합물.
  31. 화학식 (I)의 화합물의 우선성 거울상 이성질체를 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 조성물:
    Figure 112011068349714-pct00080
    상기 식에서, R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O이고; 상기 조성물에는 상기 화합물의 좌선성 이성질체가 25 중량% 미만으로 존재한다.
  32. 화학식 (I)의 화합물의 좌선성 거울상 이성질체를 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 조성물:
    Figure 112011068349714-pct00081
    상기 식에서, R1이 에틸, R2가 에틸, R3이 H, R4가 H, R5가 H, A는 CH2CH2, Y가 O, 및 Z가 O이고; 상기 조성물에는 상기 화합물의 우선성 이성질체가 25 중량% 미만으로 존재한다.
  33. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제1항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  34. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제1항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두 통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  42. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  44. 제39항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  45. 제39항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  46. 하나 이상의 컨테이너 내에 제1항의 화합물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  47. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제19항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  48. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제19항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  49. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제19항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두 통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  52. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제19항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  53. 제49항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  54. 제49항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  55. 제49항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  56. 하나 이상의 컨테이너 내에 제19항의 화합물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  57. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제25항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  58. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제25항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  59. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제25항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  61. 제59항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두 통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  62. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제25항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  63. 제59항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  64. 제59항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  65. 제59항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  66. 하나 이상의 컨테이너 내에 제25항의 화합물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  67. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제28항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  68. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제28항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  69. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제28항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두 통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  72. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제28항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  73. 제69항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  74. 제69항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  75. 제69항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  76. 하나 이상의 컨테이너 내에 제28항의 화합물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  77. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제29항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  78. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제29항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  79. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제29항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  81. 제79항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두 통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  82. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제29항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  83. 제79항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  84. 제79항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  85. 제79항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  86. 하나 이상의 컨테이너 내에 제29항의 화합물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  87. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제31항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  88. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제31항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  89. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제31항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  91. 제89항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  92. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제31항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  93. 제89항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  94. 제89항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  95. 제89항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  96. 하나 이상의 컨테이너 내에 제31항의 조성물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  97. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제32항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  98. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제32항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 통증, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 치료 또는 예방용 수의학 조성물.
  99. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제32항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 관련 통증, 암/통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상에 의한 신경성 동통 및 급성 통증, 트라우마에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통에 의한 만성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 뇌중풍후 상태에 의한 만성 통증 및 편두통에 의한 만성 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  101. 제99항에 있어서, 통증이 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 신드롬, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 방법.
  102. 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료학적 유효량의 제32항의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 마약 남용, 알콜 남용, 위염, 요실금, 조루, 설사, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로 구성된 그룹에서 선택되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  103. 제99항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.001 mg 내지 1,000 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  104. 제99항에 있어서, 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 500 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  105. 제99항에 있어서, 치료학적 유효량은 1 mg 내지 250 mg의 투여량 범위를 포함하는 방법.
  106. 하나 이상의 컨테이너 내에 제32항의 조성물을 포함하는 통증 치료용 키트.
  107. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068349714-pct00082
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
    R3는 수소, C1-4알카닐, 할로1-3(C1-4)알카닐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8사이클로알카닐, C3-8사이클로알카닐(C1-4)알카닐, C1-4알카닐옥시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐티오(C1-4)알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-4)알카닐카보닐, 포밀, 티오포밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-4)알카닐, 페닐(C1-4)알카닐, 페닐(C2-4)알케닐, 페닐(C2-4)알키닐, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐은 C1-4알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, C1-4알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    A는 -(CH2)m-이고, m은 2 또는 3이며;
    Y는 -(CH2)nX- 또는 -X(CH2)n-이고;
    X 는 O 또는 S이며;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 O이다.
  108. 삭제
  109. 제107항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  110. 제107항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 및 에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  111. 제107항에 있어서, R3가 수소, C1-4알카닐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알카닐옥시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐티오(C1-4)알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-4)알카닐, 페닐(C1-4)알카닐, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  112. 제107항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포밀, 페닐이미노메틸, 페네틸, 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서, 페닐-함유 치환체내의 페닐은 1개의 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  113. 제107항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸인 화합물.
  114. 삭제
  115. 제107항에 있어서, R4가 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이 소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  116. 제107항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  117. 제116항에 있어서, Y가 O 또는 S인 화합물.
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 제107항에 있어서, n이 0인 화합물.
  123. 삭제
  124. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068349714-pct00083
    상기 식에서,
    R1은 C1-3알카닐이고;
    R2는 C1-3알카닐 또는 수소이며;
    R3는 수소, C1-4알카닐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알카닐옥시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐티오(C1-4)알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 티오포밀, 페닐이미노(C1-4)알카닐, 페닐(C1-4)알카닐, 및 벤조디옥솔C1-4알카닐, 피리딘C1-4알카닐, 이미다졸C1-4알카닐 및 푸란C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 페닐은 C1-4알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, C1-4알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    A는 CH2CH2이며;
    Y는 O, S, CH2O 또는 OCH2이고;
    Z는 O 이다.
  125. 제124항에 있어서, R1이 에틸이며; R2는 에틸 또는 수소이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 2-메틸-알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, 메틸, 메틸티오에틸, 페네틸, 피리딘-2-일 메틸, 또는 티오펜-2-일 메틸인 화합물.
  126. 제124항에 있어서, R1이 에틸이며; R2는 에틸이고; R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, 메틸, 메틸티오에틸, 또는 페네틸인 화합물.
  127. 제124항에 있어서, R1이 에틸이며; R2는 에틸이고; R3는 H, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일 메틸, 또는 페닐이미노메틸인 화합물.
  128. 제124항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸인 화합물.
  129. 제124항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 알릴, 벤조디옥솔메틸, 피리딘메틸, 이미다졸메틸 또는 푸란메틸이고; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, 5- 또는 6-페닐, 5- 또는 6-피리디닐, 5- 또는 6-푸라닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이며; R5가 수소인 화합물.
KR1020057025145A 2003-06-27 2004-06-22 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자 Expired - Fee Related KR101132208B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48338903P 2003-06-27 2003-06-27
US60/483,389 2003-06-27
PCT/US2004/019911 WO2005003131A1 (en) 2003-06-27 2004-06-22 Tricyclic delta opioid modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060035645A KR20060035645A (ko) 2006-04-26
KR101132208B1 true KR101132208B1 (ko) 2012-04-12

Family

ID=33563931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057025145A Expired - Fee Related KR101132208B1 (ko) 2003-06-27 2004-06-22 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7589103B2 (ko)
EP (1) EP1644373A1 (ko)
JP (1) JP4810423B2 (ko)
KR (1) KR101132208B1 (ko)
CN (1) CN100513407C (ko)
AR (1) AR044940A1 (ko)
AU (1) AU2004253898A1 (ko)
BR (1) BRPI0411998A (ko)
CA (1) CA2530444C (ko)
CR (1) CR8166A (ko)
EA (1) EA015491B1 (ko)
EC (1) ECSP056256A (ko)
IL (1) IL172713A0 (ko)
NO (1) NO333611B1 (ko)
NZ (1) NZ572901A (ko)
TW (1) TWI368510B (ko)
UA (1) UA86024C2 (ko)
WO (1) WO2005003131A1 (ko)
ZA (1) ZA200600770B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1644373A1 (en) 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
CN101039940A (zh) * 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
EP1836196A1 (en) * 2004-12-22 2007-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
JP2008525482A (ja) * 2004-12-22 2008-07-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式ｏ−オピオイド調節剤
MX2007007627A (es) * 2004-12-22 2008-01-28 Johnson & Johnson Moduladores delta-opioides triciclicos.
BRPI0606402A2 (pt) * 2005-01-06 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opióide tricìclico
US7935821B2 (en) * 2005-06-09 2011-05-03 Mallinckrodt Inc. Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography
AU2006259273A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic opioid modulators
AU2007301145B2 (en) * 2006-09-29 2012-12-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Oxepin derivative
US8715635B2 (en) 2007-02-06 2014-05-06 Technion Research & Development Foundation Limited Frictionless molecular rotary motors
EP2243778B1 (en) 2008-01-30 2014-10-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative
US8653285B2 (en) 2008-08-01 2014-02-18 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopropylidene derivative
IT1402691B1 (it) * 2010-11-10 2013-09-13 Lamberti Spa Tioxantoni a bassa migrabilita'
US11028064B2 (en) 2016-11-04 2021-06-08 Auckland Uniservices Limited Tricyclic heterocyclic derivatives and uses thereof
CN110234634A (zh) * 2016-12-28 2019-09-13 汉高股份有限及两合公司 噻吨酮衍生物光引发剂
CN110483871A (zh) * 2019-08-15 2019-11-22 陈全明 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1306376A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-02 Biofrontera Pharmaceuticals AG Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
EP1321169A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-25 Biofrontera Pharmaceuticals AG Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2368006A (en) 1943-10-07 1945-01-23 Searle & Co Heterocyclic tertiary amines
US2784185A (en) 1953-03-27 1957-03-05 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
US2901478A (en) 1957-02-11 1959-08-25 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
US3179665A (en) 1959-12-16 1965-04-20 Wander Ag Dr A 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes
DE1159954B (de) 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
DE1670118A1 (de) 1966-07-22 1970-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepins und ihrer Salze
US3470188A (en) 1967-01-05 1969-09-30 Smithkline Corp 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
NL6818027A (ko) 1968-01-09 1969-07-11
GB1250534A (ko) 1969-03-03 1971-10-20
US3987042A (en) 1969-03-03 1976-10-19 Claude Gueremy Phenothiazine derivative
US3931232A (en) 1974-06-24 1976-01-06 Smithkline Corporation 3-Alkyl xanthene compounds
ZA756550B (en) * 1974-11-06 1976-09-29 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms
US4086350A (en) 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
US4285956A (en) 1978-05-12 1981-08-25 Kefalas A/S Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith
US4356184A (en) 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4666907A (en) 1983-10-05 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Inc. Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors
US4777177A (en) * 1984-10-19 1988-10-11 Ciba-Geigy Corporation Pesticidal thioxanthen-9-ylidenepiperidines
FR2689013B1 (fr) 1992-03-30 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine.
ZA978792B (en) 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6040318A (en) 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
WO1999000376A1 (en) * 1997-06-25 1999-01-07 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
EP1049676B1 (en) 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
CA2395471A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
US6552036B2 (en) * 2000-03-03 2003-04-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3-(Diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
WO2001072303A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Research Triangle Institute Selective ligands for the delta opioid receptor
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
ATE391712T1 (de) 2000-10-31 2008-04-15 Rensselaer Polytech Inst 4-arylpiperidine als opioidrezeptorbindende agenzien
AU2002234010A1 (en) 2000-12-14 2002-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6601009B2 (en) 2001-07-12 2003-07-29 Yahoo Inc Method and system of automatic bandwidth detection
JP4337138B2 (ja) * 2001-08-31 2009-09-30 味の素株式会社 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2463579A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Hypnion, Inc. Treatment of cns disorders using cns target modulators
US7060711B2 (en) * 2001-10-25 2006-06-13 Biofrontera Bioscience Gmbh Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
AU2003272362A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Bayer Cropscience Ag Insecticidal tricyclic derivatives
US20040082612A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Baxter Ellen W Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives
BRPI0409570A (pt) 2003-04-15 2006-04-18 Pfizer Prod Inc derivados de 3-benzidrilideno-8-aza-biciclo[3.2.1]octano com atividade receptora de opióides
EP1644373A1 (en) 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
CN101039940A (zh) * 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
MX2007007627A (es) * 2004-12-22 2008-01-28 Johnson & Johnson Moduladores delta-opioides triciclicos.
JP2008525482A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式ｏ−オピオイド調節剤
EP1836196A1 (en) 2004-12-22 2007-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
BRPI0606402A2 (pt) 2005-01-06 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opióide tricìclico
AU2006259273A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic opioid modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1306376A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-02 Biofrontera Pharmaceuticals AG Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
EP1321169A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-25 Biofrontera Pharmaceuticals AG Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2530444C (en) 2012-03-13
JP4810423B2 (ja) 2011-11-09
HK1097532A1 (zh) 2007-06-29
CN100513407C (zh) 2009-07-15
KR20060035645A (ko) 2006-04-26
EP1644373A1 (en) 2006-04-12
UA86024C2 (ru) 2009-03-25
US7589103B2 (en) 2009-09-15
EA200501868A1 (ru) 2006-06-30
EA015491B1 (ru) 2011-08-30
ECSP056256A (es) 2006-04-19
AU2004253898A1 (en) 2005-01-13
US20120095010A1 (en) 2012-04-19
US8106207B2 (en) 2012-01-31
BRPI0411998A (pt) 2006-09-05
CR8166A (es) 2009-01-16
US20110245291A1 (en) 2011-10-06
US20050009860A1 (en) 2005-01-13
US20090298867A1 (en) 2009-12-03
WO2005003131A1 (en) 2005-01-13
CN1839135A (zh) 2006-09-27
NO20060446L (no) 2006-03-27
JP2007516175A (ja) 2007-06-21
US7982042B2 (en) 2011-07-19
IL172713A0 (en) 2006-04-10
CA2530444A1 (en) 2005-01-13
US8350041B2 (en) 2013-01-08
TWI368510B (en) 2012-07-21
NZ572901A (en) 2010-06-25
NO333611B1 (no) 2013-07-22
AR044940A1 (es) 2005-10-12
TW200528105A (en) 2005-09-01
ZA200600770B (en) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101132208B1 (ko) 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자
JP5711115B2 (ja) ベンゾモルファン及び関連骨格のアリサイクリックカルボン酸誘導体、そのような化合物を含有する医薬及びその使用
JP2008543866A (ja) 三環式オピオイドモジュレーター
US20080306111A1 (en) Tricyclic delta- opioid modulators
US20080318937A1 (en) Tricyclic delta-opioid modulators
EA011674B1 (ru) ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
EP1923387A1 (en) Acylguanidine derivative or salt thereof
KR20080027216A (ko) 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자
KR20070087675A (ko) 트리사이클릭 δ-오피오이드 모듈레이터
AU2011253957A1 (en) Tricyclic delta opioid modulators
HK1097532B (en) Tricyclic delta opioid modulators
MXPA06000089A (en) Tricyclic delta opioid modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20051227

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20090618

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20110502

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20120101

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20120326

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20120327

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150224

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20150224

Start annual number: 4

End annual number: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20170209