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KR101122456B1 - Ｈｉｖ 매개 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 ｉ - Google Patents

Ｈｉｖ 매개 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 ｉ Download PDF

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KR101122456B1
KR101122456B1 KR1020057017771A KR20057017771A KR101122456B1 KR 101122456 B1 KR101122456 B1 KR 101122456B1 KR 1020057017771 A KR1020057017771 A KR 1020057017771A KR 20057017771 A KR20057017771 A KR 20057017771A KR 101122456 B1 KR101122456 B1 KR 101122456B1
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제임스 패트릭 던
스티븐 스왈로우
자채리 케빈 스위니
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로환상 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 화학식 I의 화합물로 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 역전사 효소를 저해하거나 조절하는 방법, 하나 이상의 용매, 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005053007712-pct00062
상기 식에서, R1 내지 R4, X1 및 X2는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 HIV 및 유전적으로 관계있는 바이러스가 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

ＨＩＶ 매개 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 Ｉ{NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS I FOR TREATING HIV MEDIATED DISEASES}
본 출원은 본원에서 전체가 참조로서 인용되는 2003년 3월 24일에 출원된 미국 가출원 제 60/457,144 호의 표제 35 U.S.C. 119(e)하의 이점을 주장한다. 본 출원과 함께 출원된 관련 출원, 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(던 (J. P. Dunn) 등)가 본원에서 전체가 참조로서 인용된다.
본 발명은 항바이러스 요법 분야, 구체적으로는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 매개되는 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 신규 헤테로환상 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 단일 요법 또는 조합 요법에 상기 화합물을 사용하여 HIV 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법, 및 신규한 헤테로환상 화합물의 제조 방법을 제공한다.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 즉 기회 감염증에 대한 감수성이 수반되는 면역 체계의 파괴, 특히 CD4+ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질환의 병원체이다. HIV 감염증은 또한 전구체 AIDS-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소 같은 증상을 특징으로 하는 증후군과 관련된다.
다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 바이러스 단백질 분해 효소에 의해 처리되어 단백질 분해 효소, 역전사 효소(RT), 엔도뉴클레아제(endonuclease)/인테그라제(integrase) 및 바이러스 핵의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 차단하면, 정상적으로는 감염성인 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 저해함으로써 HIV를 억제하고자 상당한 노력이 집중되었다.
현재 이용가능한 화학요법은 2가지 결정적인 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질 분해 효소 및 HIV 역전사 효소를 표적으로 한다. 몬태너(J. S. G. Montaner) 등의 문헌[Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72]; 쉐퍼(R. W. Shafer) 및 뷔통(D. A. Vuitton)의 문헌[Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86]; 클러크(E. De Clercg)의 문헌[New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]. RTI 저해제의 일반적인 두 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NNRTI).
NRTI는 전형적으로 바이러스 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스 RT에 대한 경쟁적인 저해제 또는 바이러스 RT에 대한 선택적인 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사 효소는 내성 균주가 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 방해를 극복하는 DNA 편집능을 갖는다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비어(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사 효소상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형상을 변화시키거나 중합 효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric)한 저해제이다. 부크하이트, 쥬니어(R. W. Buckheit, Jr.)의 문헌[Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442]; 클러크의 문헌[The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 모일(G. Moyle)의 문헌[The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26]. 30종이 넘는 구조적 부류의 NNRTI가 실험실에서 확인되었으나, 다음 3가지 화합물만 HIV 요법에 대해 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘. NNRTI는 처음에는 전도 유망한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 내약성 HIV 균주의 발생에 대한 차단력이 낮고 부류-특이적 독성을 갖다는 것이 금방 밝혀졌다. RT에서의 단일 점 돌연변이만으로도 내약성이 흔히 발생된다.
NRTI, PI 및 NNRTI를 사용하는 조합 요법에 의해, 많은 경우에 바이러스 개수(viral load)가 현격하게 저하되고 질병 진행이 느려지기는 하지만, 중요한 치료상의 문제점이 남아 있다. 조합 요법은 모든 환자에게 효과적이지는 않으며, 심각한 부작용이 자주 발생할 가능성이 있고, 신속하게 복제되는 HIV 바이러스는 야생형 단백질 분해 효소 및 역전사 효소의 돌연변이 내약성 변이체를 생성시키는데 기민한 것으로 입증되었다.
HIV의 야생형 및 통상적으로 발생되는 내성 균주에 대해 활성을 갖는 보다 안전한 약물이 여전히 요구되고 있다.
벤질-피리다진온 화합물은 심장 활동을 자극하지 않으면서 혈장 콜레스테롤을 감소시킬 수 있는 타이록신 유사체로서 널리 연구되었다. 언더우드(A. H. Underwood) 등의 문헌[A thyromimetic that decreases plasma cholesterol without increasing cardiovascular activity Nature 1986 324(6096): 425-429]; 리슨(P. D. Leeson) 등의 문헌[Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hormone analogs containing 3'-arylmethyl substituents J. Med Chem 1989 32(2):320-326]; 리슨 등의 EP 0188351 호. WO 9624343 호[더닝턴(D. J. Dunnington)]에서는, 옥소-피리다진일메틸 치환된 타이로신이 조혈 작용성 인산 분해 효소 SH2 도메인에 대한 선택적인 길항제이어서, 이들이 적혈구 생성 및 조혈 작용을 증가시키는데 유용할 수 있음을 개시하고 있다. WO 9702023 호(더닝턴) 및 WO 9702024 호(더닝턴)는 또한 이들 화합물이 인간의 Stat 6 SH2 도메인의 특이적인 저해제이고 천식, 알러지성 비염 및 빈혈을 치료하는데 유용할 수 있다고 개시하고 있다. WO 2001085670 호[시오하라(H. Shiohara) 등]에는 순환계 질환을 치료하는데 유용한 관련 말론아마이드 유도체가 개시되어 있다. EP 810218 호[알렌(D. A. Allen) 등]에서는 사이클로옥시게나제 저해제 및 가능성 있는 소염 또는 진통 화합물인 벤조일 치환된 벤질-피리다진온 화합물을 개시하고 있다. 이들 참조문헌중 어느 것도 HIV 감염증에 대한 요법 또는 HIV 역전사 효소의 저해를 교시하고 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이들의 수화물, 용매화물, 포접 화합물(clathrate) 및 산부가염, 하기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 인간 면역 결핍 바이러스에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 하기 화학식 I의 화합물을 함유하는, 인간 면역 결핍 바이러스에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005053007712-pct00001
상기 식에서,
X1은 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 o-페닐렌, 1,2-사이클로헥세닐렌, O, S, 및 NR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 (i) 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 함께 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 (iii) 이들이 부착된 탄소와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자가 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 헤테로환상 고리를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되되, X2가 오쏘-페닐렌인 경우, R5는 치환되지 않은 페닐은 아니고;
R6은 수소, C1-6 알킬 또는 아실이고;
R7은 수소, 또는 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬이며;
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명은 또한 X1이 OR5 또는 SR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴이고, R1 내지 R4, R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다:
화학식 I
Figure 112005053007712-pct00002
상기 식에서,
X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; R1, R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5가 일치환된 페닐이고; R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5가 2,5-이치환된 페닐이고; R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5가 3,5-이치환된 페닐이고; R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5가 2,4-이치환된 페닐이고; R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5가 2,6-이치환된 페닐이고; R2, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1 및 R2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 또는 사이아노이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4, R5, R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; n이 0 내지 2의 정수이고; R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 일치환된 페닐이고; n이 0 내지 2의 정수이고; R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 페닐이고; R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 2,5-이치환된 페닐이고; n이 0 내지 2의 정수이고; R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이고; R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 3,5-이치환된 페닐이고; n이 0 내지 2의 정수이고; R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 3,5-이치환된 페닐이고; R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 2,4-이치환된 페닐이고; n이 0 내지 2의 정수이고; R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 2,4-이치환된 페닐이고; R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 2,6-이치환된 페닐이고; n이 0 내지 2의 정수이고; R7 및 X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 2,6-이치환된 페닐이고; R7, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 또는 메틸이고; R5가 임의적으로 치환되는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴이고; X2, R1, R2, R3, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 또는 퓨란 고리를 형성하며; X1, X2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 또는 퓨란 고리를 형성하며; R3이 수소이고; R4가 수소 또는 플루오로이고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; X2, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염을 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다:
화학식 I
Figure 112005053007712-pct00003
상기 식에서, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; X2, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량; 및 HIV 단백질 분해 효소 억제제, 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, CCR5 억제제 및 바이러스 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 공동-투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 상 기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량; 및 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 리스크립터(rescriptor), 수스티바, 바이라뮨, 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및/또는 사퀴나비어, 리토나비어, 넬피나비어, 인디나비어, 암프레나비어, 로피나비어로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 공동-투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염을 투여함을 포함하는 레트로바이러스 역전사 효소를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, 야생형 바이러스에 대해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 레트로바이러스 역전사 효소를 저해시킬 필요가 있는 숙주에게 투여함을 포함하는, 야생형 바이러스에 대해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 레트로바이러스 역전사 효소를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대한 감수성이 낮은 HIV 균주에 감염되어, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(단, X2가 오쏘-페닐렌인 경우, R5가 치환되지 않은 페닐이 아니다), 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, HIV에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위해 1회 또는 다회 투여 처방으로 투여 시 HIV를 억제하는데 충분한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물중에 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 OCH2R5이고; R5가 임의적으로 치환되는 아릴, 또는 헤테로아릴 잔기이고; X2가 O, S, 또는 NR7이고; R1 내지 R4 및 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 헤테로사이클을 제조하기 위한, 하기의 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(i)(a) X4가 수소, 알콕시카본일 또는 CN인 하기 화학식 IIa의 아릴 화합물을 (A) 아릴 보론산 또는 아릴 할라이드와, 또는 (B) 아르알킬 할라이드와 커플링시켜, 하기 화학식 IIb의 에터를 생성시키는 단계; X4가 수소인 경우, (b)(A) N-브로모석신이미드에 의해 메틸기를 브롬화시키고, (B) 형성된 브로마이드(X4 = Br)를 나트륨 사이아나이드로 치환하여 상응하는 나이트릴(X4 = CN)을 생성시키고, 선택적으로 (C) 나이트릴을 알콕시카본일(X4 = CO2알킬) 또는 O-알킬 이미데이트 하이드로클로라이드(X4 = C(=NH2 +)OR Cl-)로 가수분해시키는 단계;
(ii)(A) 화학식 IIb의 화합물(X4 = 알콕시카본일)을 연속적으로 하이드라진 수화물로 처리하여 화학식 IIb의 아실 하이드라자이드(X4 = CONHNH2)를 형성하고, 및 (a) 포스겐, 또는 포스겐 등가물로 처리하여 X2가 O인 화학식 I의 옥사다이아졸론을 생성하거나; 또는 (b) 알킬 아이소사이아네이트(R7NCO)로 처리하여 화학식 IIb의 다이아실하이드라존(X4 = C(=O)NHNHC(=O)NHR7)을 생성하고, 염기로 처리하여 화학식 I의 트라이아졸론(X2 = NR7)을 생성하거나; 또는 (B) 화학식 IIb의 나이트릴(X4 = CN)을 연속적으로 (a) 산 및 알콜로 처리하여 O-알킬 이미데이트 하이드로클로라이드(X4 = C(=NH2 +)OR Cl-)를 생성하고, (b) O-메틸티오카바진(NH2NHC(=S)OMe)로 처리하여 X4가 화학식 III의 메톡시티아다이아졸린인 화학식 IIb의 화합물을 생성하고, (c) 수성산으로 처리하여 상기 메톡시티아다이아졸린을 가수분해시켜 X2가 S인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계:
화학식 I
Figure 112005053007712-pct00004
Figure 112005053007712-pct00005
Figure 112005053007712-pct00006
Figure 112005053007712-pct00007
본 발명의 다른 실시태양에서는, Cu(II) 염의 존재하에서 아릴보론산 및 화학식 IIa의 페놀을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X1이 OR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, Cu(I) 염의 존재하에서 아릴 할라이드 및 화학식 IIa의 페놀을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X1이 OR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 염기의 존재하에서 전자 구인기에 의해 추가로 치환된 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드, 또는 임의적으로 치환되는 아르알킬 할라이드와 화학식 IIa의 페놀을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X1이 -OCH2R5 또는 OR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 다이알킬아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 또는 트라이알킬포스핀으로 촉매된 알콜 R5CH2OH와 화학식 IIa의 화합물을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X1이 -OCH2R5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 -OCH2R5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X4가 C(=O)NHNH2인 화학식 IIb의 화합물을 포스겐으로 처리함으로써, 화학식 I의 옥사다이아졸론 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 -OCH2R5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X4가 C(=O)NHNH2인 화학식 IIb의 화합물을 카본일 다이이미다졸로 처리함으로써, 화학식 I의 옥사다이아졸론 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 -OCH2R5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴이고, X4가 C(=O)NHNH2인 화학식 IIb의 화합물을 연속적으로 메틸 아이소사이아네이트 또는 에틸 아이소사이아네이트 및 메탄올성 수산화나트륨으로 처리함으로써, 화학식 I의 트라이아졸론 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 -OCH2R5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴이고, X4가 C(=NH2 +)Cl-인 화학식 IIb의 화합물을 연속적으로 하 이드라진카보티오산 O-메틸 에스터 및 수성 산으로 처리함으로써, 화학식 I의 티아다이아졸론 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본원에서 명사 앞에 쓰이는 단수형 표현은 하나 이상의 이 명사를 일컫는다. 예를 들어, 단수형으로 쓰인 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 단수형 표현, "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같은"이라는 문구는 본 발명의 개요에 제공된 첫번째 정의를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비-분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알킬기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 상기 정의된 비-분지쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 단환상 또는 다환상-방향족 기를 의미한다. 적합한 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 인덴일, 및 1- 또는 2-나프틸, 및 벤조-융합된 탄소환상 잔기(예: 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)를 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되지 않거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노를 포함하는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"은 15개 이하의 탄소 원자, 수소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자)를 포함하는 단환상 또는 다환상 방향족 고리를 의미한다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소로 이루어진 아릴기보다 약한 방향족 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명에서 헤테로아릴기는 약간의 방향족 특징만 가지면 된다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딜, 피라질, 트라이아진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트라이아졸릴, 피라진일, 피리미딘일, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 인돌릴, 퀴놀린일 및 옥사졸릴을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴기는 달리 표시되지 않는 한 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 사이아노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 아실로부터 선택되는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리중의 질소 원자는 N-옥사이드일 수 있다.
용어 "헤테로환상"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 혼입하는, 고리당 3 내지 8개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 구성된 1가 포화 환상 라디칼을 의미하며, 이는 달리 표시되지 않는 한 하이드록시, 옥소, 사이아노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 아실로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로환상 라디칼의 예는 퓨란일, 테트로하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시기"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시(이성질체 포함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오기"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S-알킬기, 예를 들어 메트티오, 에트티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, i-뷰틸티오, t-뷰틸티오, 펜틸티오(이성질체 포함)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시기"는 할로알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 다이플루오로메톡시 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-아이소-프로폭시를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알크티오기"는 할로알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S-할로알킬기를 의미한다. 할로알크티오기의 예는 2,2,2-트라이플루오로에테인티올을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시기"는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-아릴기를 의미한다. 아릴옥시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴옥시기의 아릴 고리는 고리가 6개의 탄소 원자를 포함하는 단환상 고리(본원에서는 "(C6)아릴옥시"라고 칭함)이다. 용어 "임의적으로 치환되는 아릴옥시"는 아릴기가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시기"는 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴옥시기의 헤테로아릴 고리는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴옥시기의 예는 2-피리딜옥시, 2-피롤릴옥시, 3-피라졸릴옥시, 2-이미다졸릴옥시, 3-피라진일옥시 및 4-피리미딜옥시를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아실" 또는 "알킬카본일"은 R이 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않거나 분지된 알킬 또는 페닐기인 화학식 C(=O)R의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시카본일"은 R이 상기 기재된 바와 같이 분지되지 않거나 분지된 알킬인 화학식 C(=O)OR의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아실아미노"는 아실이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -NH-(아실)의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴보론산"은 Ar이 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환되는 아릴기인 화학식 ArB(OH)2의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 표시되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌, 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이고 R"이 본원에서 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"-을 나타내며, 아릴알킬기는 알킬렌 라디칼을 통해 부착된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 상응하게, 용어 "할로"의 의미는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 용어 "할로겐화수소산"은 수소와 할로겐으로 구성된 산을 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설핀일"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -S(O)R'을 의미한다. 알킬설핀일의 예는 메틸설핀일 및 아이소-프로필설핀일을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설폰일"은 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -S(O)2R'을 의미한다. 알킬설폰일의 예는 메틸설폰일 및 아이소-프로필설폰일을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)를 일컫는다. 다이알킬 잔기에서 질소에 부착된 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원 에 사용되는 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-(여기에서, n은 1 내지 6이고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 일컫는다.
본원에 사용되는 접두사 "카밤오일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카밤오일" 및 "N,N-다이알킬카밤오일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(여기에서, R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "짝염기"는 산(여기에서는 탄소산 포함)이 그의 양성자를 버릴 때 생성되는 화합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질(tautomerism)을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 상호 전환가능한 둘 이상의 화합물로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 두 원자 사이에서 공유 결합된 수소 원자의 이동에 의해 생성된다. 호변이성질체는 통상 평형상태로 존재하며, 개별적인 호변이성질체를 단리하고자 하는 시도는 통상 그의 화학적 특성 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치되는 혼합물을 생성시킨다. 평형상태의 위치는 분자 내에서의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤(예: 아세트알데하이드)에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure 112005053007712-pct00008
-C(OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure 112005053007712-pct00009
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure 112005053007712-pct00010
-C(- NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 마지막 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로환상 고리에서 통상적이며, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 할로겐화수소산(예: 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기 산, 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 타타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메테인설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등)과 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고 비-독성이고/이거나 미량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "포접 화합물"은 그 안에 포획된 게스트 분자(예: 용매 또는 물)를 갖는 공간(예: 채널)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "야생형"은 역전사 효소 저해제에 노출되지 않은 정상적인 개체군에서 자연적으로 발생되는 우세한 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 균주를 일컫는다. 본원에 사용되는 용어 "야생형 역전사 효소"는 서열이 결정되고 스위스프로트(SwissProt) 데이터베이스에 접수 번호 P03366으로 기탁된 야생형 균주 에 의해 발현되는 역전사 효소를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "감소된 감수성"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스가 나타내는 민감성에 비해 특정 바이러스 단리체의 민감성이 약 10배 이상 변화됨을 일컫는다.
약어
본원 전체에 걸쳐 하기 약어가 사용되며, 이들은 아래에 열거된 의미를 갖는다:
AIBN: 아조-비스-아이소뷰티릴나이트릴
atm: 기압
BBN 또는 9-BBN: 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인
Boc: t-뷰톡시카본일
BOC2O: 다이-t-뷰틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물
Bn: 벤질
cbz 또는 Z: 벤질옥시카본일
DABCO: 다이아자바이사이클로옥테인
DAST: 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCE: 1,2-다이클로로에테인
DCM: 다이클로로메테인
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIAD: 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트
DIBAL-H: 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드
DMA: N,N-다이메틸 아세트아마이드
DMAP: 4-N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
Et2O: 다이에틸 에터
Et: 에틸
EtOH: 에탄올
LAH: 수소화알루미늄리튬
LiHMDS: 리튬 헥사메틸 다이실라제인
h: 시간
HOAc: 아세트산
i-Pr: 아이소-프로필
m: 분
Me: 메틸
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 t-뷰틸 에터
NBS: N-브로모석신이미드
NMP: N-메틸피롤리돈
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
PDC: 피리디늄 다이크로메이트
psi: 제곱인치당 파운드
pyr: 피리딘
rt 또는 RT: 실온
TEA 또는 Et3N: 트라이에틸아민
Tf: 트리플레이트 CF3SO2-
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMHD: 2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온
TsOH: p-톨루엔설폰산
화합물의 예
하기 표에는 본 발명의 범위에 속하는 대표적인 화합물의 예가 기재되어 있다. 이들 예 및 제제는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 본 발명의 예시적이고 대표적인 예일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 표 1은 아릴옥시 유도체를 예시한다. 표 2는 아릴티오 치환된 화합물을 예시한다. 표 3은 벤질 치환된 화합물을 예시한다. 표 4는 알콕시 및 아르알콕시 치환된 화합물을 예시한다. 표 5는 아릴옥시 치환된 헤테로아릴 화합물을 갖는 화합물을 예시한다. 표 6은 벤조일 치환된 화합물을 예시한다.
일반적으로, 본원에서 이용된 명명법은 IUPAC 분류 명칭을 작성하기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM; 상표명, v. 4.0)에 기초한다. 표 1은 [3-페녹시벤질]피리다진온의 대표적인 예를 포함한다.
Figure 112005053007712-pct00011
본 발명의 화합물의 제조
아래에 도시 및 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, 또는 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis; Wiley & Sons: 뉴욕, Volumes 1-21]; 문헌[라록(R. C. LaRock), Comprehensive Organic Transformations, 제2판 Wiley-VCH, 뉴욕 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, 트로스트(B. Trost) 및 플레밍(I. Fleming) 편집 vol. 1-9 Pergamon, 옥스포드, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 카트리츠키(A. R. Katritzky) 및 리스(C. W. Rees) 편집 Pergamon, 옥스포드 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 카트리츠키 및 리스 편집 Pergamon, 옥스포드 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: 뉴욕, 1991, Volumes 1-40] 같은 참조문헌에 기재되어 있는 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식 및 예는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시할 뿐이며, 당해 분야의 숙련자는 본원에 포함된 내용을 참조하여 이들 합성 반응을 다양하게 변화시킬 수 있으며 그러한 변화를 제안할 수 있다.
필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 표시할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 대기압의 비활성 대기하에서 바람직하게 수행된다. 또한, 반응 조건은 예시적이고, 다른 조건도 널리 알려져 있다. 하기 실시예에서의 반응 순서가 청구 범위에 기재되어 있는 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
화학식 2의 적절하게 치환된 아릴 고리를 구축한 다음, 헤테로환상 고리를 도입하여 화학식 3의 화합물을 생성시킴을 포함하는 2단계 방법(반응식 1)에 의해, 본 발명의 헤테로환상 화합물을 제조한다. 임의의 순서대로 단계를 달성할 수는 있으나, 아릴 고리의 개질이 종결된 후에 헤테로환상 고리를 도입하는 것이 일반적이다. 화학식 1a의 치환된 알킬 m-하이드록시페닐아세테이트 또는 화학식 1b의 m-하이드록시페닐아세토나이트릴 유도체는 편리한 출발 물질이다. 이들은 종종 시판되거나 또는 시판되는 전구체로부터 용이하게 제조된다. 다르게는, 메틸(화학식 1c) 또는 카복실산 에스터(화학식 1d)의 치환기로 아릴 고리를 치환한 다음, 화학식 1b의 화합물로 전환시킬 수도 있다(예컨대, 반응식 4 및 5 참조). 당해 분야의 숙련자는 헤테로환상 고리를 도입한 후에 치환기를 변화시킬 수 있음을 알 것이다.
Figure 112005053007712-pct00012
페닐아세트산 및 페닐아세토나이트릴 전구체의 제조(반응식 1)
반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이 에틸 3-메톡시-4-하이드록시-페닐아세테이트로부터 화학식 5a의 에틸 3-하이드록시-4-메틸페닐아세테이트를 제조하였다. 페놀을 화학식 4b의 트리플레이트 에스터로 전환시키고, 이를 Me2Zn, DIBAL-H 및 PdCl2(dppf)로 치환시켜{네기쉬(E-i. Negishi)의 문헌[Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, 디드리히 및 스탕 편집, Wiley-VCH, 만하임 1998, 제1장]; 어딕(E. Erdik)의 문헌[Tetrahedron 1992 48:9577-9648]}, 화학식 4c의 화합물을 생성시켰다. 삼브롬화붕소 탈메틸화에 의해 화학식 5a의 화합물을 수득하였다. 화학식 4e의 에틸 4-아세틸-3-메톡시페닐아세테이트를 제공하는 화학식 4d의 화합물의 프리델-크라프츠 아실화에 의해 화학식 5b의 에틸 3-하이드록시-4-에틸페닐아세테이트를 제조하였다. 트라이에틸실레인 및 TFA로 케톤을 환원시켜, 화학식 4f의 상응하는 4-에틸 치환된 유도체를 생성시키고, 이를 BBr3로 탈메틸화시켜 화학식 5b의 화합물을 생성시켰다. 화학식 4e의 화합물의 위티그(Wittig) 올레핀화 및 2-프 로펜일 치환기의 후속 촉매적 수소화에 의해 화학식 4h의 화합물을 생성시킴으로써 화학식 5c의 에틸 3-하이드록시-4-아이소-프로필페닐아세테이트를 제조하였다. 삼브롬화붕소로 탈메틸화시켜 화학식 5c의 화합물을 생성시켰다.
Figure 112005053007712-pct00013
화학식 6a의 화합물을 폼일화시키고 화학식 6b의 생성된 카복실산을 에스터화시켜, 화학식 7a의 에틸 3-폼일-4-하이드록시-5-메톡시페닐 아세테이트를 생성시킴으로써, 화학식 8의 에틸 3,4-다이메틸-5-하이드록시페닐아세테이트를 제조하였다. 알데하이드를 환원시키고 생성된 벤질 알콜을 가수소분해시켜, 화학식 7b의 화합물을 제공하였다. 화학식 7b의 화합물을 트리플산 무수물로 연속해서 처리하여 화학식 7c의 화합물을 생성시키고, Me2Zn, PdC2(dppf) 및 DIBAL-H(상기와 같음)로 치환하여, 화학식 7d의 화합물을 생성시킴으로써, 제 2의 메틸 치환기를 도입하였다. 삼브롬화붕소 매개된 탈메틸화에 의해 화학식 8의 화합물을 수득하였다(반응식 3).
Figure 112005053007712-pct00014
화학식 9b의 화합물을 연속적으로 자유 라디칼 브롬화시키고, 화학식 9c의 사이아나이드로 브롬 원자를 친핵성 치환시킨 다음, 나이트릴을 화학식 9d의 아미딘 하이드로클로라이드로, 이어 화학식 9e의 에틸 에스터로 2단계 가수분해시킴으로써, 4-클로로-3-메톡시톨루엔으로부터 화학식 10의 에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐 아세테이트를 제조하였다. 상기 기재된 바와 같은 삼브롬화붕소 매개된 탈메틸화에 의해 화학식 10의 화합물을 생성시켰다(반응식 4).
Figure 112005053007712-pct00015
염소화(NaOCl/NaOH) 및 에스터화되어 화학식 13의 화합물을 제공하는 화학식 11의 3-하이드록시-2-메틸벤조산으로부터 6-메틸 유도체를 제조하였다. 벤젠보론산의 아세트산구리 매개된 커플링(아래 기재됨)에 의해 화학식 14의 다이아릴 에터를 제공하였다. 연속적인 환원, 메실화 및 사이아나이드 치환에 의해 나이트릴을 도입함으로써 화학식 17의 화합물을 생성시켰다. 메실화 반응 동안 메실레이트는 클로라이드에 의해 동일 반응계 내에서 치환되었다.
Figure 112005053007712-pct00016
각각 화학식 18의 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 및 화학식 19의 3-브로모-2,4-다이클로로톨루엔으로부터 6-플루오로- 및 클로로-유도체를 수득하였다(반응식 6). 화학식 18의 화합물과 p-플루오로-나이트로벤젠의 염기-촉진되는 반응에 의해 화학식 20의 다이아릴 에터를 생성시켰다. 나이트로 치환기를 상응하는 아민으로 전환시킨 후 다이아조화 및 환원시켜, 화학식 22의 4-클로로-2-플루오로-3-페녹시톨루엔을 생성시켰다. 당해 분야의 숙련자는 아미노-치환된 아릴기의 이용함으로써, 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 이용하여 다양한 다른 치환기로 아미노 치환기를 대체할 수 있음을 알 것이다. 화학식 19의 화합물의 염화구리-매개되는 커플링(아래 참조)은 화학식 23의 상응하는 2,4-다이클로로-3-페녹시톨루엔을 생성시 켰다. 벤질 브롬화 및 치환에 의해, 화학식 24 및 25의 화합물에서 아세토나이트릴 측쇄를 생성시켰다.
Figure 112005053007712-pct00017
화학식 26의 다이하이드로벤조퓨란으로부터 화학식 31의 벤조퓨란 및 화학식 29의 다이하이드로벤조퓨란 유도체를 제조하였다(반응식 7). 에틸 클로로 옥살레이트로 아실화시켜 화학식 27의 α-케토에스터를 생성시키고, 이를 월프-키쉬너(Wolff-Kischner) 조건하에서 환원시켜 화학식 28a의 상응하는 페닐아세트산 유도체를 생성시켰다. 윌게로트(Wilgerodt) 반응에 의한 화학식 29의 화합물의 제조 또한 보고되었다{던(J. Dunn) 등의 문헌[J. Med Chem 1986 29:2326]}. 아세틸 클로라이드를 사용한 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화는 화학식 28b의 아세틸 유도체를 생성시켰고, 이를 바에여-빌리거(Baeyer-Villiger) 조건하에서 화학식 28c의 아세테이트로 전환시킨 다음, 화학식 29의 화합물로 가수분해시켰다. 벤질 브롬화와 동시에 탈하이드로할로겐화를 수행하여 화학식 31의 화합물을 생성시킴으로써, 상응하는 벤조퓨란 유사체를 제조하였다.
Figure 112005053007712-pct00018
아릴 에터 중간체의 제조(반응식 1; 화학식 2; X=O 또는 S)
다이아릴 에터의 제조는 이미 검토된 바 있다[소여(J. S. Sawyer), Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065]. 본원에서 요구되는 다이아릴 에터는 다음과 같은 3가지 상이한 방법에 의해 제조되었다(반응식 8): (i) 치환된 벤젠 보론산 및 페놀의 Cu(OAc)2 촉진된 축합[에반스(D. A. Evans) 등, Synthesis of Diaryl Ethers through the Copper-Promoted Arylation of Phenols with Aryl Boronic Acids. An Expedient Synthesis of Thyroxine, Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 및 챈(D. M. T. Chan) 등, New N- and O-Arylations with Phenylboronic Acids and Cupric Acetate, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936]; 반응식 1, 조건 (a), (b), (e), (f), (i); (ii) Cu(I) 염을 사용하는 울만(Ullmann) 다이아릴 에터 합성의 변형법[마쿡스(J.-F. Marcoux) 등, A General Copper-Catalyzed Synthesis of Diaryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; 벅(E. Buck) 등, Ullmann Diaryl Ether Synthesis: Rate Acceleration by 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626]; 조건 (c), (d) 및 (h); (iii) 친핵성 방향족 치환 반응(소여, 상기 문헌 pp 5047-5059); 조건 반응식 1(g) 및 (j). 팔라듐-촉진되는 커플링 절차를 이용한 다른 방법도 보고되었다[만(G. Mann) 등, Palladium-Catalyzed Coupling Involving Unactivated Aryl Halides. Sterically Induced Reductive Elimination to Form the C-O Bond in Diaryl Ethers, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225]. 당해 분야의 숙련자는 아릴 고리상의 치환기의 특성 및 위치에 따라 최적 절차가 달라짐을 알 것이다.
Figure 112005053007712-pct00019
(a) 2-브로모벤젠보론산, Cu(OAc)2, 피리딘, 4Å 분자체, CH2Cl2; (b) 2-클로로벤젠보론산, Cu(OAc)2, 피리딘, 4Å 분자체, CH2Cl2; (c) m-플루오로브로모벤젠, CuCl, Cs2CO3, TMHD, NMP; (d) 2-아이오도클로로벤젠, CuCl, Cs2CO3, TMHD, NMP; (e) 3-클로로벤젠보론산, Cu(OAc)2, TEA, 4Å 분자체, CH2Cl2; (f) 3-클로로벤젠보론산, Cu(OAc)2, TEA, 4Å 분자체, CH2Cl2.
Figure 112005053007712-pct00020
(g) 3,5-다이플루오로벤조나이트릴, K2CO3, NMP, 120℃; (h) 2,5-다이클로로브로모벤젠, CuCl, Cs2CO3, TMHP, NMP, 120℃; (i) 4-브로모벤젠보론산, Cu(OAc)2, TEA, 4Å 분자체, CH2Cl2; (j) 3,5-다이브로모플루오로벤젠, Cs2CO3, TMHD, NMP.
치환된 m-크레졸 유도체도 이들 절차를 이용하여 커플링시키는데 적합한 물질이다. 메타 치환기를 도입한 후, 중간체를 브롬화 및 사이아나이드 치환에 의해 상응하는 페닐아세토나이트릴 유도체로 전환시킬 수 있다(반응식 9).
Figure 112005053007712-pct00021
동일한 절차에 의해, 화합물을 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환상 고리와 커플링시켜 다이아릴 에터, 알킬아릴 에터 또는 아릴아르알킬에터를 생성할 수 있다. 아르알킬옥시 벤조퓨란일아세테이트 및 아릴옥시다이하이드로벤조퓨란일아세테이트 유도체의 제조가 반응식 10에 예시되어 있다. 알콜 및 하이드록시벤조퓨란아세트산의 미쓰노부(Mitsunobu) 커플링에 의해 아르알콕시벤조퓨란을 제조한다.
Figure 112005053007712-pct00022
미쓰노부 조건을 이용하여 아르알킬 아릴 에터를 제조하였다(반응식 11; 미쓰노부, Synthesis 1981 1-28). 다르게는, 전통적인 윌리암슨(Williamson) 에터 합성[마치(J. March), Advanced Organic Chemistry; 제4판; Wiley & Sons: 뉴욕, 1992; pp. 386-87]을 통해, 또는 팔라듐-촉진되는 커플링을 이용하여[팔룩키(M. Palucki) 등, Palladium-catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:3395-96] 아르알킬 에터를 제조할 수 있다.
Figure 112005053007712-pct00023
다이페닐아민 중간체의 제조(반응식 1; X=NR 6 )
하트위그(Hartwig)의 문헌(Transition Metal Catalyzed Synthesis of Aryl Amines and Aryl Ethers from Aryl Halides and Triflates: Scope and Mechanism, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37:2046-67)에 기재되어 있는 팔라듐-촉진되는 커플링 반응에 의해 본 발명의 범위에 속하는 다이페닐아민 화합물을 제조할 수 있다.
다이페닐 메테인 중간체의 제조(반응식 1; 화학식 2; X=CH 2 또는 C=O)
화학식 42의 상응하는 벤조일 유도체를 환원시킴으로써 본 발명의 다이페닐메테인 화합물을 제조할 수 있다. 트라이에틸실릴하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산을 사용하여 편리하게 환원시킬 수 있으나, 이러한 전환을 수행하는 다른 다양한 절차가 당해 분야에 널리 알려져 있다.
Figure 112005053007712-pct00024
요구되는 벤조일 유도체의 제조는 미국 특허 제 5,886,178 호(알렌 등)에 기재되어 있다. 벤조일 치환된 벤조퓨란 유도체의 합성이 또한 미국 특허 제 4,780,480 호(던) 및 과학 문헌[던 등, Analgetic and Antiinflammatory 7-Aroylbenzofuran-5-ylacetic acids and 7-Aroylbenzothiophene-5-ylacetic Acids, J. Med. Chem. 1986 29:2326]에 보고되어 있다. 이들 참조문헌은 본원에 참고로 인용된다.
헤테로환상 고리의 도입(반응식 1; 화학식 3)
화학식 V의 다이아실 하이드라존 유도체를 사이클화시켜 본 발명의 옥사다이아졸론, 티아다이아졸론 및 트라이아졸론 화합물을 제조할 수 있다. 반응 단계의 특정 메커니즘 또는 절차에 의해 제한되지 않고, 화학식 IV의 아실하이드라존을 적합한 아실 유도체로 처리하고, 생성된 다이아실 화합물을 사이클화시킴으로써 옥사다이아졸론을 제조할 수 있다. 당분야의 숙련자들은 화학식 IV의 화합물이 여러자리 친핵체이고, 개시 반응이 카본일 산소 또는 질소중의 하나에서 발생하고 후속적인 폐환 반응에 의해 동일한 생성물이 생성될 수 있음을 인식할 것이다.
Figure 112005053007712-pct00025
화학식 46b의 아실 하이드라자이드를 포스겐(또는 카본일 다이이미다졸, 알킬 클로로포르메이트 등과 같은 등가물)으로 사이클화시켜 바람직한 옥사다이아졸(헤츠하임의 문헌[Methoden der Organischen Chemie (Houben=Weyl) E. Schaumann(ed), Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Thieme Verlag, Stuttgart; 1994, pp531-536]의 1,3,4-옥사다이아졸)을 직접 생성시켜 화학식 49의 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸을 제조할 수 있다(반응식 13). 화학식 51의 O-알킬 이미데이트 및 메톡시티오카본일 하이드라자이드를 축합 반응시켜, 산성 조건 하에서 화학식 53의 상응하는 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-티아다이아졸로 가수분해되는 화학식 52의 2-메톡시-3,4-티아다이아졸 유도체를 생성하여, 화학식 53의 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-티아다이아졸을 제조한다(크리스틴슨 등의 문헌[Synthesis of Heterocyles. V. 1,3,4-Thiazol-2(3H)one, Helv. Chim. Acta 1982 65:2606] 참조). 다르게는, N-아실-N'-알콕시카본일 하이드라자이드를 라웨슨(Lawesson) 시약으로 사이클화 반응시켜 직접 티아다이아졸을 생성할 수 있다(라스무센(B. P. Rasmussen) 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 1985 62] 참조). 화학식 46d의 아실 하이드라자이드를 에틸 아이소사이아네이트로 카밤오일화 반응시켜 화학식 47의 N-아실-N-카밤오일 하이드라자이드를 수득하고, 이것이 메탄올성 수산화 칼륨으로 처리시 화학식 48의 트라이아졸론으로 사이클화됨으로써, 화학식 48의 트라이아졸론을 제조하였다.
Figure 112005053007712-pct00026
투여량 및 투여
본 발명의 화합물을 광범위한 경구 투여형 및 담체로 제형화시킬 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서도 연속(정맥내 점적) 국부 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 향상제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌약 투여에 의해 투여될 때 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투약 계획을 이용하여 경구 투여하는 것이다.
하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염을 약학 조성물 형태 및 단위 투여형으로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이 통상적인 구성성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여형은 사용되는 의도하는 1일 투여량 범위와 균형을 이루는 활성성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체(예: 정제 또는 충전된 캡슐), 반고체, 분말, 서방성 제제, 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 경구 투여용의 충전된 캡슐)로서, 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 활성 화합물 또는 화합물들을 약 5 내지 약 95%(w/w)로 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 배합물을 둘 다 포함하며, 당해 분야의 숙련자는 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 투여량과 약동학적 매개변수에 따라 활성 성분이 상이한 제제로 존재할 수 있음을 알 것이다.
본원에 사용되는 용어 "부형제"는, 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 일컬으며, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "부형제"는 이들 부형제 하나 이상을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑(cachet), 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결 합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 배합물은 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 배합물을 포함한다. 이들은 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 점성 물질(예: 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 널리 알려진 현탁제)을 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써, 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구 투여(예: 주사, 예컨대 급속 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화시킬 수 있으며, 앰풀, 미리-충전된 주사기, 작은 부피의 주입 용액 또는 보존제가 첨가된 다회 투여용 용기 내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액의 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은, 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 무-발열원 멸균수)로 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 대한 국부 투여용으로 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 연고 및 크림을 제형화시킬 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있으며, 통상 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 입에서의 국부 투여에 적합한 제형은 향미를 낸 기제(통상적으로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트)중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제(예: 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로즈 및 아카시아) 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 예컨 대 교반에 의해 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시킨 후 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 덧붙여 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 투여한다. 제형은 1회 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫을 사용하는 후자의 경우에는, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써, 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여용으로(비강내 투여 포함) 제형화될 수 있다. 화합물은 통상적으로 예컨대 5마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC)(예: 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인) 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제와 함께 활성 성분을 가압된 팩에 제공한다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 칭량 밸브에 의해 약물의 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 기제(예: 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 전분 유도체)중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩(분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있음)의 캡슐 또는 카트리지에 단위 투여형으로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용성 코팅을 사용하여 제형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 경피 또는 피하 약물 전달 장치중에 본 발명의 화합물을 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때, 또한 요법에 대한 환자의 순응성이 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 향상제, 예컨대 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수도 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입시킨다. 피하 임플란트는 지용성 막(예: 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예: 폴리락트산) 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 숙련된 제형화 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 치료 활성을 희생시키지 않으면서, 특정한 투여 경로를 위한 다수의 제형을 제공하기 위하여, 본원의 교시 내에서 제형을 변화시킬 수 있다.
당해 분야의 숙련자가 숙지하고 있는 사소한 변화(염 형성, 에스터화 등)에 의해, 본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에 더욱 가용성이 되도록 용이하게 개질시킬 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련자는 환자에서 최대의 유리한 효과를 갖도록 본 발명의 화합물의 약동학적 특징을 조종하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투약 계획을 변경시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 각 개체에서 질환의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구조건에 따라 조정된다. 이 투여량은 치료되어야 하는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 전반적인 건강 상태, 환자에게 처치되고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 투여 형태, 및 담당 의사의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라 광범위한 한도 내에서 변화될 수 있다. 경구 투여의 경우, 하루에 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg의 1일 투여량이 단독 요법 및/또는 조합 요법에 적합함이 분명하다. 바람직한 1일 투여량은 하루에 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10mg이다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여량은 하루에 약 7mg 내지 0.7g이다. 1일 투여량은 1회 투여로 또는 분할 투여로(전형적으로는 하루에 1 내지 5회 투여) 투여될 수 있다. 일반적으로는, 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 치료를 개시한다. 그 후, 개별 환자에서 최적의 효과가 달성될 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 본원에 기재되어 있는 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는, 과도한 실험 없이 또한 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 의존하지 않고도, 소정 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 실시태양에서, 활성 화합물 또는 염은 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 다른 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 또는 HIV 단백질 분해 효소 저해제 같은 다른 항바이러스제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 함께 투여되는 경우에는, 활성을 모화합물에 비해 증가시킬 수 있다. 치료가 조합 요법인 경우에, 이러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여와 동시에 이루어지거나 연속적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에 사용되는 "동시 투여"는 약제를 동일한 시점에 또는 상이한 시점에 투여함을 포함한다. 둘 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 배합물에 의해 또는 단일 활성제를 갖는 둘 이상의 투여형을 실질적으로 동시에 투여함으로써, 둘 이상의 약제를 동일한 시점에 투여할 수 있다.
본원에서 치료를 언급하는 경우 이는 예방 및 기존 질병의 치료까지 확대되며, 동물 치료는 다른 동물과 함께 인간 치료를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용되는 HIV 감염증의 치료는 또한 HIV 감염증에 관련되거나 HIV 감염증에 의해 매개되는 질환 또는 질병, 또는 이들의 임상적 증상을 포함한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 제제가 분할된다. 단위 투여형은 별도의 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 묶음으로 된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 적절한 몇 가지의 포장된 형태일 수 있다.
실시예 23의 약학 조성물은 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해 및 실행할 수 있도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 예일 뿐이다.
유기 화학 분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 합성을 위한 출발 물질은 상업적인 공급처로부터 용이하게 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 기법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예(아래 참조)는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해 및 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 예일 뿐이다.
실시예 1
에틸 4-클로로-3-메톡시페닐아세테이트
Figure 112005053007712-pct00027
단계 1
4-클로로-3-메톡시톨루엔(화학식 9a; 0.5g; 3.2밀리몰), NBS(0.57g; 3.2밀리몰) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.031g; 0.13밀리몰) 및 DCE 32mL의 용액을 환류 온도에 서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 건조 여과하고 증발시켜 화학식 9b의 브로모메틸 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 화학식 9b의 화합물 28g(0.166밀리몰), NaCN(28g; 0.58밀리몰; 3.5당량) 및 90% EtOH 수용액 500mL를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조질 잔류물을 EtOAc/H2O(각각 359mL) 사이에 분배시키고 염수로 세정하며 건조, 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 및 구배가 있는 용리(100% 헥세인→90:10 헥세인:EtOAc)에 의해 화학식 9c의 화합물 21g을 수득하였다.
단계 3
톨루엔(10mL), 에터(10mL) 및 EtOH(1mL)중의 화학식 9b의 4-클로로-3-메톡시아세토나이트릴의 차가운 용액 중으로 기체 HCl을 약 10분간 서서히 버블시켰다. 반응을 중단시키고 -30℃에서 1주일간 저장하였다. TLC에 의해서는 임의의 잔류 출발 물질이 검출되지 않았다. 용매를 증발시키고, 황색 고체를 Et2O와 함께 교반하고 여과한 다음, Et2O로 세정하고 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 9d의 에틸 4-클로로-3-메톡시페닐메틸이미데이트 0.57g(90%)을 수득하였다.
단계 4
화학식 9d의 화합물 0.57g 및 H2O 10mL의 용액을 40℃에서 3시간 동안 가열 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 반응물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시킨 후, 생성된 화학식 9e의 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 2
4-클로로-3-(3-브로모-5-플루오로페녹시)페닐아세토나이트릴
Figure 112005053007712-pct00028
단계 1
NBS(1.066g; 5.99밀리몰), 벤조일 퍼옥사이드(0.069g; 0.28밀리몰) 및 화학식 54의 화합물(1.80g; 5.70밀리몰) 및 20mL의 CCl4의 혼합물을 2.5시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 붓고, CH2Cl2(2×80mL)로 추출하고, 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 화학식 55의 브로모메틸 유도체 2.25g을 무색 오일로서 수득하여, 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
화학식 55의 화합물 2.25g, NaCN(0.839g; 17.12밀리몰) 및 90% 수성 에탄올 20mL의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 원래 부피의 약 25%로 부피가 감소하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(80mL)로 희석시키고 포화 NaCl 40mL 및 H2O 40mL을 부었다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥세인:EtOAc 구배(10:1→6:1)로 용리시켜 화학식 56의 화합물 1.10g(56.6%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
실시예 3
[3-(2-클로로-페녹시)-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112005053007712-pct00029
단계 1
N2 대기 하에서 화학식 4a의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시페닐아세테이트(13.7g; 65.2밀리몰) 및 CH2Cl2 260mL의 냉각된 용액에 트라이플산 무수물(16mL; 97.9밀리몰)을 적가 첨가한 후 피리딘(8.9mL; 8.8밀리몰)을 적가 첨가하였다. 반응을 얼음물 욕에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 화학식 4b의 화합물 21g(90%)을 수득하였다.
단계 2
얼음물 욕에서 냉각된 THF 4mL중의 화학식 4b의 에틸 3-메톡시-4-트라이플루오로설폰일옥시페닐아세테이트 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.024g; 0.029밀리몰) 및 DIBAL-H(6mL; 0.058밀리몰; PhMe중의 1.0M)의 용액 및 소량의 THF에 이어 다이메틸아연(0.29mL; 0.58밀리몰; PhMe중의 2.0M)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 얼음 욕을 제거하고 반응을 실온으로 가온한 후, 1시간 동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응을 소량의 물로 조심스럽게 급냉시키고, 셀라이트(CELITE, 등록 상표) 패드를 통해 여과시키고, 고체를 EtOAc로 철저하게 세정하였다. 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시켜 화학식 4c의 에틸 3-메톡시-4-메틸페닐아세테이트 0.024g(85%)을 수득하였다.
단계 3
-78℃로 냉각된 화학식 4c의 화합물(2.2g; 8.0밀리몰) 및 CH2Cl2 250mL의 용액에 BBr3(9.8mL; 0.104밀리몰)의 용액을 주사기를 통해 적가 방식으로 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응을 얼음물 욕에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 반응을 수성 NaHCO3로 급냉시킨 후, 실온으로 가온하고 유기 상을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켜 화학식 5a의 에틸 3-하이드록시-4-메틸페닐아세테이트 1.4g을 수득하였다.
단계 4
화학식 5a의 화합물(4.8g; 25밀리몰), 2-클로로벤젠보론산(7.8g; 50밀리몰), Cu(OAc)2(5g; 27.5밀리몰), 분말화된 4Å 분자체(15g) 및 CH2Cl2 250mL의 현탁액을 제조하였다. 4일 후, 출발 물질은 tlc에 의해 확인한 결과 여전히 관찰되었으며, 보론산 5.0g을 첨가하였다. 반응을 추가적인 며칠 동안 교반시키고, 현탁액을 셀라이트(등록 상표)의 패드 및 실리카겔을 통해 여과시켰다. 고체를 CH2Cl2로 잘 세정하였다. 모은 여액을 2N HCl(2×25mL), NaHCO3(25mL), 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 세정하고, 25% EtOAc:헥세인으로 용리시켜, 화학식 33b의 화합물 2.2g(28%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 57의 화합물 0.72g(2.6밀리몰), HOAc(3.5mL), HCl(7mL) 및 H2O(3.5mL)의 혼합물을 6시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 모은 추출물을 물, 포화 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 여전히 3-클로로피리다진을 함유하는 용리된 생성물을 HOAc(20mL) 및 NaOAc(0.2g) 중에 용해시키고, 재단리시켜 화학식 58의 화합물 0.4g(50%)을 백색의 고체로서 수득하였다. m.p. 116 내지 118.
실시예 4
3-(2-클로로-페녹시)-4-에틸-페닐-아세트산 에틸 에스터
Figure 112005053007712-pct00030
단계 1
실온에서 CH2Cl2(200mL)중 에틸 3-메톡시페닐아세테이트(16.0g; 82.38밀리몰)의 교반되는 용액에 AcCl(9.88mL; 138.9밀리몰)을 적가한 후 염화주석(16.9mL; 169밀리몰; CH2Cl2중 1.0M 용액)을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 얼음물 혼합물에 부어넣었다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고 모은 추출물을 물로 세정한 후, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 화학식 4e의 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하고 CH2Cl2:EtOAc(20:1)로 용리시켜, 백색 고체 13.96g(69.5%)을 수득하였다.
단계 2
0℃로 냉각된, 화학식 4e의 화합물(19g; 80.42밀리몰) 및 TFA 200mL의 용액에 과량의 Et3SiH를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 과량의 TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 조질 생성물 을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하고 CH2Cl2:헥세인(3:1)으로 용리시켜, 화학식 4f의 화합물 3.0g(16%)을 수득하였다.
단계 3
에틸 4-에틸-3-메톡시페닐아세테이트(화학식 4f; 3.0g; 13.50밀리몰) 및 CH2Cl2(80mL)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3의 용액(5.10mL; 53.94밀리몰; CH2Cl2중 1.0M)을 30분간에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물 욕에서 냉각시키고, 반응물을 물 20mL로 급냉시켰다. 수성 상을 CH2Cl2:EtOAc(4:1 v/v)로 추출하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하고 CH2Cl2:EtOAc 구배(100:1→100:4)로 용리시켜, 화학식 5b의 화합물(2.0g; 71%)을 수득하였다. m.s. 209.2 (M+H)+.
단계 4
에틸 4-에틸-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 5b, 0.20g; 0.96밀리몰), 2-아이오도-클로로벤젠(0.18mL; 1.44밀리몰), Cs2CO3(0.469g; 1.44밀리몰), TMHD(0.020mL; 0.096밀리몰) 및 NMP(15mL)의 용액을 질소 스트림으로 15분간 탈기시켰다. 염화구리(0.48g; 4.8밀리몰)를 첨가하고 용액을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 11시간 동안 120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 완전히 세정하였다. 모은 여액을 2N HCl로 세정하고 건조(Na2SO4)시킨 후 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하고 EtOAc:헥세인(1:10)으로 용리시켜, 화학식 33d의 화합물 0.31g(39%)을 수득하였다.
실시예 5
[3-(3-클로로-페녹시)-4-아이소프로필-페닐]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112005053007712-pct00031
단계 1
-40℃로 냉각된, THF(150mL)중 PPh3CH3 +Br-(36.29g; 101.6밀리몰)의 현탁액에, n-BuLi(40.6mL; 헥세인중 1.6M)를 적가하고, 생성된 용액을 10분 동안 -10℃로 가온시킨 다음, -40℃로 재냉각시켰다. 생성된 용액에 에틸 4-아세틸-3-메톡시페닐아세테이트(실시예 4; 단계 1 참조)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가온시킨 다음, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥세인으로 희석시키고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과한 후, 고체를 헥세인:Et2O(5:1 v/v; 60mL)로 세정하였다. 모은 유기 층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:헥세인(1:1→2:1)으로 용리시켜, 화학식 4g의 화합물 9.1g을 수득하였다.
단계 2
HOAc 50mL와 EtOH 50mL중 화학식 4g의 화합물(9.0g; 38.41밀리몰), 5% Pd/C(380mg)의 현탁액을 수소 대기(50psi) 하에서 7시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여과된 촉매를 EtOAc로 세정하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MTBE에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 조심스럽게 세정하였다. 생성된 용액을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 에틸 4-아이소-프로필-3-메톡시페닐아세테이트(화학식 4h; 9.0g)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화학식 4h의 화합물(3.38g; 14.30밀리몰) 및 CH2Cl2(150mL)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2 130mL중 BBr3(5.41mL; 57.22밀리몰)의 용액을 30분간에 걸쳐 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 4시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, -78℃로 재냉각시키고 포화 NaHCO3(80mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(1×100mL), EtOAc(50mL)로 추출하고, 모은 수성 층을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 페놀을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:헥세인(3:1)→CH2Cl2→CH2Cl2:EtOAc(100:4)로 용리시켜, 에틸 4-아이소-프로필-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 5c; 3.0g; 94%)를 수득하였다.
단계 4
화학식 5c의 화합물(1.0g; 4.5밀리몰), 3-클로로벤젠보론산(0.844g; 5.4밀리몰), 아세트산구리(0.899g; 4.95밀리몰), 4Å 분자체(5.0g) 및 CH2Cl2(50mL)의 용액에 TEA(3.14mL; 22.53밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 제거하고, CH2Cl2와 함께 교반한 다음 재여과하였다. 모은 유기 여액을 2N HCl, 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고 헥세인/EtOAc(90% 헥세인/EtOAc)의 구배로 용리시켜, 화학식 33f의 화합물(1.0g; 66%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 59의 화합물 0.64g(1.44밀리몰), HOAc(12mL), HCl(24mL) 및 H2O(12mL)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 모은 추출물을 H2O로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨 후 진공에서 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 CH2Cl2:EtOAc의 구배(15:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 60의 생성물 0.10g(20%)을 수득하였다.
실시예 6
에틸 4-메틸-3-(3-플루오로페녹시)페닐아세테이트
Figure 112005053007712-pct00032
N2 대기하에 화학식 32b의 화합물(0.80g; 4.12밀리몰) 및 NMP 7mL의 교반되는 용액에 1-브로모-3-플루오로벤젠(0.69mL; 6.18밀리몰), TMHD(0.086mL; 0.41밀리몰), Cs2CO3(2.68g; 8.24밀리몰) 및 Cu(I)Cl(0.204g; 2.06밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2N HCl 및 EtOAc의 혼합물로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고 모은 유기 층을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO4) 및 여과시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:Et2O(9:1)로 용리시켜 화학식 33c의 화합물(0.60g; 50%)을 수득하였다.
실시예 7
3-(3-클로로-페녹시)-4,5-다이메틸-벤조산 에틸 에스터
Figure 112005053007712-pct00033
단계 1
4-하이드록시-3-메톡시페닐아세트산(화학식 6a; 1.0g; 5.49밀리몰)과 헥사메틸렌테트라민(0.808g; 5.76밀리몰) 및 TFA(7mL)의 혼합물을 교반하고 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 과량의 TFA를 진공에서 제거한 다음, 얼음물 35mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 수용액을 Et2O(40mL)로 추출하고 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 6b의 화합물 0.70g(61%; m.s. (M+H)+=211.13; mw=210)을 수득하였다.
단계 2
EtOH(80mL)중 화학식 6b의 화합물(4.0g; 19.03밀리몰)의 용액에 진한 H2SO4(1mL)를 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. EtOH의 약 80%를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O(1:1) 사이에 분배시킨 다음, 유기 상 잔류물을 10% NaHCO3, 물(100mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 7a의 갈색 오일(88%; m.s. (M+H)+=239.19; mw=238.3)을 수득하였다.
단계 3
화학식 7a의 화합물(3.70g; 15.53밀리몰), 5% Pd/C(0.350g), HOAc(45mL)의 혼합물을 H2 대기(40psi)하에서 8시간 동안 진탕시켰다. TLC는 생성물 및 상응하는 벤질 알콜을 나타내었다. 25mL HOAc중 Pd/C 300mg을 추가로 첨가하고 8시간 동안 계속 수소화시켰다. 제 2 분량의 HOAc(15mL)중 Pd/C 0.15g을 첨가하고 12시간 동안 계속 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 촉매를 EtOAc로 세정하고, 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 CH2Cl2:헥세인(4:1)으로 용리시켜 화학식 7b의 화합물 2.64g(75.8%)을 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된 CH2Cl2중 화학식 7b의 화합물(5.87g; 26.175밀리몰)의 용액에 피리딘(3.60mL; 44.51밀리몰)을 첨가한 후 트리플산 무수물(6.605mL; 39.26밀리몰)을 약 20분간에 걸쳐 적가방식으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl 및 반포화 NaHCO3로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 화학식 7c의 화합물 9.41g을 갈색 오일(100%)로서 수득하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 THF(40mL)중 PdCl2(dppf)(0.650g; 0.785밀리몰)의 현탁액에 DIBAL-H의 용액(PhMe중 1.0M; 1.57mL; 1.57밀리몰)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, THF 5mL중 화학식 7c의 화합물의 용액을 첨가한 다음 Me2Zn(23mL; 46.0밀리몰; PhMe중 1.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열한 후, 30분 동안 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 묽은 HCl에 부어넣고 EtOAc(2×100mL)로 추출하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:헥세인(1:2→1:1→2:1 v/v)으로 용리시켜, 화학식 8의 생성물 5.1g(87.6%)을 수득하였다.
단계 6
에틸 3,4-다이메틸-5-메톡시페닐아세테이트(화학식 8; 0.560g; 2.519밀리몰) 및 CH2Cl2(40mL)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3의 용액(10.1mL; 10.1밀리몰; CH2Cl2중 1.0M)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물 욕에서 냉각시키고 반응물을 얼음/물 15mL로 급냉시켰다. 수성 상을 CH2Cl2:EtOAc(3:1 v/v)로 추출하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 8의 화합물(0.52g; 99%; m.s. 209.21 (M+H)+)을 수득하였다.
단계 7
에틸 3,4-다이메틸-5-하이드록시페닐아세테이트(화학식 8, 1.0g; 4.8밀리몰), 3-클로로-벤젠보론산(0.901g; 5.762밀리몰), Cu(OAc)2(0.959g; 5.28밀리몰), 분말화된 4Å 분자체(5g) 및 CH2Cl2 40mL의 현탁액을 제조하였다. 40시간 후, 출발 물질은 tlc에 의해 확인한 결과 여전히 관찰되었으며, 보론산 0.35g을 추가로 첨가하였다. 반응물을 추가로 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 및 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 고체를 CH2Cl2로 잘 세정하였다. 모은 여액을 2N HCl(2×25mL), NaHCO3(25mL), 물 및 염수로 연속해서 세정하였다. 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인(1:15→1:10)으로 용리시켜, 화학식 33e의 화합물(1.0g; 65%; m.s (M+H)+=319.34, mw=318)을 수득하였다.
단계 8
얼음물 욕에서 냉각된 무수 DMF 10mL중 화학식 33e의 화합물 1.0g(3.14밀리몰), 3,6-다이클로로피라진 0.935g(6.276밀리몰)의 용액에 NaH 0.313g(7.825밀리몰; 오일중 60%)을 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 5분간 교반한 반응물을 주위 온도로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음, 물 및 중황산나트륨의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 모은 추출물을 5% LiCl, 물 및 염수로 세정하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(10:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 61의 화합물 1.0g(73.9%)을 수득하였다. m.s. (M+H)+=431.29.
단계 9
화학식 61의 화합물 1.0g(2.318밀리몰), HOAc(12mL), HCl(24mL) 및 H2O(12mL)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 모은 추출물을 H2O로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, CH2Cl2:EtOAc(8:1)의 구배로 용리시켜, 화학식 62의 화합물 0.150g(18%)을 갈색 고체로서 수득하였다. m.s. (M+H)+=341.27; mw=340.8.
실시예 8
(4-클로로-2-메틸-3-페녹시-페닐)-아세토나이트릴
Figure 112005053007712-pct00034
단계 1
얼음-물 욕에서 냉각된, 3-하이드록시-2-메틸벤조산(화학식 11; 22.8g; 0.15몰) 및 물(300mL)의 현탁액에 3M NaOH를 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하였다(약 60mL). 온도를 2 내지 6℃로 유지시키면서, NaOCl(208mL; 5.35% 수용액; 0.15몰)을 약 30분간에 걸쳐 적가 첨가하였다. 다 첨가한 후, 3M HCl 90mL를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고 소결된 유리 필터상에서 건조시켰다. 조질 생성물을 Et2O:헥세인(약 3:1)으로부터 재결정화시켜, 화학식 12의 황색 고체(12.24g; 44%)를 수득하였다.
단계 2
화학식 12의 화합물(12.24g; 65.6밀리몰), MeOH(200mL) 및 진한 H2SO4(3.85mL)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 6시간 동안 환류할 때까지 가열하였다. 용액을 냉각시키고 원래 부피의 약 10%로 농축시킨 다음, 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인 구배(1:9→4:6)로 용리시켰다. 모은 분획을 증발시켜 화학식 13의 화합물(8.32g; 63.2%)을 수득하였다.
단계 3
메틸 4-클로로-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(화학식 13; 1.0g; 4.98밀리몰), 벤젠보론산(1.52g; 12.5밀리몰), 아세트산구리(1.00g; 5.48밀리몰), 4Å 분자체(1g) 및 CH2Cl2(25mL)의 용액에 TEA(3.47mL; 24.9밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. tlc에 의해 분석한 결과, 출발 물질이 여전히 검출되었고, 벤젠보론산 0.62g을 추가로 첨가하고 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 CHCl3로 세정하였다. 모은 유기 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고, 헥세인/EtOAc 구배(100:0→85:15)로 용리시켜, 화학식 14의 화합물(0.82g; 60%)을 수득하였다.
단계 4
얼음물 욕에서 냉각시킨 PhMe(20mL)에 용해된 메틸 4-클로로-2-메틸-3-페녹시벤조에이트(화학식 14; 0.780g; 2.81밀리몰)의 용액에 DIBAL-H(7.41mL; 7.41밀리몰; PhMe중 1.0M)를 적가방식으로 첨가하였다. MeOH, H2O 및 진한 HCl을 연속적으로 첨가함으로써 반응물을 급냉시켰다. 유기 상을 Et2O로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 15의 화합물을 백색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 5
피리딘(10mL)에 용해된 화학식 15의 화합물(0.736g; 2.96밀리몰)의 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.252μL; 5.92밀리몰)를 5분간에 걸쳐 적가방식으로 첨가하였다. 30분 후, 소량의 출발 물질이 눈에 띄었고, 메테인설폰일 클로라이드 25μL를 추가로 첨가하였다. 반응물을 Et2O와 5% HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 5% HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 2회 세정하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 10% EtOAc:헥세인으로 용리시키는 실리카겔 상에서 조질 생성물을 크로마토그래피시켜, 화학식 16의 벤질 클로라이드(0.220g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6
화학식 16의 벤질 클로라이드(0.220g; 0.82밀리몰)를 EtOH(1mL) 및 KCN(0.107g; 1.64밀리몰) 및 물 1mL에 용해시켰다. 혼합물을 환류할 때까지 가열하고, CH3CN(0.3mL)을 첨가하여 균질 용액을 생성시키고, 이를 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 2회 세정하고 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 추가로 가공시키기에 충분히 순수한 화학식 17의 화합물(0.210g)을 수득하였다.
실시예 9
에틸 4-클로로-3-(3-사이아노-5-플루오로페녹시)페닐아세테이트
Figure 112005053007712-pct00035
에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 34a; 1.4g; 6.5밀리몰) 및 NMP(13mL)의 용액에 탄산칼륨(2.7g; 19.6밀리몰) 및 3,5-다이플루오로벤조나이트릴(1.2g; 8.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 3.5시간 후에 K2CO3 0.9g을 추가로 첨가하고, 5.5시간 후에 K2CO3 0.9g 및 3,5-다이플루오로벤조나이트릴 0.3g을 추가로 첨가하였다. 8시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 고체 케이크를 EtOAc로 잘 세정하였다. 여액을 2회 분량의 2N HCl, 1N NaOH, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 35a의 에터 1.3g을 수득하였다.
실시예 10
에틸 4-클로로-3-(2,5-다이클로로페녹시)페닐아세테이트
Figure 112005053007712-pct00036
에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 34a; 2.0g; 9.3밀리몰), 2,5-다이클로로-브로모벤젠, Cs2CO3(6.0g; 18.6밀리몰), TMHD(0.38mL; 1.9밀리몰) 및 NMP(15mL)의 용액을 질소 스트림으로 15분간 탈기시켰다. 염화구리(0.5g: 4.7밀리몰)를 첨가하고, 용액을 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 120℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 완전히 세정하였다. 모은 여액을 2N HCl로 세정하고 건조(Na2SO4)시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하고 EtOAc:헥세인(1:10)으로 용리시켜, 화학식 35b의 화합물(0.554g; 16%)을 수득하였다.
실시예 11
4-클로로-3-(4-브로모페녹시)톨루엔
Figure 112005053007712-pct00037
2-클로로-4-메틸페놀(화학식 36; 3.0g; 21밀리몰), 4-브로모벤젠보론산(5.0g; 24밀리몰), 아세트산구리(4.2g; 23.1밀리몰), 4Å 분자체 및 CH2Cl2(210mL)의 용액에 TEA(9.8mL; 70밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 제거하고, CH2Cl2와 함께 교반하고 재여과하였다. 모은 유기 여액을 2N HCl, 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고 헥세인/EtOAc의 구배(100:0→90:10)로 용리시켜, 화학식 37a의 화합물을 수득하였다.
실시예 12
4-클로로-3-페녹시톨루엔
Figure 112005053007712-pct00038
CH2Cl2(250mL)에 용해시킨 벤젠보론산(1.9g; 15.8밀리몰)의 용액에 2-클로로-5-메틸페놀(화학식 36; 2.5g; 17.5밀리몰), 아세트산구리(3.5g; 19.3밀리몰), TEA(12.3mL; 87.7밀리몰) 및 4Å분자체 12.5g을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, 벤젠보론산 분취량(2.4g; 19.3밀리몰)을 추가로 첨가하고 추가로 48시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여과된 고체를 CH2Cl2로 완전히 세정하였다. 모은 유기 추출물을 2N HCl, H2O, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥세인:EtOAc(9:1)로 용리시켜, 화학식 37b의 화합물(1.6g; 47.1%)을 투명 오일로서 수득하였다.
실시예 13
4-클로로-2-플루오로-3-페녹시톨루엔
Figure 112005053007712-pct00039
단계 1
4-클로로-2-플루오로-3-하이드록시톨루엔(화학식 18; 0.161g; 1.0밀리몰), p-플루오로나이트로-벤젠(0.141g; 1.0밀리몰), K2CO3(0.276g; 2밀리몰) 및 DMF(4mL)의 용액을 N2 대기하에서 환류할 때까지 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물에 부어넣은 후 수분간 교반하였다. 수용액을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 모은 유기 추출물을 염수로 2회 세정한 다음, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 화학식 20의 화합물을 생성시켰다.
단계 2
화학식 20의 화합물(1.58g; 5.3밀리몰), 염화주석 이수화물(6.0g; 26.6밀리몰) 및 EtOH(5mL)의 용액을 70℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소량의 얼음에 첨가하고, 10% Na2CO3로 염기성으로 만들었다. 수성 상을 EtOAc(5mL)로 추출하여 유화액을 생성시켰다. 에틸렌 다이아민 약 7mL를 첨가하여 나머지 주석을 킬레이트화시킴으로써 청색 수용액을 생성시켰다. EtOAc를 물 및 염수로 세정하고 건조(NaHCO3), 여과 및 증발시켜, 화학식 21의 화합물 1.35g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
화학식 21의 화합물(0.830g; 3.3밀리몰)의 용액을 HOAc(2.25mL)에 용해시키고, 얼음물(7.5mL) 및 HCl(1.2mL)의 용액에 첨가하였다. NaNO2(0.254g; 5.6밀리몰) 및 H2O(1.5mL)의 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 수분간 교반한 다음, FeSO4?7H2O(0.917g; 3.3밀리몰) 및 DMF(10.5mL)의 현탁액에 15분에 걸쳐 적가방식으로 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고 헥세인:EtOAc의 혼합물(1:1; 30mL)을 첨가하였다. 유기 상을 물로 3회 세정하고, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 짙은 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 EtOAc:헥세인 구배(0:100→20:80)로 용리시켜, 화학식 22의 화합물 을 투명 오일(0.450g; 58%)로서 수득하였다.
실시예 14
[3-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-4-클로로페닐]-아세토나이트릴(화학식 63b)
Figure 112005053007712-pct00040
단계 1
2-클로로-5-메틸페놀(화학식 18; 2.5g; 17.53밀리몰) 및 NMP(16mL)의 용액에 탄산세슘(11.4g; 8.79밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 탈기시키고, 플라스크를 달리 퍼지시킨 다음 질소를 다시 충전시켰다. 1,3-다이브로모-플루오로벤젠(3.54g; 28.13밀리몰), TMHD(0.92mL; 0.81g; 4.41밀리몰) 및 Cu(I)Cl(0.87g; 8.79밀리몰)을 연속해서 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트(등록상표) 상을 통해 여과한 다음, 여과 케이크를 EtOAc로 완전히 세정하였다. 여액을 묽은 HCl, 묽은 NaOH, 물 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:Et2O로 용리시켜, 화학식 37c의 화합물 1.8g(32%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화학식 37c의 화합물(1.8g; 5.704밀리몰), NBS(1.066g; 5.989밀리몰), 벤조 일 퍼옥사이드(0.069g; 0.28밀리몰) 및 CCl4(20mL)의 혼합물을 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O 100mL에 부어넣었다. 혼합물을 CH2Cl2(2×80mL)로 추출하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 화학식 63a의 화합물(2.25g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화학식 63a의 화합물(2.25g; 5.704밀리몰), NaCN(0.839g; 17.12밀리몰) 및 90% EtOH 수용액 20mL의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(100mL)와 H2O(100mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 H2O 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥세인/EtOAc 구배(10:1→6:1)로 용리시켜, 화학식 63b의 화합물 1.10g(56.6%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 15
[3-(3-클로로-페녹시)-4-에틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112005053007712-pct00041
에틸 4-에틸-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 4f; 1.0g; 4.81밀리몰), 3-클로로벤젠보론산(1.56g; 10.1밀리몰), 아세트산구리(0.96g; 5.29밀리몰), 4Å 분자체(5g) 및 CH2Cl2(48mL)의 용액에 TEA(3.34mL; 24.05밀리몰)를 첨가하고, 반응물 을 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 제거하고, CH2Cl2와 함께 교반한 다음 재여과하였다. 모은 유기 여액을 2N HCl, 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고, 헥세인/EtOAc(90% 헥세인/EtOAc)로 용리시켜, 화학식 33e의 화합물(0.38g; 25%)을 수득하였다.
실시예 16
[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-페닐]-아세토나이트릴
Figure 112005053007712-pct00042
플라스크에 3-하이드록시-4-메틸페닐아세토나이트릴(화학식 32a; 0.92g; 6.2밀리몰), Cu(OAc)2(1.3g; 6.9밀리몰), 3-브로모벤젠보론산(1.1g; 5.5밀리몰) 및 분말화된 4Å 분자체를 채우고, CH2Cl2(62mL), 이어 피리딘(2.5mL; 31밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)/실리카겔 상을 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세정하였다. 모은 여액을 2N HCl(2×25mL), NaHCO3(25mL), 물 및 염수로 연속해서 세정하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 화학식 76의 조질 생성물은 다음 단계에 사용하기 충분할 정도로 순수하였다.
실시예 17
[3-(3-브로모-페녹시)-4-플루오로-페놀]-아세토나이트릴
Figure 112005053007712-pct00043
단계 1
2-플루오로-4-메틸페놀(화학식 79; 3.0g; 24밀리몰), 3-브로모벤젠보론산(5.3g; 24밀리몰), 아세트산구리(4.8g; 23.1밀리몰), 4Å 분자체(15g) 및 CH2Cl2(240mL)의 용액에 TEA(17mL; 120밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 4일동안 교반하였다. 분자체를 여과하고 CH2Cl2로 잘 세정하였다. 모은 유기 여액을 2N HCl, 염수, 2N NaOH, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(90% 헥세인:EtOAc)로 용리시켜, 화학식 80의 화합물(5.7g; 추정 순도 72%)을 수득하였다.
단계 2
화학식 80의 화합물(4.1g; 14.6밀리몰), NBS(2.6g; 14.6밀리몰), AIBN(0.25g; 1.50밀리몰) 및 CCl4 146mL의 용액을 환류 온도에서 5.0시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 침전된 석신이미드를 여과하였다. 여액을 증발시켰으며, 화학식 81a의 조질 생성물은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
전 단계로부터의 화학식 81a의 조질 브로모메틸 화합물을 90% EtOH 수용액 73mL에 용해시키고, NaCN 2.5g(49.01밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체 물질을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 30% EtOAc:헥세인으로 용리시켜, 화학식 81b의 나이트릴(2.4g; 54%)을 수득하였다.
실시예 18
(7-하이드록시-벤조퓨란-5-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112005053007712-pct00044
단계 1
화학식 28a의 화합물(5.0g; 24.2밀리몰) 및 무수 CH2Cl2(75mL)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.42mL; 33.9밀리몰) 및 SnCl4(5.39mL; 46.1밀리몰; CH2Cl2중 1M 용액)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 50분간 교반하고 얼음과 2N HCl(200mL)의 혼합물에 부어넣었다. 유기 상을 분리시키고 CH2Cl2 약 50mL로 희석시킨 다음, 물(100mL)로 3회, 염수(100mL)로 1회 세정하였다. 유기 상을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 28a의 화합물 약 10%를 함유하는 화학식 28b의 화합물(6.0g)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
질소 대기하에 화학식 28b의 화합물(6.01g; 24.2밀리몰) 및 CH2Cl2(100mL)의 얼음 냉각된 용액에 MCPBA(11.9g; 48.4밀리몰)와 CH2Cl2(12mL)의 용액, TFA(2.14mL; 27.8밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% Na2SO3 수용액(150mL)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 다 첨가한 후 혼합물을 5분간 교반하고, 침전된 m-클로로벤조산을 여과하였다. 고체를 CH2Cl2로 교반하고, 모은 여액을 10% NaOH(2×250mL), 2N HCl(200mL), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 건조(MgSO4)시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화학식 28c의 화합물(4.1g)을 수득하였다.
단계 3
화학식 28c의 다이하이드로퓨란 유도체(14.6g; 0.0553몰) 및 CCl4(500mL)의 용액에 NBS(10.3g; 0.0580몰) 및 AIBN(1.4g)을 첨가하였다. 질소 대기하에 반응물을 환류할 때까지 30분간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 고체 석신이미드를 여과한 다음, 유기 상을 0.5M NaHSO4(150mL) 및 염수로 세정하였다. 생성물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 황색 시럽 15.2g을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인 구배(3:97→10:90)로 용리시 켜, 화학식 30의 화합물 10.3g(78.1%)을 수득하였다.
단계 4
화학식 30의 화합물(10.3g; 39.3밀리몰), EtOH(250mL) 및 포화 NaHCO3(100mL)의 용액을 1시간 동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 얼음을 잔류 수용액에 첨가하고, 반응물을 2N HCl로 약 pH 2까지 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×300mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 염수로 세정한 다음 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 갈색 오일(8.8g)을 수득하였다. 15% EtOAc:헥세인으로 실리카겔 칼럼을 통해 조질 생성물을 통과시킴으로써 화학식 31의 화합물(5.44g; 62.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
5-(4-클로로-3-페녹시-벤질)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온(화학식 49의 화합물)
Figure 112005053007712-pct00045
EtOH(10mL)중에 용해된 화학식 46a의 에스터(517mg, 2.03밀리몰) 용액에 하이드라진 수화물(85% 용액 1.3mL)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류할 때까지 가열하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류 물질을 ETOAc(50mL)중에 용해하였다. 용액을 염수(20mL)로 세정하고, 건조시켜(MgSO4) 여과하고 휘발 물질을 증발시켜 목적하는 화학식 46b의 아실 하이드라진(460mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 오븐 건조된 100mL 플라스크를 화학식 46b의 화합물(152mg, 0.55밀리몰)로 충전시키고, 질소로 플러싱하였다. CH2Cl2(6mL) 및 피리딘(45㎕, 0.55밀리몰)을 첨가하고, 용액을 1분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(570㎕, 1.93M, 1.098밀리몰) 중의 포스겐 용액을 주사기를 통해 적가 방식으로 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반시켰다. 물(15mL) 및 CH2Cl2(10mL)를 반응 혼합물에 첨가시키고, 층을 분리하고, 유기 층을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세정하였다. 용액을 무수물 Na2SO4로 건조시키고, 용액을 여과하고, 휘발 물질을 증발시켜 화학식 27의 화합물(168mg, 100%; ms(EI):(M+)=302)을 제공하였다.
실시예 20
5-[4-클로로-3-(2-클로로-페녹시)-벤질]-3H-[1,3,4]티아다이아졸-2-온(화학식 53의 화합물)
Figure 112005053007712-pct00046
화학식 50의 나이트릴(210mg, 0.76밀리몰), 톨루엔(5mL) 및 에탄올(49㎕, 0.87밀리몰)의 얼음 냉각된 용액을 통해 10분 동안 HCl을 버블시켰다. 생성된 혼합물을 3℃에서 하룻밤 동안 밀봉된 플라스크에 보관하였다. 에틸 에터를 반응 혼합물에 첨가하고, 화학식 51의 이미데이트 에스터(209mg)를 여과하여 백색 고체로서 수집하였다. 상기 물질을 무수물 다이옥세인(3mL)중의 하이드라진카보티오산 O-메틸 에스터(55mg, 0.52밀리몰)[매츠(Mattes, R.) 등의 문헌(Chem. Ber. 1980 113:1981-88) 참조]의 현탁액에 3번으로 나눠서 첨가하였다. 불균질한 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 하룻밤 동안 환류할 때까지 가열하였다. 이어 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 냉각된 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(20mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(용리: 25% 내지 50% 에틸 에세테이트:헥세인)로 남은 물질을 정제하여 목적하는 화학식 52의 메톡시티아다이아졸을 수득하였다. 화학식 52의 화합물, THF(3mL), 및 농축 HCl(1mL)의 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용액을 하룻밤 동안 교반하고, 에터(20mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 남은 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10%→25% EtOAc:헥세인)로 정제하여 화학식 53의 화합물 76mg을 수득하였다(이미데이트 에스터로터 38%; ms (EI):(M+)=353).
실시예 21
5-[4-클로로-3-(2-클로로-페녹시)-벤질]-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(화학식 48의 화합물)
Figure 112005053007712-pct00047
화학식 46c의 화합물(219mg, 0.67밀리몰) 및 EtOH(10mL)의 용액에 하이드라진 수화물(1.2mL; 85% 수성 용액)을 첨가하고, 상기 용액을 4시간 동안 환류할 때까지 가열하였다. 휘발 물질을 제거하고, 남은 물질을 EtOAc(50mL)중에 용해시켰다. 용액을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 상기 용액을 여과시키고, 휘발 물질을 증발시켜 화학식 46d의 아실 하이드라진(200mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. N2 대기 하에서 화학식 46d의 화합물(96mg, 0.31밀리몰) 및 무수물 THF(4mL)의 용액에 에틸 아이소시아네이트(40㎕, 0.50밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 휘발 물질을 증발시키고, 생성된 화학식 47의 다이아실하이드라존을 메탄올(4mL)중에 용해시켰다. 수산화칼륨(173mg, 3.1밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류할 때까지 가열하였다. CH2Cl2(20mL) 및 물(10mL)을 첨가하고, 수성 층을 10% HCl로 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(20mL)로 2회 추출하였다. 모은 유기 층을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 여과하고, 휘발 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc로 용리하여 화학식 48의 화합물을 수득하였다(54mg, 화학식 47의 아실하이드라진으로부터 48%; ms: 364(M+H)+).
실시예 22
HIV 역전사 효소 분석: 저해제의 IC50 값 결정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 템플레이트-프라이머를 50μL의 총 부피로 사용하여 96개-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 분석 구성 성분은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H]dTTP, 2.5㎍/ml 올리고 (dT)16으로 미리 어닐링시킨 5㎍/ml 폴리(rA), 및 10%의 최종 농도의 DMSO중의 일정 농도 범위의 저해제였다. 4nM HIV-1 RT를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 37℃에서 30분간 배양한 후, 50㎕ 얼음 냉각 20% TCA를 첨가함으로써 이를 중단시키고 4℃에서 30분간 침전되게 하였다. 플레이트에 진공을 가하여 침전물을 수거하고 10% TCA 3×200㎕ 및 70% 에탄올 2×200㎕로 연속 세정하였다. 마지막으로, 플레이트를 건조시키고 각 웰당 25㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 팩커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 측정하였다. 저해% 대 log10 저해제 농도를 플롯팅함으로써 IC50 값을 계산하였다.
Figure 112011039625146-pct00063
실시예 23
약학 조성물
경구 투여용 조성물
Figure 112005053007712-pct00049
구성성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하는데; 하나의 캡슐이 거의 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112011039625146-pct00064
구성성분을 혼합하고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고 적절한 타정기를 이용하여 정제(활성 화합물을 약 20mg 함유함)로 만든다.
경구 투여용 조성물
Figure 112011039625146-pct00065
구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(IV)
Figure 112011039625146-pct00066
활성 성분을 주사용 물중 일부에 용해시킨다. 이어, 교반하면서 충분한 양의 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주사용 물로 용액을 소정 중량으로 만들고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음 멸균 조건하에서 포장한다.
좌약 제형
Figure 112005053007712-pct00053
구성성분을 증기 욕 상에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
국부 제형
Figure 112005053007712-pct00054
물을 제외한 모든 구성성분을 혼합하고 교반하면서 약 60℃까지 가열하였다. 약 60℃의 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 구성성분을 유화시키고, 약 100g이 되도록 하는 충분한 양의 물을 첨가한다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇 가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 배합물로서 제조한다. 배합물은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨 가하여 pH를 조정할 수 있다. 1회 작동시 제형 약 50 내지 100㎕를 전형적으로 전달하는 비강 스프레이 칭량 펌프를 통해 비강 스프레이 제형을 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
본 발명의 구체적인 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 대해, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정 면에서 표현된, 전술한 상세한 설명 또는 하기 청구의 범위 또는 첨부 도면에 개시된 특징은 적절한 경우 본 발명의 다양한 형태로 본 발명을 실현시키기 위하여 별도로 또는 다른 특징과 조합되어 이용될 수 있다.
명확하게 이해시키기 위하여, 본 발명을 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재하였다. 당해 분야의 숙련자는 첨부된 청구 범위 내에서 변화 및 변형을 수행할 수 있다. 따라서, 상기 상세한 설명은 예시하고자 한 것일 뿐 제한하고자 한 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명을 참조해서 결정되어서는 안되며, 그 대신에 하기 첨부된 청구 범위의 청구대상에 상응하는 전체 범위와 함께 이들 청구의 범위를 참조하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 모든 경우에 개별 특허, 특허출원 또는 간행물이 개별적으로 지목된 것과 동일한 한도로 본원에 인용된다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 산부가염:
    화학식 I
    Figure 112011039625146-pct00067
    상기 식에서,
    X1은 OR5이고;
    X2는 O, S 및 NR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 푸란 고리를 형성하며;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐 또는 사이아노로 치환된 페닐이고;
    R7은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸 또는 할로겐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R5가 일치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R5가 2,5-이치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R5가 3,5-이치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    R5가 2,4-이치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R5가 2,6-이치환된 페닐인 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 산부가염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료하거나, HIV 감염증을 예방하거나, 또는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS-관련 합병증(ARC)을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112011039625146-pct00068
    상기 식에서,
    X1은 OR5이고;
    X2는 O, S 및 NR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고;
    R5는 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R7은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 24 항에 있어서,
    야생형 바이러스에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 역전사 효소를 발현하는 HIV 균주로 감염된 숙주에 투여되기 위한 약학 조성물.
  30. 제 24 항에 있어서,
    에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대해 감소된 감수성을 나타내는 HIV 균주로 감염된 숙주에 투여되기 위한 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. (i)(a) X4가 수소, 알콕시카본일 또는 CN인 하기 화학식 IIa의 아릴 화합물을 (A) 아릴 보론산 또는 아릴 할라이드와 커플링시켜, 하기 화학식 IIb의 에터를 생성하는 단계; 및 X4가 수소인 경우, (b)(A) N-브로모석신이미드에 의해 메틸기를 브롬화시키고, (B) 형성된 브로마이드(X4 = Br)를 나트륨 사이아나이드로 치환하여 상응하는 나이트릴(X4 = CN)을 생성하고, 선택적으로 (C) 나이트릴을 알콕시카본일(X4 = CO2R) 또는 O-알킬 이미데이트 하이드로클로라이드(X4 = C(=NH2 +)OR Cl-)로 가수분해하는 단계;
    (ii)(A) 화학식 IIb의 화합물(X4 = 알콕시카본일)을 연속적으로 하이드라진 수화물로 처리하여 화학식 IIb의 아실 하이드라자이드(X4 = CONHNH2)를 형성하고, (a) 포스겐, 또는 포스겐 등가물로 처리하여 X2가 O인 화학식 I의 옥사다이아졸론을 생성하거나; 또는 (b) 알킬 아이소사이아네이트(R7NCO)로 처리하여 화학식 IIb의 다이아실하이드라존(X4 = C(=O)NHNHC(=O)NHR7)을 생성하고, 염기로 처리하여 화학식 I의 트라이아졸론(X2 = NR7)을 생성하거나; 또는 (B) 화학식 IIb의 나이트릴(X4 = CN)을 연속적으로 (a) 산 및 알콜로 처리하여 O-알킬 이미데이트 하이드로클로라이드(X4 = C(=NH2 +)OR Cl-)를 생성하고, (b) O-메틸티오카바진(NH2NHC(=S)OMe)으로 처리하여 X4가 화학식 III의 메톡시티아다이아졸린인 화학식 IIb의 화합물을 생성하고, (c) 수성산으로 처리하여 X2가 S인 화학식 I의 티아다이아졸론을 생성하는 단계를 포함하는,
    X1이 OR5이고, R5가 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐 또는 사이아노로 치환된 페닐이고, X2가 O, S, 또는 NR7이고, R1 내지 R4 및 R7이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 헤테로환상 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112011039625146-pct00069
    화학식 IIa
    Figure 112011039625146-pct00070
    화학식 IIb
    Figure 112011039625146-pct00071
    화학식 III
    Figure 112011039625146-pct00072
  33. 제 32 항에 있어서,
    구리(II) 염의 존재하에서 아릴보론산을 화학식 IIa의 화합물과 커플링시킴으로써 에터를 생성하는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서,
    구리(I) 염의 존재하에서 아릴 할라이드를 화학식 IIa의 화합물과 커플링시킴으로써 에터를 생성하는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서,
    아릴 할라이드를 화학식 IIa의 화합물과 커플링시킴으로써 에터를 생성하고, 이 때 상기 아릴 할라이드가 음전성 기로 치환되고, 상기 커플링이 염기에 의해 촉진되는 방법.
  36. 삭제
  37. 제 32 항에 있어서,
    포스겐과 아실하이드라자이드의 사이클화 반응에 의해 옥사다이아졸론을 생성하는 방법.
  38. 제 32 항에 있어서,
    카본일다이이미다졸과 아실하이드라자이드의 사이클화 반응에 의해 옥사다이아졸론을 생성하는 방법.
  39. 제 32 항에 있어서,
    메틸 아이소사이아네이트 또는 에틸 아이소사이아네이트 및 메탄올성 수산화나트륨으로 연속적으로 처리함으로써 트라이아졸론을 형성하는 방법.
  40. 제 32 항에 있어서,
    하이드라진카보티오산 O-메틸 에스터 및 수성산으로 연속적으로 처리함으로써 티아다이아졸론을 형성하는 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  42. 삭제
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