ES2846835T3 - Métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la neovascularización coroidea - Google Patents
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Abstract
Un antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso en el tratamiento de la neovascularización coroidea en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es refractario a un tratamiento anti-VEGF.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la neovascularización coroidea
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la neovascularización coroidea.
Antecedentes de la invención:
La neovascularización coroidea (CNV) puede causar pérdida visual debido a la exudación de líquido intrarretiniano o subretiniano, hemorragia o fibrosis en la mácula. Las causas más importantes de CNV son la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y la miopía patológica (PM). Otras causas como la inflamación, coroidopatía polipoidal o coriorretinopatía serosa central son reconocidas. Por ejemplo, la AMD es la principal causa de ceguera y discapacidad visual grave en todos los países de ingresos altos que afecta a las personas mayores. La prevalencia de la enfermedad aumenta exponencialmente con cada década posterior a los 50 años. La PM es común en aproximadamente el 2% de la población general. La CNV miópica es una de las principales causas de pérdida visual grave y ceguera en los ojos con PM, y se desarrolla en del 4 al 11% de los ojos afectados. Es particularmente frecuente entre las personas menores de 50 años en los asiáticos. La CNV es el factor que amenaza la vista más importante, que suele ser secundario a la AMD y la PM. Se cree que el estrés oxidativo en las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE) conduce a la acumulación de desechos extracelulares con lo cual se forman las drusas y da como resultado la disfunción de las células del RPE al afectar la permeabilidad de la membrana de Bruch a los nutrientes. El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) es un elemento proangiogénico importante que suele ser producido por RPE y los fotorreceptores retinianos. En la CNV, el RPE potencia la neovascularización atípica y el VEGF es el principal factor de crecimiento responsable del desarrollo y progreso de nuevos vasos. La idea de inhibir las actividades de VEGF con fármacos anti-VEGF se ha investigado en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares, en particular para el tratamiento de sus consecuencias, es decir, líquido subretiniano o intrarretiniano. Los tratamientos anti-VEGF actuales no inducen una regresión total de la CNV requiriendo inyecciones repetidas para mantener la visión. Además, la evidencia con respecto a la resistencia a la terapia anti-VEGF sugiere la necesidad de medicamentos alternativos para el tratamiento de la CNV.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la neovascularización coroidea. En particular, la presente invención está definida por las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un método para tratar la neovascularización coroidea en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de mineralocorticoides.
Como se usa en este documento, el término "neovascularización coroidea" o "CNV" tiene su significado general en la técnica y se refiere al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos desde la coroides que se extiende debajo del epitelio pigmentario de la retina, o en el espacio subretiniano, o una combinación de ambos.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluido el tratamiento del sujeto en riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que ha contraído la enfermedad, así como de los sujetos que están enfermos o han sido diagnosticados con una enfermedad o condición médica, e incluye la supresión de la recaída clínica. El tratamiento puede administrarse a un sujeto que tiene un trastorno médico o que finalmente puede adquirir el trastorno, con el fin de prevenir, curar, retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o mejorar uno o más síntomas de un trastorno o trastorno recurrente o a fin de prolongar la supervivencia de un sujeto más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento. Por "régimen terapéutico" se entiende el patrón de tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, el patrón de dosificación utilizado durante la terapia. Un régimen terapéutico puede incluir un régimen de inducción y un régimen de mantenimiento. La frase "régimen de inducción" o "período de inducción" se refiere a un régimen terapéutico (o la parte de un régimen terapéutico) que se usa para el tratamiento inicial de una enfermedad. El objetivo general de un régimen de inducción es proporcionar un alto nivel de fármaco a un sujeto durante el período inicial de un régimen de tratamiento. Un régimen de inducción puede emplear (en parte o en su totalidad) un "régimen de carga", que puede incluir la administración de una dosis mayor del fármaco que la que utilizaría un médico durante un régimen de mantenimiento, administrando el fármaco con más frecuencia de lo que un médico lo administraría durante un régimen de mantenimiento, o ambos. La frase "régimen de mantenimiento" o "período de mantenimiento" se refiere a un régimen terapéutico (o la parte de un régimen terapéutico) que se utiliza para el mantenimiento de un sujeto durante el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, para mantener al sujeto en remisión durante largos períodos de tiempo (meses o años). Un régimen de mantenimiento puede emplear terapia continua (por ejemplo, administrar un fármaco a intervalos regulares, por ejemplo, semanal, mensual, anual, etc.) o terapia intermitente (por ejemplo, tratamiento interrumpido, tratamiento intermitente, tratamiento en la recaída o tratamiento al lograr un criterio predeterminado particular [por ejemplo, dolor, manifestación de la enfermedad, etc.]).
Las enfermedades representativas que involucran a la CNV incluyen la degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea miópica, neovascularización coroidea idiopática, coriorretinopatía polipoidea asociada o no a coriorretinopatía serosa central y algunas afecciones inflamatorias, que también pueden inducir esta afección patológica. En la presente invención, las enfermedades que involucran CNV no se limitan a las enfermedades descritas anteriormente, y también incluyen enfermedades que involucran a CNV que son causadas por otras enfermedades que causan un daño a nivel de la membrana de Bruch y el epitelio del pigmento retiniano y la subsiguiente neovascularización coroidea inflamatoria, tal como la uveítis posterior, rotura coroidea traumática, estrías angioides y síndrome de histoplasmosis ocular.
En algunas realizaciones, el método de la presente invención es particularmente adecuado para el tratamiento de CNV secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) (también llamada maculopatía relacionada con la edad). La AMD es una enfermedad progresiva del ojo y se asocia con la neovascularización coroidea. La AMD causa un daño progresivo a la mácula, el área central y más vital de la retina, lo que resulta en una pérdida gradual de la visión central. Es la causa más común de pérdida irreversible de la visión central en los ancianos. Es igualmente común entre hombres y mujeres. Hay dos formas de AMD: AMD seca (atrófica) y AMD húmeda (neovascular o exudativa). El noventa por ciento de las personas con degeneración macular tienen el tipo seco. Sin embargo, el 90% de la ceguera causada por la degeneración macular ocurre en el 10% de las personas que tienen la forma húmeda En algunas realizaciones, el método de la presente invención es particularmente adecuado para el tratamiento de la CNV secundaria a miopía patológica. La neovascularización coroidea miópica es de hecho la enfermedad más común que causa deterioro visual en personas con miopía patológica. Cuando se generan nuevos vasos en el área macular, a menudo se forman cicatrices fibrosas pigmentadas, que resultan en un escotoma en el centro de la visión. La miopía excesiva, lo que es común en la población japonesa, es causada por la extensión anormal de la longitud anteroposterior del ojo (eje del ojo). Como resultado, se desarrollan varias lesiones específicas de la miopía del fondo del ojo, tales como la CNV, en el polo posterior del fondo del ojo, que pueden causar trastornos visuales.
En algunas realizaciones, el método de la presente invención es particularmente adecuado para el tratamiento de la neovascularización coroidea idiopática. La neovascularización coroidea idiopática a menudo se desarrolla en un ojo en mujeres jóvenes y puede diagnosticarse cuando se pueden negar la uveítis, lesión, enfermedad del colágeno, infección y similares. Se pueden encontrar debajo de la retina pequeños tejidos vasculares recién generados, hemorragias y cambios exudativos, tal como edema. Se ha sugerido la implicación de la inflamación en esta enfermedad, ya que cede tras unos meses de tratamiento con esteroides antiinflamatorios.
En algunas realizaciones, el método de la presente invención es particularmente adecuado para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidea (PCV). La PCV es una forma de vasculopatía coroidea clasificada como una forma específica de neovascularización coroidea pero cuyos factores genéticos favorecedores son diferentes a la AMD clásica y que se presenta como dilataciones aneurismáticas y vasos ramificados con fugas y que tiene una resistencia más importante a los tratamientos anti-VEGF clásicos. La PCV puede estar asociada o no a la coriorretinopatía serosa central.
Como se usa en el presente documento, el término "antagonista de MR" tiene su significado general en la técnica. El antagonista de MR de un compuesto se puede determinar usando varios métodos como se describe en J, Souque A, Wurtz JM, Moras D, Rafestin-Oblin ME. Mol Endocrinol. Agosto de 2000; 14(8): 1210-21; Fagart J, Seguin C, Pinon GM, Rafestin-Oblin ME. Mol Pharmacol. Mayo de 2005; 67(5): 1714-22 o Hellal-Levy C, Fagart J, Souque A, Wurtz JM, Moras D, Rafestin-Oblin ME. Mol Endocrinol. Agosto de 2000; 14(8): 1210-21. Normalmente, la transfección del receptor de mineralocorticoides humano en células COS junto con un gen reportero que expresa luciferasa permite medir su actividad de transactivación en presencia de un compuesto candidato. En el contexto de la presente invención, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides son típicamente selectivos para el receptor de mineralocorticoides en comparación con los receptores relacionados tales como el receptor de andrógenos, receptores de estrógenos, receptor de glucocorticoides, receptor de progesterona, receptores de hormonas tiroideas, receptores activados por proliferadores de peroxisomas, receptor de ácido retinoico, receptor x farnesoide, receptor x de pregnano, receptor x hepático, receptor de vitamina D, receptor x retinoide y el receptor constitutivo de androstano. Por "selectivo" se entiende que la afinidad del antagonista por el receptor de mineralocorticoides es al menos 10 veces, típicamente 25 veces, más típicamente 100 veces, todavía típicamente 500 veces mayor que la afinidad por los receptores relacionados. Los antagonistas de MR constituyen una clase de compuestos farmacológicos que son bien conocidos por el experto en la materia.
Por ejemplo, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides según la invención son generalmente compuestos esteroideos del tipo espirolactona. El término "tipo de espirolactona" pretende caracterizar una estructura que comprende un resto de lactona unido a un núcleo de esteroide, típicamente en el anillo "D" del esteroide, a través de una configuración de enlace espiro. Una subclase de compuestos antagonistas del receptor de mineralocorticoides de tipo espirolactona consiste en compuestos antagonistas del receptor de mineralocorticoides epoxi-esteroideos tales como la eplerenona. Otra subclase de compuestos antagonistas de tipo espirolactona consiste en compuestos antagonistas del receptor de mineralocorticoides no epoxi-esteroideos tales como la espironolactona.
Los compuestos antagonistas del receptor de mineralocorticoides epoxi-esteroideos usados en el método de la presente invención generalmente tienen un núcleo esteroideo sustituido con un resto de tipo epoxi. El término resto de "tipo epoxi" pretende abarcar cualquier resto caracterizado por tener un átomo de oxígeno como puente entre dos átomos de carbono.
El término "esteroideo", como se usa en la frase "epoxi-esteroideo", indica un núcleo proporcionado por un resto ciclopenteno-fenantreno, que tiene los anillos "A", "B", "C" y "D" convencionales. El resto de tipo epoxi puede estar unido al núcleo de ciclopenteno-fenantreno en cualquier posición acoplable o sustituible, es decir, fusionado a uno de los anillos del núcleo esteroideo o el resto puede estar sustituido en un miembro del anillo del sistema de anillos. La frase "epoxi-esteroideo" pretende abarcar un núcleo esteroideo que tiene uno o una pluralidad de restos de tipo epoxi unidos al mismo.
Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides epoxi-esteroideos adecuados para su uso en los presentes métodos incluyen una familia de compuestos que tienen un resto epoxi fusionado al anillo "C" del núcleo esteroideo. Los ejemplos incluyen compuestos de 20-espiroxano caracterizados por la presencia de un resto epoxi sustituido en 9 a, 11a, tales como:
- Pregn-4-eno-7,21-ácido dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-y-lactona, éster metílico, (7a,11a,17p) - Pregn-4-eno-7,21-ácido dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-éster dimetílico, (7a,11a,17p)
- 3'H-Ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-ácido carboxílico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ylactona (6p, 7p,11a,17p)
- Pregn-4-eno-7,21-ácido dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-,7-(1-metiletil éster, sal monopotásica), (7a, 11a, 17p)
- Pregn-4-eno-7,21-ácido dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-,7-(metileti éster, sal,monopotásica, (7a,11a,17p)
3'H-ciclopropa[-6,7]-pregna-1,4,6-trieno-21 -ácido carboxílico, 9,11 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo, ylactona(6p,7p,11a,)
3'H-ciclopropa[-6,7]-pregna-4,6-dieno-21 -ácido carboxílico, 9,11 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo, éster metílico, (6p,7p, 11 a,17 p)
3'H-ciclopropa[-6,7]-pregna-4,6-dieno-21 -ácido carboxílico, 9,11 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo, sal monopotásica, (6p,7p,11a,17p)
3'H-ciclopropa[-6,7]-pregna-1,4,6-trieno-21 -ácido carboxílico, 9,11 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo, ylactona(6p,7p,11a,17p)
Pregn-4-eno-7,21-ácido dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, y-lactona, éster etííco, (7a,11a,17p) Pregn-4-eno-7,21-ácido dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, y-lactona 1 -metiletil éster, (7a,11a, 17p)
Un beneficio particular de usar antagonistas del receptor de mineralocorticoides epoxi-esteroideos, como ejemplificado por la eplerenona, es la alta selectividad de este grupo de antagonistas del receptor de mineralocorticoides por el receptor de mineralocorticoides. La selectividad superior de la eplerenona da como resultado una reducción de los efectos secundarios que pueden ser causados por los antagonistas del receptor de mineralocorticoides que exhiben una unión no selectiva a receptores relacionados, tales como los receptores de andrógeno o progesterona.
Estos esteroides epoxi se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en Grob et al, documento de patente de Estados Unidos N° 4.559.332. Procesos adicionales para la preparación de compuestos 9,11-epoxi esteroides y sus sales se describen en los documentos de patente internacional por Ng et al, WO 97/21720 y Ng et al, WO 98/25948.
De particular interés es el compuesto eplerenona ((Pregn-4-eno-7,21 -ácido dicarboxílico, 9,11 -epoxi-17-hidroxi-3-oxo-,y-lactona, éster metílico (7a,11a,17p)) (CAS N° 107724-20-9), también conocida como epoximexrenona. La eplerenona es un antagonista del receptor de mineralocorticoides y tiene una mayor selectividad para los receptores de mineralocorticoides que, por ejemplo, la espironolactona. La selección de la eplerenona como antagonista del receptor de mineralocorticoides en el presente método sería beneficioso para reducir ciertos efectos secundarios como la ginecomastia que se producen con el uso de antagonistas del receptor de mineralocorticoides que tienen menos especificidad.
Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides no epoxi-esteroideos adecuados para su uso en los presentes métodos incluyen una familia de compuestos de tipo espirolactona definidos por la Fórmula I
En donde
Donde:
-R es alquilo inferior de hasta 5 átomos de carbono, y
Los residuos de alquilo inferior incluyen grupos ramificados y no ramificados, por ejemplo, metilo, etilo y n-propilo. Los compuestos específicos de interés dentro de la Fórmula I son los siguientes:
7a-acetiltio-3-oxo-4,15-androstadieno-[17(p-1')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
3-oxo-7a-propioniltio-4,15-androstadieno-[17((p-1 ')-espiro-5'perhidrofuran-2'-ona;
6p,7p-metileno-3-oxo-4,15-androstadieno-[17((p-1')- espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
15a,16a-metileno-3-oxo-4,7a-propioniltio-4-androesteno[17(p-1 ')-espiro-5']perhidrofuran-2'ona;
6p,7p,15a,16a-dimetileno-3-oxo-4-androsteno[17(p-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona;
7a-acetiltio-15p,16p-metileno-3-oxo-4 androesteno-[17(p-1 ')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
15p,16p-metileno-3-oxo-7p-propioniltio-4-androesteno-[17-(p-1 ')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona; y 6p,7p,15 p,16 p dimetileno-3-oxo-4-androsteno[17p-1')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona;
Los métodos para preparar compuestos de Fórmula I se describen en el documento de patente de Estados Unidos N° 4.129.564 para Wiechart et al. emitido el 12 de diciembre de 1978.
Otra familia de compuestos no epoxi-esteroideos de interés se define mediante la fórmula II:
en donde R1 es alquilo C1-3 o acilo C1-3 y R2 es H o alquilo C1-3.
Los compuestos específicos de interés dentro de la Fórmula II son los siguientes:
1 a-acetiltio-15p,16p-metileno-7a-metiltio-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,17-carbolactona; y
15p,16p-metileno-1 a,7a-dimetiltio-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,17-carbolactona.
Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula II se describen en el documento de patente de Estados Unidos N° 4.789.668 para Nickisch et al. que se emitió el 6 de diciembre de 1988.
Aún otra familia de compuestos no epoxi-esteroides de interés se define por una estructura de Fórmula 111:
en donde R es alquilo inferior, cuyos ejemplos incluyen grupos alquilo inferior de metilo, etilo, propilo y butilo. Los compuestos específicos de interés incluyen:
p,21 -dihidroxi-17a-pregn-5,15-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona
3p,21-dihidroxi-17a-pregn-5,15-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona 3-acetato;
3p,21-dihidroxi-17a-pregn-5-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
3p,21-dihidroxi-17a-pregn-5-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona 3-acetato;
21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
1 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4,6-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-1,4-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
7a-aciltio-21-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona; y
7a-acetiltio-21 -hidroxi-3- oxo-17a-pregn-4-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona.
Los métodos para preparar los compuestos de fórmula III se describen en el documento de patente de Estados Unidos N° 3.257.390 para Patchett que se emitió el 21 de junio de 1966.
Todavía otra familia más de compuestos no epoxi-esteroideos de interés está representada por la Fórmula IV:
en donde E' se selecciona del grupo que consiste en radicales etileno, vinileno y tioetileno(alcanoil inferior), E" se selecciona del grupo que consiste en radicales etileno, vinileno, tioetileno(alcanoil inferior) y tiopropileno(alcanoil inferior); R es un radical metilo excepto cuando E' y E " son radicales etileno y tioetileno(alcanoil inferior), respectivamente, en cuyo caso R se selecciona del grupo que consiste en radicales hidrógeno y metilo; y la selección de E' y E” es tal que al menos un radical tio(alcanoilo inferior) esté presente.
Una familia de compuestos no-epoxi-esteroídeos de fórmula IV está representada por la fórmula V:
Otro compuesto de la fórmula V es la 1-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona lactona.
Otra familia de compuestos no epoxi-esteroides dentro de la Fórmula IV está representada por la Fórmula VI:
Los compuestos de ejemplo dentro de la Fórmula VI incluyen los siguientes:
7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona lactona;
7p-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona lactona;
1 a,7a-diacetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androsta-4,6-dien-3-ona; lactona
7a-acetiltio-17ae-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androsta-1,4-dien-3-ona lactona;
7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-19-norandrost-4-en-3-ona lactona; y
7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-6a-metilandrost-4-en-3-ona lactona.
En las fórmulas IV-VI, el término "alquilo" pretende abarcar radicales alquilo lineales y ramificados que contienen de uno a aproximadamente ocho carbonos. El término "(alcanoil inferior)tio" abarca radicales de fórmula
alquilo inferior
De particular interés es el compuesto espironolactona (17-hidroxi-7a-mercapto-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-ácido carboxílico) acetato de Y-lactona) que tiene la siguiente estructura:
Los métodos para preparar compuestos de fórmulas IV-VI se describen en el documento de patente de Estados Unidos N° 3.013.012 de Cella et al. que se emitió el 12 de diciembre de 1961. La espironolactona es vendida por G. D Searle & Co., Skokie, Illinois, bajo la marca comercial "ALDACTONE", en forma de dosificación en comprimidos a dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg por comprimido.
Otra familia de antagonistas del receptor de mineralocorticoides esteroideo está ejemplificada por la drospirenona , (6R-(6a,7a,8p,9a,10p,13p,14a,15a,16a,17p))-1,3',4',6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21 -hexadecahidro-10,13-dimetilespiro[17H-diciclopropa(6,7:15,16)ciclopenta(a)fenantreno-17,2'(5'H)-furano)-3,5'(2H)-diona, número de registro CAS 67392-87-4. Los métodos para fabricar y usar drospirenona se describen en el documento de patente de la Gran Bretaña GB 15505681979, prioridad DE 2652761 1976.
Se han identificado formas cristalinas que se manejan fácilmente, reproducibles en forma, fáciles de preparar, estables y que no son higroscópicas para el antagonista del receptor de mineralocorticoides eplerenona. Estas incluyen la Forma H, la Forma L, varios solvatos cristalinos y eplerenona amorfa. Estas formas, los métodos para preparar estas formas y el uso de estas formas en la preparación de composiciones y medicamentos se describen por Barton et al., en los documentos de patente internacional WO 01/41535 y Barton et al., WO 01/42272.
Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides según la invención también pueden ser no esteroideos. Por ejemplo, las clases de antagonistas de MR no esteroideos recién han comenzado a surgir en los últimos años (Meyers, Marvin Jl; Hu, Xiao Expert Opinion on Therapeutic Patents, Volumen 17, Número 1, enero de 2007, págs. 17-23 (7) y Piotrowski DW. Mineralocorticoid Receptor Antagonists for the Treatment of Hypertension and Diabetic Nephropathy J. Med. Chem 2012, 55, 7957 a 7966). Por ejemplo, se ha demostrado que las dihidropirimidinas muestran antagonismo de MR (Activation of Mineralocorticoid Receptors by Exogenous Glucocorticoids and the Development of Cardiovascular Inflammatory Responses in Adrenalectomized Rats. Young MJ, Morgan J, Brolin K, Fuller PJ, Funder JW. Endocrinology. 21 de abril de 2010.). Además, Arhancet el al. divulgan otra clase de antagonistas de MR no esteroideos (Arhancet GB, Woodard SS, Dietz JD, Garland DJ, Wagner GM, lyanar K, Collins JT, Blinn JR, Numann RE, Hu X, Huang HC. Requirements for the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Activity of the Dihydropyridines. J Med Chem. 21 de abril de 2010). Otros antagonistas de receptores de mineralocorticoides no esteroideos ejemplificantes incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el documento de patente de los Estados Unidos US 20090163472 y documentos de patente internacional WO2004052847, WO 2008053300 WO2008104306, WO2007025604, WO201264631, WO2008126831, WO2012008435, WO2010104721, WO200985584, WO200978934, WO2008118319, WO200917190, WO200789034, WO2012022121, wo2012022120, WO2011141848 y WO200777961.
En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de mineralocorticoides se selecciona del grupo que consiste en:
Por "una cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad suficiente del antagonista de MR para el tratamiento de la CNV en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá que el médico tratante decidirá el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el polipéptido específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado. Sin embargo, la dosis diaria de los productos puede variarse en un amplio rango de 0,01 a 1000 mg por adulto por día. Preferiblemente, las composiciones contienen 0,01,0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 mg del antagonista de MRs para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto a tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del antagonista de MR, preferiblemente de 1 mg a aproximadamente 100 mg del antagonista de MR. Normalmente se suministra una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de 0,0002 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, especialmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por día.
En algunas realizaciones, el antagonista de MR de la presente invención se administra al sujeto en combinación con un agente anti-VEGF.
Como se usa en el presente documento, un "agente anti-VEGF" se refiere a una molécula que inhibe la angiogénesis mediada por VEGF. Por ejemplo, un agente terapéutico anti-VEGF puede ser un anticuerpo u otro antagonista de VEGF. Un "anticuerpo anti-VEGF" es un anticuerpo que se une a VEGF con suficiente afinidad y especificidad para ser útil en un método de la invención. Un anticuerpo anti-VEGF normalmente no se unirá a otros homólogos de VEGF tales como VEGF-B o VEGF-C, u otros factores de crecimiento tales como P1GF, PDGF o bFGF. Un anticuerpo anti-VEGF preferido es un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epítopo que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF A4.6.1 producido por el hibridoma ATCC® HB 10709 y es un anticuerpo anti-VEGF de gran afinidad. Un "anticuerpo
anti-VEGF de gran afinidad" tiene una afinidad al menos 10 veces mejor por VEGF que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF A4.6.1. Preferiblemente, el anticuerpo anti-VEGF es un fragmento de anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante generado según el documento de patente internacional WO 98/45331, que incluye un anticuerpo que comprende las CDRs o las regiones variables de Y0317. Más preferiblemente, el anticuerpo anti-VEGF es el fragmento de anticuerpo conocido como ranibizumab (LUCENTIS®). El anticuerpo anti-VEGF ranibizumab es un fragmento Fab anti-VEGF humano madurado por afinidad humanizado. El ranibizumab se produce mediante métodos de tecnología recombinante estándar en el vector de expresión de E. coli y la fermentación bacteriana. El ranibizumab no está glicosilado y tiene una masa molecular de -48.000 daltones. Véase el documento de patente internacional WO 98/45331 y el documento de patente de Estados Unidos US 2003/0190317. Los agentes anti-VEGF incluyen pero no se limitan a bevacizumab (rhuMab VEGF, Avastin®, Genentech, San Francisco del Sur, California), ranibizumab (rhuFab V2, Lucentis®, Genentech), pegaptanib (Macugen®, Eyetech Pharmaceuticals, Nueva York NY), maleato de sunitinib (Sutent®, Pfizer, Groton Connecticut). En algunas realizaciones, el agente anti-VEGF es una proteína de fusión dimérica capaz de unirse a VEGF con una gran afinidad, compuesta por dos proteínas de fusión de receptor-Fc que consisten en las porciones principales de unión al ligando de los dominios extracelulares del receptor VEGFR1 o VEGFR2 humanos fusionados a la porción Fc de la IgGI humana (denominada "trampa de VEGF", aflibercept). Específicamente, la trampa de VEGF consiste en el dominio 2 de Ig de VEGFR1, que se fusiona con el dominio 3 de Ig de VEGFR2, que a su vez se fusiona con el dominio Fc de IgGI.
El método de la presente invención es particularmente adecuado para el tratamiento de un sujeto refractario a un tratamiento anti-VEGF.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sujeto refractario a un tratamiento anti-VEGF" se aplica a un sujeto que no responde o responde insuficientemente al tratamiento con un agente anti-VEGF. Por "no respondedor", se entiende que el sujeto no recupera, mejora o estabiliza su estado con el agente anti-VEGF. Por ejemplo, un sujeto refractario al tratamiento anti-VEGF es un sujeto que ha sido tratado sin éxito con un agente anti-VEGF o un sujeto que se sabe que no puede responder satisfactoriamente a un tratamiento basado en un agente anti-VEGF.
El antagonista de MR se combina típicamente con excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, matrices de liberación sostenida, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones farmacéuticas. El término "farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administran a un mamífero, especialmente a un ser humano, según sea apropiado. Un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a una carga, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido no tóxico de cualquier tipo.
En algunas realizaciones, el antagonista de MR de la presente invención se administra al sujeto mediante la administración intraocular o periocular, ya sea directamente inyectado en el vítreo o en los espacios peri-oculares (subconjuntival, subtenón, peribulbar, retobular, intraescleral, supracoroideo).
En algunas realizaciones, el antagonista de MR de la presente invención se administra al sujeto en forma de microesferas poliméricas e implantes poliméricos que pueden liberar cargas de fármaco durante varios períodos de tiempo. Estos implantes o microesferas, cuando se insertan en el espacio subconjuntival (tal como un subtenón) o en el vítreo de un ojo, proporcionan niveles terapéuticos de un antagonista de MR, durante períodos prolongados de tiempo (por ejemplo, durante aproximadamente una semana o más).
Como se usa en el presente documento, el término "microesfera" tiene su significado general en la técnica y se refiere a un dispositivo o elemento de pequeño diámetro o dimensión que está estructurado, dimensionado o configurado de otro modo para administrarse subconjuntivalmente (es decir, subtenón) o en el vítreo. Las microesferas o micropartículas incluyen partículas, micro o nanoesferas, pequeños fragmentos, micropartículas, nanopartículas, polvos finos y similares que comprenden una matriz biocompatible que encapsula o incorpora un agente terapéutico. Las microesferas son generalmente biocompatibles con las condiciones fisiológicas del ojo y no provocan efectos secundarios adversos importantes. Las microesferas administradas por vía intraocular se pueden utilizar de forma segura sin interrumpir la visión del ojo. Las microesferas tienen una dimensión máxima, tal como el diámetro o la longitud, inferior a 1 mm. Por ejemplo, las micropartículas pueden tener una dimensión máxima menor de aproximadamente 500 gm. Las microesferas también pueden tener una dimensión máxima no mayor de aproximadamente 200 gm, o pueden tener una dimensión máxima de aproximadamente 30 gm a aproximadamente 50 gm, entre otros tamaños. Un "implante" es un dispositivo de administración de fármacos que es considerablemente más grande que una microesfera, y mientras que una pluralidad (es decir, cientos o miles) de microesferas se administran para tratar una afección ocular (tal como el glaucoma), generalmente solo de uno a seis implantes como máximo se administran con el mismo propósito.
Típicamente, el antagonista de MR de los presentes implantes es preferiblemente de aproximadamente 1% a 90% en peso de las microesferas. Más preferiblemente, el antagonista de MR es de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% en peso del implante o microesferas. En una realización preferida, el antagonista de MR comprende aproximadamente un 10% en peso de la microesfera (por ejemplo, de 5%-15%). En algunas realizaciones, el antagonista de MR comprende aproximadamente el 40% en peso de las microesferas.
Los materiales o composiciones poliméricos adecuados para su uso en el implante o las microesferas incluyen aquellos materiales que son compatibles, es decir, que son biocompatibles con el ojo, a fin de no causar una
interferencia sustancial con el funcionamiento o fisiología del ojo. Dichos materiales son preferiblemente al menos parcialmente y más preferiblemente sustancialmente completamente biodegradables. Un "polímero biodegradable" significa un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y en donde la erosión del polímero o polímeros con el tiempo ocurre al mismo tiempo o después de la liberación del agente terapéutico. Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan indistintamente. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes. Ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, que cuando se degradan el resultado da lugar a productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluidos los monómeros. Además, los materiales poliméricos derivados de y/o que incluyen anhídridos, amidas, ortoésteres y similares, por sí mismos o en combinación con otros monómeros, también pueden proporcionar una utilidad. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o de condensación, ventajosamente polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden ser reticulados o no reticulados, por ejemplo, no más de ligeramente reticulados, tal como que menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1% del material polimérico esté reticulado. En su mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno y nitrógeno, ventajosamente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo carbonilo no oxo, tal como un éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros expuestos en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 1, CRC Press, Boca Raton, Fla.
1987, páginas 39-90, que describe la encapsulación para la administración controlada de fármacos, pueden encontrar uso en las presentes microesferas. Son de particular interés los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, homopolímeros o copolímeros, y polisacáridos. Entre los poliésteres de interés se incluyen homo- o copolímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, caprolactona y combinaciones de los mismos. Los copolímeros de ácido glicólico y láctico son de particular interés, donde la velocidad de biodegradación está controlada por la relación de ácido glicólico a láctico. El porcentaje de cada monómero en el copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) puede ser de 0-100%, aproximadamente de 15-85%, aproximadamente de 25-75% o aproximadamente de 35-65%. En algunas realizaciones, se utilizan copolímeros de PLGA 25/75 y/o PLGA 50/50. Los implantes oculares biodegradables también pueden incluir compuestos hidrófilos o hidrófobos adicionales que aceleren o retarden la liberación del antagonista de MR. Así, se pueden preparar implantes o microesferas donde el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o más capas de la misma composición o de una composición diferente, donde las capas pueden estar reticuladas, o ser de diferente peso molecular, diferente densidad o porosidad, o similares. Por ejemplo, cuando es deseable liberar rápidamente un bolo inicial de fármaco, el centro de la microesfera puede ser un polilactato recubierto con un copolímero de polilactato-poliglicolato, para mejorar la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser un alcohol polivinílico recubierto con polilactato, de modo que tras la degradación del exterior del polilactato, el centro se disolvería y se lavaría rápidamente del ojo.
El implante o las microesferas pueden tener cualquier geometría en las partículas, incluyendo micro y nanoesferas, micro y nanopartículas, esferas, polvos, fragmentos y similares. El límite superior para el tamaño de las microesferas estará determinado por factores tales como la tolerancia al implante, las limitaciones de tamaño en la inserción, la tasa de liberación deseada, la facilidad de manejo, etc. Las esferas pueden estar en el rango de aproximadamente 0,5 gm a 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras formas de partículas.
Además del agente terapéutico, los implantes y microesferas divulgados en este documento pueden incluir o pueden proporcionarse en sistemas de administración de fármacos que incluyan cantidades eficaces de agentes tampón, conservantes y similares. Los agentes tampón solubles en agua adecuados incluyen, sin limitación, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos alcalinos y alcalinotérreos, y similares, tales como fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y similares. Estos agentes se presentan ventajosamente en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema entre aproximadamente 2 y aproximadamente 9 y más preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8. Como tal, el agente tampón puede ser hasta aproximadamente el 5% en peso del implante total. Conservantes solubles en agua adecuados incluyen el bisulfito sódico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos, metilparabeno, alcohol de polivinilo, alcohol bencílico, feniletanol y similares, y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5% en peso y preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2% en peso. En al menos una de las presentes microesferas, se proporciona en el implante un conservante de cloruro de benzalconio. Además del antagonista de MR incluido en los implantes y las microesferas divulgadas en el presente documento, la microesfera también puede incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales oftálmicamente aceptables. Por ejemplo, las microesferas pueden incluir uno o más antihistamínicos, uno o más antibióticos, uno o más bloqueantes beta, uno o más esteroides, uno o más agentes antineoplásicos, uno o más agentes inmunosupresores, uno o más agentes antivirales, uno o más agentes antioxidantes y mezclas de los mismos. Alternativamente, una única inyección de implante o microesferas puede incluir dos o más lotes de microesferas, cada uno de los cuales contiene un agente o agentes terapéuticos diferentes. Tal mezcla de diferentes implantes y microesferas se incluye en la presente invención. Además, los moduladores de liberación tales como los descritos en el documento de patente de Estados Unidos 5.869.079 pueden incluirse en los implantes o microesferas. La cantidad de modulador de la liberación empleada dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador y el perfil de liberación del antagonista de MR en ausencia de modulador. También pueden incluirse en las microesferas electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Cuando el agente tampón o el potenciador es hidrófilo, también puede actuar como un acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos
actúan para aumentar las velocidades de liberación por medio de una disolución más rápida del material que rodea al fármaco en las microesferas, lo que aumenta el área superficial del fármaco expuesto, aumentando así la velocidad de bioerosión del fármaco. De manera similar, un agente tampón o potenciador hidrófobo se disuelve más lentamente, ralentizando la exposición del fármaco y, por lo tanto, ralentizando la velocidad de bioerosión del fármaco.
Normalmente, las microesferas de la presente invención pueden administrarse a sujetos administrando una composición oftálmicamente aceptable que comprende las microesferas al sujeto. Por ejemplo, las microesferas se pueden proporcionar en una composición líquida, una suspensión, una emulsión y similares, y se pueden administrar mediante inyección o implantación en el espacio subconjuntival del ojo. Un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27, o una aguja de calibre 30, se puede utilizar eficazmente para inyectar las microesferas en el espacio subconjuntival o en el vítreo.
La invención se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.
Figuras
Figura 1. La administración subcutánea de espironolactona limita la neovascularización coroidea (CNV) inducida por láser en los ojos de la rata.
Angiografías con fluoresceína (FA) de fase temprana (A-C) y fase tardía (D-F) representativas realizadas en el pico de CNV (es decir, 14 días después de la inducción con láser) destacan la reducción de la fuga vascular en el grupo tratado con espironolactona (spi) en comparación con el grupo de control con láser. El tratamiento anti-VEGF intravítreo sirve como control positivo. La clasificación de la fuga vascular con la FA (G) muestra una disminución significativa en la puntuación angiográfica con el tratamiento con espironolactona (-45%) que es comparable al grupo anti-VEGF (-37%). Los resultados se expresan como promedio de la puntuación angiográfica/quemadura/rata ± SEM (error estándar del promedio). En cada uno de ambos ojos, se realizaron 6 quemaduras con láser, n = 11 ratas para el grupo de control, 6 para el grupo de espironolactona y 5 para el grupo anti-VEGF. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la comparación de Dunn. *, P<0,05. El tratamiento combinado con anti-VEGF intravítreo espironolactona subcutánea muestra un efecto aditivo significativo con -84% de fuga en comparación con el control (no se muestra).
Las CNVs en el epitelio pigmentario de la retina/montajes planos coroideos se marcaron con FITC-GSL I-Isolectina B4. El grupo tratado con espironolactona (I) muestra un tamaño reducido de la CNV en comparación con el control con láser (H). El tratamiento anti-VEGF (J) es el grupo de control positivo. La cuantificación del tamaño de la CNV (K) muestra una disminución significativa en el volumen de la CNV en los grupos de espironolactona y anti-VEGF en comparación con el control con láser. Los resultados se expresan como el promedio del volumen de CNV/quemadura/rata ± SEM. Seis quemaduras con láser por ojo de rata, n = 11 ratas para el grupo de control, 6 para el grupo de espironolactona y 7 para el grupo anti-VEGF. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la comparación múltiple de Dunn. **, P<0,01.
Figura 2. Expresión de MR en tejidos de retina de rata en diferentes momentos después de la inducción con láser. En el día 3 después del láser (pico de infiltración de macrófagos), el MR se regula al alza tanto en el epitelio pigmentario de la retina (RPE)-complejo coroideo (izquierda) como en la neuroretina (derecha), en comparación con los ojos de rata normales de control (ctrl, sin tratamiento con láser). En el día 16, pico de neovascularización, se encontró que la expresión de MR en RPE-Coroide (izquierda) y neuroretina (derecha) declinaba al mismo nivel de los controles. Los resultados se expresan como promedio ± SEM. n = 6 ratas para el control, 5 ratas para D3 y 4 ratas para D16. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la comparación de Dunn. *, P<0,05.
Figura 3. La espironolactona inhibe el reclutamiento de macrófagos/microgliales y regula a la baja la expresión génica proinflamatoria en las retinas de las ratas 3 días después del láser.
El pico de macrófagos/infiltración microglial/activación se produce el día 3 después del láser. Hemos marcado estas células con IBA 1 en el epitelio pigmentario de la retina (RPE)-montajes planos coroideos. Se contaron las células positivas a IBA1 activadas redondas en las áreas con quemaduras por láser. La espironolactona (Spi) reduce las células positivas a IBA1 en las quemaduras (B) en comparación con los ojos no tratados (A). La cuantificación celular muestra una cantidad significativamente menor de macrófagos/microglia activados observados en los ojos tratados con espironolactona que en el grupo de control con láser (C). Barras en A y B: 100 pm. Los resultados se expresan como el promedio de células positivas para IBA1/quemadura/rata ± SEM. Seis quemaduras de láser por ojo de rata, n = 7 ratas para el grupo láser y 4 ratas para el grupo láser+Spi. Se utilizó la prueba U de Mann Whitney, * P<0,05. La PCR cuantitativa en el día 3 muestra que la espironolactona regula hacia abajo la expresión génica inducida por láser de MCP1, IL1 p, IL6 y TNFa en el complejo RPE-coroide (D), y MCP1, IL1 p y TNFa en la neuroretina (E). Sin embargo, la expresión de los factores pro-angiogénicos, VEGF-A y PIGF, no está regulada a nivel de ARN (D y E) lo que muestra que el efecto de la espironolactona es independiente de VEGF y PIGF. Los resultados se expresan como promedio ± s Em , n=5 ratas para el grupo láser y 6 ratas para el grupo espironolactona. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. * P<0,05.
Figura 4. Microesferas de poli(lactida-co-glicólido) intravítreas que liberan espironolactona limitan la CNV inducida por láser en los ojos de la rata.
Los angiogramas de fluoresceína realizados el día 14 después del láser muestran una intensidad de fluoresceína reducida en los ojos inyectados con microesferas cargadas con espironolactona (Spi-MPs, B) en comparación con los ojos inyectados con microesferas no cargadas (NL-MPs, A). Observamos una tendencia a la disminución de la puntuación angiográfica en el grupo Spi-MPs en comparación con el grupo NL-MPs (C), sin embargo, la diferencia no es significativa. Los resultados se expresan como el promedio de la puntuación angiográfica/quemadura/rata ± SEM. En cada uno de ambos ojos, se realizaron 6 quemaduras con láser, n = 5 ratas en el grupo NL-MPs y 7 ratas en el grupo Spi-MPs. Se utilizó la prueba U de Mann Whitney para el análisis estadístico.
Las CNVs en el epitelio pigmentario de la retina/montajes planos coroideos se marcaron con FITC-GSL I-Isolectina B4. Observamos una disminución en la tinción de CNV en el grupo Spi-MP (E) en comparación con el grupo NL-MP (D). La cuantificación de CNV en imágenes confocales de pila z muestra que el volumen de CNV disminuye significativamente en los ojos inyectados con Spi-MPs en comparación con los ojos inyectados con NL-MPs. Los resultados se expresan como el promedio del volumen de CNV/quemadura/rata ± SEM. Seis quemaduras con láser por ojo de rata, n = 8 ratas en cada grupo. Se utilizó la prueba U de Mann Whitney, * P<0,05.
Figura 5. CNV inducida por láser en ratones knock-out para MR específicos de endotelio vascular (EC-MR-KO) y en ratones knock-out para MR específicos de monocitos (MC-MR-KO).
La angiografía con fluoresceína (FA) se realizó el día 10 después del láser, correspondiente al pico de desarrollo de CNV en ratones (A-D). En el día 12, después de la perfusión intravenosa con FITC-Dextrano, los ojos se enuclearon. Se observó CNV perfundida en el pigmento de la retina del epitelio-montajes planos coroideos (E-H).
FA muestra una reducción de la fuga de fluoresceína en los ojos de los ratones knock-out para MR específicos de tejido (B y C), en comparación con los ratones de tipo silvestre (C57BL/6) (WT, A), lo que se confirma mediante puntuación angiográfica (D). Los resultados se expresan como el promedio de la puntuación quemadura de láser ± SEM. Cuatro quemaduras de láser por ojo, n = 68 quemaduras para WT, 60 para ratones EC-MR-KO y 16 para ratones MC-MR-KO. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la comparación múltiple de Dunn, ** P<0,01, *** P<0,001.
El marcaje con FITC-GSL I-isolectina B4 muestra una CNV más pequeña desarrollada en los ojos de los ratones EC-MR-KO (F) y MC-MR-KO (G) que en los ratones WT (E). La cuantificación de CNV en imágenes confocales de pila z encuentra que el tamaño de CNV está disminuido en ambos ratones knock-out para MR en comparación con WT (H). Los resultados se expresan como el promedio del volumen de CNV/quemadura de láser ± SEM. Cuatro quemaduras por ojo, n = 80 quemaduras para WT, 68 para ratones EC-MR-KO y 24 para ratones MC-MR-KO. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la comparación múltiple de Dunn, * P<0,05.
Figura 6. Diseños experimentales de los modelos de rata (A) y ratón (B) de CNV inducida por láser
Ejemplo
Materiales y métodos
Animales
Todos los experimentos se realizaron según la Directiva del Consejo de la Comunidad Europea 86/609/EEC y fueron aprobados por los comités de ética locales (Ce5/2012/113). Se utilizaron ratas Brown Norway macho de seis a ocho semanas de edad del Centro de cría de Janvier (Le Genest-Saint-Isle, Francia) para crear el modelo de rata de CNV. Se generaron ratones knock-out para MR específicos de células endoteliales vasculares (EC-MR-KO) y ratones knockout para MR específicos de monocitos/macrófagos (MC-MR-KO) en ratones con antecedentes genéticos C57BL/6 y se obtuvieron del equipo del Dr. F. Jaisser (UMRS 1138, equipo 1). Los ratones EC-MR-KO se crearon mediante el apareamiento de ratones transgénicos que expresan la recombinasa Cre en células endoteliales con ratones que albergan alelos flojos para MR (Berger S et al. Loss of limbic mineralocorticoid receptor impairs behavioural plasticity. PNAS USA 2006). Se obtuvieron ratones MC-MR-KO cruzando ratones que expresaban recombinasa Cre en monocitos/macrófagos (Clausen BE et al. Conditional gen targeting in macrophages and granulocytes using LysMcre mice. Trangenic Research 1999) con ratones que albergan alelos flojos para MR. Los animales se mantuvieron en condiciones libres de patógenos con comida, agua y la camada, y se alojaron en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. La anestesia fue inducida con ketamina intramuscular (40 mg/kg para las ratas, 50 mg/kg para los ratones) y xilazina (4 mg/kg para las ratas, 10 mg/kg para los ratones). Los animales se sacrificaron mediante inhalación de dióxido de carbono o dislocación cervical.
Diseño experimental
Los diseños experimentales de los modelos de rata y ratón de CNV inducida por láser se detallan en la figura 6. Los tratamientos dados en el modelo de CNV de la rata se consideraron como preventivos.
Coagulación con láser
Después de la anestesia y la dilatación de las pupilas, se colocaron cubreobjetos sobre la córnea como un vidrio de contacto. Para las ratas, se realizaron de seis a ocho quemaduras de 2 a 3 diámetros de disco lejos de las papilas con un láser de argón (532 nm) montado en una lámpara de hendidura (170 mW, 0,1 segundos y 50 gm). Para los ratones, se indujeron cuatro quemaduras con láser en las posiciones de reloj de 3, 6, 9 y 12 horas en punto alrededor del disco óptico (250 mW, 0,05 segundos y 50 gm). La presencia de una burbuja fue testigo de la ruptura de la membrana de Bruch y confirmó el éxito del impacto del láser.
Tratamientos
Los tratamientos se introdujeron solo en el modelo de CNV de la rata. Después de la fotocoagulación con láser, las ratas se dividieron en 6 grupos: 1) no tratadas; 2) inyección diaria subcutánea de espironolactona diluida en aceite de oliva y DMSO (25 mg/kg/día) hasta el sacrificio; 3) inyección subcutánea diaria de vehículo (aceite de oliva y DMSO) hasta el sacrificio; 4) inyección intravítrea (IVT) de VEGF anti-rata (1,5 pg/pl, 5 pl, sistema RnD, Lille, Francia) sólo en el día 0 (Couturier A et al. Anti-vascular endotelial growth factor acts on retinal microglia/macrophage activation in a rat model of ocular inflammation. Mol Vis 2014;20:908-20); 5) IVT de PLGA MPs cargados con espironolactona solo en el día 0 (2,2 pg/pl, 5 pl, obtenido del equipo del Pr. R. Herrero- Vanrell, Universidad Complutense de Madrid). Teniendo en cuenta el perfil de liberación ex vivo de las Spi-MPs, la dosis diaria de espironolactona liberada en el vítreo se estima en 18 pM; 6) IVT de PLGA MP en blanco (5 pl) solo en el día 0.
Angiografía con fluoresceína (FA)
La FA se realizó 14 días (en las ratas) o 10 días (en los ratones) después de la inducción con láser. Con las pupilas dilatadas, se inyectó por vía intravenosa en la cola fluoresceína (0,2 ml (rata) o 0,1 ml (ratón) de fluoresceína al 10% en solución salina). Se registraron angiogramas de fase temprana y tardía 1 -3 y 5-7 minutos respectivamente después de la inyección de fluoresceína. Para cada lesión inducida por láser, la fuga de fluoresceína se clasificó cualitativamente mediante la evaluación del aumento en el tamaño/intensidad del tinte entre la fase temprana y la tardía. Las puntuaciones angiográficas fueron establecidas por dos observadores enmascarados según los siguientes criterios: el grado 0 indica que no hay hiperfluorescencia; el grado 1 indica una ligera hiperfluorescencia sin aumento de la intensidad ni del tamaño; el grado 2 indica una hiperfluorescencia que aumenta en intensidad pero no en tamaño; el grado 3 indica una hiperfluorescencia que aumenta tanto en intensidad como en tamaño. Se otorgó un grado 4 adicional cuando el aumento del tamaño de la hiperfluorescencia fue de más de 2 diámetros de la quemadura láser inicial.
Montajes planos coroideos de RPE y cuantificaciones de CNV
Dos días después del examen de FA (tiempo necesario para la eliminación de la fluoresceína), los ojos se enuclearon, se fijaron en paraformaldehído al 4% durante 15 minutos a temperatura ambiente y se seccionaron en el limbo; la córnea y el cristalino se descartaron. La retina se separó del complejo RPE-coroides. Se realizaron ocho incisiones radiales en RPE-coroides que luego se montó en plano y se fijó posteriormente con acetona durante 15 minutos a -20° C. Después de lavar con Triton x100 al 0,1% en PBS, se aplicó FITC-GSL I-Isolectina B4 (1:200, Vector) durante la noche a -4° C. Después de lavar con PBS, el RPE-coroides se montó en plano y se observó con un microscopio confocal (Zeiss LSM710, Le Pecq, Francia). Las imágenes de la CNV se capturaron con una cámara de video digital acoplada a un sistema informático. Se obtuvieron secciones ópticas horizontales (intervalo de 1 pm) de la superficie de la CNV. Se consideró que el plano focal más profundo en el que podía identificarse la red vascular coroidea circundante que conectaba con la lesión era el suelo de la lesión de CNV. El área de fluorescencia relacionada con la CNV en cada sección horizontal se midió utilizando el software ImageJ. La suma de toda el área fluorescente en las imágenes de la pila z desde la parte superior a la inferior de la CNV se utilizó como índice para el volumen de la CNV.
Los ratones se perfundieron con FITC-dextrano (peso molecular 2.000.000, Sigma-Aldrich, St-Quentin Fallavier, Francia) antes de la enucleación. Después del montaje en plano de RPE-coroides, se examinó y analizó la NVC perfundida con FITC-dextrano como se describió previamente.
Inmunofluorescencia en el complejo RPE-coroides en soportes planos
Tres días después de la inducción con láser (pico de infiltración de macrófagos), también se prepararon montajes planos de RPE-coroides de rata para inmunofluorescencia. Se aplicó anti-IBAl policlonal de conejo (1:400, Wako, Neuss, Alemania) durante la noche a -4° C. Después de lavar con Triton x100/PBS al 0,1%, los montajes planos se incubaron con IgG anti-conejo de cabra Alexa Fluo® 594 (1:200, Molecular Probes, Leiden, Países Bajos), los núcleos se contra tiñeron con DAPI. Se contaron las células de macrófagos/células microgliales positivas para IBA1 en las lesiones teñidas con láser. Se calculó el promedio del número de células/por impacto/ojo de rata.
PCR cuantitativa
T res días después de la inducción con láser, se disecaron cuidadosamente neuroretinas de rata y complejos de RPE-coroides-esclerótica de rata de los ojos enucleados y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80° C hasta su uso. Se aisló el ARN total de los tejidos usando el mini kit RNeasy Plus (Qiagen, Courtaboeuf, Francia) según las instrucciones del fabricante. Se sintetizó ADN complementario de primera hebra a partir del ARNm total utilizando cebadores aleatorios (Life Technologies, Cergy Pontoise, Francia) y transcriptasa inversa Superscript II (Life Technologies). Los niveles de transcripción de MR, MCP1, IL6, IL1 p, TNFa, VEGF-A y P1GF se analizaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real realizada en un sistema de PCR en tiempo real 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, Estados Unidos) con detección de SYBR Green o TaqMan.
Como los resultados preliminares no mostraron diferencias en el volumen de la CNV y la puntuación angiográfica entre el grupo de láser no tratado y el grupo de láser tratado con vehículo, agrupamos los resultados de estos dos grupos como controles para el grupo de láser tratado con espironolactona subcutánea.
Estadística
Los resultados se expresan como el promedio ± SEM. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando GraphPad Prism 5 para Windows (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, Estados Unidos). Se utilizaron pruebas no paramétricas de Kruskal-Wallis y Mann-Whitney para comparar datos continuos cuando fue apropiado. Los valores de p de 0,05 o menos se consideraron significativos.
Resultados
Nuestros resultados muestran que la administración sistémica del antagonista de MR, espironolactona, limita el desarrollo de la CNV, efecto comparable al del anti-VEGF inyectado intravítreamente en los ojos de la rata (Figura 1).
Como la MR se regula al alza en la fase temprana de la enfermedad (Figura 2), y el antagonismo de MR inhibe la acumulación de macrófagos/células microgliales activados en las áreas quemadas con láser (Figura 3 A-C), la sobreactivación de MR puede desempeñar un papel en la inflamación temprana inducida por láser a través de la activación de macrófagos/células microgliales y finalmente contribuir al desarrollo de la CNV. En el día 3, la expresión inducida por láser de citocinas (TNFa, IL1 p, IL6) y quimiocinas (MCP1), componentes inflamatorios que se sabe que están implicados en la formación de la CNV (Lavalette Sophie et al. IL1p inhibition prevents CNV and does not exacerbate photoreceptor degeneration. Am J Pathol 2011; Raoul W, CCL2/CCR2 and CX3CL1/CX3CR1 chemokine axes and their possible involvement in age-related macular degeneration. J Neuroinflammation 2011; Kramer M et al. MCP1 in the aqueous humor of subjects with age-related macular degeneration. Clin Experiment Ophthalmol 2012; Miao H et al. Inflammatory cytokines in aqueous humor of subjects with CNV. Mol Vis 2012), se suprime por la espironolactona (Figuras 3d y E), sin embargo la expresión de factores pro-angiogénicos (VEGF y PGF) no se modifica, lo que sugiere que el antagonista de MR actúa a través de vías distintas de la del VEGF para prevenir el desarrollo de la CNV.
Para limitar los posibles efectos secundarios sistémicos asociados con el uso a largo plazo del antagonista de MR, se desarrollaron microesferas de liberación controlada de espironolactona y se inyectaron intravítreamente en los ojos de las ratas. También muestran un efecto beneficioso en la prevención de la CNV (Figura 4). Los macrófagos/microglía y las células endoteliales vasculares (EC) son fundamentales para la patogénesis de la CNV, ya que expresan VEGF y citocinas y quimiocinas que a su vez regulan el reclutamiento de monocitos y células endoteliales (Grossniklaus et al. Macrophage and retinal pigment epithelium expression of angiogenic cytokines in CNV. Mol Vis 2002; Kvanta et al. Subfoveal fibrovascular membranes in AMD express VEGF. IOVS 1996). Los macrófagos y las EC coroideas también expresan MR. Con el fin de evaluar el papel del MR de macrófagos y del MR endotelial en la formación de CNV, realizamos una coagulación con láser utilizando ratones knockout para MR específicos de EC y ratones knockout para MR específicos de monocitos/macrófagos. Ambos ratones muestran una formación reducida de CNV (Figura 5), lo que sugiere que el MR de EC y el MR de macrófagos contribuyen al desarrollo de CNV.
REFERENCIAS:
A lo largo de esta solicitud, varias referencias describen el estado de la técnica al que pertenece esta invención.
Claims (10)
1. Un antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso en el tratamiento de la neovascularización coroidea en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es refractario a un tratamiento anti-VEGF.
2. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea miópica, neovascularización coroidea idiopática, coriorretinopatía polipoidea asociada o no a coriorretinopatía serosa central y algunas afecciones inflamatorias tales como la uveítis posterior, rotura coroidea traumática, estrías angioides y síndrome de histoplasmosis ocular.
3. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde la neovascularización coroidea es secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad.
4. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde la neovascularización coroidea es secundaria a una miopía patológica.
5. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde la neovascularización coroidea es una neovascularización coroidea idiopática.
6. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto padece vasculopatía coroidea polipoidea.
7. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de MR es un antagonista del receptor de mineralocorticoides epoxi-esteroideo o un antagonista del receptor de mineralocorticoides no epoxi-esteroideo.
8. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de MR se administra al sujeto en combinación con un agente anti-VEGF.
9. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de MR se administra al sujeto mediante la administración intraocular o periocular, ya sea inyectando directamente en el vítreo o en los espacios perioculares tales como el subconjuntival, subtenón, peribulbar, retobulbar, intraescleral, supracoroidea.
10. El antagonista del receptor de mineralocorticoides para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de MR se administra al sujeto en forma de microesferas que se inyectan en el espacio subconjuntival o en el vítreo.
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