KR101081115B1

KR101081115B1 - 베타카로텐의 제조방법

Info

Publication number: KR101081115B1
Application number: KR1020030093819A
Authority: KR
Inventors: 이시준; 김정수; 심재구; 박정남; 안지영
Original assignee: 구상호; 에스케이이노베이션 주식회사
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2011-11-07
Also published as: KR20050062139A

Abstract

본 발명은 베타카로텐의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 인체에 무해한 식용색소로, 의약품 및 식품 등에 첨가되는 카로틴 화합물의 일종인 베타카로텐(β-Carotene)을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 특정 촉매 및 용매의 존재하에서 C40 트리술폰 화합물로부터 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund) 반응을 통하여 C40 디술폰 화합물을 제조하고, 이로부터 디하이드로술폰화(dehydrosulfonation) 반응을 순차적으로 적용하여 고순도의 베타카로텐을 제조할 수 있다.

베타카로텐, 술폰 화합물, 램베르그-백클룬트 반응, 디하이드로술폰화 반응

Description

베타카로텐의 제조방법 {Preparation method of β-carotene}

본 발명은 베타카로텐의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 합성단계가 비교적 간단하고 부산물의 처리 문제점이 없는 줄리아 커플링에 의한 방법을 이용하여 고순도의 베타카로텐을 보다 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

베타카로텐(β-carotene)은 체내의 필요에 따라 비타민-A로 분해되는 프로비타민 A로서 통상적으로 식용 색소로 사용된다. 또한, 베타카로텐은 일중향 산소(singlet oxygen), 라디칼(radical) 등과 같은 발암 인자와 선택적으로 반응하는 성질을 가지고 있어서 암 예방 물질로 기대되고 있다.

베타카로텐은 천연물에서 추출하는 방법 외에 호프만 라 로슈(Hoffmann-La Roche) 회사와, 바스프(BASF) 회사 등에서 유기 합성에 의해 상업적으로 생산되고 있는데, 로슈 회사의 방법은 효율성이 떨어지는 엔올 에테르 콘덴세이션(enol ether condensation)을 필요로 하는 직렬 합성방법을 사용하고 있어 수율이 좋지 않은 단점이 있으며, BASF 회사의 생산방법은 비티히 반응을 사용하고 있는데, 이 경우 부산물로 형성되는 포스핀 옥사이드(Ph₃P=O)의 분리 및 제거가 용이하지 않다 는 문제점이 있다.

이러한 문제점을 해결하기 위하여, 대한민국 특허 제400262호에는 상술한 포스핀 옥사이드와 같은 부산물 처리 문제점을 해결하기 위하여 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 줄리아(Julia) 방식의 술폰 올레핀화(sulfone olefination) 반응, 산화 반응, 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund), 디하이드로술폰화 반응(dehydrosulfonation)으로 구성된 일련의 반응을 통해 베타카로텐을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

일련의 상업적 생산 단계에서는 각각의 중간체 및 최종 생성물의 정제방법이 문제가 되는데, 특히 베타카로텐과 같이 식품첨가물로 사용되는 화합물은 고순도로 정제할 것이 요구된다. 상기 특허에서는 각각의 반응단계에서 각 중간체들의 정제 방법으로서 유기합성 실험에 통상적으로 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하였으나, 이를 상업적 생산과정에 적용하기는 불가능하다. 또한, 비점 차이를 이용한 증류정제방법은 분자량이 작은 화합물에서나 이용할 수 있는 방법이어서 베타카로텐과 같이 고분자량의 화합물에 있어서는 정제가 필요한 경우 재결정 방법을 이용하는 수밖에 없다.

한편, 상기 특허에 개시되어 있는 베타카로텐 및 그 중간체 화합물들은 분자내에 이중결합을 다수 포함하고 있어서, 각각의 이중결합이 트랜스(trans) 형태인지 시스(cis) 형태인지에 따라 여러 가지 기하 이성질체가 존재하게 된다. 여러 가지 베타카로텐의 기하 이성질체 중 생체내 활성화 물질은 트랜스 이성질체이다. 따라서, 일반적으로 재결정방법에 의해서 트랜스 이성질체만이 결정으로 얻어질 수 있다.

상기 특허에 따르면, 우선 램베르그-백클룬트 반응을 통하여 상기 화학식 1의 트리술폰(trisuflone) 화합물로부터 화학식 2의 디술폰(disulfone) 화합물을 얻는 반응의 수율은 69%로 보고되어 있으며, 이때 나머지 반응물의 30%는 반응 중 분해된다. 다른 반응에 비해 램베르그-백클룬트 반응이 트랜스 형태로 이중결합을 형성시키는데 유리한 반응으로 알려져 있지만, 일정 정도는 시스 화합물을 형성하게 된다. 상기 특허에 개시되어 있는 수율은 시스 이성질체를 포함한 수율로 시스 이성질체는 재결정 방법으로 정제를 한다면 결정으로 얻을 수가 없기 때문에 정제시 수율은 더욱 낮아지게 된다.

또한, 상기 특허에 따르면, 소디움(Na)/에탄올을 이용하여 디하이드로술폰화 반응을 수행한 결과, 75%의 수율로 베타카로텐을 얻을 수 있지만, 에탄올 환류 조건에서 반응을 수행하게 되면 트랜스 베타카로텐의 일부가 시스 이성질체로 변환하여 재결정을 수행하게 되면 그 수율은 더욱 낮아진다. 더욱이, 이러한 조건에서는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 반응이 완전히 진행되지 않아 하기 화학식 4로 표시되는 모노술폰(monosulfone) 화합물이 일부 잔존하게 된다. 상기 모노술폰 화합물은 재결정 방법에 의해서는 완벽하게 제거되지 않아 재결정을 여러번 수행해야 하며 그만큼 수율은 더욱 낮아지는 단점이 있다.

이에 본 발명에서는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 거듭한 결과, 특정 촉매 및 용매의 존재하에서 C40 트리술폰 화합물로부터 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund) 반응을 통하여 C40 디술폰 화합물을 제조하고, 이 로부터 디하이드로술폰화(dehydrosulfonation) 반응을 순차적으로 적용하여 베타카로텐을 고순도로 얻을 수 있었고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 합성단계가 비교적 간단하고, 부산물의 처리 문제점이 없는 줄리아 커플링에 의한 방법을 이용하되, 상업적으로 실시가 가능한 방법을 통해서 고순도의 베타카로텐을 보다 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 베타카로텐의 제조방법은:

(a) 메탈알콕사이드 촉매 및 시클로에테르계 용매의 존재하에서 하기 화학식 1로 표시되는 트리술폰 화합물을 할라이드 화합물을 적하하면서 램베르그-백클룬트 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 디술폰 화합물을 얻는 단계; 및

(b) 메탈알콕사이드 촉매 및 비극성 탄화수소계 용매의 존재하에서 상기 화학식 2로 표시되는 디술폰 화합물을 디하이드로설폰화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 베타카로텐을 얻는 단계;

를 포함하는 것을 특징으로 한다:

이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서는 특정 촉매 및 용매의 존재하에서 줄리아 커플링에 의한 반응을 수행하여 고순도의 베타카로텐을 고수율로 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 베타카로텐의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 C40 트리술폰 화합물을 출발물질로 사용하여 램베르그-백클룬트 반응 및 디하이드로술폰화 두 반응으로 이루어진다.

통상의 램베르그-백클룬트 반응은 사염화탄소 존재하에 수산화칼륨을 촉매로 사용하여 수행된다. 그러나, 통상의 램베르그-백클룬트 조건하에서 베타카로텐을 제조하는 경우, 반응물인 상기 화학식 1의 트리술폰 화합물이 쉽게 분해가 되어 수율이 매우 낮으며, 결정으로 쉽게 생성물을 분리해 낼 수가 없는 단점이 있다. 이에 본 발명에서는 반응생성물이 분해되지 않는 반응 조건을 연구하여 반응의 수율 을 높이는 동시에 반응기내에서 쉽게 결정으로 생성물을 얻어내어 별도로 재결정화 방법을 거치지 않고도 고순도로 생성물을 얻을 수 있도록 하였다.

본 발명에 따르면, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 메탈알콕사이드 촉매 및 시클로에테르계 용매의 존재하에서 화학식 1로 표시되는 올-트랜스 트리술폰 화합물을 출발물질로 사용하여 할라이드 화합물을 적가하면서 램베르그-백클룬트 반응을 수행하여 화학식 2로 표시되는 디술폰 화합물을 제조한다:

상기 램베르그-백클룬트 반응 촉매로는 메탈알콕사이드(metal alkoxide)가 사용되며, 바람직하게는, 메탈알콕사이드 중에서도 포타슘 t-부톡사이드(Potassium t-butoxide)의 경우 염기성이 너무 강하여 문제가 되므로, 소디움에톡사이드(sodium ethoxide) 또는 소디움메톡사이드(sodium ethoxide)를 사용하는 것이 좋다.

한편, 반응과 동시에 결정화가 이루어지기 위해서는 출발물질이나 중간물질에 대한 용해도가 좋은 반면, 생성물질에 대한 용해도가 낮은 용매를 선택하는 것 이 바람직하다. 그러나, 상기 램베르그-백클룬트 반응에 있어서 출발물질 및 반응물질의 특성이 유사하여 용해도가 두 화합물에 대해 선택적으로 좋은 용매는 없다. 따라서, 상기 램베르그-백클룬트 반응은 용해도가 우수한 용매에서 수행하되, 반응 후 용해도가 낮은 용매를 주입하여 결정화를 수행하는 것이 바람직하다.

상기 화학식 1로 표시되는 트리술폰 화합물의 용해도는 극성 용매 중에서도 테트라하이드로퓨란(THF)이나 다이옥산(dioxane)과 같은 시클로에테르(cyclic ether) 계열의 화합물 또는 메틸렌클로라이드(MC)와 같은 용매가 가장 좋다. 그러나, 메틸렌클로라이드 용매 내에서는 반응물 및 생성물이 촉매에 의해 쉽게 분해되는 단점이 있고, 시클로에테르 화합물을 용매로 사용하는 경우, 반응에서 분해되는 비율은 약 10% 미만으로 메틸렌클로라이드에 비해 훨씬 적다. 따라서, 본 발명에서는 상기 램베르그-백클룬트 반응 용매로서 시클로에테르계 용매를 사용한다.

상기 램베르그-백클룬트 반응에 사용되는 할라이드 화합물은 반응 중간체로 할로겐 화합물을 형성할 수 있도록 사용되며, 바람직하게는 사염화탄소, C₂Cl₆, 또는 CCl₂Br₂를 사용하는 것이 좋다.

또한, 반응 종료 후 생성된 염들을 녹여내기 위해 염산 수용액을 주입하는데, 이러한 경우 생성물이 슬러리(slurry)로 형성되어 그대로 결정을 얻기는 어렵다. 따라서, 감압증류를 하여 반응용매를 제거하고 메틸렌클로라이드로 슬러리를 다시 녹인 뒤 알코올을 적하함으로써 결정을 얻어 여과에 의해 쉽게 분리해 낼 수 있다.

한편, 생성물의 트랜스 함량을 높이고 반응 속도를 증가시키기 위해서는 상기 반응물에 알코올, 바람직하게는 메탄올을 일정량 주입하는 것이 좋다. 이때, 상기 알코올의 사용량은 반응물에 대하여 5∼30중량%인 것이 좋고, 그 사용량이 5중량% 미만이면 트랜스 이성질체의 함량이 적어지고, 30중량%를 초과하면 오히려 반응이 완전히 이루어지지 않는 단점이 있다.

상기 램베르그-백클룬트 반응의 반응온도는 -50∼25℃, 바람직하게는 -25∼-10℃인 것이 좋다. 상기 반응온도가 -50℃ 미만이면 반응이 진행되지 않고, 25℃를 초과하면 반응물의 분해가 이루어진다.

이와 같이, 반응기 내부에서 상기 램베르그-백클룬트 반응에서 얻어지는 반응생성물의 결정화까지 이루어지기 때문에 추가로 정제하는 과정 없이도 약 98% 이상의 순도로 상기 화학식 2로 표시되는 C40 디술폰 화합물을 얻을 수 있다.

다음으로, 두 번째 과정인 디하이드로술폰화 반응에서는 상기 화학식 4의 중간체가 남지 않고 화학식 3으로 표시되는 베타카로텐으로 전환되며, 이성화를 최소한으로 방지할 수 있는 반응 조건을 통해서 수율을 높이고, 고순도로 베타카로텐을 얻는다. 또한, 별도의 재결정화 공정을 거치지 않고 반응기 내에서 반응생성물의 결정화까지 수행된다.

본 발명에 따르면, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 디술폰 화합물을 메탈알콕사이드 촉매 및 비극성 탄화수소계 용매의 존재하에서 디하이드로술폰화 반응을 수행하여 최종 반응생성물인 화학식 3으로 표시되는 베타카로텐을 제조한다:

여기서, 상기 디하이드로술폰화 반응의 촉매로는 메탈알콕사이드가 사용되며, 바람직하게는 소디움알콕사이드가 좋다.

또한, 비극성 탄화수소계 용매로는 수율면에서 디메틸포름아미드(DMF), 헥산(hexane) 또는 테트라하이드로퓨란이 좋고, 가장 바람직하게는 테트라하이드론퓨란이 좋다. 특히, 테트라하이드론퓨란을 사용하는 경우, 출발물질 및 중간체에 대한 용해도가 작아 중간체의 잔존 없이 반응을 완전히 진행된다.

상기 디하이드로술폰화 반응의 반응온도는 사용되는 용매에 따라 적절히 조절하여 선택하는 것이 좋다. 예를 들면, 상기 테트라하이드론퓨란을 반응용매로 사용하는 경우, 상기 디하이드로술폰화 반응의 반응온도는 20∼55℃인 것이 좋고, 상기 반응온도가 20℃ 미만이면 반응이 진행되지 않고, 55℃를 초과하면 시스 이성질체가 형성되기 때문에 바람직하지 않다.

상기 디하이드로술폰화 반응이 완결되면 물을 주입하여 반응생성물을 유기층에서 물층으로 녹여내고, 알코올을 적하하여 결정을 형성한 후, 감압 여과하여 고순도의 적갈색 결정을 얻을 수 있으며, 더 이상의 정제는 필요하지 않다.

이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

비교예 1

교반기가 장착된 1000㎖ 둥근 바닥 플라스크에 재결정을 정제한 화학식 1의 트리술폰 화합물 50g과 t-부탄올 50g 및 수산화칼륨 25g을 넣고 잘 교반하였다. 사염화탄소 300㎖를 1시간에 걸쳐 적하하고 교반을 유지한 후 1시간 후 물을 넣어 주어 반응을 종료시켰다. 감압 증류하여 t-부탄올 및 사염화탄소를 제거한 후 얻어지는 슬러리 형태의 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올을 이용하여 재결정을 통해 정제한 결과 얻어지는 디술폰 화합물의 양은 17.1g이었으며, 액상크로마토그래피를 통해 정량 분석결과 순도는 95%이었다. 계산된 수율은 35.1%이다.

재결정 모액을 메스(Mass)로 분석한 결과, 모액은 분자량 200 미만의 수많은 물질로 구성된 것으로 확인하여 반응 중 반응물이 분해됨을 알 수 있었다.

이와 같이, 수산화 칼륨을 촉매로 사용하는 경우, 출발물질이나 생성물질의 분해가 이루어지기 때문에 바람직하지 않고, 수율이 약 35%로 매우 낮음을 알 수 있었다.

※ 다음은 트리술폰 화합물과 디술폰 화합물의 촉매에 대한 안정성을 비교하기 위한 실험이다(비교예 2∼7 및 실시예 1∼6).

비교예 2∼3 및 실시예 1

반응물의 분해가 적게 일어나는 촉매를 찾기 위해 화학식 1의 트리술폰 화합물 10g에 각각 수산화칼륨 0.56g, 소디움메톡사이드 0.54g, 포타슘 t-부톡사이드 1.12g을 넣고 여러 용매 내에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후 반응 용매를 증류하여 제거하고 얻어지는 고체를 LC로 순도를 분석하여, 하기 표 1에 분해되지 않고 남아있는 트리술폰 화합물의 양을 처음 넣어준 양 대비 백분율로 표기하였다.

	비교예 2	실시예 1	비교예 3
촉 매	수산화칼륨	소디움메톡사이드	포타슘 t-부톡사이드
남아있는 트리술폰의 비율	15%	100%	0%

비교예 4 및 실시예 2∼3

실시예 1에서 촉매로서 소디움메톡사이드를 사용하고 여러 용매에서 트리술폰의 안정성을 확인한 후, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

	비교예 4	실시예 2	실시예 3
용매	메틸렌클로라이드	테트라하이드로퓨란	다이옥산
남아있는 트리술폰의 비율	70%	85%	90%

비교예 5∼6 및 실시예 4

실시예 1에서 트리술폰 화합물 대신 생성물인 디술폰 화합물(화학식 2) 10g을 다이옥산에 녹인 후 각각의 촉매를 넣고 안정성을 비교한 후, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

	비교예 5	실시예 4	비교예 6
촉 매	수산화칼륨	소디움메톡사이드	포타슘 t-부톡사이드
남아있는 디술폰의 비율	25%	100%	10%

비교예 7 및 실시예 5∼6

실시예 1에서 트리술폰 화합물 대신 생성물인 디술폰 화합물을 10g에 여러 용매에 넣고 소디움메톡사이드하에서의 안정성을 확인한 후, 그 결과를 하기 표 4 에 나타내었다.

	비교예 7	실시예 5	실시예 6
용 매	메틸렌클로라이드	테트라하이드로퓨란	다이옥산
남아있는 트리술폰의 비율	75%	90%	85%

비교예 8∼10 및 실시예 7∼8

하기 표 5에 주어진 용매가 각각 150g 담긴 500㎖ 둥근 플라스크에 교반기를 장착하고, 트리술폰 화합물을 30g 주입하였다. 촉매로서 소디움메톡사이드를 넣어주고 사염화탄소를 적하하였다. 적하 후 2시간 동안 추가로 교반한 뒤 물로 반응을 종료한 후 증류하여 용매를 제거한 뒤 얻어지는 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올을 이용하여 재결정을 하였다. 각각의 수율은 다음과 같다. 한편 산화 방지제로서 토코페롤을 디술폰 화합물 대비 1중량부 사용하였다.

	용 매	수 율
비교예 8	메틸렌클로라이드	35%
비교예 9	아이소프로필 에테르	반응되지 않음
비교예 10	트리에틸렌글리코 디메틸 에테르	반응되지 않음
실시예 7	다이옥산	60%
실시예 8	테트라하이드로퓨란	62%

실시예 9∼12

500㎖ 둥근 플라스크에 테트라하이드로퓨란 150g, 트리술폰 화합물 30g을 주입한 후 메탄올을 각각 0㎖, 1.5g, 3g, 9g 주입하였다. 소디움 메톡사이드를 11g 주입한 후 사염화 탄소 40g을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후 4시간이 지나서 용액을 일부 취해 액상 크로마토그래피에 의해 트랜스 이성질체와 시스 이성질체의 비율을 구하였다.

	넣어준 메탄올의 함량 (트리술폰 대비 중량%)	트랜스 이성질체/시스 이성질체 비율
실시예 9	0%	2.1
실시예 10	5%	3.5
실시예 11	10%	4.1
실시예 12	30%	4.0

상기 표 6에서 보는 바와 같이, 메탄올을 10중량% 사용함에 따라 시스 화합물에 대한 트랜스 화합물의 비는 사용하지 않은 경우에 비해 2배 이상 증가함을 알 수 있었다.

실시예 13∼17

1000㎖ 둥근 바닥 플라스크에 교반기를 장착하고 테트라하이드로퓨란 250g 및 트리술폰 화합물 50g을 넣고 반응 촉진제로서 상이동촉매를 0.05g및 메탄올 5㎖를 넣어 주었다. 온도를 다음 각각의 온도로 낮춘 후 소디움메톡사이드를 18.4g 넣어 주고 추가로 20분 교반하였다. 그 온도에서 토코페롤이 1중량%로 포함된 사염화탄소 50g을 1시간에 걸쳐 적하한 후 추가로 2시간 더 교반하였다. 1.0M 염산 수용액 200㎖를 적하한 뒤 감압증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 여기에 메틸렌클로라이드 300g을 넣어주고 교반하면서 메탄올 300g을 적하하였다. 얻어진 결정을 감압 여과하여 진공건조 후 LC 정량 분석한 결과 각각의 트랜스 디술폰 화합물의 순도는 모두 98% 이상이었으며, 시스 화합물의 함량은 1.5% 미만이었다.

	반응온도(℃)	수 율
실시예 13	25℃	60%
실시예 14	10℃	65%
실시예 15	-5℃	68%
실시예 16	-10℃	70%
실시예 17	-20℃	72%

한편, -20℃에서 반응을 수행하여 결정을 여과한 후 얻어진 모액을 감압 농축하였다. 얻어진 슬러리 형태의 물질을 분석한 결과 트랜스 디술폰 화합물이 5.0%, 시스 디술폰 화합물이 18.0% 포함되어 있음을 확인하였다. 따라서 반응에서 분해되는 비율은 5%임을 알 수 있다.

실시예 18

실시예 17에서 온도는 -20℃로 유지하되 사염화탄소 대신 C₂Cl₆를 100g 사용하여 반응을 수행하였다. 감압여과 한 뒤 결정으로 얻은 디술폰 화합물의 반응 수율은 71%였다.

실시예 19∼21 및 비교예 11∼14

실시예 12에서 얻은 디술폰 화합물 30g을 각각의 여러 용매하에서 디하이드로설폰 반응을 수행하였다. 반응이 완결된 후 물을 주입하여 생성된 염을 녹이고 이때 얻어지는 결정 혹은 슬러리 형태의 생성물을 테트라하이드로퓨란/메탄올로 재결정을 수행하여 흑적색의 트랜스 베타카로텐을 결정으로 얻었다. 얻어진 결정은 UV 및 LC를 이용 순도 이성질체의 함량 등을 확인한 후, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.

	용 매	촉 매	반응온도	수 율
실시예 19	헥산	포타슘 t-부톡사이드	68℃	80%
비교예 11	헵탄	소디움메톡사이드	110℃	40%
비교예 12	헵탄	포타슘 t-부톡사이드	110℃	30%
비교예 13	톨루엔	포타슘 t-부톡사이드	50℃	45%
실시예 20	디엠에프	소디움메톡사이드	50℃	78%
실시예 21	테트라하이드로퓨란	소디움메톡사이드	50℃	85%
비교예 14	에탄올	소디움메톡사이드	78℃	70%

비교예 15

500㎖ 둥근 플라스크에 에탄올 150㎖를 넣고 순도 98%의 디술폰 화합물을 30g 넣은 후 잘 교반하였다. 소디움에톡사이드 24.7g을 주입한 후 온도를 올려 용매를 환류시켰다. 환류 12시간이 지난 후, 온도를 상온으로 낮추고 물 150㎖를 적하하였다. 감압 여과하여 얻은 적갈색 고체의 베타카로텐을 감압 건조하여 무게 15.3g을 얻었다. 얻어진 고체를 UV 분석한 결과, 역가는 97%였으며, LC분석 결과 트랜스 베타카로텐과 시스 베타카로텐의 비는 94.5 : 5.5이고, 중간체의 함량은 7.0%였다.

실시예 22

500㎖ 둥근 플라스크에 헥산 150㎖를 넣고 순도 98%의 디술폰 화합물을 30g 넣은 후 잘 교반하였다. 소디움메톡사이드 17g을 주입한 후 온도를 올려 용매를 환류시켰다. 환류 2시간이 지난 뒤 온도를 상온으로 낮추고 물 150㎖를 적하였다. 감압 여과하여 얻은 베타 카로텐을 건조 후 얻은 무게는 17.5g이었다. 얻어진 고체를 UV 및 LC로 분석한 결과, UV 함량 98%, 중간체의 함량은 0.5%이었다.

실시예 23

순도 98%의 디술폰 화합물 30g을 500㎖ 둥근 플라스크에 넣고 테트라하이드로퓨란 300g을 넣고 교반하였다. 여기에 메탄올 3㎖와 소디움메톡사이드 18g을 넣 은 후 42℃로 승온한 뒤, 4시간 동안 교반을 유지하였다. 물 150㎖와 메탄올 150mL를 넣어 얻어지는 결정을 여과, 건조하였다. 이로부터 얻어진 흑적색 결정의 양은 18.8g이었다. UV 함량은 99.8%이고, 중간체는 확인되지 않았다.

비교예 16∼17 및 실시예 24∼25

올-트랜스 베타카로텐 10g을 테트라하이드로퓨란 100g에 녹인 후 각각의 온도에서 일정 시간을 교반한 뒤 액상크로마토그래피로 용액 내 존재하는 베타카로텐의 이성질체 비율을 확인하여 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.

		트랜스 이성질체/	시스 이성질체 비율
	온 도	0시간	1시간 후	3시간 후
비교예 16	67℃	96.6%/3.4%	87.5%/12.5%	71.2%/28.8%
비교예 17	60℃	96.6%/3.4%	93.3%/6.7%	86.7%/13.3%
실시예 24	50℃	96.6%/3.4%	95.9%/4.1%	94.4%/5.6%
실시예 25	40℃	96.6%/3.4%	96.5%/3.5%	96.4%/3.6%

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 특정 촉매 및 용매의 존재하에서 C40 트리술폰 화합물로부터 램베르그-백클룬트 반응을 통하여 C40 디술폰 화합물을 제조하고, 이로부터 디하이드로술폰화 반응을 순차적으로 적용하여 고순도의 베타카로텐을 고수율로 제조할 수 있다.

Claims

(a) 메탈알콕사이드 촉매 및 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산 용매의 존재하에서 하기 화학식 1로 표시되는 트리술폰 화합물을 사염화탄소, C₂Cl₆, 또는 CCl₂Br₂을 적하하면서 램베르그-백클룬트 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 디술폰 화합물을 얻는 단계; 및

(b) 메탈알콕사이드 촉매 및 디메틸포름아미드(DMF), 핵산, 또는 테트라하이드로퓨란의 용매의 존재하에서 상기 화학식 2로 표시되는 디술폰 화합물을 디하이드로설폰화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 베타카로텐을 얻는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 하는 베타카로텐의 제조방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3
제1항에 있어서, 상기 (a) 단계 반응시 상기 화학식 1로 표시되는 트리술폰 화합물에 대하여 5∼30중량%의 C₁-C₆의 알코올이 더욱 첨가되는 것을 특징으로 하는 베타카로텐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 메탈알콕사이드 촉매는 소디움에톡사이드(sodium ethoxide) 또는 소디움메톡사이드(sodium ethoxide)인 것을 특징으로 하는 베타카로텐의 제조방법.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 방법은 (a) 단계의 반응 후, 반응물에 염산 수용액을 첨가하고 감압증류를 통하여 반응용매를 제거한 다음, 메틸렌클로라이드에 용해시키고, C₁-C₆의 알코올을 적하하여 결정화시킨 후, 여과하여 정제하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 베타카로텐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 메탈알콕사이드 촉매는 소디움알콕사이드인 것을 특징으로 하는 베타카로텐의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 상기 방법은 (b) 단계의 반응 후, 반응물에 물을 첨가하여 반응생성물을 유기층에서 물 층으로 녹여내고 C₁-C₆의 알코올을 적하하여 결정화시킨 후, 여과하여 정제하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 베타카로텐의 제조방법.