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CN1723211A - 精神分裂症的治疗剂 - Google Patents

精神分裂症的治疗剂 Download PDF

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CN1723211A
CN1723211A CNA2004800020226A CN200480002022A CN1723211A CN 1723211 A CN1723211 A CN 1723211A CN A2004800020226 A CNA2004800020226 A CN A2004800020226A CN 200480002022 A CN200480002022 A CN 200480002022A CN 1723211 A CN1723211 A CN 1723211A
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alkyl
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hydrogen atom
schizophrenia
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

本发明提供了可用于治疗精神分裂症的药剂。作为解决方案，本发明提供了精神分裂症治疗剂，其包含4－酰氨基－5，6，7，8－四氢呋喃并[2，3－b]喹啉衍生物、其对映体、其酸加成盐、或其水合物或溶剂化物作为活性成分。

Description

精神分裂症的治疗剂
技术领域
本发明涉及精神分裂症治疗剂，其包括4-酰氨基四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物、其对映体、其酸加成盐或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
背景技术
精神分裂症是在略低于1％的一般人群中发生的心理障碍疾病，其症状分为正性症状如精神运动性兴奋、幻觉、妄想等，负性症状如缺乏自发性(aspontaneity)、情感淡漠、屈曲性障碍等，以及认知障碍。在此以前，已经以正性症状为目标症状开发了精神分裂症的治疗药物。然而，负性症状和认知障碍与精神分裂症的长期性和康复的困难性非常相关(请参见非专利参考文献1)，并且人们对对这些状况具有改善作用的药剂有非常强烈的需求。因此，人们认为不仅对正性症状改善、而且对负性症状和认知障碍也改善是精神分裂症的有用治疗方法。近些年来，已经开发了不仅对正性症状、而且对负性症状和认知障碍都具有改善作用的药剂(请参见非专利参考文献2)，但它们的数量很小，并且效果不足。
同时，开发了苯环己哌啶(PCP)作为分离性麻醉剂，但因为其在麻醉恢复期间引起类似精神分裂症的症状，因此其临床应用被放弃了(请参见非专利参考文献3)。已知PCP不仅表现出正性症状而且表现出负性症状和认知障碍(非专利参考文献4，非专利参考文献5)。在寻找不仅针对精神分裂症中的正性症状而且针对其负性症状和认知障碍的治疗药物中，已经将对动物给药PCP所诱导的行为变化的作用的研究方法用作精神分裂症模型。
已知4-酰氨基四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物是改善高亲合力胆碱摄取能力的降低、活化胆碱能神经和改善记忆障碍如阿尔茨海默病等的药剂(请参见专利参考文献1)，但还不知其对心理障碍疾病中的精神分裂症模型的作用。已知多奈哌齐(Donepezil)是一种通过抑制乙酰胆碱降解的不同机理来活化胆碱能神经并改善记忆障碍如阿尔茨海默病等的药剂，有报道说它还改善了精神分裂症中的认知障碍(请参见非专利参考文献6)，但其效果仍不确定。
(专利参考文献1)
JP-A-3-218361
(非专利参考文献1)
Rinsho Seishin Yakuri 5：1249-1256，2002
(非专利参考文献2)
Rinsho Seishin Yakuri 5：167-176，2002
(非专利参考文献3)
NIDA Res Monogr 64：148-162，1986
(非专利参考文献4)
Am J Psychiatry 148：1301-1308，1991
(非专利参考文献5)
Semin Nucl Med 22：254-267，1992
(非专利参考文献6)
Schizophrenia Research 59：29-33，2002
发明内容
本发明人进行了深入的研究，尝试开发可用于精神分裂症的药剂，并首次发现4-酰氨基四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物对于精神分裂症模型是有效的，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容。
[1]一种精神分裂症治疗剂，其包括式(I)所示的化合物、其对映体、其酸加成盐、或其水合物或溶剂化物作为活性成分，其中所述式(I)为
Figure A20048000202200091
其中：R1为C2-C6烷基或式(II)所示的基团
在式(II)中R2为氢原子或乙酰基，R3为C1-C6烷基、环烷基或
Figure A20048000202200093
其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，并且
在式(II)中的 中，R2和R3可彼此连接形成
Figure A20048000202200095
或
Figure A20048000202200096
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
Figure A20048000202200097
是
Figure A20048000202200098
或
Figure A200480002022000911
其中
R7和R8各自独立地为氢原子或C1-C4烷基，
R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基，以及
R11为氢原子或C1-C4烷基；以及
Figure A20048000202200101
是
Figure A20048000202200103
或
其中
R12和R13各自独立地为C1-C4烷基或可以彼此连接形成
其中n为2到6的整数，或
其中m为整数2或3，
R14为氢原子或C1-C4烷基，以及
R15为氢原子或芳烷基，
条件是当
Figure A20048000202200107
是
Figure A20048000202200108
或
Figure A20048000202200109
时，
Figure A200480002022001010
不应为
并且R7不应为氢原子。
[2]上述[1]所述的药剂，其中式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，其中所述式(Ia)为
Figure A20048000202200111
其中：R1’为C2-C6烷基或式(II)’所示的基团
在式(II)’中R2为氢原子或乙酰基，R3’为C1-C6烷基或
Figure A20048000202200113
其中R4和R5各自独立地为氢原子或
                      C1-C6烷基，并且
在式(II)’中的
Figure A20048000202200114
中，R2和R3’可彼此连接形成
Figure A20048000202200115
或
Figure A20048000202200116
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；R9’和R10’各自独立地为C1-C4烷基；以及
Figure A20048000202200117
是
Figure A20048000202200118
Figure A20048000202200119
或
其中R15’为芳烷基。
[3]上述[1]所述的药剂，其中式(I)所示的化合物为式(Ib)所示的4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物，其中所述式(Ib)为
其中
R1”为C2-C6烷基， 或
Figure A20048000202200123
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；以及
R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基。
[4]上述[1]所述的药剂，其中式(I)所示的化合物为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺。
[5]上述[1]-[4]中任意一项所述的精神分裂症治疗剂，其中所述精神分裂症的症状为负性症状或认知障碍。
在本发明的优选实施方案中，本发明为用于精神分裂症的治疗剂，特别优选的是用于负性症状或认知障碍的治疗剂。
附图说明
关于图1
图1表示化合物A对苯环己哌啶(PCP)诱导的被动回避反应障碍的作用，其中横轴表示给药组(给药量为1、3、10mg/kg)，纵轴表示检查试验的潜时(秒)。
关于图2
图2表示多奈哌齐对苯环己哌啶(PCP)诱导的被动回避反应障碍的作用的参考图，其中横轴表示给药组(给药量为1、3、10mg/kg)，纵轴表示检查试验的潜时(秒)。
具体实施方式
本发明的精神分裂症治疗剂包含本说明书中定义的式(I)所示的吡唑啉酮衍生物、或其生理学可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
作为用于本发明的R1、R1’或R1”中的C2-C6烷基，可优选提及C2-C4烷基如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、伸丁基、叔丁基等。
作为用于R3或R3’中的C1-C6烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。作为用于R3的环烷基，可优选提及C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为用于R4-R6中的C1-C6烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R7-R14、R9’或R10’的C1-C4烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R15或R15’的芳烷基，可以提及被C1-C4烷基取代的苯基如苄基、苯乙基等。
作为用于本发明中式(I)所示化合物(包括式(Ia)和式(Ib)所代表的化合物，为了方便起见，在下文中，这些化合物也一般作为式(I)所示的化合物来引用)的酸加成盐的酸，可以提及无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。可给药的酸加成盐是那些可作为药剂接受的酸加成盐。
上述式(I)所示的化合物及其酸加成盐可作为水合物或溶剂化物的形式存在，因此，作为本发明的活性成分的化合物也涵盖这些水合物和溶剂化物。另外，上述式(I)所示的化合物有时有对映体，因而作为本发明的活性成分的化合物还涵盖该对映体。对于包含在本发明的药物或药剂中作为活性成分的式(I)所示的化合物等的生产方法没有特别限制，其可适当地通过例如JP-A-3-218361(专利号2546919)所述的方法或通过本领域已知的方法容易地合成。
如以下实施例中所示，在苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍中，上述式(I)所示的化合物、特别是式(Ia)所示的化合物，尤其是式(Ib)所示的化合物4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物等表现出使被动回避反应障碍改善的作用，所述苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍为精神分裂症中认知障碍等的行为变化的模型。如此，有可能改善精神分裂症中认知障碍等的行为变化并治疗精神分裂症。可使用具有这种作用的上述式(Ib)所示的4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物等作为精神分裂症治疗药物。
虽然对于本发明药剂的剂量没有特别限制，通常口服给药为1-2000毫克/千克体重/天，优选1-500毫克/千克体重/天，而肠胃外给药为0.1-100毫克/千克体重/天，优选0.1-50毫克/千克体重/天，所述剂量都是指作为活性成分的式(I)所示的化合物的重量。优选每天一次或每天分为2-3次施予上述剂量，其可根据年龄、疾病状态和症状适当地增减。
作为本发明的药剂的上述式(I)所示的化合物或其生理学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，可直接给药。然而，通常优选制备和施予包含上述物质作为活性成分以及包含药理学和药学可接受的添加剂的药物组合物。
作为药理学和药学可接受的添加剂，可以使用例如赋形剂、崩解剂或崩解助剂、结合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、增溶剂或溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂、粘合剂等。
对于适合于口服给药的药物组合物，可作为添加剂使用的例子有：赋形剂如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素等；崩解剂或崩解助剂如羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙等；结合剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等；润滑剂如硬脂酸镁、滑石等；包衣剂如羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙二醇、氧化钛等；以及基剂如矿脂、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯净水、固体脂肪等。
对于适合于注射或输注的药物组合物，可使用添加剂例如能够构成水性注射剂或用时为溶解型注射剂的增溶剂或溶解助剂(如注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等)；等渗剂(如葡萄糖、氯化钠、D-甘露糖醇、甘油等)；pH调节剂(如无机酸、有机酸、无机碱、有机碱等)；等等。
对于本发明药剂的形式没有特别限制，其可为能够由本领域普通技术人员使用的多种形式。作为适合于口服给药的药剂，例如，可使用固体制剂用添加剂来制备片剂、粉末剂、颗粒剂、硬明胶胶囊、栓剂、锭剂等；并且可使用液体制剂用添加剂来制备糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊等。另外，作为适合于肠胃外给药的药剂，可以制备注射剂、滴剂、吸入剂、栓剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂等。
本发明的药剂可有效治疗精神分裂症。换句话说，本发明的药剂具有将精神分裂症治疗到正常状态的治疗剂的作用。
在本说明书中，“精神分裂症”在最广泛的意义上作出解释。确切地说，本发明上下文中的“精神分裂症”包括所有主要的精神病综合症：(1)精神分裂症样症状(schizophreniform)、(2)精神分裂症样紊乱(schizophreniform disorder)、(3)妄想症(delusionaldisorder)、(4)短期精神障碍(brief psychotic disorder)等。
对于本发明药剂的给药途径没有特别限制，药剂可口服或胃肠道外给药。
实施例
通过参考以下实施例更详细说明本发明，不应认为所述实施例为限制性的。
实施例1：对苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍的作用每组使用二十只8周龄的Wistar雄性大鼠用于试验。
对大鼠口服给药悬浮在0.5％土温80溶液中的1、3、10mg/kg(体重)的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺(在下文中称为化合物A)。对对照组和溶媒组口服施予等量的0.5％土温80溶液。在口服给药30分钟之后，将溶解于生理盐水中的PCP以2mg/kg(体重)的量腹膜内给药。对对照组腹膜内施予等量的生理盐水。在给予PCP或生理盐水30分钟之后，进行被动回避反应的获得试验。在该获得试验中，将大鼠置于亮室(50cm×50cm×50cm)中，并且，当大鼠转移到暗室(20cm×14cm×20cm)时，关闭亮室和暗室之间的闸门并以暗室中的地面电格(floor grid)通电电击大鼠爪5秒。
在所述获得试验24小时之后进行测试试验，其中再次将大鼠置于亮室中，并测量大鼠从亮室直到移动到暗室中时的潜时，最大值为300秒。当在300秒内大鼠不移动到暗室中时，认为潜时为300秒。
结果如图1中所示，在溶媒组中，与对照组相比，通过PCP给药显著地缩短了测试过程中的潜时，并且观察到被动回避反应障碍。10mg/kg的化合物A显著地延长了由PCP给药缩短的潜时并表现出改善被动回避反应障碍的作用。
工业实用性
本发明的药剂可用于治疗精神分裂症。具体地说，本发明的药剂具有改善由PCP引起的被动回避反应障碍(其为包括负性症状和认知障碍的精神分裂症模型)的效果。因此，该药剂临床上可用于所述负性症状和认知障碍。
本申请要求在日本提交的专利申请No.001817/2003的优先权。

Claims (5)

1.一种精神分裂症治疗剂，其包括式(I)所示的化合物、其对映体、其酸加成盐、或其水合物或溶剂化物作为活性成分，其中所述
式(I)为
Figure A2004800020220002C1
其中：R1为C2-C6烷基或式(II)所示的基团
Figure A2004800020220002C2
在式(II)中R2为氢原子或乙酰基，R3为C1-C6烷基、环烷基或
Figure A2004800020220002C3
其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，并且
在式(II)中的
Figure A2004800020220002C4
中，R2和R3可彼此连接形成
Figure A2004800020220002C5
或
Figure A2004800020220002C6
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
Figure A2004800020220003C1
是
Figure A2004800020220003C2
Figure A2004800020220003C3
Figure A2004800020220003C4
或
其中
R7和R8各自独立地为氢原子或C1-C4烷基，
R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基，以及
R11为氢原子或C1-C4烷基；以及
是
或
其中
R12和R13各自独立地为C1-C4烷基或可以彼此连接形成
Figure A2004800020220003C10
其中n为2到6的整数，或者
Figure A2004800020220003C11
其中m为整数2或3，
R14为氢原子或C1-C4烷基，以及
R15为氢原子或芳烷基，
条件是当
Figure A2004800020220004C1
是 或 时，
不应为
Figure A2004800020220004C5
并且R7不应为氢原子。
2.权利要求1所述的治疗剂，其中式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，其中所述式(Ia)为
Figure A2004800020220004C6
其中：R1’为C2-C6烷基或式(II)’所示的基团
在式(II)’中R2为氢原子或乙酰基，R3’为C1-C6烷基或
Figure A2004800020220004C8
其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，并且
在式(II)’中的 中，R2和R3’可彼此连接形成
或
Figure A2004800020220005C3
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
R9’和R10’各自独立地为C1-C4烷基；以及
是
Figure A2004800020220005C5
或
Figure A2004800020220005C7
其中R15’为芳烷基。
3.权利要求1所述的治疗剂，其中式(I)所示的化合物为式(Ib)所示的4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物，其中所述式(Ib)为
Figure A2004800020220005C8
其中：
R1”为C2-C6烷基、 或
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；并且
R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基。
4.权利要求1所述的治疗剂，其中式(I)所示的化合物为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺。
5.权利要求1-4中任意一项所述的治疗剂，其中所述精神分裂症的症状为负性症状或认知障碍。
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