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KR101063605B1 - 정신분열증 치료제 - Google Patents

정신분열증 치료제 Download PDF

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KR101063605B1
KR101063605B1 KR1020057012646A KR20057012646A KR101063605B1 KR 101063605 B1 KR101063605 B1 KR 101063605B1 KR 1020057012646 A KR1020057012646 A KR 1020057012646A KR 20057012646 A KR20057012646 A KR 20057012646A KR 101063605 B1 KR101063605 B1 KR 101063605B1
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KR
South Korea
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schizophrenia
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symptoms
acid
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KR1020057012646A
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토모코 베쇼
켄 다카시나
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

정신분열증 치료를 위해 유용한 의약을 제공한다. 특히, 4-아실아미노-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체, 그 광학 거울상 이성질체, 산 부가염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 정신분열증 치료제를 제공한다.

Description

정신분열증 치료제 {THERAPEUTIC AGENT FOR SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 4-아실아미노테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체, 그 거울상 이성질체, 그 산 부가염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 정신분열증 치료제에 관한 것이다.
정신분열증은 일반 인구의 1% 미만 소수에서 발병하는 정신 장해 질환이며, 그 증상은 정신운동 흥분, 환각, 망상 등의 양성 증상; 자발성 감퇴, 감정둔마 (apathia), 소통성 장해 (flexibility disorder) 등의 음성 증상; 및 인지 장해로 분류된다. 현재까지, 정신분열증의 치료약은 양성 증상을 그 표적 증상으로 하여 개발되어 왔다. 그러나, 정신분열증의 만성화 및 사회복귀의 어려움에는 음성 증상 또는 인지 장해가 깊이 연관되어 있어 (비특허문헌 1 참조), 이러한 증상의 개선 작용을 갖는 약제가 강력히 요구되고 있다. 따라서, 양성 증상 뿐만 아니라 음성 증상 또는 인지 장해를 개선시키는 것은 정신분열증에 대해 유용한 치료 방법이 될 것으로 여겨진다. 최근 수년간, 양성 증상 뿐만 아니라 음성 증상 또는 인지 장해에도 개선 작용을 나타내는 약제가 개발되어 왔으나 (비특허문헌 2 참조), 여전히 그 수가 적고, 효과가 충분하지 않다.
한편, 펜시클리딘 (Phencyclidine, PCP) 은 해리성 마취약으로 개발되었으 나, 마취로부터의 회복기 (decubation) 에 정신분열증 유사 증상을 일으켜서 임상에서의 사용이 단념된 약제이다 (비특허문헌 3 참조). PCP 는 양성 증상 뿐만 아니라 음성 증상 또는 인지 장해를 발현시키는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 4; 비특허문헌 5 참조). 그래서, 정신분열증에서의 양성 증상 뿐만 아니라 음성 증상 또는 인지 장해에 대한 치료약의 탐색에서, PCP 를 동물에게 투여하여 야기되는 행동 변화에 대한 작용을 연구하는 방법이 정신분열증 모델로 이용되어 왔다.
그런데, 4-아실아미노테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체는 저하된 고친화성 콜린 취입능을 개선하고, 콜린성 신경을 활성화하며, 알츠하이머병 등의 기억 장해를 개선하는 약제로 알려져 있지만 (특허문헌 1 참조), 정신 장해 질환 가운데 정신분열증 모델에 대한 효과를 갖는 것은 알려져 있지 않다. 또한, 아세틸콜린 분해를 억제하는 상이한 메커니즘으로 콜린성 신경을 활성화하고 알츠하이머병 등의 기억 장해를 개선하는 약제로 알려져 있는 도네페질 (Donepezil) 이 정신분열증에서 인지 장해를 개선한다는 보고가 있지만 (비특허문헌 6 참조), 그 효과에 대해서는 아직 명확하지 않다.
(특허문헌 1)
일본 특개평 3-218361 호 공보
(비특허문헌 1)
臨床精神藥理 (임상정신약리) 5: 1249-1256, 2002
(비특허문헌 2)
臨床精神藥理 (임상정신약리) 5: 167-176, 2002
(비특허문헌 3)
NIDA Res Monogr 64: 148-162, 1986
(비특허문헌 4)
Am J Psychiatry 148: 1301-1308, 1991
(비특허문헌 5)
Semin Nucl Med 22: 254-267, 1992
(비특허문헌 6)
Schizophrenia Research 59: 29-33, 2002
본 발명자들은 정신분열증에 대해 유용한 약제를 개발하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 4-아실아미노테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체가 정신분열증 모델에 효과를 나타내는 것을 최초로 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 I:
Figure 112005036497592-pct00001
[식 중, R1 은 C2~C6 알킬기 또는 하기 화학식 II:
Figure 112005036497592-pct00002
{식 II 중, R2 는 수소 원자 또는 아세틸기를 나타내고, R3 은 C1~C6 알킬기, 사이클로알킬기 또는 하기:
Figure 112005036497592-pct00003
(식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1~C6 알킬기를 나타낸다) 를 나타내며,
또한 화학식 II 의 하기:
Figure 112005036497592-pct00004
에서, R2 및 R3 은 서로 연결되어 하기:
Figure 112005036497592-pct00005
(식 중, R6 은 수소 원자 또는 C1~C6 알킬기를 나타낸다) 를 형성할 수 있다} 를 나타내고;
Figure 112005036497592-pct00006
(식 중, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1~C4 알킬기를 나타낸다),
Figure 112005036497592-pct00007
(식 중, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1~C4 알킬기를 나타낸다),
Figure 112005036497592-pct00008
(식 중, R11 은 수소 원자 또는 C1~C4 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고; 및
Figure 112005036497592-pct00009
{식 중, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 C1~C4 알킬기를 나타내거나, 또는 서로 연결되어 하기:
Figure 112005036497592-pct00010
(식 중, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다), 또는 하기:
Figure 112005036497592-pct00011
(식 중, m 은 2 또는 3 의 정수를 나타낸다) 를 형성할 수 있다},
Figure 112005036497592-pct00012
(식 중, R14 는 수소 원자 또는 C1~C4 알킬기를 나타낸다),
Figure 112005036497592-pct00013
(식 중, R15 는 수소 원자 또는 아랄킬기를 나타낸다), 또는 하기:
Figure 112005036497592-pct00014
를 나타내고, 단
Figure 112005036497592-pct00015
R7 은 수소 원자를 나타내지 않는다] 로 나타내는 화합물, 그 거울상 이성질체, 그 산 부가염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 정신분열증 치료제.
[2] 상기 [1] 에 있어서, 상기 화학식 I 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 Ia:
Figure 112008086354312-pct00051
[식 중, R1' 은 C2~C6 알킬기 또는 하기 화학식 II':
Figure 112005036497592-pct00017
{식 II' 중, R2 는 수소 원자 또는 아세틸기를 나타내고, R3' 은 C1~C6 알킬기 또는 하기:
Figure 112005036497592-pct00018
(식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1~C6 알킬기를 나타낸다) 를 나타내며,
또한 화학식 II' 의 하기:
Figure 112005036497592-pct00019
에서, R2 및 R3' 은 서로 연결되어 하기:
Figure 112005036497592-pct00020
(식 중, R6 은 수소 원자 또는 C1~C6 알킬기를 나타낸다) 를 형성할 수 있다} 를 나타내며;
R9' 및 R10' 은 각각 독립적으로 C1~C4 알킬기를 나타내고; 및
Figure 112005036497592-pct00021
(식 중, R15' 은 아랄킬기를 나타낸다), 또는 하기:
Figure 112005036497592-pct00022
를 나타낸다] 로 나타내는 화합물인 것을 특징으로 하는 약제.
[3] 상기 [1] 에 있어서, 상기 화학식 I 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 Ib:
Figure 112005036497592-pct00023
[식 중, R1" 은 C2~C6 알킬기,
Figure 112005036497592-pct00024
(식 중, R6 은 수소 원자 또는 C1~C6 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고; 및
R9 및 R10 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1~C4 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 4-아실아미노-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체인 것을 특징으로 하는 약제.
[4] 상기 [1] 에 있어서, 상기 화학식 I 로 나타내는 화합물이 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 약제.
[5] 상기 [1]-[4] 중 어느 하나에 있어서, 정신분열증 증상이 음성 증상 또는 인지 장해인 것을 특징으로 하는 정신분열증 치료제.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 정신분열증, 특히 바람직하게는 음성 증상 또는 인지 장해의 치료제이다.
도 1
도 1 은 화합물 A 의 펜시클리딘 (PCP)-유발 수동성 회피 반응 장해에 대한 작용을 나타내는 도면이며, 가로축은 약물 투여군 (1, 3, 10 mg/kg 투여) 을 나타내고, 세로축은 평가 시행시의 잠복 시간 (초) 을 나타내고 있다.
도 2
참조도로서, 도네페질의 펜시클리딘 (PCP)-유발 수동성 회피 반응 장해에 대 한 작용을 나타내는 도면이며, 가로축은 약물 투여군 (1, 3, 10 mg/kg 투여) 을 나타내고, 세로축은 평가 시행시의 잠복 시간 (초) 을 나타내고 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최적 형태
본 발명에 의한 정신분열증 치료제는, 본 명세서에서 정의하는 화학식 I 로 나타내는 화합물, 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 R1, R1' 및 R1" 에서 C2~C6 알킬기로는, 바람직하게는 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 C2~C4 알킬기를 들 수 있다.
R3 및 R3' 에서 C1~C6 알킬기로서는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 C1~C4 알킬기를 들 수 있다. R3 에서 사이클로알킬기로서는, 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의 C3~C6 사이클로알킬기를 들 수 있다.
R4-R6 에서 C1~C6 알킬기로서는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 C1~C4 알킬기를 들 수 있 다.
R7-R14, R9', R10' 에서 C1~C4 알킬기로서는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 C1~C4 알킬기를 들 수 있다.
R15, R15' 에서 아랄킬기로서는, 벤질기, 펜에틸기 등의 C1~C4 알킬기로 치환된 페닐기를 들 수 있다.
본 발명에서 화학식 I 로 나타내는 화합물 (화학식 Ia 및 화학식 Ib 로 나타내는 화합물을 포함하며, 이후 이들 화합물을 총칭하여 간략히 상기 화학식 I 의 화합물로 함) 의 산 부가염에서의 산으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 메탄설폰산, 캠퍼 설폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 투여가능한 산 부가염은 약제로서 허용가능한 것들이다.
상기 화학식 I 의 화합물 및 산 부가염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 따라서 이들 수화물 및 용매화물도 본 발명의 유효 성분인 화합물에 포함된다. 또한, 상기 화학식 I 의 화합물은 거울상 이성질체를 갖는 경우가 있고, 이들 거울상 이성질체도 본 발명의 유효 성분인 화합물에 포함된다. 본 발명의 약제, 의약에 유효 성분으로 포함되는 화학식 I 등의 화합물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 일본 특개평 3-218361 호 공보 (일본 특허 2546919 호 공보) 에 기재된 방법에 따라, 또는 당분야에서 공지 수법으로 적당히 용이하게 합성할 수 있다.
상기 화학식 I 의 화합물, 특히 화학식 Ia 의 화합물, 특히 바람직하게는 화학식 Ib 의 화합물인 4-아실아미노-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체 등은 하기 실시예에 나타내는 바와 같이, 정신분열증의 인지 장해 등의 행동 변화 모델인 래트에서의 펜시클리딘 (PCP)-유발 수동성 회피 반응 장해에 대한 작용에 있어서 수동성 회피 반응 장해를 개선하는 작용을 나타내었다. 이로써, 정신분열증의 인지 장해 등의 행동 변화가 개선되고, 정신분열증을 치료할 수 있게 되었다. 이러한 작용을 갖는 상기 화학식 Ib 의 4-아실아미노-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린 유도체 등은 정신분열증에 대한 치료약으로 사용될 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 통상은 유효 성분인 화학식 I 로 나타내는 화합물의 중량으로, 일반적으로 경구 투여의 경우에는 1-2000 mg/kg 체중/1 일, 바람직하게는 1-500 mg/kg 체중/1 일이고, 비경구 투여의 경우에는 0.1-100 mg/kg 체중/1 일, 바람직하게는 0.1-50 mg/kg 체중/1 일이다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 2-3 회로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 연령, 질환 상태, 증상에 따라 적당히 증감시켜도 된다.
본 발명의 의약으로서는, 상기 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 그대로 투여해도 되지만, 일반적으로는 유효 성분인 상기 물질, 및 약리학적 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다.
약리학적 및 약학적으로 허용가능한 첨가제로서는, 예를 들어 부형제, 붕괴제 또는 붕괴 보조제, 결합제, 윤택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 또는 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 의약 조성물에는 첨가제로서, 예를 들어 글루코스, 락토스, D-만니톨, 전분 또는 결정 셀룰로스 등의 부형제; 카복시메틸 셀룰로스, 전분 또는 카복시메틸셀룰로스 칼슘 등의 붕괴제 또는 붕괴 보조제; 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘 또는 활석 등의 윤택제; 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 산화 티탄 등의 코팅제; 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 또는 경화 지방 (hard fat) 등의 기제를 사용할 수 있다.
주사 또는 점적용으로 적합한 의약 조성물에는, 주사용 증류수, 생리 식염수, 프로필렌 글리콜 등의 수성이거나 사용시 용해하는 유형의 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해 보조제; 글루코스, 염화 나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기 등의 pH 조절제 등의 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 형태는 특별히 한정되지 않으며, 당업자가 이용가능한 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여에 적합한 의약으로서, 예를 들어 고체 제제용 첨가제를 이용하여 정제, 산제, 과립제, 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 트로키 제 (troche) 등을 제조할 수 있고, 액상 제제용 첨가제를 이용하여 시럽제, 유제, 연질 젤라틴 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 또한, 비경구 투여에 적합한 의약으로서, 주사제, 점적제, 흡입제, 좌제, 경피 흡수제, 경점막 흡수제 등을 제조할 수 있다.
본 발명의 의약은 정신분열증 치료에 유효하다. 즉, 본 발명의 의약은 정신분열증을 정상 상태로 회복시키는 치료제로서의 작용을 갖는다.
본 명세서에 있어서, "정신분열증" 은 가장 넓은 의미로 해석된다. 정확하게는, 본 발명의 문맥에서의 "정신분열증" 은 주요 정신병성 증후군인 (1) 정신분열형 장해 (schizophreniform), (2) 정신분열형 감정 장해 (schizophreniform disorder) (3) 망상성 장해 및 (4) 단기 정신병성 장해 등의 전체를 포함한다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 래트에서 펜시클리딘 (PCP)-유발 수동성 회피 반응 장해에 대한 작용
실험에는 8 주령 Wistar 계 웅성 래트를 1 군 당 20 마리씩 사용하였다.
래트에 0.5% Tween 80 용액에 현탁한 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)아세트아미드 (이하, 화합물 A) 를 1, 3, 10 mg/kg (체중) 경구 투여하였다. 대조군, 비히클군에는 동량의 0.5% Tween 80 용액을 경구 투여하였다. 경구 투여 30 분 후, 생리 식염수에 용해한 PCP 를 2 mg/kg (체중) 복강내 투여하였다. 대조군에는 동량의 생리 식염수를 복강내 투여하였다. PCP 또는 생리 식염수 투여 30 분 후, 수동성 회피 반응의 획득 시행을 수행하였다. 획득 시행에서는 명실 (明室) (50 cm×50 cm×50 cm) 에 래트를 넣고, 래트가 암실 (20 cm×14 cm×20 cm) 로 이동하면 명실과 암실을 구분하는 길로틴 도어를 닫고, 암실 바닥의 그리드로부터 풋 쇼크 (footshock) 를 5 초간 부하하였다.
평가 시행에서는, 획득 시행 24 시간 후 다시 래트를 명실에 넣고, 암실로 이동할 때까지의 잠복 시간을 최대 300 초까지 측정하였다. 300 초 이내에 암실로 이동하지 않는 경우, 잠복 시간은 300 초로 간주하였다.
결과를 도 1 에 나타낸다. 비히클군에서는, 대조군에 비해 PCP 의 투여에 의한 평가시 잠복 시간이 유의미하게 단축되었으며, 수동성 회피 반응의 장해가 관찰되었다. 화합물 A 는 10 mg/kg 에서 유의미하게 PCP 투여에 의해 단축된 잠복 시간을 연장시켰고, 수동성 회피 반응 장해를 개선하는 작용을 나타내었다.
본 발명의 의약은 정신분열증 치료를 위해 유용하다. 특히, 본 발명의 의약은 그 음성 증상 또는 인지 장해도 포함하는 정신분열증 모델인 PCP 에 의한 수동성 회피 반응의 장해를 개선하는 효과를 나타내므로, 그 음성 증상 및 인지 장해에 대해서도 임상적으로 유용하다.
본 출원은 일본 특허 출원 2003-001817 호를 우선권으로 주장하는 출원이다.

Claims (5)

  1. 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)아세트아미드를 유효 성분으로 함유하는 정신분열증 증상 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    정신분열증 증상은 음성 증상 또는 인지 장해인 것을 특징으로 하는 정신분열증 증상 치료제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    정신분열증 증상은 음성 증상인 것을 특징으로 하는 정신분열증 증상 치료제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    정신분열증 증상은 인지 장해인 것을 특징으로 하는 정신분열증 증상 치료제.
  5. 삭제
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092535A2 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-acylaminopyridine derivative mediated neurogenesis
CA2662491A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ223875A (en) * 1987-03-17 1991-01-29 Hoechst Roussel Pharma 9-aminotetrahydroacridines and related homologues and pharmaceutical compositions
US4985430A (en) * 1987-12-03 1991-01-15 Mitsubishi Kasei Corporation 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
JP2720517B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
CA2029497C (en) * 1989-11-08 2002-06-04 Kunihiro Ninomiya (Deceased) 4-acylaminopyridine derivative
JP2546919B2 (ja) * 1989-11-08 1996-10-23 三菱化学株式会社 ９ーアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
HU213107B (en) * 1994-02-23 1997-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH08104633A (ja) * 1994-10-07 1996-04-23 Mitsubishi Chem Corp コリン作動性神経系障害の治療および予防薬
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
JP2000191530A (ja) * 1999-01-04 2000-07-11 Toray Ind Inc プロトピン型アルカロイドを含んでなるσレセプタ―作用薬
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
WO2002085910A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Mitsubishi Pharma Corporation Polymorph forms of n-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrofuro[2,3-b]quinolin-4-yl)-2-(2- oxopyrrolidin -1 -yl)acetamide
AR036040A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20050031651A1 (en) * 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arzneimittel Forshung, Drug Research, 1996, Vol. 46, No. 4, pp. 369-373
Neuroscience Letters, 1995, Vol. 185, No. 1, pp. 60-62
Psychopharmacology, 1996, Vol. 124, No. 1-2, pp. 126-133

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