KR101046548B1

KR101046548B1 - 미네랄코르티코이드 수용체 조절제로서 유용한 벤족사진 및관련 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물

Info

Publication number: KR101046548B1
Application number: KR1020087019085A
Authority: KR
Inventors: 도루 이이지마; 야스오 야마모토; 히데노리 아카츠카; 다카유키 가와구치
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2007-02-01
Publication date: 2011-07-05
Anticipated expiration: 2027-02-01
Also published as: PT1984345E; EP1984345A1; EP1984345B9; PH12008501738B1; US8188073B2; US20090023716A1; AR059280A1; MX285869B; US7998956B2; AU2007210424B2; ATE522511T1; BRPI0707491B1; CA2636985A1; WO2007089034A1; TW200800926A; US20110251185A1; BRPI0707491A2; BRPI0707491B8; CA2636985C; RU2008135468A

Abstract

본 발명은 미네랄코르티코이드 수용체-조절제로서 유용한 하기 화학식 [I] 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[식 중, 고리 A 는 R¹ 이외의 치환기(들) 을 임의로 갖는 벤젠 고리 등이고,

R¹ 은 화학식: R^aSO₂NH- 의 기 등이고, R^a 는 알킬기 등이고,

R² 및 R³ 은 각각 수소 원자, 페닐기, 임의 치환되는 알킬기 등이고,

X 는 산소 원자 등이고,

Y 는 화학식: -C(=O)- 의 기 등이고,

Ar 은 임의 치환되는 아릴기 또는 임의 치환되는 헤테로아릴기이고,

Q 는 단일 결합, 알킬렌기 등임].

Description

미네랄코르티코이드 수용체 조절제로서 유용한 벤족사진 및 관련 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물 {BENZOXAZINES AND RELATED NITROGEN-CONTAINING HETEROBICYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MINERALOCORTICOID RECEPTOR MODULATING AGENTS}

본 발명은 미네랄코르티코이드 수용체 (MR) 에 대한 친화력을 가지며 이러한 수용체와 연관된 여러 질환 또는 질환 상태의 예방 또는 치료에 유용한 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 MR-조절제에 관한 것이다.

생리학적으로 활성인 저분자량 소수성 물질 예컨대 스테로이드 호르몬은 이의 특이적 핵 수용체를 통해 리간드로서의 이의 활성도를 보여준다. 핵 스테로이드 호르몬 수용체는 유전자 상과를 구성하며, 상기 수용체는 리간드-의존성 전사 인자로서 작용하여, 표적 유전자의 발현을 전사 수준에서 조절 (활성화 또는 억제화) 한다. 상기 수용체에는 미네랄코르티코이드 수용체 (MR), 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 안드로겐 수용체 (AR), 에스트로겐 수용체 (ER) 및 프로게스테론 수용체 (PR) 가 포함된다. 상기 스테로이드 호르몬 수용체의 리간드, 예를 들어, 미네랄코르티코이드 (알도스테론) 또는 글루코코르티코이드 (코르티솔 등) 는 각각의 수용체를 통해 다양한 생리 활성도를 나타낸다 (Journal of Endocrinology, 2001; 169: p.437-445).

MR-특이적 리간드, 알도스테론은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS) 에서의 매개 인자 중 하나이다. 이전에는, 알도스테론이 부신에서만 생성되고 윈위 비교기계 관 (distal urinary tubule) 에 작용하여 물 및 나트륨 대사작용을 제어하는 호르몬으로만 여겨졌다. 그러나, 최근의 연구는 알도스테론이 여러 조직 예컨대 심장, 혈관, 뇌 등에서 생성되고, 이의 수용체가 심장혈관 조직 등에 광범위하게 분포되어 있다고 증명했다. 또한, 알도스테론은 단지 다양한 방해 효과 (예, 심장 섬유증/괴사, 카테콜라민 활성도의 상승 작용, 압력수용체 반응의 악화) 를 나타내는 위험 호르몬이 아니다. 최근의 대규모 임상 실험 (RALES 및 EPHESUS) 에서는 알도스테론 수용체 안타고니스트 (에플레레논 또는 스피로노락톤) 과 통상의 약제 예컨대 ACE 저해제 등의 동시 이용이 중증 심장기능상실 환자의 입원률 및 사망률을 크게 감소시키고, 급성 심근경색증 환자의 예후를 크게 개선시킨다는 것이 확인되었다 (New England Journal of Medicine, 2003; 341: p.709-717, New England Journal of Medicine, 2003; 348: p.1309-1321). 이와 관련하여, 상기 호르몬의 효과적 차단은 알도스테론 및 이의 수용체와 연관된 심장혈관 질환의 치료법 확립에서 중요한 것으로 판단된다.

앞서 언급한 바와 같이, MR 에 대한 친화력 및 수용체 기능 조절 활성도를 갖는 임의의 리간드, 즉 억제인자, 안타고니스트, 아고니스트, 부분 안타고니스트 또는 부분 아고니스트는 알도스테론과 연관된 질환 또는 질환 상태의 예방 또는 치료용 약제로서 유용할 수 있다. 반면, 스테로이드성 MR-리간드 예컨대 스피로 노락톤 또는 에플레레논은 종종 특이적이며 심각한 부작용 (예, 여성형 유방, 불규칙 월경, 발기 기능장애) 와 연관되므로, 약제로서 그러한 부작용이 없이 안정한 화합물을 개발하는 것이 요구된다.

지금까지, 6H-디벤조[b,e]옥세핀 유도체 (WO 2005/066161), 디히드로-피리딘 유도체 (WO 2005/097118), 디벤조[b,d]피란 유도체 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004; 14: p.2079-2082) 등이 MR 에 대해 친화력을 갖는 비-스테로이드성 리간드로서 공지되어 있다. 그러나, MR-조절 활성도 (예, MR-안타고나이징 활성도) 를 갖는 어떠한 벤족사진-술폰아미드 유도체도 보고되지 않았다. 한편, 몇몇 벤족사진-술폰아미드 유도체가 다음의 참고 문헌에 개시되어 있다 (WO 97/017333, EP 432893A, WO 2001/057003, WO 99/000371).

본 발명의 목적은 미네랄코르티코이드 수용체-조절 활성도를 가지며 의약으로서 유용한 신규 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 [I] 의 신규 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물에 관한 것이고, 또한 화합물 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:

[식 중, 고리 A 는 R¹ 이외의 치환기(들) 을 임의로 갖는 벤젠 고리 또는 R¹ 이외의 치환기(들) 을 임의로 갖는 질소-함유 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리이고,

R¹ 은 화학식: R^aSO₂NH-, R^aSO₂NH-CH₂- 또는 (R^b)(R^c)NSO₂- 의 기이고,

R^a 는 알킬기, 시클로알킬기, 알킬기(들) 에 의해 임의 치환되는 아미노기, 임의 치환되는 아릴기 또는 임의 치환되는 헤테로아릴기이고,

R^b 및 R^c 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 알킬기 또는 시클로알킬기이고,

R² 및 R³ 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환되는 알킬기, 알케닐기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 임의 치환되는 카르바모일기 또는 임의 치환되는 아릴기이거나, 또는 R² 및 R³ 의 둘 다가 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 포화 또는 불포화 시클릭기를 형성하고 (상기 시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의 함유함),

X 는 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기 또는 화학식: -NR⁴- 의 기이고,

R⁴ 는 수소 원자, 알킬기, 임의 치환되는 아르알킬기 또는 아실기이고,

Y 는 화학식: -C(O)-, -C(=S)- 또는 -CH(R⁵)- 의 기이고,

R⁵ 는 수소 원자, 알킬기 또는 임의 치환되는 아릴기이고,

Q 는 단일 결합, 알킬렌기 또는 알케닐렌기임],

단, 상기 화합물에서 하기의 것들은 제외됨:

N-(4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)(p-톨루엔-술폰아미드);

N-[4-(2-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일][4-(N-아세틸아미노)벤젠술폰아미드];

N-[4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일][4-(N-아세틸아미노)벤젠술폰아미드];

N-[4-(7-아미디노나프탈렌-2-일)메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]벤젠술폰아미드;

N-[4-(7-아미디노나프탈렌-2-일)메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일](p-메톡시페닐술폰아미드);

N-[4-(7-아미디노나프탈렌-2-일)메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일](6-브로모나프탈렌-2-일)술폰아미드;

N-[4-(7-아미디노나프탈렌-2-일)메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일](5-퀴놀릴술폰아미드); 및

N-[2,2-디메틸-4-(1-옥시도피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]메탄술폰아미드.

또한, 본 발명은 하기 화학식 [I] 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 미네랄코르티코이드 수용체-조절제에 관한 것이다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

또한, 본 발명은 하기 화학식 [I-a] 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:

[식 중, 고리 A 는 R¹¹ 이외의 치환기(들) 을 임의로 갖는 벤젠 고리 또는 R¹¹ 이외의 치환기(들) 을 임의로 갖는 질소-함유 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리이고,

R¹¹ 은 화학식: R^aaSO₂NH-, R^aaSO₂NH-CH₂- 또는 (R^b)(R^c)NSO₂- 의 기이고,

R^aa 는 알킬기, 시클로알킬기, 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의 치환되는 아미노기, 페닐기 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고,

R²¹ 및 R³¹ 중 하나는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기이고, 또 하나는 수소 원자, 알킬기, 알콕시카르보닐기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이거나, 또는 R²¹ 및 R³¹ 이 인접한 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 포화 또는 불포화 시클릭기를 형성하고 (상기 시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의 함유함),

X^a 는 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기 또는 화학식: -NH- 의 기이고,

Y^a 는 화학식: -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -CH(R⁵¹)- 의 기이고,

R⁵¹ 은 수소 원자 또는 페닐기이고,

Ar¹ 은

(a) 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬기, 히드록시알킬기, 아실옥시알킬기, 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알콕시기, 알콕시카르보닐알콕시기, 알킬티오기, 하나 내지 두 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬렌디옥시기, 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의 치환되는 아미노기, 아실아미노기, 시클로알킬기 및 알킬술포닐기로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기에 의해 임의 치환되는 페닐 (또는 나프틸)기;

(b) 할로겐 원자 및 트리할로게노알킬기로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기에 의해 임의 치환되는 티에닐기, 상기 티에닐기는 벤젠 고리에 임의 융합됨;

(c) 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기 및 트리할로게노알킬기로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기에 의해 임의 치환되는 피리딜기;

(d) 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 피리미디닐기;

(e) 퀴놀릴기;

(f) 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 피리다지닐기;

(g) 피롤릴기;

(h) 벤젠 고리에 임의 융합되는 푸릴기;

(i) 벤젠 고리에 임의 융합되는 티아졸릴기; 또는

(j) 벤젠 고리에 임의 융합되고 알킬기에 의해 임의 치환되는 이미다졸릴기이고,

Q 는 단일 결합, 알킬렌기 또는 알케닐렌기임].

발명을 위한 최선의 양태

본 발명의 화합물 [I]/[I-a] 에서, 고리 A 가 질소-함유 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리인 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 또는 두 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 예컨대 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리 등을 포함한다. 이중, 피리딘 고리가 바람직하다.

고리 A 는 R¹ 이외의 동일 또는 상이한 하나 내지 세 개의 기에 의해 치환될 수 있고, 그러한 치환기(들) 에는 (a) 할로겐 원자, (b) 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬아미노기 및 디알킬아미노기로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기에 의해 임의 치환됨), (c) 히드록실기, (d) 알콕시기, (e) 아미노기 (상기 아미노기는 알킬기 및 아실기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기에 의해 임의 치환됨), (f) 시아노기, (g) 카르복실기, (h) 알콕시카르보닐기, (i) 알콕시기에 의해 임의 치환되는 알케닐기, (j) 알카노일기, (k) 시클로알킬기 및 (l) 카르바모일기 (상기 카르바모일기는 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의 치환됨) 로부터 선택되는 기(들) 가 포함된다.

고리 A 내 상기 치환기가 아실기 (예, 아실아미노기) 를 함유하는 경우, 상기 아실기의 예에는 화학식: R^X-COOH 의 카르복실산 화합물 (식 중, R^x 는 알킬기, 알킬옥시기, 아릴기 또는 아르알킬옥시기임) 내 카르복실기로부터 히드록실기를 제거하여 형성한 화학식: R^X-CO- 의 기가 포함된다. 상기 아실기는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등과 같은 알카노일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등과 같은 알콕시카르보닐기, 벤조일기와 같은 아릴카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기와 같은 아르알킬옥시카르보닐기 등일 수 있다.

화합물 [I] 내 R^a 또는 Ar 가 아릴 (또는 헤테로아릴) 기인 경우, 그러한 아릴 (또는 헤테로아릴) 기의 예에는 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이시클릭 아릴 (또는 헤테로아릴) 기 예컨대 페닐기, 나프틸기, 티에닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 벤조푸라닐기, 벤족사졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 등이 포함된다. 이중, 바람직한 예는 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴기 예컨대 페닐기 또는 나프틸기, 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기일 수 있고, 특히 바람직한 예에는 페닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 벤조티에닐기 및 벤조푸라닐기가 포함된다.

R^a 또는 Ar 에서의 상기 아릴 (또는 헤테로아릴) 기는 (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (b) 히드록실기, (c) 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬기 (예, 메틸기, 에틸기, 프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 등), (d) 히드록시알킬기 (예, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기), (e) 아실옥시알킬기 (예, 벤조일옥시메틸기), (f) 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알콕시기 (예, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기), (g) 알콕시카르보닐알콕시기 (예, tert-부톡시카르보닐메톡시기), (h) 알킬티오기 (예, 메틸티오기, 에틸티오기), (i) 하나 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 디플루오로메틸렌디옥시기), (j) 하나 내지 두 개의 알킬기에 의해 임의 치환되는 아미노기 (예, 아미노기, 디메틸아미노기), (k) 아실아미노기 (예, 알카노일아미노기 예컨대 아세틸아미노기), (l) 시클로알킬기 (예, 시클로프로필기, 시클로펜틸기) 및 (m) 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기) 로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기에 의해 치환될 수 있다.

상기 아미노기의 보호기의 예에는 알콕시카르보닐기 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등 및 아르알킬옥시카르보닐기 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등이 포함된다. 상기 아실기의 예에는 화학식: R^X-CO- 의 기가 포함되고, 이중, 바람직한 예는 알카노일기 예컨대 아세틸기, 아릴카르보닐기 예컨대 벤조일기 등일 수 있다.

화합물 [I] 내 R² 및 R³ 이 아릴기인 경우, 이러한 아릴기의 예에는 6- 내지 10-원 모노- 또는 바이시클릭 아릴기 예컨대 페닐기, 나프틸기 등이 포함된다. 이중, 페닐기가 바람직하다. 상기 아릴기는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자) 에 의해 치환될 수 있다.

화합물 [I] 내 R² 및 R³ 이 인접한 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 포화 또는 불포화 시클릭기를 형성하는 경우, 그러한 시클릭기의 예에는 포화 또는 불포화, C₃ _-8 모노시클릭기 예컨대 (a) 시클로알킬기 (예, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등), (b) 시클로알케닐기 (예, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기 등) 또는 (c) 포화 또는 불포화 5- 또는 8-원, 질소-, 산소- 또는 황-함유 헤테로모노- 또는 헤테로바이시클릭기가 포함된다. 이중, C₃ _-8 시클로알킬기가 바람직하다.

화합물 [I] 내 R⁴ 가 아르알킬기인 경우, 그러한 아르알킬기는 모노- 또는 바이시클릭 C₆ _-10 아릴-C₁ _-6 알킬기 예컨대 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, (1-나프틸)메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기 등일 수 있다. 이중, 벤질기가 바람직하다. 상기 아르알킬기 내 아릴 부분은 할로겐 원자 등에 의해 치환될 수 있다.

R⁴ 내 아실기는 알카노일기 예컨대 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등, 알콕시카르보닐기 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등, 및 아르알킬옥시카르보닐기 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등을 포함하는 화학식: R^X-CO- 의 기일 수 있다.

R⁵ 내 아릴기의 예에는 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴기 예컨대 페닐기, 나프틸기 등이 포함된다. 이중, 페닐기가 바람직하다. 상기 아릴기는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물 [I] 중, 바람직한 예에는 X 가 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기 또는 화학식: -NH- 의 기인 화합물이 포함된다.

상기 화합물 중, 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 [I-a] 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

추가적 바람직한 예에는 고리 A 가 할로겐 원자, 히드록실기, C₁ _-4 알킬기, 트리할로게노-C₁ _-4 알킬기, 히드록시-C₁ _-4 알킬기, C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬기, C₁ _-4 알콕시기, 아미노기, C₂ _-4 알케닐기, C₂ _-5 알카노일기 및 C₃ _-8 시클로알킬기로부터 선택되는, R¹ 이외의, 기에 의해 임의 치환되는 벤젠 고리이고,

R¹¹ 은 C₁ _-4 알킬술포닐아미노기, C₃ _-6 시클로알킬술포닐아미노기, C₁ _-4 알킬아미노술포닐기, C₁ _-4 알킬술포닐아미노메틸기, 아미노술포닐아미노기, 디(C_1-4 알킬)아미노술포닐아미노기 또는 모노(C_1-4 알킬)아미노술포닐기이고,

R²¹ 및 R³¹ 중 하나는 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, 또 하나는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬기 또는 페닐기이거나, 또는 이의 둘 다가 서로 결합하여 C₃ _-8 시클로알킬기를 형성하고,

Ar¹ 은 (a) 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C₁ _-4 알킬기, 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4 알킬기, 히드록시-C₁ _-4 알킬기, 아실옥시-C₁ _-4 알킬기, C₁ _-4 알콕시기, 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C_1-4 알콕시기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₁ _-4 알킬티오기, 하나 또는 두 개의 C₁ _-4 알킬기에 의해 임의 치환되는 아미노기, C₂ _-5 알카노일아미노기, C₁ _-4 알킬렌디옥시기 및 하나 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C₁ _-4 알킬렌디옥시로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기에 의해 임의 치환되는 페닐기; (b) 나프틸기; (c) 할로겐 원자 및 트리할로게노-C₁ _-4 알킬기로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기에 의해 임의 치환되는 티에닐 (또는 벤조티에닐)기; (d) 할로겐 원자, 니트로기, C₁ _-4 알킬기 및 트리할로게노-C₁ _-4 알킬기로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기에 의해 임의 치환되는 피리딜기; 또는 (e) 벤조푸라닐기이고,

Q 는 단일 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌기이고,

Y^a 는 화학식: -C(O)-, -C(=S)- 또는 -CH₂- 의 기인 화합물 [I-a] 가 포함된다.

상기 화합물 중, 특히 바람직한 화합물 [I-a] 의 예에는 하기와 같은 것들이 포함된다:

(1) R²¹ 및 R³¹ 의 둘 다가 수소 원자임;

(2) R²¹ 이 수소 원자이고, R³¹ 이 C₁ _-4 알킬기임;

(3) R²¹ 이 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R³¹ 이 페닐기임;

(4) R²¹ 및 R³¹ 의 둘 다가 C₁ _-4 알킬기임;

(5) R²¹ 이 수소 원자이고, R³¹ 이 할로겐 원자임; 또는

(6) R²¹ 및 R³¹ 이 인접한 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 C₃ _-8 시클로알킬기를 형성함.

상기 특히 바람직한 화합물에는 하기로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:

N-(3-옥소-2,4-디페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-(2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]에탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-(4-벤질-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-(4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-플루오로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N'-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진- 7-일]-N,N-디메틸술파미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-(3-티에닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-7-일]메탄술폰아미드;

N-[1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]술파미드;

N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-티옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-[3-(디메틸아미노)-4-플루오로페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[6-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-클로로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-시아노페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-브로모페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-클로로-2-메틸페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(2,4-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(2-나프틸)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-클로로-4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2,5-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-브로모-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-(4-메시틸-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-[4-(2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(3-메틸벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

2-클로로-5-[2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]벤질 벤조에이트;

N-[4-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-5-비닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-{2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드;

N-{2,2-디메틸-4-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-{5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

2-클로로-5-[5-플루오로-2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]벤질 벤조에이트;

N-[4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(벤조티엔-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-2,2-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-{2,2-디메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드; 및

N-{2,2-디메틸-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드.

본 발명의 화합물 [I] 이 분자 내에 비대칭 탄소 원자(들) 을 갖는 경우, 이의 상기 비대칭 탄소 원자(들) 에 기인하여 이의 입체 이성질체 (거울상 이성질체, 광학 이성질체) 의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 입체 이성질체 중 하나 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물 [I] 는 MR 및/또는 알도스테론에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 여러 질환/질환 상태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 그러한 질환은 하기 질환 (1) 내지 (6) 을 포함한다:

(1) 순환 장애 또는 혈액-관련 장애: 본태성 고혈압; 2차 고혈압 (예, 신장혈관 고혈압, 과다 체액에 기인한 고혈압); 폐 고혈압; 저혈압; 혈압의 비정상 하루주기 리듬; 심장기능상실 (예, 급성 심장기능상실, 만성 심장기능상실, 울혈성 심장기능상실); 협심증; 심근경색증; 심근병증; 심장비후; 신근육염 (cardiomyositis); 심근/혈관 섬유증; 심근 허혈; 압력수용체 기능장애; 부정맥; 빠른맥; 뇌혈관 사고 (CVA) 및 이의 후유증; 일과성 허혈 발작 (TIA); 뇌졸증; 대뇌혈관 치매; 고혈압 뇌병증; 뇌경색증; 뇌부종; 뇌순환 장애; 레이노우드병 및 버거스씨병을 포함하는 말초 순환 장애; 간헐 파행; 정맥 기능 장애; 동맥경화증 (예, 동맥류 경화증, 뇌혈관 경화증, 말초 혈관 경화증); 혈관 과다형성증; 경피경혈관심장동맥확장술 (PTCA) 을 포함하는 시술 후의 혈관 과다형성증/폐색; 우회술 (예, CABG) 이후의 혈관 재폐색/재협착; 장기 이식 후 거부; 혈전증; 깊은 정맥 혈전증; 폐쇄 말초 순환 장애; 폐쇄 동맥경화증; 폐색성 혈전혈관염; 저혈소판증; 적혈구증가증; 다장기 기능부전; 혈관 내피 기능장애; 또는 신장 장애 (예, 신부전, 신장염, 사구체신염, IgA 신장병증, 진행성 신장병증, 사구체경화증, 당뇨병성 신장병증, 혈전 미세혈관병증, 투석 합병 질환, 라디오신장병증 (radionephropathy)); 혈관 자색반증; 자가면역 용혈빈혈; 파종혈관내응고 (DIC); 다발성 골수종증 등;

(2) 대사 질환: 고혈당증/당뇨병 및 이에 대한 합병증 (예, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 대사 증후군 또는 대사 장애 (예, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 고요산혈증, 저칼륨증, 고나트륨혈증, 당불내성); 등;

(3) 중앙 신경계 또는 신경병성 장애: 뇌졸증에 의한 신경 장애, 뇌경색증, 두개 외상, 척수 손상 또는 뇌부종; 지각 장애/손상; 자율 신경 기능장애/손상; 다발성 경화증; 기억 장애; 의식 장애; 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애; 불안 장애; 인격 장애; 기억상실증; 치매; 간질; 알코올 의존; 알츠하이머병; 파킨슨씨병; 근육위축가측경화증; 등;

(4) 염증성 또는 알레르기성 질환: 류마티스 관절염; 통풍; 힐로트로픽 (hylotropic) 슬관절염; 골관절염; 골막 염증; 윤활낭염; 강직성 척수염; 아토피피부염; 접촉피부염; 건선; 알레르기성 비염; 건초열; 천식; 두드러기; 기관지염; 염증성 폐질환 (예, 폐렴, 만성폐쇄폐병, 간질 폐렴; 주폐포자층 폐렴; 폐결핵; 허파사르코이드증); 염증성 창자 질환 (예, 크론병, 궤양대장염); 아교질증 (예, 전신 홍반 루프스, 피부비후증, 다발동맥염); 수막염; 베게너 육아종증; 류마티스열; 수술/외상 후 염증; 인두염; 방광염; 과민증; 힘줄염; 결막염; 염증성 안질환; 등;

(5) 내분비 질환: 1차 또는 2차 알도스테론증; 슈도-알도스테론증; 바터 증후군 등;

(6) 하기 국소 질환을 포함하는 기타 질환: 간 질환 (예, 간염, 경화증); 문맥 고혈압; 소화 기관 질환 (예, 위염, 위궤양, 위암, 수술 후 위장 장애, 식도 궤양, 위식도 정맥류 파열, 결장 폴립, 췌장염, 담석, 치핵 등); 전립샘 장애 (예, 전립샘 과다형성증, 전립선암); 골 장애 (예, 골절에 의해 유발되는 조직 손상, 골다공증, 골연화증, 뼈 베체트병); 암/종양 (악성 흑색종, 백혈병, 악성 림프종, 위암, 장암); 악액질; 암 전이; 여성 질환 (예, 갱년기 고통, 임신중독증, 자궁내막종, 자궁근종 (hysteromyoma), 난소 질환, 젖샘 질환); 감염; 임신중독증; 내독소쇼크; 녹내장; 안압 증가; 메니에르병; 삼킴곤란; 수면무호흡; 중증근육무력증; 투석 저혈압; 만성 피로 증후군 등.

본 발명의 화합물 [I] 에는 잠재적 MR-안타고나이징 활성도 (알도스테론-안타고나이징 활성도) 를 갖는 것들이 포함되고, 그러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MR 의 과다 활동 및/또는 알도스테론 수준 증가와 연관된 여러 질환/질환 상태, 예컨대 심장혈관 질환 예컨대 고혈압, 심장기능상실, 심근경색증, 협심증, 심장비후, 신근육염, 심장/혈관 섬유증, 압력수용체 기능장애, 체액 증가 및 부정맥, 또는 내분비 질환 예컨대 1차/2차 알도스테론증, 애디슨병, 쿠싱 증후군 및 바터 증후군의 예방 또는 치료 (이뇨제로서의 이의 용도를 포함) 에 특히 유용하다.

본 발명의 화합물 [I] 는 유리 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 임상적으로 사용될 수 있다. 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 무기산과의 염 예컨대 히드로-클로라이드, 술페이트, 포스페이트 또는 히드로브로마이드, 또는 유기산과의 염 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트 또는 말레에이트가 포함된다.

화합물 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에는 분자내 염 또는 이의 부가물, 및 이의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.

화합물 그 자체의 형태이거나 또는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물의 형태인 본 화합물 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물의 제형은 한정되어서는 안되며, 임의의 통상적 제제 예컨대 정제, 과립, 캡슐, 분말, 주사제, 흡입제 또는 좌제가 포함된다.

본 발명의 화합물 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여되는 경우, 통상 약 0.001 내지 10 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg/일의 범위이다. 경구 투여되는 경우, 통상 약 0.01 내지 100 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위이다.

본 발명의 화합물 [I] 는 치료할 질환 등에 따라 단독으로 또는 하나 이상의 기타 약제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 약제의 예에는 하기의 것들이 포함된다:

(a) 혈압강하제: 안지오텐신-전환 효소 저해제 (예, 에날라프릴 말레에이트, 이미다프릴 히드로클로라이드, 카프토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 델라프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴 히드로클로라이드, 페린도프릴 에르부민, 포시노프릴 나트륨, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 모엑시프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 트란도라프릴, 알라세프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 바르사르탄, 일베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 에프로사르탄 메실레이트, 포라사르탄); β-차단제 (예, 아테놀롤, 베타속롤 히드로클로라이드, 비소프롤롤 푸마레이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 메트프롤롤 숙시네이트, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 나돌롤, 티몰롤 말레에이트, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 펜부톨롤 술페이트, 핀돌롤, 카르테올롤 히드로클로라이드, 니프라딜롤); α/β-차단제 (예, 카르베딜롤, 라베탈롤 히드로클로라이드); 칼슘 안타고니스트 (예, 암로디핀 베실레이트, 페로디핀, 이스라디핀, 니페디핀, 니카르디핀 히드로클로라이드, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 마니디핀 히드로클로라이드, 에포니디핀 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드); α₁-차단제 (독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드); 중추성 α₂-아고니스트 또는 기타 중추성 활성제 (클로니딘 히드로클로라이드, 레세르핀, 메틸도파); 혈관 확장 신경약 (히드랄라진 히드로클로라이드, 미녹시딜) 등,

(b) 이뇨제: 티아지드 이뇨제 (예, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 트리클로르메티아지드, 폴리티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존); 루프 이뇨제 (예, 부메타니드, 푸로세미드, 톨루세미드, 메프루시드, 에타크린산); 칼륨-절약 이뇨제 (예, 아밀로리드 히드로클로라이드, 트리암테렌) 등,

(c) 심장기능상실용 제제: 니트레이트 (예, 니트로글리세린); 디지탈리스 (예, 디곡신, 디지톡신); 카테콜라민 (예, 도푸타민 히드로클로라이드, 데노파민); 엔도텔린 안타고니스트 (예, 보센탄); 포스포디에스테라아제 저해제 (예, 밀리논 락테이트, 암리논, 올프리논); 중성 엔도펩티다아제 저해제 (예, 파시도트릴); 아트리알 나트리유레틱 펩티드 등,

(d) 항-부정맥제: 나트륨 채널 차단제 (예, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 플레카이니드 아세테이트, 퀴니딘 술페이트); 칼륨 채널 차단제 (예, 아미오다론 히드로클로라이드); 칼슘 채널 차단제 (예, 베라파밀 히드로클로라이드) 등,

(e) 고지질혈증용 제제: HMG-CoA 리덕타아제 저해제 (예, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 심바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 나트륨, 로수바스타틴 칼슘, 피타바스타틴 칼슘); 피브레이트 유도체 (예, 베자피브레이트, 페노-피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질); 스쿠알렌 합성효소 저해제 등,

(f) 항혈전제: 항응고제 (예, 와파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 안티트롬빈 III); 혈전용해제 (예, 유로키나아제, t-PA); 항혈소판제 (예, 아스피린, 티크로피딘 히드로클로라이드, 술핀피라존, 디피리다몰, 실로스타졸) 등,

(g) 당뇨병/당뇨병 합병증용 제제: 인슐린, 알파-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트); 비구아니드 (예, 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드); 인슐린 내성-개선제 (예, 피오글리타존, 트로글리타존, 로지글리타존); 인슐린 분비 촉진제 (예, 술포닐우레아 유도체 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리클로피라미드, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리부지드, 글리부졸, 톨라자미드 및 아세토헥사미드); 아밀린 안타고니스트 (예, 프람린티드); 알도오스 리덕타아제 저해제 (예, 에팔레스타트, 톨레스타트, 제나레스타트, 피다레스타트, 미날레스타트, 조폴레스타트); 향신경성 인자 (예, 신경 성장 인자/NGF); AGE 저해제 (예, 피마게딘, 피라톡사틴); 향신경성 인자 생성-촉진제 등,

(h) 항비만제: 중추성 활성 항비만제 (예, 마진돌, 펜플루라민, 덱스펜플루라미, 시부트라민); 췌장 리파아제 저해제 (예, 올리스타트); 베타-3 아고니스트 (예, SB-226552, BMS-196085, SR-5611-A); 식욕억제 펩티드 (예, 렙틴); 콜레시스토키닌 수용체 아고니스트 (예, 린티트리프트) 등,

(i) 비 스테로이드성 항염증제: 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 에텐자미드, 나프록센, 디클로페낙, 록소프로펜 등,

(j) 화학요법제: 대사작용 안타고니스트 (5-플루오로우라실, 메토트렉세이트); 항암제 (예, 빈크리스틴, 탁솔, 시스플라틴) 등, 또는

(k) 면역-조절제: 면역억제제 (예, 시클로스포린, 타클로리무스, 아자티오퓨린); 면역자극제: (예, 크레스틴, 렌티난, 스키조필란); 시토카인 (예, 인터류킨-1, 인터페론); 시클로옥시다아제 저해제 (예, 인도메타신, 셀레콕시브, 발데콕시브, 멜록시캄); 및 항-TNFα 항체 (예, 인플릭시마브) 등.

화합물 [I] 이 다른 약제와 병용되는 경우, 투여 형태에는 (1) 화합물 [I] 및 상기 다른 약제를 함유하는 단일 투약 형태 (고정된 용량 조합) 의 투여, 및 (2) 화합물 [I] 를 함유하는 투약 형태 및 상기 다른 약제(들) 을 함유하는 투약 형태의 동시 투여가 포함된다. 상기 (2) 의 경우, 투여 경로 및 시간은 투약 형태들 사이에서 다양할 수 있다.

본 발명의 화합물 [I] 는 하기 방법에 의해 제조될 수 있지만, 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

방법 A: 본 발명의 화합물 [I] 중, R¹ 이 화학식: RaSO₂NH- 의 기인 화합물, 즉 하기 화학식 [1-A] 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 [II-A] 의 화합물을 화학식 [a] 의 화합물와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, Hal 은 할로겐 원자이고, 다른 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

화합물 [a] 내 할로겐 원자의 예는 염소 원자, 브롬 원자 등을 포함한다.

화합물 [II-A] 와 화합물 [a] 의 반응은 적절한 용매 중에서 또는 용매 없이 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로-에탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시-에탄, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 2.6-루티딘, 이의 혼합물, 또는 상기 용매와 물의 혼합물이 포함된다. 이중, 바람직한 용매의 예에는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸-포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 피리딘이 포함되고, 더욱 바람직한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 피리딘일 수 있다. 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 트리(알킬)아민 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등, 3차 시클릭 아민 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등, 아민, 예컨대 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,3,5-콜리딘 등일 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등, 알칼리토금속 카르보네이트 예컨대 칼슘 카르보네이트 등, 알칼리 금속 수소카르보네이트 예컨대 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등, 및 알칼리 금속 히드록사이드 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등일 수 있다. 이중, 피리딘, 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 카르보네이트가 바람직하다.

상기 반응 프로세스에서, 화합물 [a] 는 화합물 [II-A] 의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [II-A] 의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 빙랭 내지 실온 하에서 수행될 수 있다.

또한, 화합물 [I] 중, 하기 화학식 [I-A2] 의 화합물을 화합물 [II-A] 와 화학식 [a-2] 의 이소시아네이트 화합물을 반응시킴으로써 또한 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

본 반응은 적절한 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 에테르와 물의 혼합물 등이 포함된다. 염기는 앞서 언급된 것들 예컨대 아민, 예컨대 트리에틸아민 등일 수 있다. 상기 반응에서, 화합물 [a-2] 는 화합물 [II-A] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기 및 물은 화합물 [II-A] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.

또한, 화합물 [I] 중, R¹ 이 화학식: R^aSO₂NH-CH₂- 의 기인 화합물 (화합물 [I-A3]) 은 하기 화학식 [II-A3] 의 화합물로부터 통상적 방법에 의해 아미노-보호기 (G¹) 를 제거함으로써 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

방법 B:

본 발명의 화합물 [I] 중, R¹ 이 화학식: (R^b)(R^c)NSO₂- 의 기인 화합물 (화합물 [I-B]) 는 화학식 [II-B] 의 술포닐할라이드 화합물을 화학식 [b] 의 아민 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

[식 중, Z 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

화합물 [II-B] 내 할로겐 원자의 예에는 염소 원자, 브롬 원자 등이 포함된다. 화합물 [II-B] 와 화합물 [b] 의 반응은 상기 화합물 [II-A] 와 화합물 [a] 의 반응에서 예시된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

방법 C:

본 발명의 화합물 [I] 중, Y 가 화학식: -C(=S)- 의 기인 화합물, 즉 화학식 [I-C] 의 화합물은 Y 가 화학식: -C(=O)- 인 해당 화합물 [I], 즉 화학식 [I-D] 의 화합물을 용매 중에서 티오화 시약 (예, 디포스포러스 펜타술파이드, 비스(트리메틸실릴)술파이드, Lawesson 시약 등) 과 반응시킴으로써 또한 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 상기 에테르 등이 포함되고, 이중, 디옥산 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다. 본 반응에서, 티오화 시약은 화합물 [I-D] 의 1 몰 당 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 120 ℃ 에서, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 에서 수행될 수 있다.

방법 D:

본 발명의 화합물 [I] 중, X 가 화학식: -CH₂- 의 기이고, Y 가 화학식: -C(=O)- 의 기인 화합물, 즉 화학식 [I-E] 의 화합물은 하기 화학식 [II-E] 의 화합물을 환원시킴으로써 또한 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

본 반응은 용매 중에서 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름 등, 유기산 예컨대 트리플루오로아세트산 등, 붕소 트리플루오라이드-에테르 착물 및 이의 혼합물이 포함된다. 환원제는 트리에틸실란 등일 수 있다. 본 반응에서, 환원제는 화합물 [I-E] 의 1 몰 당 3 내지 30 몰, 바람직하게는 5 내지 20 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 빙랭 내지 100 ℃ 에서, 바람직하게는 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 수행될 수 있다.

본 발명의 목적 화합물 [I] 는 또한 상기 방법 (A) 내지 (D) 에서 수득되는 화합물 [I] 의 R¹ 또는 Ar 내 치환기(들) 을 다른 원하는 치환기(들) 로 추가 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 추가적 전환 방법은 목적 치환기(들) 의 종류에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어, 하기 방법으로 수행될 수 있다.

방법 (a): 모노- 또는 디-알킬아미노기 (또는 모노- 또는 디-알킬아미노-함유 기) 를 갖는 화합물 [I] 는 하기에 의해 제조될 수 있다:

(i) 치환기(들) 로서 1차 또는 2차 아미노기 (또는 1차 또는 2차 아미노-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 원하는 알킬할라이드를 적절한 용매 중에서 염기의 존재 하에서 반응시킴, 또는

(ii) 치환기(들) 로서 할로겐 원자 (또는 할로겐-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 모노- 또는 디-알킬아민을 용매 중에서 촉매 (예, 팔라듐 촉매 예컨대 팔라듐 아세테이트), 첨가제 (예, 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐포스핀) 및 염기 (예, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트) 의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴, 또는

(iii) 치환기(들) 로서 1차 또는 2차 아미노기 (또는 1차 또는 2차 아미노-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 알데히드 화합물 (예, 포름알데히드) 를 환원제 (예, 나트륨 보로히드라이드) 의 존재 하에서 반응시킴.

방법 (b): 아실아미노기 (또는 아실아미노-함유 기) 를 갖는 화합물 [I] 는 하기에 의해 제조될 수 있다:

(i) 치환기(들) 로서 할로겐 원자 (또는 할로겐-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 화학식 [c] 의 아미드 화합물을 상기 방법 (a)-(ii) 에 기술된 바와 동일한 방식으로 반응시킴:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

(ii) 치환기(들) 로서 아미노기 (또는 아미노-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 화학식 [c-1] 의 아실화제를 염기 (예, 피리딘) 의 존재 하에서 반응시킴:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

방법 (c): 치환기(들) 로서 히드록실기 (또는 히드록실-함유 기) 를 갖는 화합물 [I] 는

(i) 치환기(들) 로서 알콕시기 (또는 알콕시-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 를 용매 중에서 붕소 트리브로마이드 등으로 처리 (탈알킬화) 하거나, 또는

(ii) 치환기(들) 로서 아실옥시기 예컨대 벤조일옥시기를 갖는 해당 화합물 [I] 를 염기 (예, 수산화 나트륨) 의 존재 하에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (d): 치환기(들) 로서 알콕시기 (또는 알콕시-함유 기) 를 갖는 화합물 [I] 는

(i) 치환기(들) 로서 히드록실기 (또는 히드록실-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 알킬할라이드를 적절한 용매 중에서 반응시키거나, 또는

(ii) 치환기(들) 로서 히드록실기 (또는 히드록실-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 알칸올을 적절한 용매 중에서 염기 (예, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트) 의 존재 또는 부재 하에서 및 활성제 (예, 디에틸 아조디카르복실레이트) 및 삼중-치환된 포스핀 화합물의 존재 하에서 반응시키거나, 또는

(iii) 치환기(들) 로서 할로겐 원자 (또는 할로겐-함유 기) 를 갖는 해당 화합물 [I] 와 알칸올을 적절한 용매 중에서 촉매 (예, 팔라듐 촉매 예컨대 팔라듐 아세테이트) 의 존재 하에서 및 첨가제 (예, 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐 포스핀, 라세믹 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸) 및 염기 (예, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트) 의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (e): 치환기(들) 로서 메틸기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 할로겐 원자를 갖는 화합물 [I] 와 트리메틸보록신을 용매 중에서 팔라듐 촉매 (예, [1,1-비스(트리페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)) 의 존재 하에서 및 염기 (예, 칼륨 카르보네이트) 의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (f): 치환기(들) 로서 히드록시알킬기 (또는 메틸-함유 기) 를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 아실옥시알킬기를 갖는 해당 화합물 [I] 를 용매 (예, 메탄올, 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예, 수산화 나트륨) 으로 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 치환기(들) 로서 히드록시메틸기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 비닐기를 갖는 해당 화합물 [I] 를 오존과 반응시킨 후, 반응 생성물을 환원제 (예, 나트륨 보로히드라이드) 로 처리함으로써 또한 제조할 수 있다. 치환기(들) 로서 히드록시에틸기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 비닐기를 갖는 해당 화합물 [I] 를 보란 시약 (예, 보란-디메틸술파이드 착물) 으로 처리하고, 반응 생성물을 수성 과산화수소 용액으로 처리함으로써 또한 제조할 수 있다.

방법 (g): 치환기(들) 로서 아미노기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 니트로기를 갖는 해당 화합물 [I] 를 팔라듐 촉매 등과 촉매적 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (h): 치환기(들) 로서 에틸기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 비닐기를 갖는 해당 화합물 [I] 를 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐-탄소) 등의 존재 하에서 촉매적 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (i): 치환기(들) 로서 시아노기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 할로겐 원자를 갖는 해당 화합물 [I] 와 아연 시아나이드를 팔라듐 촉매 (예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 등의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (j): 치환기(들) 로서 시클로알킬기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 할로겐 원자를 갖는 해당 화합물 [I] 와 시클로알킬붕소산을 팔라듐 촉매 (예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 염기 (예, 칼륨 포스페이트) 의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (k): 치환기(들) 로서 트리플루오로메틸기를 갖는 화합물 [I] 는 치환기(들) 로서 요오드 원자를 갖는 해당 화합물 [I] 와 에틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트를 구리 염 (예, 구리(I) 브로마이드) 의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 한편, 치환기(들) 로서 요오드 원자를 갖는 화합물 [I] 는 해당 화합물 [I] 를 요오드화제 (예, 비스(피리딘)요오도늄 테트라플루오로보레이트) 로 처리함으로써 제조할 수 있다.

필요한 경우, 본 발명의 목적 화합물 [I] 는 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있고, 상기 염으로의 전환은 통상적 방법에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 합성 중간체, 화합물 [II-A] 및 화합물 [II-B] 는, 예를 들어, 하기 방식에 의해 제조될 수 있다.

중간체 화합물 [II-A] 중, X 가 산소 원자 또는 황 원자이고, Y 가 화학식: -C(=O)- 의 기인 화합물, 즉 하기 화학식 [II-a] 의 화합물을 하기 반응식 A 에 설명되는 방식에 따라 제조될 수 있다:

[식 중, X¹ 은 산소 원자 또는 황 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

반응식 A1 :

상기 반응식에서, R^d 는 수소 원자 또는 알킬기이고, R' 및 R" 는 수소 원자 또는 알킬기이거나 또는 이의 둘 다가 그 말단에서 결합하여 알킬렌기를 형성하고, W¹ 및 W³ 은 할로겐 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 A1-1:

화합물 [1] 과 화합물 [2] 의 반응은 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다: 화합물 [2] 내 W¹ 의 예에는 브롬 원자, 염소 원자 등이 포함되고, R^d 의 예에는 수소 원자 또는 알킬기 예컨대 메틸기, 에틸기 등이 포함된다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로에탄, 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에테르 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올, 케톤 예컨대 아세톤 및 2-부탄온, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 2.6-루티딘 등, 이의 혼합물, 또는 상기 용매와 물의 배합물이 포함된다. 이중, 바람직한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 에탄올, 아세톤 등이 포함된다. 염기의 예에는 알칼리 금속 플루오라이드 예컨대 칼륨 플루오라이드, 나트륨 플루오라이드 등, 알칼리 금속 히드라이드 예컨대 나트륨 히드라이드 등, 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 등, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등, 알칼리 금속 히드록사이드 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등, 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등, 및 3차 시클릭 아민 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 등이 포함된다.

상기 반응 프로세스에서, 화합물 [2] 는 화합물 [1] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [1] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.

단계 A1-2:

(a) 화합물 [3] 과 화합물 [4a] [식 중, Q 는 단일 결합 또는 알케닐렌기임] 의 반응은 용매 중에서 구리 염, 염기 및 첨가제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에테르 예컨대 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1-메틸-2-피롤리디논, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 2.6-루티딘 등, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 이중, 바람직한 용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등이 포함된다. 구리 염의 예에는 구리 요오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리 술페이트, 구리 클로라이드, 구리 아세테이트, 구리 티오펜-2-카르복실레이트 등이 포함된다. 염기의 예에는 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 칼륨 포스페이트 등, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등, 알칼리 금속 아세테이트 예컨대 세슘 아세테이트 등, 알칼리 금속 플루오라이드 예컨대 칼륨 플루오라이드 등, 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드 등, 및 알칼리 금속 히드록사이드 예컨대 수산화 나트륨 등이 포함된다. 첨가제의 예에는 디아민 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 에틸렌디아민, N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-트랜스디아민, N,N'-시클로헥산-1,2-트랜스디아민, o-페닐렌디아민 등, 아미노산 예컨대 글리신, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 프롤린 등, 아미노알코올 예컨대 프롤리놀 등, 및 1.10-페난트롤린이 포함된다. 상기 반응 프로세스에서, 구리 염은 화합물 [3] 의 1 몰 당 0.01 내지 3.0 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [3] 의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 첨가제는 화합물 [3] 의 1 몰 당0.01 내지 5.0 몰, 바람직하게는 0.02 내지 0.6 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 50 내지 250 ℃, 바람직하게는 80 내지 150 ℃ 에서 수행될 수 있다.

(b) 화합물 [3] 과 화합물 [4a] [식 중, Q 는 알킬렌기임] 은 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 2.6-루티딘 등, 이의 혼합물, 또는 상기 용매 및 물의 배합물이 포함된다. 이중, 바람직한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등이 포함된다. 염기는 알칼리 금속 히드라이드 예컨대 나트륨 히드라이드 등, 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등, 리튬 아미드, 알킬 리튬, 알킬마그네슘 할라이드, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등, 알칼리 금속 히드록사이드 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등, 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등, 및 3차 시클릭 아민 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 등일 수 있다. 상기 반응 프로세스에서, 화합물 [4a] 는 화합물 [3] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다 . 염기는 화합물 [3] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 빙랭 내지 반응 혼합물의 비점 하에서 수행될 수 있다.

(c) 화합물 [3] 과 아릴붕소산 화합물 [4b] 의 반응은 용매 중에서 촉매 및 염기의 존재 하에서 첨가제의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다. 붕소산 화합물 [4b] 의 예에는 R' 및 R" 가 수소 원자 또는 알킬기 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등이거나, 또는 이의 둘 다가 그 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기 예컨대 에틸렌기, 프로필렌기, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등을 형성하는 것들이 포함되고, 이중, R' 및 R" 가 수소 원자인 화합물 [4b] (또는 화학식: [ArBO]₃ 의 해당 보록신 화합물) 이 바람직하다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 할로겐화 지방족 탄화수소 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 에테르 (예, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 알코올 (예, 메탄올 등), 디메틸술폭사이드 등, 또는 상기 용매 둘 이상을 포함하는 혼합물이 포함되고, 이중, 디클로로메탄이 바람직하다. 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드 등일 수 있고, 이중, 구리(II) 아세테이트가 바람직하다. 염기의 예에는 트리에틸아민, 피리딘 등이 포함된다. 첨가제는 분자체-4A, 산화제 (예, 피리딘 N-옥사이드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드) 등일 수 있다. 상기 반응 프로세스에서, 화합물 [4b] 는 화합물 [3] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다 . 촉매는 화합물 [3] 의 1 몰 당 0.1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [3] 의 1 몰 당 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 첨가제는 화합물 [3] 의 1 몰 당 0 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 가열 하의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.

단계 A1-3:

화합물 [5] 내 니트로기의 환원은 용매 중에서 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 물, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 아미드 예컨대 N,N-디메틸-포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시-에탄, 이의 혼합물, 또는 상기 용매 및 물의 배합물이 포함된다. 이중, 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 상기 용매와 물의 혼합물이 바람직하다. 환원제는 금속 예컨대 주석, 철 또는 아연, 또는 금속 염 예컨대 주석 클로라이드 등일 수 있다. 한편, 환원제의 종류에 따라, 광물산 예컨대 염산 또는 암모늄 클로라이드가 반응 시스템에 첨가될 수 있다. 상기 반응 프로세스에서, 환원제는 화합물 [5] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다 . 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.

또한, 화합물 [5] 의 환원은 이를 용매 중에서 금속 촉매의 존재 하에서 수소화시킴으로써 수행할 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 앞서 기술한 바와 같은 알코올, 에테르, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 아미드 또는 에스테르, 또는 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 금속 촉매는 팔라듐 탄소, 레이니-니켈, 레이니-코발트, 백금 옥사이드 등일 수 있다. 한편, 환원제의 종류에 따라, 광물산 예컨대 염산이 반응 시스템에 첨가될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.

단계 A1-4:

화합물 [3] 내 니트로기의 환원은 단계 A1-3 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 A1-5:

화합물 [6] 과 화합물 [4a] 또는 화합물 [4b] 의 반응은 각각 단계 1-2 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

한편, 화합물 [3] 은 화학식 [1a] 의 화합물 및 화합물 [2] 를 상기 반응 단계 A1-1 에 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하여 화학식 [3a] 의 화합물을 수득한 후, 상기 생성물 [3a] 를 용매 (예, 아세트산) 중에서 질산으로 처리함으로써 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

더욱이, 화합물 [3] 중, 하기 화학식 [31] 의 화합물은 하기 반응식 A2 에 설명되는 바와 같은 방식으로 또한 제조할 수 있다:

[식 중, Hal 은 할로겐 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

반응식 A2:

삭제

상기 반응식에서, 0Z^a 는 보호된 히드록실기이고, W^a 및 W^b 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 A2-1

화합물 [41] 의 할로겐화는 용매 중에서 할로겐화제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 지방족 탄화수소 예컨대 클로로포름, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등이 포함된다. 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브롬 등일 수 있다. 본 반응에서, 할로겐화제는 화합물 [41] 의 1 몰 당 1 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1 내지 1.1 몰의 양으로 사용될 수 있다 . 반응은 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 수행될 수 있다.

단계 A2-2

화합물 [51] 및 화합물 [71] 의 반응은 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 지방족 탄화수소 예컨대 클로로포름, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 염기는 아민 예컨대 피리딘, 3차 아민 예컨대 트리에틸아민 등일 수 있다. 본 반응에서, 화합물 [71] 은 화합물 [51] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [51] 의 1 몰 당 2 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 화합물 [71] 과 등량으로 사용될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 25 ℃ 에서 수행될 수 있다.

단계 A2-3

화합물 [61] 로부터의 보호기 Z^a 의 제거는 통상적 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 보호기 Z^a 가 알콕시알킬기 예컨대 메톡시메틸기 등인 겨우, 상기 보호기는 화합물 [61] 을 용매 (예, 디클로로메탄, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산) 중에서 산 (예, 염산, 트리플루오로아세트산) 으로 처리하여 제거할 수 있다.

단계 A2-4

화합물 [81] 의 분자내 고리화는 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 케톤 예컨대 아세톤 등이 포함된다. 염기는 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트, 나트륨 히드라이드 등일 수 있다. 본 반응에서, 염기는 화합물 [81] 의 1 몰 당 1 내지 3 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 30 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 수행될 수 있다.

한편, 중간체 화합물 [5] 는 하기 반응식 A3 에 설명되는 바와 같은 방식으로 또한 제조할 수 있다.

반응식 A3 :

상기 반응식에서, R^g 는 알킬기이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 A3-1:

화합물 [42] 와 화합물 [62] 의 반응은 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 케톤 예컨대 아세톤, 니트릴 예컨대 아세토니트릴 등이 포함된다. 염기는 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 나트륨 히드라이드 등일 수 있다. 본 반응에서, 화합물 [62] 은 화합물 [42] 의 1 몰 당 1 내지 4 몰, 바람직하게는 1 내지 1.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [42] 의 1 몰 당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 60 ℃ 에서, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.

단계 A3-2:

화합물 [52] 와 화합물 [72] 의 반응은 아미드화를 위한 활성제의 존재 하에서 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등이 포함된다. 아미드화를 위한 활성제는 트리알킬알루미늄 예컨대 트리메틸알루미늄 등일 수 있다. 본 반응에서, 화합물 [72] 는 화합물 [52] 의 1 몰 당 1 내지 6 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 양으로 사용될 수 있다. 아미드화를 위한 활성제는 화합물 [52] 의 1 몰 당 1 내지 6 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 70 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃ 에서 수행될 수 있다.

한편, 화합물 [82] 는 화합물 [52] 를 통상적으로 가수분해시켜, 상응하는 카르복실산 화합물을 형성한 후, 상기 카르복실산 화합물 또는 이의 반응성 유도체 (예, 해당 산 할라이드) 와 화합물 [72] 를 용매 (예, 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예, n-부틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 피리딘) 의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

단계 A3-3:

화합물 [82] 의 분자내 고리화는 용매 중에서 구리 염의 존재 또는 부재 하에서 및 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 아민 예컨대 피리딘, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등이 포함된다. 구리 염은 구리(I) 요오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드 등일 수 있다. 염기는 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 칼륨 포스페이트, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등, 나트륨 히드라이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등일 수 있다. 본 반응에서, 구리 염은 화합물 [82] 의 1 몰 당 0 내지 10 몰, 바람직하게는 0 내지 4 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [82] 의 1 몰 당 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 150 ℃ 에서, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.

중간체 화합물 [II-a] 중, 하기 화학식 [II-a2] 의 화합물은 하기 화학식 [5a] 의 화합물을 용매 (예, 디옥산, 톨루엔) 중에서 촉매 (예, 팔라듐 촉매 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 의 존재 하에서 하기 화학식 [x] 의 트리알킬주석 화합물과 반응시킨 후, 생성물의 R⁰⁰ 가 니트로기인 경우 상기 생성물을 환원제로 처리하고, 필요한 경우, 생성물을 산 (예, 염산) 의 존재 하에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다:

[식 중, R^w 는 알콕시기에 의해 임의 치환되는 알케닐기, 또는 알카노일기이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, R⁰⁰ 는 아미노기 또는 니트로기이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, R^WA 는 알콕시기에 임의 치환되는 알케닐기이고, R 은 알킬기임].

또한, 화합물 [II-a] 는 하기 반응식 B1 에 기술된 방식에 따라 제조될 수 있다.

반응식 B1:

상기 반응식에서, Z² 는 제거기이고, G¹ 은 아미노-보호기이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 B1-1:

화합물 [7] 에서의 제거기 (Z²) 의 에에는 할로겐 원자 예컨대 염소 원자, 요오드 원자, 브롬 원자 등, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기가 포함된다. 본 반응 단계는 상기 단계 A1-1 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

한편, 화합물 [8] 중, 화학식 [83] 의 화합물은 화학식 [43] 의 화합물을 염기 (예, 나트륨 히드라이드) 의 존재 하에서 용매 (예, 테트라히드로푸란) 중에서 화학식 [53] 의 화합물과 반응시켜 화학식 [63] 의 화합물을 수득한 후, 상기 생성물 [63] 을 용매 (예, 에틸 아세테이트) 중에서 환원제 (예, 주석(II) 클로라이드) 의 존재 하에서 분자내 고리화반응시킴으로써 제조할 수 있다:

[식 중, Z²¹ 은 할로겐 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, W^c 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

단계 B1-2:

본 반응 단계는 상기 단계 1-2 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다 .

단계 B1-3:

화합물 [10] 에서 아미노-보호기 (G¹) 의 예에는 아르알킬옥시카르보닐기 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 알콕시카르보닐기 예컨대 tert-부톡시카르보닐기 등이 포함된다. 화합물 [9] 와 화합물 [10] 의 반응은 용매 중에서 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 알코올, 방향족 탄화수소 또는 디옥산이 포함되고, 이중, tert-부탄올, 톨루엔, 자일렌 또는 디옥산이 바람직하다. 염기의 예에는 앞서 언급된 것들 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트 및 알칼리 금속 페녹사이드가 포함되고, 이중, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼륨 포스페이트 또는 나트륨 페녹사이드 등이 바람직하다. 전이 금속 촉매는 앞서 언급된 것들 예컨대 팔라듐 촉매일 수 있고, 이중, 팔라듐 아세테이트, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등이 바람직하다. 한편, 필요한 경우, 리간드 예컨대 포스핀 화합물 (예, 트리페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 트리-tert-부틸포스핀 등) 및 활성제 예컨대 아릴붕소산 화합물 (예, 페닐붕소산 등) 이 본 발명에 사용될 수 있다. 상기 반응 프로세스에서, 화합물 [10] 은 화합물 [9] 의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 [9] 의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 전이 금속 촉매 (또는 리간드) 는 화합물 [9] 의 1 몰 당 0.01 내지 0.5 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 활성제는 화합물 [9] 의 1 몰 당 0.005 내지 0.3 몰, 바람직하게는 1 몰 당 0.005 내지 0.05 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 60 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 120 ℃ 에서 수행될 수 있다.

단계 B1-4:

본 반응 단계는 보호기 (G¹) 의 종류에 따라, 예를 들어, 산 또는 염기를 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다. 즉시, G¹ 이 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 상기 보호기의 제거는 화합물 [11] 을 용매 중에서 산 (예, 염산, 트리플루오로아세트산) 으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 상기 임의의 비활성 용매, 예컨대 알코올, 할로겐화 지방족 탄화수소, 에스테르, 에테르 또는 유기산, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 빙랭 내지 실온 하에서 수행될 수 있다.

중간체 화합물 [II-A] 중, X 가 산소 원자 또는 황 원자이고, Y 가 화학식: -CH₂- 의 기인 화합물, 즉 하기 화학식 [II-b] 는, 예를 들어, (i) 화합물 [II-a] 를 3-카르보닐기의 환원 반응에 적용하거나, 또는 (ii) 화합물 [5] 를 3-카르보닐기의 환원 반응에 적용한 후, 생성물을 단계 A1-3 에 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하여 고리 A 내 니트로기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

화합물 [II-a] 또는 화합물 [5] 에서의 3-카르보닐기의 환원은 용매 중에서 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 상기 임의의 비활성 용매, 예컨대 에테르가 포함된다. 환원제는 보란-디메틸술파이드 착물, 디보란, 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-1,4-옥사티안 착물, 보란-디메틸아닐린 착물, 보란-4-메틸모르폴린 착물, 리튬 알루미늄 히드라이드 등일 수 있다. 환원제는 화합물 [II-a] 또는 화합물 [5] 의 1 몰 당 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.

중간체 화합물 [II-A] 중, X 기 산소 원자 또는 황 원자이고, Y 가 화학식: -CH(R⁵)- 의 기이고, R⁵ 가 알킬기 또는 임의 치환되는 아릴기이고, Q 가 단일 결합 또는 알케닐렌기인 화합물, 즉 하기 화학식 [II-c] 의 화합물은, 예를 들어, (i) 상기 화합물 [1] 를 상기 단계 A1-1 에 기술된 바와 동일한 조건 하에서 화학식 [12] 와 화합물과 반응시켜 화학식 [13] 의 화합물을 수득하고, (ii) 화합물 [13] 을 환원시켜, 화학식 [14] 의 화합물을 수득하고, (iii) 화합물 [14] 를 화학식 [4aa] 의 화합물과 반응시켜 화학식 [15] 의 화합물을 수득하고, (iv) 화합물 [15] 를 상기 단계 A1-3 에 기술된 바와 동일한 방식으로 처리함으로써 제조할 수 있다:

[식 중, R⁵¹ 은 알킬기 또는 임의 치환되는 아릴기이고, Q¹ 은 단일 결합 또는 알케닐렌기이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, Z^a 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

시클릭 이민 화합물 [13] 의 환원은 용매 중에서 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 상기 임의의 비활성 용매, 예컨대 할로겐화 지방족 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알코올, 물 또는 이의 혼합물이 포함된다. 이중, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올이 바람직하다. 환원제는 금속 히드라이드 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 등일 수 있다. 환원제는 화합물 [13] 의 1 몰 당 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 1 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 빙랭 내지 실온 하에서 수행될 수 있다. 또한, 화합물 [14] 는 화합물 [13] 을 전이 금속 촉매의 존재 하에서 촉매적 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 전이 금속 촉매는 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 백금 옥사이드, 레이니-니켈 등일 수 있다.

화합물 [14] 와 화합물 [4aa] 의 반응은 용매 중에서 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 상기 임의의 비활성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소, 알코올, 에테르, 아미드, 디메틸술폭사이드 또는 이의 혼합물이 포함된다. 이중, 톨루엔 또는 tert-부탄올이 바람직하다. 염기는 상기한 것 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 알콕사이드 등일 수 있다. 이중, 세슘 카르보네이트가 바람직하다. 전이 금속 촉매는 팔라듐 아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등일 수 있다. 필요한 경우, 리간드 예컨대 포스핀 화합물 (예, 트리페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 등) 이 반응 시스템에 첨가될 수 있다. 상기 반응 프로세스에서, 화합물 [4aa] 는 화합물 [14] 의 1 몰 당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다 . 염기는 화합물 [14] 의 1 몰 당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 전이 금속 촉매 또는 리간드는 화합물 [14] 의 1 몰 당 0.001 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.005 내지 0.01 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 가열 하에서, 바람직하게는 가열 하에서 수행될 수 있다.

중간체 화합물 [II-A] 중, X 가 화학식: -N(R⁴)- 의 기이고, Y 가 화학식: -C(=O)- 의 기인 화합물, 즉 화학식 [II-e] 의 화합물은 하기 반응식 C 에 기술되는 방식에 따라 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

반응식 C1:

상기 반응식에서, 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 C1-1:

화합물 [17] 과 화합물 [2] 의 반응은 상기 단계 A1-1 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 화합물 [18] 은 화학식 [17a] 의 화합물을 상기 반응 단계 A1-1 에 기술된 바와 동일한 방식으로 화합물 [2] 로 처리하여 화학식 [18a] 의 화합물을 수득하고, 화합물 [18a] 를 용매 (예, 진한 황산) 중 질산 으로 처리함으로써도 제조할 수 있다:

삭제

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

단계 C1-2:

화합물 [18] 과 화합물 [4a] 또는 화합물 [4b] 의 반응은 상기 단계 A1-2 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 C1-3:

화합물 [19] 의 환원은 상기 단계 A1-3 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 C1-4:

화합물 [18] 의 환원은 상기 단계 A1-3 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 C1-5:

화합물 [20] 과 화합물 [4a] 또는 화합물 [4b] 의 반응은 상기 단계 A1-2 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

중간체 화합물 [II-A] 중, Y 가 화학식: -C(=S)- 의 기인 화합물, 즉 화학식 [II-f] 의 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 [II-g] 의 화합물을 방법 C 에 기술된 바와 동일한 방식으로 티오화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

하기 화학식 [II-A3] 의 중간체 화합물은 하기 반응식 D1 에 기술되는 방식으로 제조할 수 있다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

반응식 D1:

상기 반응식에서, 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 D1-1:

화합물 [44] 의 환원은 용매 중에서 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 상기 임의의 비활성 용매, 예컨대 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등일 수 있다. 환원제는 화합물 [44] 의 1 몰 당 2 내지 7 몰, 바람직하게는 4 내지 5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -50 ℃ 에서 수행될 수 있다.

단계 D1-2:

화합물 [54] 와 화합물 [74] 의 반응은 용매 중에서 활성화 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 상기 임의의 비활성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 활성화 시약은 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스폴란, 시아노메틸렌 트리메틸포스폴란 등일 수 있다. 본 반응에서, 화합물 [74] 는 화합물 [54] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1.5 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 활성화 시약은 화합물 [54] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1.5 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 100 ℃ 에서, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃ 에서 수행될 수 있다.

단계 D1-3:

화합물 [64] 와 화합물 [4a] 또는 화합물 [4b] 의 반은은 상기 단계 A1-2 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

본 발명의 중간체 화합물 [II-E] 는 하기 반응식 E1 에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.

반응식 E1:

상기 반응식에서, 기호는 앞서 정의된 바와 동일하다.

단계 E1-1:

화합물 [45] 와 화합물 [4a] 또는 화합물 [4b] 의 반응은 상기 단계 A1-2 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다 .

단계 E1-2:

화합물 [55] 와 화합물 [10] 의 반응은 상기 단계 B1-3 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 E1-3:

화합물 [65] 로부터의 보호기의 제거는 상기 단계 B1-4 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 E1-4:

화합물 [85] 와 화합물 [a] 의 반응은 상기 방법 A 에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

본 발명의 중간체 화합물 [II-B] 는, 예를 들어, (i) 상기 화합물 [II-A] 를 수소 할라이드 용액 (예, 염산) 중에서 디아조화제 (예, 니트라이트 염 예컨대 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트) 로 처리하여 해당 디아조늄염을 수득한 후, (ii) 상기 디아조늄염을 황 디옥사이드 또는 수소 술파이트 염 (예, 나트륨 수소 술파이트, 칼륨 수소 술파이트) 와 용매 중에서 구리 또는 이의 염 (예, 구리(II) 클로라이드, 구리 술페이트) 의 존재 하에서 반응 (술포닐화) 시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 디아조화반응 (i) 에 사용되는 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 아세트산, 염산, 황산 또는 상기 용매와 물의 혼합물이 포함된다. 디아조화제는 화합물 [II-A] 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온 하에서 수행될 수 있다.

상기 술포닐화반응 (ii) 에 사용되는 용매의 예에는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예컨대 아세트산, 염산, 황산 또는 상기 용매와 물의 혼합물이 포함된다. 구리 또는 이의 염은 디아조화반응에서의 생성물의 1 몰 당 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 0.1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 황 디옥사이드 또는 수소 술파이트 염은 디아조화반응에서의 생성물의 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온 하에서 수행될 수 있다.

상기 반응 (방법 A 내지 D, 방법 a 내지 e 및 반응식 A1 내지 E1 에 기술된 반응) 에서의 화합물 [a] 등을 포함하는 출발 물질 또는 중간체 화합물의 각각은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 물질로부터 유기 화학의 통상적 합성 절차를 이용하여 제조할 수 있는 화합물이다.

상기 화합물 [II-A] 또는 하기 화학식 [III] 의 이들의 전구 화합물 중, 화학식 [ii] 의 화합물이 합성 중간체로서 유용하고, 또한 핵 스테로이드 수용체 예컨대 미네랄코르티코이드 수용체 (MR), 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 안드로겐 수용체 (AR) 등에 대해 높은 친화력을 보인다:

[식 중, 기호는 앞서 정의된 바와 동일함],

[식 중, 고리 A² 는 할로겐 원자 및 알킬옥시기로부터 선택되는, R⁰⁰ 이외의, 하나 또는 두 개의 기에 의해 임의 치환되는 벤젠 고리이고, R⁰⁰ 은 니트로기 또는 아미노기이고, R²² 및 R³² 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 또 하나는 알킬기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이고, X^b 는 산소 원자 또는 황 원자이고, Y^b 는 화학식: -C(=O)- 또는 -CH(R⁵²)- 의 기이고, R⁵² 는 수소 원자 또는 페닐기이고, Ar² 는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 트리할로게노알킬기 및 하나 내지 두 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기에 의해 임의 치환되는 페닐기이고, 기타 기호는 앞서 정의된 바와 동일함].

예를 들어, 레트 신장 유래의 미네랄코르티코이드 수용체 (MR) 및 ³H-알도스테론을 이용하는 결합 검정법에서, 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온 또는 4-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-6-요오도-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온은 MR 에 대한 ³H-알도스테론의 결합에서 10 μM 미만의 Ki 값을 보였다.

또한, 레트 간 유래의 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 3H-덱사메타존을 이용하는 결합 검정법에서, 각각의 하기 화합물, 4-(4-플루오로페닐)-7-니트로-2-페닐-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온, 4-벤질-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3 (4H)-온, 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-3-페닐-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3 (4H)-온, 2,2-디메틸-7-니트로-4-[(E)-2-페닐비닐]-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온, 4-벤질-2-(4-클로로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온, 7-아미노-4-벤질-2-(4-클로로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온 및 4-(3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온은 GR 에 대한 ³H-덱사메타존의 결합에서 10 μM 미만의 Ki 값을 보였다.

또한, 레트 전립선 유래의 안드로겐 수용체 (AR) 및 ³H-메틸트리에노론을 이용하는 결합 검정법에서, 7-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족시진-3(4H)-온은 AR 에 대한 ³H-메틸트리에노론의 결합에서 10 μM 미만의 Ki 값을 보였다. 각각의 결합 검정법은 문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987;240: p.650-656] 에 기술된 절차와 유사한 방식으로 수행했다.

상기 검정법의 결과로부터, 화합물 [ii] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수용체에 대한 리간드로서 유용하고 (수용체 활성도의 조절제), 따라서 핵 스테로이드 호르몬 수용체-연관 질환의 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다.

본 명세서 및 청구항에 걸쳐, "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하고, "알콕시" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하고, "알카노일" 은 1 내지 7 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알카노일을 의미하고, "알케닐" 은 2 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미하고, "알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 의미하고, "알케닐렌" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌을 의미하고, "알킬렌디옥시" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌디옥시를 의미하고, "시클로알킬" 은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미하고, "시클로알케닐" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐을 의미하고, "아르알킬" 은 7 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬 (C₆ _-10 아릴-C₁ _-6 알킬), 바람직하게는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬 (C₆ 아릴-C₁ _-4 알킬) 을 의미한다.

상기 과정의 각각에서 수득한 본 발명의 목적 화합물을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 예시하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

클로로포름 (2 mL) 중 7-아미노-2,2-디메틸-4-페닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 1(3) 에서 수득한 화합물, 50 mg) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (22 μL) 및 피리딘 (30 μL) 을 빙랭 하에서 순차적으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 10% HCl 용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 → 에틸 아세테이트), N-(2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메탄술폰아미드 (55 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 347 [M+H]⁺

실시예 2 내지 38

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 물질을 처리하여, 하기 표 1 내지 8 에 제시되는 화합물을 수득했다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

실시예 39

7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (참조예 7(4) 에서 수득한 화합물, 113 mg) 을 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일]메탄술폰아미드 (98 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 366 [M+H]⁺

실시예 40

디클로로메탄 (5 mL) 중 N-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 14 에서 수득한 화합물, 40 mg) 의 용액에 건조한 얼음-아세톤 조 내 냉각 하에서 붕소 트리브로마이드-디클로로메탄 용액 (1.0 M, 0.32 mL) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하고, 거기에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 → 3/7), N-[4-(4-히드록시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (35 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 363 [M+H]⁺

실시예 41

(1) 아세트산 (465 μL)/진한 염산 (570 μL) 중 7 -아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 15 에서 수득한 화합물, 50 mg) 의 용액에 물 (115 μL) 중 나트륨 니트라이트 (13.3 mg) 의 용액을 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 나트륨 수소 술파이트 (182 mg), 구리(II) 클로라이드 (23.5 mg), 아세트산 (225 μL) 및 진한 염산 (115 μL) 의 혼합물을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 빙랭 후, 반응 혼합물을 얼음물 (15 mL) 에 점차적으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술포닐 클로라이드를 수득했다.

(2) 클로로포름 (2 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 현탁액에 40% 메틸아민 수용액 (1 mL) 를 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 1/1), 4-(4-플루오로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드 (31 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 365 [M+H]⁺

실시예 42

7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (참조예 28(3) 에서 수득한 화합물, 124 mg) 을 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-7-일]메탄술폰아미드 (149 mg) 을 분홍색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 381 [M+H]⁺

실시예 43

팔라듐 아세테이트 (1.3 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (7.2 mg), 페닐붕소산 (0.9 mg) 및 tert-부탄올 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물에 N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 13 에서 수득한 화합물, 60 mg), 칼륨 카르보네이트 (62 mg), tert-부틸 카르바메이트 (35 mg) 및 tert-부탄올 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (1.3 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (7.2 mg), 칼륨 카르보네이트 (62 mg) 및 tert-부틸 카르바메이트 (35 mg) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 추가로 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 → 3/7), tert-부틸 (5-{2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}-2-플루오로페닐)-카르바메이트 (83 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 497 [M+NH₄]⁺

실시예 44

클로로포름 (5 mL) 중 실시예 43 에서 수득한 화합물 (72 mg) 의 용액에 4N HCl-에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; 클로로포름/ 메탄올 = 100/1 → 9/1), N-[4-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (40 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 380 [M+H]⁺

실시예 45

6-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (참조예 29(4) 에서 수득한 화합물, 62 mg) 을 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일]메탄술폰아미드 (55 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 364 [M+H]⁺

실시예 46

디옥산 (10 mL) 중 N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 9 의 화합물, 182 mg) 의 현탁액에 Lawesson 시약 (202 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 40 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 혼합물을 NH-실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정했다. 여액 및 세정물을 배합하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 3/2), N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-티옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (25 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 381 [M+H]⁺

실시예 47

(1) Tert-부틸 [(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)- 메틸](메틸술포닐)카르바메이트 (참조예 48(2) 에서 수득한 화합물, 200 mg) 및 4-플루오로페닐붕소산 (146 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 {[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메틸}(메틸술포닐)카르바메이트 (50 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 479 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (50 mg) 을 실시예 44 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-{[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메틸}메탄술폰아미드 (19 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 379 [M+H]⁺

실시예 48

테트라히드로푸란 (2 mL) 중 3M 황산 (4 μL) 및 36% 포름아미드 용액 (9.5 mg) 의 용액에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 N-[4-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일] 메탄술폰아미드 (실시예 44 에서 수득한 화합물; 20 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (1 mg) 의 현탁액을 얼음/NaCl 조 내 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 7/3 → 3/7), N-{4-[3-(디메틸아미노)-4-플루오로페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드 (10 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 408 [M+H]⁺

실시예 49 내지 106

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 물질을 처리하여, 하기 표 9 내지 16 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

[표 15]

[표 16]

실시예 107 내지 113

실시예 41 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 17 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 17]

실시예 114

테트라히드로푸란 (2 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (99 mg) 의 용액에 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 함유 물 (13 mg) 을 건조한 얼음/아세톤 조 내 냉각 하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 4-(4-플루오로페닐)-7-아미노-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 14 에서 수득한 화합물; 100 mg) 및 트리에틸아민 (97 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 했다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 2/1), 디에틸에테르로 분말화 (trituration) 하여, N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]술파미드 (11 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 366 [M+H]⁺

실시예 115

N-[4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 55 에서 수득한 화합물; 30 mg) 을 실시예 40 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[4-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (17 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 381 [M+H]⁺

실시예 116

디클로로메탄 (5 mL) 중 N-[4-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 44 에서 수득한 화합물; 13 mg) 및 피리딘 (5.5 μL) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (3.6 μL) 를 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용매; 클로로포름 내지 클로로포름/메탄올 (9/1)), 디이소프로필에테르로 분말화하여, N-(5-{2,2-디메틸-7-[(메탄술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}-2-플루오로페닐)아세트아미드 (10 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 422 [M+H]⁺

실시예 117

N-[4-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 101 에서 수득한 화합물; 56 mg) 을 실시예 40 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (30 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 381 [M+H]⁺

실시예 118

(1) Tert-부틸 [7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르바메이트 (참조예 50(4) 에서 수득한 화합물; 500 mg) 을 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 {4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르바메이트 (555 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 497 [M+NH₄]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (525 mg) 을 실시예 44 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[6-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (165 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 380 [M+H]⁺

실시예 119

트리플루오로아세트산 (5 mL)-클로로포름 (1 mL) 중 참조예 49(4) 에서 수득한 화합물 (60 mg) 의 용액에 트리에틸실란 (93 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 및 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 트리에틸실란 (93 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 거기에 트리에틸실란 (185 mg) 을 추가 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/1), N-[1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]메탄술폰아미드 (36 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 363 [M+H]⁺

실시예 120

(1) 클로로포름 (15 mL) 중 참조예 57(2) 에서 수득한 화합물 (100 mg) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (75 mg, 물 함량: 약 50%) 및 한 방울의 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 가스의 대기압 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1,2-디메톡시에탄으로 희석하고 여과했다. 여액을 진공에서 농축시켜, 7-아미노-2-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 히드로클로라이드를 미정제 생성물로서 수득했다.

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물을 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[2-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (9 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 121 내지 162

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 18 내지 23 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 18]

[표 19]

[표 20]

[표 21]

[표 22]

[표 23]

실시예 163

테트라히드로푸란 (3 mL)-메탄올 (3 mL) 중 2-클로로-5-{2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}벤질 벤조에이트 (실시예 141 에서 수득한 화합물; 80 mg) 의 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.39 mL) 를 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화수용액으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 7/3 → 2/3), 디이소프로필에테르 /n-헥산 (1/1) 으로 분말화하여, N-{4-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (39 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 411 [M+H]⁺

실시예 164

4-{2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}벤질 벤조에이트 (실시예 140 에서 수득한 화합물; 120 mg) 을 실시예 163 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-{4-[4-(히드록시메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드 (88 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 377 [M+H]⁺

실시예 165

메탄올 (5 mL)-테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-[2,2-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 146 에서 수득한 화합물; 240 mg) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 대기압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜, N-[4-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드를 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 362 [M+H]⁺

실시예 166 내지 177

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 24 내지 25 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 24]

[표 25]

실시예 178

에탄올 (20 mL) 중 N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-5-비닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 156 에서 수득한 화합물, 200 mg) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (물 함량: 약 50%, 200 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기압 하에서 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; 클로로포름 → 클로로포름/에틸 아세테이트 = 10/1), N-[5-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (209 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z; 393 [M+H]⁺

실시예 179

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-5-비닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (실시예 156 에서 수득한 화합물, 200 mg) 의 용액에 테트라히드로푸란 (0.03 mL) 중 10 M 보란-디메틸술파이드 착물을 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 거기에 테트라히드로푸란 (0.03 mL) 중 10 M 보란-디메틸술파이드 착물을 추가 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 mL), 30% 과산화수소 수용액 (0.6 mL) 및 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.77 mL) 를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; 클로로포름 → 클로로포름/에틸 아세테이트 = 100/0 → 0/100), N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (113 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z; 409 [M+H]⁺

실시예 180

디클로로메탄 (5 mL) 중 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 175(3) 에서 수득한 화합물, 117 mg) 및 피리딘 (0.12 mL) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.085 mL) 를 빙랭 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (4 mL) 에 용해시키고, 용액을 15 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; 클로로포름 → 클로로포름/메탄올 = 85/15), N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드를 담황색 분말 (40 mg, MS(APCI) m/z; 409 [M+H]⁺) 로서 및 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드를 담갈색 분말 (52 mg, MS(APCI) m/z; 409 [M+H]⁺) 로서 각각 수득했다.

실시예 181 내지 196

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 26 내지 27 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 26]

[표 27]

실시예 197

2-클로로-5-{5-플루오로-2,2-디메틸-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일}벤질 벤조에이트 (실시예 183 에서 수득한 화합물, 128 mg) 을 실시예 163 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-{4-[4-클로로-3-(히드록시메틸)-페닐]-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드 (28 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z; 429/431 [M+H]⁺

실시예 198 내지 207

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 28 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 28]

실시예 208

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, N-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드를 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 427 [M+H]⁺

실시예 209 내지 214

실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 29 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 29]

참조예 1

(1) N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 칼륨 플루오라이드 (4.71 g) 의 현탁액에 2-아미노-5-니트로페놀 (5.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 α-브로모이소부티레이트 (6.33 g) 의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 차가운 물을 첨가하고, 혼합 물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.80 g) 을 담갈색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 221 [M-H]^-

(2) 디클로로메탄 (12 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (600 mg) 의 현탁액에 페닐붕소산 (659 mg), 구리(II) 아세테이트 (589 mg), 분자체-4A 분말 (600 mg) 을 첨가하고, 거기에 트리에틸아민 (753 μL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 격렬히 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 클로로포름으로 세정했다. 여액 및 세정물을 배합하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1), 2,2-디메틸-7-니트로-4-페닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (755 mg) 을 담황색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 316 [M+NH₄]⁺

(3) 에탄올 (6 mL) 중 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 의 현탁액에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (567 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1), 7-아미노-2,2-디메틸-4-페닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (113 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 269 [M+H]⁺

참조예 2

(1) N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 참조예 1(1) 에서 수득한 화합물 (200 mg) 의 용액에 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 43 mg) 을 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 (128 μL) 를 빙랭 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 찬물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 4/1), 4-벤질-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (216 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-벤질-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진- 3(4H)-온 (102 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 283 [M+H]⁺

참조예 3

(1) 테트라히드로푸란 (7 mL)-메탄올 (5 mL) 중 참조예 1(1) 에서 수득한 화합물 (500 mg) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (100 mg, 물 함량: 약 50%) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 수소의 대기압 하에서 교반했다. 비가용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜, 7-아미노-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (429 mg) 을 담분홍색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 193 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (43 mg), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (79 mg), 구리(I) 요오다이드 (4.3 mg), 칼륨 포스페이트 (96 mg) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (5 μL) 의 혼합물을 디옥산 (2 mL) 중에서 110 ℃ 에서 3 시간 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물에 구리(I) 요오다이드 (12.9 mg) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (15 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 1/1), 7-아미노-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (55 mg) 을 담오렌지 색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 288 [M+H]⁺

참조예 4

(1) 참조예 1(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (ESI-MS m/z: 193 [M-H]^-) 을 수득한 후, 화합물을 참조예 3(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 165 [M+H]⁺

(2) N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (200 mg) 의 용액에 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 59 mg) 를 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 (160 μL) 를 빙랭 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 찬물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 → 1/1), 7-아미노-4-벤질-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (221 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 255 [M+H]⁺

참조예 5

(1) N,N-디메틸-포름아미드 (30 mL) 중 2-아미노-5-니트로페놀 (3.00 g) 의 현탁액에 칼륨 플루오라이드 (3.40 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 거기에 2-브로모-2-메틸프로피오페논 (4.42 g) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안, 60 ℃ 에서 20 시간 및 80 ℃ 에서 3 일 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 찬물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1), 2,2-디메틸-7-니트로-3-페닐-2H-1,4-벤족사진 (3.65 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 283 [M+H]⁺

(2) 메탄올 (15 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (1.50 g) 의 현탁액에 나트륨 보로히드라이드 (0.20 g) 을 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸에테르-n-헥산으로 분말화하고, 침전물을 여과에 의해 수거하여, 2,2-디메틸-7-니트로-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 (1.06 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 285 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (200 mg), 4-브로모-플루오로벤젠 (116 μL), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (16.8 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (6.4 mg), 세슘 카르보네이트 (321 mg) 및 톨루엔 (4 mL)-tert-부탄올 (0.8 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 17 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 찬물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 → 3/1), 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 (186 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 379 [M+H]⁺

(4) 에탄올 (10 mL) 중 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (265 mg) 의 현탁액에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (790 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 교반했다. 반응 혼합물에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (239 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 → 1/1), 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-아민 (219 mg) 을 담황색 검으로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 349 [M+H]⁺

참조예 6

(1) 참조예 1(1) 에서 수득한 화합물 (200 mg) 및 4-플루오로페닐붕소산 (252 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (220 mg) 을 담황색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 334 [M+NH₄]⁺

(2) 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (300 mg) 의 용액에 테트라히드로푸란 (10 M, 0.38 mL) 중 보란-디메틸술파이드 착물의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 및 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 메탄올을 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 0.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 → 4/1), 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 (273 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 303 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (200 mg) 을 참조예 5(4) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-아민 (153 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 273 [M+H]⁺

참조예 7

(1) N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.68 g) 의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘-3-올 (3.22 g) 의 용액을 10 분에 걸쳐 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물에 에틸 α-브로모이소부티레이트 (3.32 g) 을 20 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 찬물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 부피가 절반이 되도록 진공에서 농축시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하여, 7-브로모-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (0.90 g) 을 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 257/279 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (500 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-피리 도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (477 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 351/353 [M+H]⁺

(3) 팔라듐 아세테이트 (12 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (63 mg), 페닐붕소산 (6 mg) 및 tert-부탄올 (8 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물에 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (460 mg), 칼륨 카르보네이트 (543 mg), tert-부틸 카르바메이트 (307 mg) 및 tert-부탄올 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔, 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3), tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4] 옥사진-7-일]카르바메이트를 수득했다.

(4) 클로로포름 (10 mL) 중 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물의 용액에 4 N HCl-에틸 아세테이트 용액 (15 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (129 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 288 [M+H]⁺

참조예 8 내지 19

참조예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 물질을 처리하여, 하기 표 30 내지 31 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 30]

[표 31]

참조예 20 내지 22

(1) 참조예 1(1) 내지 (2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 물질을 처리하여, 하기 화합물로 나타낸 화합물을 수득했다.

참조예 20(1): 4-(4-플루오로페닐)-7-니트로-2-페닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온

MS(APCI) m/z: 382 [M+NH₄]⁺

참조예 21(1): 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2-페닐-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온

담황색 분말

MS(APCI) m/z: 331 [M+H]⁺

참조예 22(1): 2,2-디메틸-7-니트로-4-[(E)-2-페닐비닐]-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온

MS(APCI) m/z: 325 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화합물을 수득했다.

참조예 20(2): 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2-페닐-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온

MS(APCI) m/z: 335 [M+H]⁺

참조예 21(2): 7-아미노-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온

MS(APCI) m/z: 301 [M+H]⁺

참조예 22(2): 7-아미노-2,2-디메틸-4-[(E)-2-페닐비닐]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온,

MS(APCI) m/z: 295 [M+H]⁺

참조예 23

(1) 참조예 1(1) 내지 (2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질 을 처리하여, 6-클로로-2,2-디메틸-7-니트로-4-플루오로페닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 368/370 [M+NH₄]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-6-클로로-2,2-디메틸-4-플루오로페닐-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온을 담적색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 321/323 [M+H]⁺

참조예 24

(1) 참조예 2(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 4-벤질-2-(4-클로로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담황색 분말로서 수득했다.

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-벤질-2-(4-클로로페닐)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 365/367 [M+H]⁺

참조예 25 내지 27

참조예 2 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 32 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 32]

참조예 28

(1) 에탄올 (50 mL) 중 6-니트로벤조티아졸 (5.00 g) 및 히드라진 히드레이트 (10 mL) 의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물 부피의 1/3 을 분리시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 로 희석하고, 거기에 α-브로모이소부티르산 (5.51 g), 수산화 나트륨 (0.4 g) 및 물 (2 mL) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 묽은 아세트산 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 에탄올로 순차적으로 세정하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (0.63 g) 을 담황색 결정으로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 237 [M-H]^-

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (310 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (221 mg) 을 오렌지색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 333 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (218 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (126 mg) 을 담분홍색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 303 [M+H]⁺

참조예 29 (1)

N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 1,2-페닐렌디아민 (16.96 g) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (36.4 mL) 및 에틸 α-브로모이소부티레이트 (39.8 g) 를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 3 일 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 찬 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기층을 10% HCl 수용액, 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정시켜, 3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (15.90 g) 을 담황색 결정으로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 177 [M+H]⁺

(2) 진한 황산 (12 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (300 mg) 의 용액을 -15 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 진한 황산 (0.6 mL) 중 질산 (44 μL) 의 용액을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 수산화 나트륨 (5.4 g) 및 얼음을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수거했다. 얻어진 고체를 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔, 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 → 1/4), 3,3-디메틸-6-니트로-3,4-디히드로-퀴녹살린-2(1H)-온 (26 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 222 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (717 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-6-니트로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (346 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 316 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (170 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 6-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (114 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 286 [M+H]⁺

참조예 30

참조예 3 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 7-아미노-4-(5-클로로-2-티에닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온을 수득했다.

MS(APCI) m/z: 309/311 [M+H]⁺

참조예 31

참조예 28 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 수득했다.

MS(APCI) m/z: 275 [M+H]⁺

참조예 32 내지 45

참조예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 물질을 처리하여, 하기 표 33 내지 34 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 33]

[표 34]

비고 1: 상기 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 출발 물질로서 사용되었다.

참조예 46

(1) 참조예 1(1) 내지 (2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 347/349 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (110 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,2-디메틸- 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (100 mg) 을 무색 점성 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 317/319 [M+H]⁺

참조예 47

(1) 참조예 2(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 2,2-디메틸-7-니트로-4-(1-페닐에틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담황색 점성 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 327 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (200 mg) 을 참조예 2(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-2,2-디메틸-4-(1-페닐에틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (123 mg) 을 담갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 297 [M+H]⁺

참조예 48

(1) 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-카르복실레이트 (1.00 g) 의 용액에 톨루엔 (13.1 mL) 중 1M 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 용액을 건조한 얼음/아세톤 조 내 냉각 하에서 아르곤 분위기 하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반했다. 거기에 톨루엔 (8.5 mL) 중 1M 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 2N HCl 용액에 붓고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분말화하여, 7-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (389 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 222 [M+H+CH₃OH-H₂O]⁺

(2) 톨루엔 (10 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (388 mg) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)메탄술폰아미드 (548 mg) 의 용액에 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란 (678 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란 (678 mg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 → 1/1), 디이소프로필에테르로 분말화하여, tert-부틸 [(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메틸](메틸술포닐)카르바메이트 (217 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 402 [M+NH₄]⁺

참조예 49

(1) 6-브로모-3,3-디메틸퀴놀린-2,4-(1H,3H)-디온 (1.0 g) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (1.04 g) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 6-브로모-1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸퀴놀린-2,4-(1H,3H)-디온 (1.02 g) 을 무색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 362/364 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (650 mg) 을 참조예 7(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 [1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]카르바메이트 (209 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 399 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (570 mg) 을 참조예 7(4) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 6-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온 (342 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 299 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 을 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, N-[1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]메탄술폰아미드 (173 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 377 [M+H]⁺

참조예 50

(1) 2-아미노-4-클로로-5-니트로페놀 (10.0 g) 및 에틸 α-브로모이소부티레이트 (7.4 mL) 를 참조예 1(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 6-클로로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (6.82 g) 을 담갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 255/257 [M-H]^-

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (6.82 g) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (7.44 g) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (6.22 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 368/370 [M+NH₄]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (300 mg) 을 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 [4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르바메이트 (63 mg) 을 황색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 432 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 [7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르바메이트 (78 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 402 [M+H]⁺

참조예 51

(1) 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 50(2) 에서 수득한 화합물; 200 mg), 칼륨 카르보네이트 (236 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (66 mg) 및 디옥산 (2 mL) 의 혼합물에 트리메틸보록신 (80 μL) 를 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 18 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 비가용물을 테트라히드로푸란으로 세정했다. 여액 및 세정물을 배합하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1), 4-(4-플루오로페닐)-2,2,6-트리메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (10 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 331 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (122 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2,6-트리메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (28 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 301 [M+H]⁺

참조예 52

(1) 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 50(2) 에서 수득한 화합물; 400 mg), 팔라듐 아세테이트 (5,1 mg), 라세믹 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (11.4 mg), 세슘 카르보네이트 (557 mg), 메탄올 (1 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 26 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 클로로포름 (4 mL) 에 현탁시키고, 거기에 1-히드록시벤조트리아졸 (154 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (208 mg) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1), 4-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (147 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 347 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (130 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (110 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 317 [M+H]⁺

참조예 53

(1) N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 2-아미노-5-니트로페놀 (4.62 g) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (12.44 g) 을 첨가하고, 거기에 클로로메틸메틸에테르 (2.73 mL) 를 적가했다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1), [2-(메톡시메톡시)-4-니트로페닐]아민 (4.76 g) 을 황색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 199 [M+H]⁺

(2) 클로로포름 (130 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (3.00 g) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 NH-실리카 겔 패드 (Chromatorex NH-실리카 겔) 및 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 1/1), n-헥산/디이소프로필에테르로 분말화하여, [2-브로모-6-(메톡시메톡시)-4-니트로페닐]-아민 (2.19 g) 을 오렌지색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 275/277 [M-H]^-

(3) 클로로포름 (40 mL) 중 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (1.51 g) 및 피리딘 (0.89 mL) 의 용액에 2-브로모-2-메틸프로피오닐 브로마이드 (1.35 mL) 를 빙랭 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1), 2-브로모-N-[2-브로모-6-(메톡시메톡시)-4-니트로페닐]-2-메틸프로피온아미드 (1.81 g) 을 오렌지색 오일로서 수득했다.

MS(ESI) m/z: 423/425 [M-H]^-

(4) 디클로로메탄 (100 mL) 중 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (1.43 g) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세정하고, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/ 에틸 아세테이트 = 17/3 → 1/1), 2-브로모-N-(2-브로모-6-히드록시-4-니트로페닐)-2-메틸프로피온아미드 (1.09 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 379/381/383 [M-H]^-

(5) N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 상기 단계 (4) 에서 수득한 화합물 (1.09 g) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (1.19 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하여, 5-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.79 g) 을 무색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 299/301 [M-H]^-

(6) 상기 단계 (5) 에서 수득한 화합물 (570 mg) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (529 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (306 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 395/397 [M+H]⁺

(7) 상기 단계 (6) 에서 수득한 화합물 (305 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (218 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 365/367 [M+H]⁺

참조예 54

(1) 참조예 53(1) 에서 수득한 화합물 (3.39 g) 및 N-클로로숙신이미드 (3.43 g) 을 참조예 53(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리한 후, 얻어진 생성물 (1.76 g) 을 참조예 53(3) 내지 (5) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 5-클로로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.85 g) 을 무색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 255/257 [M-H]^-

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (134 mg) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (292 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (206 mg) 을 황색 분말 (미정제 생성물) 을 수득했다.

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (206 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (107 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 321/323 [M+H]⁺

참조예 55

7-아미노-5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 53(7) 에서 수득한 화합물; 140 mg), 칼륨 카르보네이트 (159 mg), 디 옥산 (11 mL), 트리메틸보록신 (134 μL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (31 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 → 3/7), 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2,5-트리메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (102 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 301 [M+H]⁺

참조예 56

(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6-아미노-2,4-자일레놀 (0.69 g) 및 칼륨 카르보네이트 (3.46 g) 의 현탁액에 에틸 α-브로모이소부틸레이트 (1.3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 3/1), 디이소프로필에테르로 분말화하여, 2,2,6,8-테트라메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.28 g) 을 회색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 206 [M+H]⁺

(2) 아세트산 무수물 (6 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (337 mg) 의 용액에 70% 질산 (115 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 70% 질산 (94 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 및 탄산 수소 나트륨 포화수용액의 혼합물에 점차적으로 붓고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/디이소프로필에테르로 분말화하여, 2,2,6,8-테트라메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (138 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 249 [M-H]^-

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (185 mg) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (207 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(4-플루오로페닐)-2,2,6,8-테트라메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (128 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 362 [M+NH₄]⁺

(4) 메탄올 (17 mL) 중 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (125 mg) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 대기압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 (19/1) → 에틸 아세테이트), 디이소프로필에테르로 분말화하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2,6,8-테트라메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (103 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 315 [M+H]⁺

참조예 57

(1) N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-아미노-5-니트로페놀 (1.98 g) 및 칼륨 플루오라이드 (2.24 g) 의 현탁액에 에틸 브로모플루오로아세테이트 (2.85 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 44 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 1/1), n-헥산/디이소프로필에테르로 분말화하여, 2-플루오로-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (1.14 g) 을 황색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 211 [M-H]^-

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (0.86 g) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (1.13 g) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 2-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.65 g) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 339 [M+H+MeOH]⁺

참조예 58

메탄올 (15 mL) 중 1-히드록시시클로펜탄카르복실산 (2.00 g) 의 용액에 진한 황산 (0.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸에테르로 희석했다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 메틸 1-히드록시-시클로펜탄카르복실레이트 (2.06 g) 을 담갈색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 162 [M+NH₄]⁺

참조예 59

1-히드록시시클로헥산카르복실산 (2.50 g) 을 참조예 58 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 메틸 1-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (2.55 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 176 [M+NH₄]⁺

참조예 60

(1) 메탄올 (35 mL) 중 2-에틸-2-히드록시부티르산 (5.00 g) 의 용액에 진한 황산 (0.25 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 환류시킨 후, 가열 하에 18 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸에테르로 희석했다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화수 용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜, 메틸 2-에틸-2-히드록시부티레이트 (3.70 g) 을 무색 오일로서 수득했다.

b.p. 60 ~ 61 ℃/20 mmHg

(2) 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (525 mg) 및 4-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (600 mg) 의 용액에 60% 나트륨 히드라이드 (오일성 분산액, 150 mg) 을 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1 → 3/1), 메틸 2-(5-클로로-2-니트로페녹시)-2-에틸부티레이트 (788 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 319/321 [MH+NH₄]⁺

(3) 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (0.77 g) 의 용액에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (2.88 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 → 2/1), 7-클로로-2,2-디에틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (490 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 238/240 [M-H]^-

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (475 mg) 및 4-플루오로페닐-붕소산 (554 mg) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-클로로-2,2-디에틸-4-(4-플루오로페닐)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (514 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 334/336 [M+H]+

(5) 상기 단계 (4) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 을 참조예 7(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 [2,2-디에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]카르바메이트 (187 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 415 [M+H]⁺

(6) 상기 단계 (5) 에서 수득한 화합물 (175 mg) 을 참조예 7(4) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-2.,2-디에틸-4-(4-플루오로페닐)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (126 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 315 [M+H]⁺

참조예 61

7-아미노-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 3(1) 에서 수득한 화합물; 150 mg), 5-브로모-2-클로로톨루엔 (321 mg), 구리(I) 요오다이드 (37 mg), 칼륨 카르보네이트 (216 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (40 μL) 및 톨루엔 (8 mL) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 하룻밤 동안 아르곤 분위기 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 → 1/1), 7-아미노-4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (98 mg) 을 담오렌지색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 317/319 [M+H]⁺

참조예 62

(1) N,N-디메틸포름아미드 (31 mL) 중 2-브로모-5-니트로페놀 (1.83 g) 및 세슘 카르보네이트 (5.48 g) 의 용액에 에틸 α-브로모이소부틸레이트 (2.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 87/13), 에틸 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (1.93 g) 을 무색 점성 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 349/351 [M+NH₄]⁺

(2) 디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (263 mg) 의 용액에 톨루엔 중 2M 트리메틸알루미늄 용액 (903 μL) 을 아르곤 분위기 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 1N 염산 (20 mL) 를 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 24/1 → 17/3), 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸프로피온아미드 (194 mg) 을 담황색 점성 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 448/450 [M+NH₄]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (190 mg), 구리(I) 요오다이드 (168 mg), 칼륨 카르보네이트 (73 mg) 및 피리딘 (8 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 아르곤 분위기 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 시트르산 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 24/1 → 41/9), n-헥산/디에틸에테르로 분말화하여, 4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (73 mg) 을 오렌지색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 351/353 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (63 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (54 mg) 을 오렌지색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 321/323 [M+H]⁺

참조예 63

(1) 테트라히드로푸란 (1 mL)-에탄올 (2 mL) 중 에틸 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (참조예 62(1) 에서 수득한 화합물; 332 mg) 의 용액에 5N 수산화 나트륨 수용액 (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 6N HCl (3 mL) 로 산성화시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피온산 (297 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.

ESI-MS m/z: 302/304 [M-H]^-

(2) 디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (295 mg) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (253 μL) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제 2-(2-브로모-5-니트로-페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드를 수득했다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-플루오로-2,6-디메틸-아닐린 (149 mg) 의 용액에 1.6N n-부틸 리튬/헥산 용액 (680 μL) 를 1 분에 걸쳐 건조한 얼음-아세톤 조 내 냉각 하에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 5 분 동안 교반했다. 거기에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드의 용액을 빠르게 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화수용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 3/1), 2-(2-브로모-5-니트로-페녹시)-N-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-2-메틸프로피온아미드 (262 mg) 을 무색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 425/427 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (260 mg) 을 참조예 62(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (76 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 345 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (69 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (62 mg) 을 오렌지색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 315 [M+H]⁺

참조예 64

(1) 디클로로메탄 (10 mL) 중 참조예 63(1) 에서 수득한 화합물 (295 mg) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (253 μL) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드를 수득했다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘 (727 mg) 의 용액에 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-테트라히드로푸란 용액 (3.88 mL) 를 1 분에 걸쳐 건조한 얼음-아세톤 조 내 냉각 하에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 5 분 동안 교반했다. 거기에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드의 용액을 빠르게 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화수용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 → 3/1), N-(5-브로모-3-메틸피리딘-2- 일)-2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸-프로피온아미드 (599 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 472/474 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (598 mg) 및 구리(I) 브로마이드 (733 mg) 을 참조예 62(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (154 mg) 을 담오렌지색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 392/394 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (148 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (136 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 362/364 [M+H]⁺

참조예 65

(1) 참조예 62(1) 내지 (3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 381 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (75 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (65 mg) 을 오렌지색 고체로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 351 [M+H]⁺

참조예 66

(1) 참조예 62(1) 내지 (3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담오렌지색 분말로서 수득했다.

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (40 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (13 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 349 [M+H]⁺

참조예 68 내지 71

참조예 3 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 35 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 35]

참조예 72 내지 74

참조예 2 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 36 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 36]

참조예 75 내지 109

참조예 61 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 37 내지 41 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 37]

[표 38]

[표 39]

[표 40]

[표 41]

참조예 110 내지 126

참조예 62 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 42 내지 44 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 42]

[표 43]

비고 2: 상기 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 출발 물질로서 사용되었다.

[표 44]

참조예 127 내지 128

참조예 53 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 45 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 45]

참조예 129 내지 131

참조예 60(1) 내지 (6) 또는 참조예 60(2) 내지 (6) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 46 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 46]

참조예 132 내지 136

참조예 63 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 47 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 47]

참조예 137 내지 141

참조예 64 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 48 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 48]

참조예 142

(1) 클로로포름 (40 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤질알코올 (1.0 g) 및 피리딘 (0.44 mL) 의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.58 mL) 를 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 1N HCl 을 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말화하여, 5-브 로모-2-클로로벤질 벤조에이트 (753 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 325/327 [M+H]⁺

(2) 참조예 3(1) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 및 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (508 mg) 을 참조예 61 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 5-(7-아미노-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-벤질 벤조에이트 (163 mg) 을 녹색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 437/439 [M+H]⁺

참조예 143

(1) 4-브로모벤질알코올 (2.00 g) 을 참조예 142(1) 내지 (3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-브로모벤질 벤조에이트 (2.96 g) 을 무색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 308/310 [M+NH₄]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (454 mg) 및 참조예 3(1) 에서 수득한 화합물을 참조예 61 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(7-아미노-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)벤질 벤조에이트 (220 mg) 을 오렌지색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 403 [M+H]⁺

참조예 143 B

(1) 7-아미노-5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 53(7) 에서 수득한 화합물; 100 mg), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (278 μL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (19 mg) 및 톨루엔의 혼합물을 100 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 4 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NH-실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜, 7-아미노-5-(1-에톡시비닐)-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 미정제 생성물로서 수득했다.

(2) 디옥산 (8 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물의 용액에 6N HCl (1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 → 1/1), 5-아세틸-7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (64 mg) 을 황색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 329 [M+H]⁺

참조예 144

(1) 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 53(6) 에서 수득한 화합물; 100 mg), 트리부틸(비닐)주석 (78 μL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59 mg) 및 디옥산의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 6 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 및 n-헥산으로 희석했다. n-헥산층을 혼합물로부터 제거하고, 아세토니트릴층을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 8/1 → 4/1), NH-실리카 겔을 통해 여과했다. 여액을 진공에서 농축시켜, 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-5-비닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (40 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (40 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-비닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (23 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 313 [M+H]⁺

참조예 145

(1) 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피온산 (참조예 63(1) 에서 수득한 화합물; 304 mg) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (174 μL) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류 (2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드) 를 클로로포름 (5 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액에 5-아미노-6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (228 mg) 및 피리딘 (0.12 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 혼합물을 2N HCl 로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Chromatorex NH-실리카 겔; 용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 97/3 → 85/15), 2-(2-브로모-5-니트로페녹시)-N-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸프로피온아미드 (401 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 493/495 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (400 mg) 을 참조예 62(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (245 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 413/415 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (140 mg), 메탄올 (2 mL), 테트라히드로푸란 (4 mL), 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 레이니-니켈의 혼합물을 실온에서 수소의 대기압 하에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 7-아미노-4-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (122 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 383/385 [M+H]⁺

참조예 146

(1) 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 53(6) 에서 수득한 화합물, 2.00 g), 아연 시아나이드 (0.60 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.60 g) 및 N,N-디메틸-포름아미드 (30 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사 하의 175 ℃ 에서 5 분 동안 아르곤 분위기 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 → 65/35), 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-5-카르보니트릴 (1.42 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z:342 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (70 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-5-카르보니트릴 (41 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z; 342 [M+H]⁺

참조예 147

참조예 64 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 7- 아미노-4-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z; 318/320 [M+H]⁺

참조예 148 내지 173

참조예 61 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 49 내지 51 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 49]

[표 50]

[표 51]

참조예 174

(1) 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 53(6) 에서 수득한 화합물, 200 mg), 시클로프로필붕소산 (65 mg), 칼륨 포스페이트 (410 mg), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (66 mg), 물 (0.1 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 4 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 → 65/35), 5-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (146 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 357 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (140 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-5-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (116 mg) 을 갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z; 327 [M+H]⁺

참조예 175

(1) 오존을 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-5-비닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 144(1) 에서 수득한 화합물, 500 mg) 의 용액에 건조한 얼음-아세톤 조 내 냉각 하에서 15 분 동안 통과시켰다. 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켜, 과량의 오존을 제거하고, 거기에 디메틸술파이드 (0.22 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 65/35), 5-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-5-카르브알데히드 (1.42 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

(2) 에탄올 (7 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (200 mg) 의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (33 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 → 50/50), 4-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (156 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 364 [M+NH₄]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (120 mg) 을 담갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 317 [M+H]⁺

참조예 176

참조예 63 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 7-아미노-2,2-디메틸-4-(1H-피롤-1-일)-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 258 [M+H]⁺

참조예 177 내지 184

참조예 145 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 52 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 52]

참조예 185

참조예 60 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2H-1,4-벤족사진-3 (4H)-온을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 349 [M+H]⁺

참조예 186

(1) 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 디이소프로필아민 (1.42 mL) 의 용액에 건조한 얼음-아세톤 조 내에서 냉각된 1.6 M n-부틸 리튬-n-헥산 용액 (6.37 mL) 를 아르곤 분위기 하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반했다. 거기에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.81 g) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 (0.69 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 0.5N HCl, 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트 = 90/10), 2-클로로-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.90 g) 을 황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 196/198 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (0.78 g), 나트륨 요오다이드 (1.80 g) 및 프로피오니트릴 (8 mL) 의 혼합물에 트리메틸실릴　 클로라이드 (0.51 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 105 ℃ 에서 2 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 10% 나트륨 티오술페이트 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 냉각된 n-헥산으로 분말화하여, 2-요오도-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-피리딘 (0.27 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 288 [M+H]⁺

참조예 187

2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (393 mg), 트리메틸보록신 (0.42 mL), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (38 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (18 mg), 칼륨 포스페이트 (850 mg) 및 디옥산 (4 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 찬물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 → 30/70), 2-클로로-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (264 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 177 [M+H]⁺

참조예 188

3-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (393 mg) 을 참조예 187 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 3-아미노-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (118 mg) 을 담녹색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 177 [M+H]⁺

참조예 189

(1) 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.87 g) 의 용액에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (8.22 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 격렬히 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정했다. 여액을 세정물과 배합하고, 탄산 수소 나트륨 포화수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 n-헥산으로 분말화하여, 3-아미노-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.99 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 197/199 [M+H]⁺

(2) 디클로로메탄 (30 mL) 중 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (885 mg), 트리에틸아민 (1.25 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (550 mg) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.48 mL) 를 빙랭 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 거기에 아세틸 클로라이드 (0.48 mL) 및 트리에틸아민 (1.25 mL) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 → 30/70), n-헥산/에틸 아세테이트로 분말화하여, N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-아세트아미드 (0.38 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(ESI) m/z: 237/239 [M-H]^-

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (358 mg), 트리메틸보록신 (315 μL), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (62 mg), 팔라듐 아세테이트 (17 mg, 칼륨 카르보네이트 (622 mg) 및 아세토니트릴/물 (2.5 mL/1.5 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 트리메틸보록신 (315 μL), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (62 mg) 및 팔라듐 아세테이트 (17 mg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 (100 ℃) 14 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 활성 검탄으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 → 에틸 아세테이트), n-헥산/에틸 아세테이트 중에서 분말화하여, N-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일] 아세트아미드 (179 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 219 [M+H]⁺

(4) 6N HCl 중 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (170 mg) 의 현탁액을 가열 하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화 나트륨 카르보네이트 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정시켜, 3-아미노-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (98 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 177 [M+H]⁺

참조예 190

(1) 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 1(1) 에서 수득한 화합물, 1.00 g) 의 현탁액에 비스(피리딘)요오도늄 테트라플루오로보레이트 (1.68 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 비스(피리딘)-요오도늄 테트라플루오로보레이트 (0.84 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 (1.2 mL) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 탄산 수소 나트륨 포화수용액, 15% 나트륨 티오 술페이트 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 중에서 분말화하여, 5-요오도-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.90 g) 을 담갈색 분말로서 수득했다.

MS(ESI) m/z: 347 [M-H]^-

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (0.90 g) 및 4-플루오로페닐붕소산 (1.44 g) 을 참조예 1(2) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 4-(4-플루오로페닐)-5-요오도-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.16 g) 을 갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 443 [M+H]⁺

(3) N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (160 mg) 의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.046 mL) 및 구리(I) 브로마이드 (5.5 mg) 를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 내지 70/30), 4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-7-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (94 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (90 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (73 mg) 을 담갈색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 355 [M+H]⁺

참조예 191

7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (참조예 3(1) 에서 수득한 화합물, 200 mg) 및 2-브로모벤조티아졸 (445 mg) 을 참조예 61 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (12 mg) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 326 [M+H]⁺

참조예 192

(1) 2-아미노-3-플루오로-5-니트로페놀 (1.00 g) 에 물 (7 mL) 및 48% 브롬화수소산 (3 mL) 를 첨가하고, 거기에 물 (2 mL) 중 나트륨 니트라이트 (0.41 g) 의 용액을 얼음/NaCl 조 내 냉각 하에서 점차적으로 적가하여, 디아조늄염 용액을 수득했다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반했다. 물 (5 mL) 및 48% 브롬화수소산 중 구리(I) 브로마이드 (0.96 g) 의 용액에 디아조늄염 용액을 빙랭 하에서 점차적으로 적가했다. 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 70/30), 2-브로모-3-플루오로-5-니트로페놀 (1.15 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(ESI) m/z: 234/236 [M-H]^-

(2) 상기 단계 (1) 에서 수득한 화합물 (1.14 g) 및 에틸 α-브로모이소부티레이트 (0.93 mL) 를 참조예 62(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 에틸 2-(2-브로모-3-플루오로-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (0.85 g) 을 담황색 점성 오일로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 367/369 [M+NH₄]⁺

(3) 상기 단계 (2) 에서 수득한 화합물 (0.85 g) 을 참조예 63(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 2-(2-브로모-3-플루오로-5-니트로페녹시)-2-메틸프로피온산 (0.60 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.

MS(ESI) m/z: 320/322 [M-H]^-

(4) 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (150 mg) 및 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘 (104 mg) 을 참조예 145(1) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 2-(2-브로모-3-플루오로-5-니트로페녹시)-N-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-메틸프로피온아미드 (117 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 490/492 [M+H]⁺

(5) 디메틸술폭사이드 (7 mL) 중 상기 단계 (4) 에서 수득한 화합물 (115 mg) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (35 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화 암모늄 수용액 및 물로 순차적으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매; n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 → 80/20), 4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (72 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 410/412 [M+H]⁺

(6) 상기 단계 (5) 에서 수득한 화합물 (66 mg) 을 참조예 1(3) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 처리하여, 7-아미노-4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (55 mg) 을 무색 분말로서 수득했다.

MS(APCI) m/z: 380/382 [M+H]⁺

참조예 193 내지 196

참조예 192(2) 내지 (6) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 해당 출발 물질을 처리하여, 하기 표 53 에 나타낸 화합물을 수득했다.

[표 53]

실험 1

[알도스테론 수용체 결합 검정법]

(1) 신장 세포질액 분획의 제조:

부신절제술 후의 Sprague-Dawley 수컷 래트 (7 주령) 로부터 얻은 신장을 하기 버퍼 용액 중에 균질화시키고, 균질화액을 100,000 x g 에서 1 시간 동안 원심분리하여, 본 결합 검정법을 위한 신장 세포질액 분획으로서의 상청액 (프로테인 농도: 15 mg/mL) 를 얻었다.

버퍼 용액의 조성: 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 250 mM 수크로오스, 50 mM 칼륨 클로라이드, 3 mM 마그네슘 클로라이드, 20 mM 나트륨 몰리브데이트 및 1 mM 메르캅토에탄올

(2) 결합 검정법:

5 μL 의, 디메틸술폭사이드 중 각각의 시험 화합물의 용액, 200 μL 의 신장 세포질액 분획, 50 μL 의 생리 식염수 (또는 50 μL 의 분류되지 않은 알도스테론 용액 (최종 농도: 1 μM)) 및 50 μL 의 [³H] 알도스테론 용액 (약 2 nM) 의 혼합물을 4 ℃ 에서의 시험관 내에서 하룻밤 동안 인큐베이션시켰다. 거기에 100 μL 의 덱스트란-코팅된 검탄/10 mM 트리스-HCl 버퍼를 첨가하고, 혼합물을 4 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 반응 혼합물을 3000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액 (150 μL) 에 5 mL 의 신틸레이터 (Clearsol II, Nakarai Tesque) 를 첨가했다. 방사능을 액체 섬광 계측기 (TRI CARB 2200C A, Packard) 에 의해 측정했다. 수용체에 대한 알도스테론-결합의 50% 억제에 필요한 각각의 시험 화합물의 농도 (IC₅₀; μM) 를 상기 정량화된 방사능을 기준으로 하여 계산했다. 또한, 각각의 시험 화합물의 해리 상수 (Ki) 를 Cheng 및 Prusoff 의 방정식 (Ki = IC₅₀/ (1 + [L]/Kd), 식 중 [L] 은 [³H]알도스테론 농도이고, Kd 는 알도스테론의 친화력 상수임) 으로 계산했다.

(3) 결과:

본 결합 검정법의 결과를 하기 표 54 에 나타냈다. 한편, 기호 (++ 및 +++) 은 다음과 같이 정의된다:

++ : 0.5 μM < Ki < 1 μM

+++ : Ki ≤ 0.5 μM

[표 54]

본 발명의 화합물 [I] 는 미네랄코르티코이드 수용체 (MR) 에 대한 높은 친화력 및 이로 인한 수용체에 대한 조절 활성 (예, 안타고나이징 활성) 을 보인다. 예를 들어, 래트 MR 및 3H-알도스테론을 이용하는 결합 검정법 (이는 문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987; 240: p.650-656] 에 기술된 것과 같은 방식에 따라 수행됨) 에서, 본 발명의 화합물인 N-(3-옥소-2,4-디페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메탄술폰아미드 또는 N-(2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메탄술폰아미드는 MR 대한 알도스테론-결합에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 보였다. 그러므로, 본 발명의 화합물 [I] 는 수용체 및/또는 알도스테론과 연관된 여러 질환, 예컨대 고혈압 및 심장기능상실을 포함하는 심장혈관 질환의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 [I] 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중, 고리 A 는 비치환 벤젠 고리, 또는 (a) 할로겐 원자, (b) C_1-6 알킬기 (상기 알킬기는 비치환, 또는 할로겐 원자, 히드록실기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환됨), (c) 히드록실기, (d) C_1-6알콕시기, (e) 아미노기, (f) 시아노기, (i) C_2-12알케닐기, (j) C_1-7알카노일기 및 (k) C_3-10시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, R¹ 이외의, 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환되는 벤젠 고리이고,

R¹ 은 화학식: R^aSO₂NH-, R^aSO₂NH-CH₂- 또는 (R^b)(R^c)NSO₂- 의 기이고, 상기 R¹ 은 1,4-벤족사진 일부, 1,4-벤조티아진 일부 또는 테트라히드로퀴녹살린 일부의 7-위치에서 치환되고,

R^a 는 C_1-6알킬기, C_3-10시클로알킬기, 비치환 아미노기, 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기(들)에 의해 치환되는 아미노기, 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 헤테로 원자(들)을 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기이고,

R^b 및 R^c 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C_1-6알킬기, 또는 C_3-10시클로알킬기이고,

R² 및 R³ 중 하나는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C_1-6알킬기이고, 또 하나는 수소 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시-카보닐기 또는 페닐기이거나, 또는 R² 및 R³ 의 둘 다가 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 C_3-10시클로알킬기를 형성하고,

X 는 산소 원자, 황 원자 또는 화학식: -NR⁴- 의 기이고,

R⁴ 는 수소 원자이고,

Y 는 화학식: -C(O)-, -C(=S)- 또는 -CH(R⁵)- 의 기이고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 페닐기이고,

Ar 은 6- 내지 10-원 모노- 또는 바이-시클릭 아릴기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 헤테로 원자(들)을 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기이고, 상기 아릴(또는 헤테로아릴)기는 비치환, 또는 (a) 할로겐 원자, (b) 히드록실기, (c) 시아노기, (d) 비치환 C_1-6알킬기 또는 하나 내지 세 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알킬기, (e) 히드록시-C_1-6알킬기, (f) 벤조일옥시-C_1-6알킬기, (g) 비치환 C_1-6알콕시기 또는 하나 내지 세 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알콕시기, (h) C_1-6알콕시-카르보닐-C_1-6알콕시기, (i) C_1-6알킬티오기, (j) 비치환 C_1-6알킬렌디옥시기 또는 하나 내지 두 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알킬렌디옥시기, (k) 비치환 아미노기 또는 하나 내지 두 개의 C_1-6알킬기(들)에 의해 치환되는 아미노기, (l) 아실아미노기 (상기 아실기는 C_1-7알카노일기 또는 벤조일기임), (m) C_3-10시클로알킬기 및 (n) C_1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환되고,

Q 는 단일 결합, C_1-6알킬렌기 또는 C_1-6알케닐렌기임],

단, 상기 화합물에서 하기의 것들은 제외됨:

N-[4-(7-시아노나프탈렌-2-일)메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일]벤젠술폰아미드; 및

N-[4-(7-시아노나프탈렌-2-일)메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일](5-퀴놀릴술폰아미드).
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하기 화학식 [I-a] 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중, 고리 A 는 비치환 벤젠 고리, 또는 (a) 할로겐 원자, (b) C_1-6 알킬기 (상기 알킬기는 비치환, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환됨), (c) 히드록실기, (d) C_1-6알콕시기, (e) 아미노기, (f) 시아노기, (i) C_2-12알케닐기, (j) C_1-7알카노일기 및 (k) C_3-10시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, R¹¹ 이외의, 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환되는 벤젠 고리이고,

R¹¹ 은 화학식: R^aaSO₂NH-, R^aaSO₂NH-CH₂- 또는 (R^b)(R^c)NSO₂- 의 기이고,

R^aa 는 C_1-6알킬기, C_3-10시클로알킬기, 비치환 아미노기 또는 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기(들)에 의해 치환되는 아미노기, 페닐기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 헤테로 원자(들)을 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고,

R^b 및 R^c 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C_1-6알킬기 또는 C_3-10시클로알킬기이고,

R²¹ 및 R³¹ 중 하나는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C_1-6알킬기이고, 또 하나는 수소 원자, C_1-6알킬기, C_1-6-알콕시카르보닐기 또는 페닐기, 또는 이의 둘 다가 인접한 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 C_3-8시클로알킬기를 형성하고,

X^a 는 산소 원자, 황 원자 또는 화학식: -NH- 의 기이고,

Y^a 는 화학식: -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -CH(R⁵¹)- 의 기이고,

R⁵¹ 은 수소 원자 또는 페닐기이고,

Ar¹ 은

(a) 비치환 페닐기, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 비치환 C_1-6알킬기 또는 하나 내지 세 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알킬기, 히드록시-C_1-6알킬기, 벤조일옥시-C_1-6알킬기, 비치환 C_1-6알콕시기 또는 하나 내지 세 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시-카르보닐-C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 비치환 C_1-6알킬렌디옥시기 또는 하나 내지 두 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알킬렌디옥시기, 비치환 아미노기 또는 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기(들)에 의해 치환되는 아미노기, C_1-7알카노일 아미노기, C_1-6알콕시카르보닐아미노기, C_3-10시클로알킬기 및 C_1-6알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환되는 페닐기;

(b) 비치환 티에닐(또는 벤조티에닐)기, 또는 할로겐 원자 및 트리할로게노-C_1-6알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기(들)에 의해 치환되는 티에닐(또는 벤조티에닐)기;

(c) 비치환 피리딜기, 또는 할로겐 원자, 니트로기, C_1-6알킬기 및 트리할로게노-C_1-6알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기(들)에 의해 치환되는 피리딜기;

(d) 비치환 피리미디닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되는 피리미디닐기;

(e) 퀴놀릴기;

(f) 비치환 피리다지닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되는 피리다지닐기;

(g) 피롤릴기;

(h) 푸릴(또는 벤조푸릴)기;

(i) 티아졸릴(또는 벤조티아졸릴)기;

(j) 비치환 이미다졸릴(또는 벤즈이미다졸릴)기 또는 C_1-6알킬기에 의해 치환되는 이미다졸릴(또는 벤즈이미다졸릴)기; 또는

(k) 나프틸기이고,

Q 는 단일 결합, C_1-6알킬렌기 또는 C_2-6알케닐렌기임].
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제 4 항에 있어서, 고리 A 가 비치환 벤젠 고리, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, C_1-4 알킬기, 트리할로게노-C_1-4 알킬기, 히드록시-C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, 아미노기, C_2-4 알케닐기, C_2-5 알카노일기 및 C_3-8 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, R¹¹ 이외의, 기에 의해 치환되는 벤젠 고리이고,

R¹¹ 은 C_1-4 알킬술포닐아미노기, C_3-6 시클로알킬술포닐아미노기, C_1-4 알킬아미노술포닐기, C_1-4 알킬술포닐아미노메틸기, 아미노술포닐아미노기, 디(C_1-4 알킬)아미노술포닐아미노기 또는 모노(C_1-4 알킬)아미노술포닐기이고,

R²¹ 및 R³¹ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, 또 하나는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-4 알킬기 또는 페닐기이거나, 또는 R²¹ 및 R³¹ 의 둘 다가 서로 결합하여 C_3-8 시클로알킬기를 형성하고,

Ar¹ 은 (a) 비치환 페닐기 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C_1-4 알킬기, 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C_1-4 알킬기, 히드록시-C_1-4 알킬기, 벤조일옥시-C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, 하나 내지 세 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C_1-4 알콕시기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-4 알킬티오기, 비치환 아미노기, 하나 또는 두 개의 C_1-4 알킬기(들)에 의해 치환되는 아미노기, C_2-5 알카노일아미노기, C_1-4 알킬렌디옥시기 및 하나 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 치환되는 C_1-4 알킬렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환되는 페닐기, (b) 나프틸기, (c) 비치환 티에닐 (또는 벤조티에닐)기, 또는 할로겐 원자 및 트리할로게노-C_1-4 알킬기로부터 선택된 하나 내지 두 개의 기(들)에 의해 치환되는 티에닐 (또는 벤조티에닐)기, (d) 비치환 피리딜기, 또는 할로겐 원자, 니트로기, C_1-4 알킬기 및 트리할로게노-C_1-4 알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기(들)에 의해 치환되는 피리딜기 또는 (e) 벤조푸라닐기이고,

Q 는 단일 결합 또는 C_1-4 알킬렌기이고,

Y^a 는 화학식: -C(O)-, -C(=S)- 또는 -CH₂- 의 기인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²¹ 및 R³¹ 의 둘 다가 수소 원자인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²¹ 은 수소 원자이고, R³¹ 은 C₁ _-4 알킬기인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²¹ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R³¹ 은 페닐기인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²¹ 및 R³¹ 의 둘 다가 C₁ _-4 알킬기인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²¹ 은 수소 원자이고, R³¹ 은 할로겐 원자인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²¹ 및 R³¹ 은 인접한 탄소 원자와 서로 결합하여, C₃ _-8 시 클로알킬기인 화합물.
하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

N-(3-옥소-2,4-디페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-(2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤 족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]에탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-(4-벤질-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-(4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

4-(4-플루오로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N'-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진- 7-일]-N,N-디메틸술파미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-(3-티에닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-7-일]메탄술폰아미드;

N-[1-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]술파미드;

N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-티옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-[3-(디메틸아미노)-4-플루오로페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[6-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-클로로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-시아노페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-브로모페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(4-클로로-2-메틸페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-[4-(2,4-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(2-나프틸)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]-메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-클로로-4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2,5-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-브로모-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-(4-메시틸-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-메탄술폰아미드;

N-[4-(2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(3-메틸벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

2-클로로-5-[2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]벤질 벤조에이트;

N-[4-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-5-비닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-{2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드;

N-{2,2-디메틸-4-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-{5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

2-클로로-5-[5-플루오로-2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]벤질 벤조에이트;

N-[4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(벤조티엔-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[2,2-디메틸-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-4-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(6-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[5-플루오로-2,2-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일]메탄술폰아미드;

4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N,2,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드;

N-{2,2-디메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드; 및

N-{2,2-디메틸-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일}메탄술폰아미드.
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제 1 항 또는 제 4 항에 따른, 화학식 [I] 의 화합물 또는 화학식 [I-a] 의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는, 고혈압, 심장기능상실, 심근경색증, 협심증, 심장비후, 신근육염 (cardiomyositis), 심장/혈관 섬유증, 압력수용체 기능장애, 과다 체액, 부정맥, 1차/2차 알도스테론증, 애디슨병, 쿠싱 증후군 및 바터 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
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하기 화학식 [ii] 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중, 고리 A² 는 비치환, 또는 할로겐 원자 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, R⁰⁰ 이외의, 하나 내지 두 개의 기(들)에 의해 치환되는 벤젠 고리이고, R⁰⁰ 은 니트로기 또는 아미노기이고, R²² 및 R³² 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6알킬기이고, 또 하나는 C_1-6알킬기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이고, X^b 는 산소 원자 또는 황 원자이고, Y^b 는 화학식: -C(=O)- 또는 -CH(R⁵²)- 의 기이고, R⁵² 는 수소 원자 또는 페닐기이고, Ar² 는 (a) 비치환 페닐기, 또는 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6알킬기, 트리할로게노-C_1-6알킬기, 및 비치환 C_1-6알킬렌디옥시기 또는 하나 내지 두 개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 C_1-6알킬렌디옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 세 개의 기(들)에 의해 치환되는 페닐기, 또는 (b) 비치환 피리딜기 또는 할로겐 원자 및 C_1-6알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 기(들)에 의해 치환되는 피리딜기이고, Q 는 단일 결합, C_1-6알킬렌기 또는 C_2-6알케닐렌기임].
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