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KR101001811B1 - 인돌, 아자인돌 및 관련 헤테로시클릭 4-알케닐 피페리딘아미드 - Google Patents

인돌, 아자인돌 및 관련 헤테로시클릭 4-알케닐 피페리딘아미드 Download PDF

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KR101001811B1
KR101001811B1 KR1020047019219A KR20047019219A KR101001811B1 KR 101001811 B1 KR101001811 B1 KR 101001811B1 KR 1020047019219 A KR1020047019219 A KR 1020047019219A KR 20047019219 A KR20047019219 A KR 20047019219A KR 101001811 B1 KR101001811 B1 KR 101001811B1
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South Korea
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heteroaryl
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KR20050013558A (ko
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타오 왕
존 에프. 카도우
니콜라스 에이. 민웰
캅-썬 예웅
종싱 장
지웨이 인
질레이 추
다니엘 에이치. 데온
클린트 에이. 제임스
에드워드 에이치. 루에디거
캐롤 배컨드
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Publication date
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Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 약물 및 생물-영향작용 특성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물 및 용법을 제공한다. 특히, 본 발명은 특유한 항바이러스 활성을 갖는 신규 피페리딘 4-알케닐 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 HIV 및 AIDS 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112004055595232-pct00444
<화학식 2>
Figure 112004055595232-pct00445
<화학식 3>
Figure 112004055595232-pct00446
<화학식 4>
Figure 112004055595232-pct00447
<화학식 5>
Figure 112004055595232-pct00448
<화학식 6>
Figure 112004055595232-pct00449
<화학식 7>
Figure 112004055595232-pct00450
<화학식 8>
Figure 112004055595232-pct00451
인돌, 아자인돌, 헤테로시클릭 4-알케닐 피페리딘 아미드, 바이러스, 피페리딘 4-알케닐 유도체, HIV, AIDS

Description

인돌, 아자인돌 및 관련 헤테로시클릭 4-알케닐 피페리딘 아미드 {INDOLE, AZAINDOLE AND RELATED HETEROCYCLIC 4-ALKENYL PIPERIDINE AMIDES}
관련 출원에 대한 참조
본원은 2002년 5월 28일자로 출원한 미국 가출원 제60/383,509를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 약물 및 생물-영향작용 특성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물 및 용법을 제공한다. 특히, 본 발명은 특유한 항바이러스 활성을 갖는 신규 피페리딘 4-알케닐 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 HIV 및 AIDS 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 2002년 말 전세계적으로 감염 인구가 42 백만명 정도로 예상되는 주요 의학 문제이다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍 증후군)의 환자수가 급격히 증가하고 있다. 2002년에는, ~5.0 백만명의 신규 감염자가 보고되었으며, 3.1 백만명이 AIDS에 의해 사망하였다. HIV를 치료하기 위한 최근 입수가능 약물에는 9 종의 뉴클레오시드 역 전사효소 (RT) 억제제 또는 인가된 단일 환제 조합물인 지도부딘 또는 AZT (또는 레트로비르 (Retrovir; 등록 상표)), 디다노신 (또는 비덱스 (Videx; 등록상표)), 스타부딘 (또는 제리트 (Zerit; 등록상표)), 라미부딘 (또는 3TC 또는 에피비르 (Epivir; 등록상표), 잘시타빈 (또는 DDC 또는 히비드 (Hivid; 등록상표)), 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐 (Ziagen; 등록상표)), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (또는 비레아드 (Viread; 등록상표)), 콤비비르 (Combivir; 등록상표) (3TC 및 AZT 함유), 트리지비르 (Trizivir; 등록상표) (아바카비르, 라미부딘 및 지도부딘 함유); 3 종의 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제인 네비라핀 (또는 비라문 (Viramune; 등록상표), 델라비르딘 (또는 레스크립토르 (Rescriptor; 등록상표) 및 에파비렌즈 (또는 수스티바 (Sustiva; 등록상표)), 및 7 종의 펩티도미메틱 프로테아제 억제제 또는 인가된 제제인 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르 및 칼레트라 (Kaletra; 등록상표) (로피나비르 및 리토나비르)가 있다. 이들 약물은 각각 단독으로 사용하는 경우에 단지 일시적으로 바이러스 복제를 억지할 수 있다. 그러나, 조합으로 사용하는 경우에, 이들 약물은 바이러스혈증 및 질환 진행에 깊은 효과를 가진다. 사실, 조합 치료의 일반적 적용으로 인한 AIDS 환자 중 사망율의 유의한 감소가 입증되고 있다. 그러나, 인상적인 이들 결과에도 불구하고, 30 내지 50%의 환자는 최후로 조합 약물 치료에 실패한다. 특정 세포 유형에서의 불충분한 약물 효능, 비-순응, 제한된 조직 침투 및 약물-특이적 제한 (예컨대, 대부분의 뉴클레오시드 유사체가 휴식 세포에서 인산화될 수 없음)은 감수성 바이러스의 불완전한 저해로 인할 것일 수 있다. 또한, 돌연변이의 빈번한 혼입과 함께 HIV-1의 높은 복제율 및 급속한 전환은 최적 이하 약물 농도가 존재하 는 경우에 약물-내성 변이체 발생 및 치료 실패를 유발한다 [Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et. al, Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; (참조문헌 6-14)]. 따라서, 신규 항-HIV 제제가 나타내는 특유한 내성 패턴 및 바람직한 약동학 뿐만 아니라 안전 프로파일이 치료 선택권을 더 제공하기 위해 요구된다.
현재 시판되는 HIV-1 약물은 뉴클레오시드 역 전사효소 억제제 또는 펩티도미메틱 프로테아제 억제제가 우세하다. 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제 (NNRTI)는 HIV 감염 치료에서 점점 중요한 역할을 최근에 가지고 있다 [Pedersen & Pedersen, 참조문헌 15]. 30 종 이상의 상이한 NNRTI는 문헌 [De Clercq, 참조문헌 16]에 기재되어 있고, 몇몇 NNRTI는 임상 시험에서 평가되었다. 디피리도디아제피논 (네비라핀), 벤족사지논 (에파비렌즈) 및 비스(헤테로아릴)피페라진 유도체 (델라비르딘)가 임상용으로 입증되었다. 그러나, NNRTI의 발전 및 적용에 대한 주요 결점은 조직 세포 배양물 및 치료된 개체 모두, 특히 단일치료된 것에서의 약물 내성 계통의 급속한 출현 경향이다. 그 결과, 내성 발현 경향이 덜 있는 NNRTI의 동정에 상당한 관심이 있다 [Pedersen & Pedersen, 참조문헌 15]. 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제 (HIV 감염 치료에 대한 신규 치료 화합물 및 방법에 대한 전망)에 대해 최근에 개관되었다 [Buckheit, 참조문헌 99]. NRTI 및 NNRTI를 모두 포함하여 리뷰되었다 [De clercq, 참조문헌 100]. HIV 약물의 최근 상태에 대한 개관이 발행되었다 [De clercq, 참조문헌 101].
인돌-3-술폰, 피페라지노 인돌, 피라지노 인돌 및 5H-인돌로[3,2-b][1,5]벤 조티아제핀 유도체를 포함하는 몇몇의 인돌 유도체가 HIV-1 역 전사효소 억제제로서 보고되었다 [Greenlee et al, 참조문헌 1; Williams et al, 참조문헌 2; Romero et al, 참조문헌 3; Font et al, 참조문헌 17; Romero et al, 참조문헌 18; Young et al, 참조문헌 19; Genin et al, 참조문헌 20; Silvestri et al, 참조문헌 21]. 인돌 2-카르복스아미드는 또한 세포 부착 및 HIV 감염의 억제제로서 기재되어 있다 [Boschelli et al, US 5,424,329, 참조문헌 4]. 3-치환 인돌 천연 산물 [세미코클리오디놀 A 및 B, 디데메틸아스테리퀴논 및 이소코클리오디놀)이 HIV-1 프로테아제의 억제제로서 개시되어 있다 [Fredenhagen et al, 참조문헌 22].
구조적으로 관련된 아자-인돌 아미드 유도체가 이미 개시되어 있다 [Kato et al, 참조문헌 23; Levacher et al, 참조문헌 24; Dompe Spa, WO-09504742, 참조문헌 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 참조문헌 5(b); Schering Corp., US- 05023265, 참조문헌 5(c)]. 그러나, 이들 구조는 비대칭 아자-인돌 피페리딘 4-알레닐 유도체보다는 아자-인돌 모노-아미드인 본원에 청구한 것과는 상이하고, 바이러스 감염, 특히 HIV의 치료를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 언급이 없다. 유도체를 함유한 인돌 및 아자인돌 피페라진은 3 개의 상이한 PCT 및 허여된 미국 특허 출원 (참조문헌 93-95, 106)에 개시되어 있다. 이들 화합물에는 옥소아세틸 치환 피페라진 아미드가 기재되어 있다. 이들 출원은 예를 들면 본 발명에 기재한 피페리딘 알케닐 화합물을 개시하고 있지 않다. 옥소아세틸 잔기에 부착된 기의 선택은 화합물의 활성에 중요하고, 단지 특정 기만이 유용한 수준의 항바이러스 효능 및 약물 유사 특성을 나타내는 화합물을 제공한다.
PCT 출원 WO 97/24350에는 일부의 구조가 이 출원에서 매우 사소한 부분의 구조와 유사한 타키신 (Tachychin) 안타고니스트가 기재되어 있다.
Figure 112004055595232-pct00001
이들 화합물은 본 발명에 대한 청구의 범위 밖이다.
이들 참조문헌이 본 발명의 신규한 화합물 및 HIV 감염 억제에 대한 그의 용도를 개시하거나 또는 제안한다고 추론할 수 없다.
참조문헌
특허 문헌
Figure 112004055595232-pct00002
기타 발행물
Figure 112004055595232-pct00003
Figure 112004055595232-pct00004
Figure 112004055595232-pct00005
Figure 112004055595232-pct00006
Figure 112004055595232-pct00007
Figure 112004055595232-pct00008
Figure 112004055595232-pct00009
Figure 112004055595232-pct00010
Figure 112004055595232-pct00011
Figure 112004055595232-pct00012
93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. 미국 특허 제6,469,006호. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. PCT 국제 출원 (PCT/US00/14359), WO 0076521 A1 (2000년 5월 24일자로 출원되고, 2000년 12월 21일자로 공개됨).
94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives. 미국 특허 제6476034호 및 Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation of antiviral azaindole derivatives. PCT 국제 출원 (PCT/US01/02009), WO 0162255 A1 (2001년 1월 19일자로 출원되고, 2001년 8월 30일자로 공개됨).
95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. 미국 출원 제09/888,686호 (2001년 6월 25일자로 출원됨)의 부분 연속 출원인 미국 특허 출원 제10/027,612호 (2001년 12월 19일자로 출원됨) PCT 국제 출원 (PCT/US01/20300)에 대응함, WO 0204440 A1 (2001년 6월 26일자 로 출원되고, 2002년 1월 17일자로 공개됨).
Figure 112004055595232-pct00013
Figure 112004055595232-pct00014
106. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhiwei. Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. 미국 출원 제10/038,306호 (2002년 1월 2일자로 출원됨)의 부분 연속 출원인 미국 특허 출원 제10/214,982호 (2002년 8월 7일자로 출원됨) PCT 국제 출원 (PCT/US02/00455)에 대응함, WO 02/062423 A1 (2002년 1월 2일자로 출원되고, 2002년 8월 15일자로 공개됨).
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약 제제, 및 바이러스, 예를 들면 HIV를 앓고 있거나 또는 그에 민감한 환자에서의 그의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 무독성 제약상 허용되는 염 및(또는) 수화물은 하기에 기재하는 화학식 및 의미를 가진다. 달리 언급이 없는 한, 본 발명의 특정 측면의 실시양태는 각각 상기 실시양태에 따른다.
<발명의 요약한 설명>
본 발명은 유효한 항바이러스제, 특히 HIV 억제제인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 첫 번째 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112004055595232-pct00015
식 중,
Z는
Figure 112004055595232-pct00016
이고;
Q는
Figure 112004055595232-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-W-는
Figure 112004055595232-pct00018
이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR8, XR9 및 B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
R6은 O이거나 또는 존재하지 않고;
R7은 (CH2)nR10이고;
n은 0 내지 6이고;
R10은 H, (C1-6)알킬, -C(O)-(C1-6)알킬, C(O)-페닐 및 CONR11R 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 페닐이고;
--는 탄소-탄소 결합을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
D는 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, -CONR32R33, -SO2 R32, COR32, COOR8, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C1-6)알키닐, 페닐 및 헤테로아릴은 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 K 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, m이 1이고 A가 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일인 경우에, D는 -H가 아니고;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22는 H 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 (C1-6)알킬은 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO2 중 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개로 임의로 치환되고;
B는 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어 진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
F는 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 시아노, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, 벤질, -NR25C(O)-(C1-6)알킬, -NR 26R27, 모르폴리노, 니트로, -S(C1-6)알킬, -SPh, NR25(O)2-R26, 피페라지닐, N-Me 피페라지닐, C(O)H, (CH2)nCOOR28 및 -CONR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 페닐은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제 티딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 시아노, 트리메틸실릴, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, 벤질, -NR25C(O)-(C 1-6)알킬, -NR26R27, -C(O)NR26R27, 모르폴리노, 니트로, -S(C1-6 )알킬, -SPh, NR25S(O)2-R26, 피페라지닐, N-Me 피페라지닐, (CH2)nCOOR28 및 -CONR29R30 으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 페닐은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
K는 (C1-3)알킬, 히드록시, (C1-3)알콕시, 할로겐 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고 ;
R8, R9 및 R28은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 NR31, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23, R24, R25, R26, R27, R29, R30 및 R31은 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 J 군으로 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 (C1-6)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, 벤질, -NR32C(O)-(C1-6)알킬, -NR32R33, 모르폴리노, 니트로, -S(C 1-6)알킬, -SPh, NR32S(O)2-R33, 피페라지닐, N-Me 피페라지닐, (CH2)nCOOR28 및 -CONR 32R33으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 페닐은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐, 아미노 또는 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R32 및 R33은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐, 메틸 또는 CF3 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는
Z가
Figure 112004055595232-pct00019
이고;
R1이 수소이고;
--가 탄소-탄소 결합을 나타내고;
R6이 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태는 R7이 수소이고;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며, 단 R15 내지 R22 중 최대 하나가 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
더 바람직한 실시양태는
Q가 (A)
Figure 112004055595232-pct00020
(단, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메톡시 또는 할로겐임); 및
(B)
Figure 112004055595232-pct00021
(단, R2는 수소, 메톡시 또는 할로겐임)로 이루어진 (A) 및 (B) 군으로부터 선택되는 구성원인 화학식 I의 화합물이다.
또다른 바람직한 실시양태는
Q가 (A)
Figure 112004055595232-pct00022
(단, R2는 수소, 메톡시 또는 할로겐이고; R3은 수소임);
(B)
Figure 112004055595232-pct00023
(단, R2 및 R3은 수소임); 및
(C)
Figure 112004055595232-pct00024
(단, R2는 수소, 메톡시 또는 할로겐이고; R3 및 R4는 수소임)로 이루어진 (A), (B) 및 (C) 군으로부터 선택되는 구성원인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는
D가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, -CONR32R33, -SO2 R32, COR32, COOR8, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C1-6)알키닐, 페닐 및 헤테로아릴이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 (1) 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 고리이거나; 또는 (2) 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 고리이고;
A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 바이러스 (특히, 여기서 상기 바이러스는 HIV임)에 감염된 포유류에게 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 치료 방법인데; 임의로 화학식 I의 화합물이 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) HIV 침입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제의 항바이러스 유효량과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 및 임의로 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) HIV 침입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제의 항바이러스 유효량과 함께 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
정의
본원 및 청구의 범위에 사용되는 용어 "C1-6 알킬" (달리 나타내지 않는 한)은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등을 의미한다.
"할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 나타낸다.
"아릴"기는 완전 접합 파이-전자계를 갖는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 탄소 원자의 인접 쌍들을 공유하는 고리)기를 나타낸다. 아 릴기의 제한 없는 예에는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이 있다. 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환된 기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐; 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NRxRy로부터 선택된 하나 이상이며, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, C-카르복시, 술포닐, 트리할로메틸 및 이들을 합하여 5 또는 6원의 헤테로알리시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴"기는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리(들)를 가지고, 완전 접합 파이-전자계를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 원자의 인접 쌍들을 공유하는 고리)기를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴기는 헤테로아릴기 내의 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이 모 헤테로아릴의 N-옥시드가 화학적으로 존재할 수 있는 경우에 용어 헤테로아릴이 모 헤테로아릴의 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다는 것에 유념하여야 한다. 헤테로아릴기의 제한 없는 예에는 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐트리아진, 테트라지닐 및 테트라졸릴이 있다. 치환되는 경우에, 치환된 기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오알콕시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NRxRy로부터 선택되는 하나 이상이며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 "헤테로알리시클릭"기는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리(들)를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리기를 나타낸다. 고리는 결합의 안정한 배열을 제공하는 것으로부터 선택되고, 존재하지 않을 고리계는 포함하지 않는 것으로 의도되지는 않는다. 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전 접합 파이-전자계를 가지지 않는다. 헤테로알리시클릭기의 제한 없는 예에는 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 3-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐이 있다. 치환되는 경우에, 치환된 기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아 릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NRxRy로부터 선택되는 하나 이상이며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같다.
"알킬"기는 직쇄 및 분지쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자 (언제나 수치 범위, 예컨대 "1-20"이 본원에 언급되어 있으며, 기, 이 경우에는 알킬기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 등 및 20 개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미함)를 가진다. 더 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중급 알킬이다. 가장 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환된 기(들)는 바람직하게는 트리할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐 및 이들을 합하여 5 또는 6원의 헤테로알리시클릭 고리로부터 개별적으로 선택된 하나 이상이다.
"시클로알킬"기는 하나 이상의 고리가 완전 접합 파이-전자계를 갖지 않는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 탄소 원자의 쌍을 공유하며 인접한 고리) 기를 나타낸다. 시클로알킬기의 제한 없는 예에는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔 및 아다만탄이 있다. 시클로알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환된 기(들)는 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로-메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NRxRy로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상이며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같다.
"알케닐"기는 2 개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 본원에 정의한 알킬기를 나타낸다.
"알키닐"기는 2 개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으 로 이루어진 본원에 정의한 알킬기를 나타낸다.
"히드록시"기는 -OH기를 나타낸다.
"알콕시"기는 본원에 정의한 -O-알킬 및 -O-시클로알킬기 모두를 나타낸다.
"아릴옥시"기는 본원에 정의한 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 모두를 나타낸다.
"헤테로아릴옥시"기는 헤테로아릴-O-기를 나타내며, 헤테로아릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"헤테로알리시클록시"기는 헤테로알리시클릭-O-기를 나타내며, 헤테로알리시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"티오히드록시"기는 -SH기를 나타낸다.
"티오알콕시"기는 본원에 정의한 S-알킬 및 -S-시클로알킬기 모두를 나타낸다.
"티오아릴옥시"기는 본원에 정의한 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기 모두를 나타낸다.
"티오헤테로아릴옥시"기는 헤테로아릴-S-기를 나타내며, 헤테로아릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"티오헤테로알리시클록시"기는 헤테로알리시클릭-S-기를 나타내며, 헤테로알리시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"카르보닐"기는 -C(=O)-R"기를 나타내며, 여기서 R"은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리 시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨) (각각 본원에 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알데히드"기는 R"가 수소인 카르보닐기를 나타낸다.
"티오카르보닐"기는 -C(=S)-R"기를 나타내며, R"는 본원에 정의한 바와 같다.
"케토"기는 -CC(=O)C-기를 나타내며, 여기서 C=O의 양쪽 또는 어느 한쪽의 탄소는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로알리아시클릭기의 탄소일 수 있다.
"트리할로메탄카르보닐"기는 Z3CC(=O)-기를 나타내며, 상기 Z는 할로겐이다.
"C-카르복시"기는 -C(=O)O-R"기를 나타내며, R"는 본원에 정의한 바와 같다.
"O-카르복시"기는 R"C(-O)O-기를 나타내며, R"는 본원에 정의한 바와 같다.
"카르복실산"기는 R"가 수소인 C-카르복시기기를 나타낸다.
"트리할로메틸"기는 -CZ3기를 말하여, 여기서 Z는 본원에 정의한 할로겐기이다.
"트리할로메탄술포닐"기는 Z3CS(=O)2-기를 나타내며, Z는 상기에 정의한 바와 같다.
"트리할로메탄술폰아미도"기는 Z3CS(=O)2NRx-기를 나타내며, Z 및 R은 본원에 정의한 바와 같다.
"술피닐"기는 -S(=O)-R"기를 나타내며, R"는 본원에 정의한 바와 같고, 추가적으로 1 개의 결합만, 즉 -S(O)-이다.
"술포닐"기는 -S(=O)2R"기를 나타내며, R"는 본원에 정의한 바와 같고, 추가적으로 1 개의 결합만, 즉 -S(O)2-이다.
"S-술폰아미도"기는 -S(=O)2NRXRY를 나타내며, RX 및 RY 는 본원에 정의한 바와 같다.
"N-술폰아미도"기는 R"S(=O)2NRx-기를 나타내며, Rx는 본원에 정의한 바와 같다.
"O-카르바밀"기는 본원에 정의한 -OC(=O)NRxRy를 나타낸다.
"N-카르바밀"기는 RxOC(=O)NRy기를 나타내며, Rx 및 Ry 는 본원에 정의한 바와 같다.
"O-티오카르바밀"기는 -OC(=S)NRxRy기를 나타내며, Rx 및 Ry 는 본원에 정의한 바와 같다.
"N-티오카르바밀"기는 RxOC(=S)NRy-기를 나타내며, Rx 및 Ry 는 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노"기는 -NH2기를 나타낸다.
"C-아미도"기는 -C(=O)NRxRy기를 나타내며, Rx 및 Ry는 본원에 정의한 바와 같다.
"C-티오아미도"기는 -C(=S)NRxRy기를 나타내며, Rx 및 Ry 는 본원에 정의한 바와 같다.
"N-아미도"기는 RxC(=O)NRy-기를 나타내며, Rx 및 Ry는 본원에 정의한 바와 같다.
"우레이도"기는 -NRxC(=O)NRyRy2기를 나타내며, Rx 및 Ry는 본원에 정의한 바와 같고, Ry2는 Rx 및 Ry와 같은 것으로 정의한다.
"구아니디노"기는 -RxNC(=N)NRyRy2기를 나타내며, Rx, Ry 및 Ry2는 본원에 정의한 바와 같다.
"구아닐"기는 RxRyNC(=N)-기를 나타내며, Rx 및 Ry는 본원에 정의한 바와 같다.
"시아노"기는 -CN기를 나타낸다.
"실릴"기는 -Si(R")3을 나타내며, R"는 본원에 정의한 바와 같다.
"포스포닐"기는 P(=O)(ORx)2를 나타내며, Rx는 본원에 정의한 바와 같다.
"히드라지노"기는 -NRxNRyRy2기를 나타내며, Rx, Ry 및 Ry2는 본원에 정의한 바 와 같다.
임의의 인접한 2 개의 R기가 합쳐져 추가적인 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하여 이러한 R기를 초기에 갖는 고리에 융합된다.
헤테로아릴계 중 질소 원자가 "헤테로아릴 고리 이중 결합에 참여"할 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있고, 이는 5원 고리 헤테로아릴기를 포함하는 2 개의 토오토머 구조 중 이중 결합을 형성하는 것을 말한다. 이것은 질소도 역시 치환될 수 있다는 것을 당업계의 화학자에 의해 이해될 수 있다는 것을 말해준다. 본 발명의 개시내용 및 청구의 범위는 알려진 화학적 결합의 일반적 원칙에 기초한다. 청구의 범위가 문헌에 기초하여 불안정하거나 존재할 수 없는 것으로 알려진 구조를 포함하지 않는다는 것이 이해된다.
본원에서 개시된 화합물의 생리학상 허용되는 염 및 프로드러그는 본 발명의 범위 내에 있다. 본원 및 청구의 범위에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"이란 용어는 무독성 염기 부가 염을 포함하는 것을 의도한다. 적합한 염은 유기 및 무기산, 비제한적으로 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산 등으로부터 유도되는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"은 또한 암모늄, 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토 금속염, 특히 칼슘 또는 마그네슘과 같은 대이온이 있는 카르복실레이트와 같은 산성기의 염; 및 저급 알킬아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민 등) 또는 치환된 저급 알킬아민 (예를 들면, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리 스(히드록시메틸)-아미노메탄과 같은 히드록실-치환 알킬아민) 또는 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 적합한 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 방법에서, 용어 "항바이러스 유효량"은 방법의 각 유효 성분의 총량이 유의한 환자 이익 (patient benefit), 즉 HIV 감염 억제에 의해 특성화되는 급성 상태의 회복을 나타내기에 충분하다는 것을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분으로 사용될 때, 상기 용어는 성분 단독을 의미한다. 순차적으로 또는 동시에 조합으로 사용될 때는, 상기 용어는 치료 효과를 보이는 활성 성분의 조합량을 말한다. 본원 및 청구의 범위에 사용되는 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 HIV 감염과 연관된 질병을 예방하거나 개선시키는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 AIDS의 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 본 화합물과의 조합에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신, 예컨대 하기 표의 제제와 조합으로 노출전 및(또는) 노출후의 간격으로 효과적으로 투여될 수 있다.
항바이러스제
약물명 제조자 징후
097 훽스트 (Hoechst)/바이엘 (Bayer) HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제)
암프레니비르
141 W94
GW141		 글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome) HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
아바카비르 (1592U89)
GW 1592		 글락소 웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
아세만난 카링톤 랩스 (Carrington Labs, Irving, TX) ARC
아시클로비르 버로우 웰컴 (Burroughs Wellcome) HIV 감염, AIDS, ARC; AZT와 복합
AD-439 타녹스 바이오시스템즈 (Tanox Biosystems) HIV 감염, AIDS, ARC
AD-519 타녹스 바이오시스템즈 HIV 감염, AIDS, ARC
아데포비르 디피복실
AL-721		 길리드 사이언스 에티겐 (Gilead Sciences Ethigen, Los Angeles, CA) HIV 감염 ARC, PGL HIV 양성, AIDS
알파 인터페론 글락소 웰컴 카포시 육종, HIV; 레트로비르와 복합
안사마이신
LM 427		 아드리아 래버러토리즈 (Adria Laboratories, Dublin, OH)
에르바몬트 (Erbamont, Stamford, CT)		 ARC
pH 불안정 알파 변종 인터페론를 중화시키는 항체 어드벤스 바이오쎄라피 컨셉츠 (Advanced Biotherapy Concepts, Rockville, MD) AIDS, ARC
AR177 아로넥스 팜 (Aronex Pharm) HIV 감염, AIDS, ARC
베타-플루오로-ddA 내셔날 캔서 인스티튜트 AIDS-관련 질환
BMS-232623 (CGP-73547) 브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)/노바티스 (Novartis) HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
BMS-234475 (CGP-61755) 브리스톨-마이어스 스큅/노바티스 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
CI-1012 워너-램버트 (Warner-Lambert) HIV-1 감염
키도포비르 길리드 사이언스 (Gilead Science) CMV 망막염, 헤르프스, 파필로마바이러스
쿠르단 술페이트 AJI 파마 USA (AJI Pharma USA) HIV 감염
사이토메갈로바이러스
임뮨 글로빈		 메드임뮨 (MedImmune) CMV 망막염
사이토벤 신텍스 (Syntex) 시력 위협
간시클로비르 CMV
말초 CMV
망막염
델라비리딘 파마시아-업존 (Pharmacia-Upjohn) HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
덱스트란 술페이트 우에노 파인 켐. 아이엔디. 엘티디. (Ueno Fine Chem. Ind. Ltd., Osaka, Japan) AIDS, ARC, HIV 양성 무증후성
ddC
디데옥시시티딘		 호프만-라 로체 (Hoffman-La Roche) HIV 감염, AIDS, ARC
ddI
디데옥시이노신		 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS, ARC; AZT/d4T와 복합
DMP-450 AVID (Camden, NJ) HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
에파비렌즈 (DMP 266)
(-)6-클로로-4-(S)-시클로프로필에티닐-4(S)-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온, STOCRINE		 듀폰 머크 (DuPont Merck) HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 RT 억제제)
EL10 엔란 코프, 피엘시 (Elan Corp, PLC, Gainesville, GA) HIV 감염
팜시클로비르 스미쓰 클라인 대상포진, 단순포진
FTC 에모리 유니버시티 (Emory University) HIV 감염, AIDS, ARC (역전사 효소 억제제)
GS 840 길리드 HIV 감염, AIDS, ARC (역전사 효소 억제제)
HBY097 훽스트 마리온 로우셀 (Hoechst Marion Roussel) HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)
히페리신 VIMRx 팜. (VIMRx Pharm.) HIV 감염, AIDS, ARC
재조합 인간 인터페론 베타 트리톤 바이오사이언스 (Triton Biosciences, Almeda, CA) 카포시 육종, ARC
인터페론 알파-n3 인터페론 사이언스 ARC, AIDS
인디나비르 머크 HIV 감염, AIDS, ARC, 무증후성 HIV 양성; 또한 AZT/ddI/ddC 과 복합
ISIS 2922 ISIS 파마슈티칼스 (ISIS Pharmaceuticals) CMV 망막염
KNI-272 내셔날 캔서 인스티튜트 (Nat'l Cancer Institute) HIV-관련 질환
라미부딘, 3TC 글락소 웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC (역전사 효소 억제제); 및 또한 AZT와 함께
로부카비르 브리스톨-마이어스 스큅 CMV 감염
넬피나비르 아고우론 파마슈티칼스 (Agouron Pharmaceuticals) HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
네비라핀 뵈헤링거 인글레하임 (Boeheringer Ingleheim) HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
노바프렌 노바페론 랩스, 인크. (Novaferon Labs, Inc., Akron, OH) HIV 억제제
펩티드 T 옥타펩티드 서열 페닌술라 랩스 (Peninsula Labs, Belmont, CA) AIDS
트리소듐 포스포노포르메이트 아스트라 팜. 프로덕츠,인크. (Astra Pharm. Products, Inc.) CMV 망막염, HIV 감염, 기타 CMV 감염
PNU-140690 파마시아 업존 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
프로부콜 비렉스 (Vyrex) HIV 감염, AIDS
RBC-CD4 세필드 메드. 테크 (Sheffield Med. Tech, Houston, TX) HIV 감염, AIDS, ARC
리토나비르 애보트 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
사퀴나비르 호프만-라 로체 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
스타부딘; d4T
디데히드로데옥시티미딘		 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS, ARC
발라시클로비르 글락소 웰컴 성기 HSV & CMV 감염
비라졸 리바비린 비라텍 (Viratek)/ICN (Costa Mesa, CA) 무증후성 HIV 양성, LAS, ARC
VX-478 베르텍스 HIV 감염, AIDS, ARC
잘시타빈 호프만-라 로체 HIV 감염, AIDS, ARC; AZT와 함께
지도부딘; AZT 글락소 웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시 육종; 다른 처방과 복합
테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (비레아드 (Viread; 등록상표)) 길리드 HIV 감염, AIDS (역전사효사 억제제)
콤비비르 (Combibir; 등록상표) GSK HIV 감염, AIDS (역전사효사 억제제)
아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐 (Ziagen; 등록상표)) GSK HIV 감염, AIDS (역전사효사 억제제)
면역 조절제
약물명 제조자 징후
AS-101 와이어스-아이에르스트 (Wyeth-Ayerst) AIDS
브로피리민 파마시아 업존 진행된 AIDS
아세만난 카링톤 랩스, 인크. (Irving, TX) AIDS, ARC
CL246, 738 아메리칸 시아나미드 레데를레 랩스 (American Cyanamid Lederle Labs) AIDS, 카포시 육종
EL10 엔란 코프, 피엘시 (Elan Corp, Gainesville, GA) HIV 감염
FP-21399 푸키 이뮤노팜 (Fuki ImmunoPharm) CD4+ 세포와 HIV융합 차단
감마 인터페론 제넨텍 (Genentech) TNF (종양괴사인자)와 복합된 ARC
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 제네틱스 인스티튜트 산도즈 (Genetics Institute Sandoz) AIDS
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 훽스트-로우셀 이뮤넥스 (Immunex) AIDS
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 쉐링 플라우 (Schering-Plough) AZT와 복합의 AIDS
HIV 코어 입자 면역자극체 로레르 (Rorer) 혈청양성 HIV
IL-2
인터루킨-2		 세투스 (Cetus) AZT와 복합의 AIDS
IL-2
인터루킨-2		 호프만-라 로체 이뮤넥스 AIDS, ARC, HIV: AZT와 복합됨
IL-2
인터루킨-2 (알데슬루킨)		 키론 (Chiron) AIDS, CD4 세포 카운트 증가
정맥내 면역글로불린 (인간) 쿠터 바이올로지컬 (Cutter Biological, Berkeley, CA) 소아 AIDS; AZT와 복합

IMREG-1 임레그 (Imreg , New Orleans, LA) AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
IMREG-2 임레그 (New Orleans, LA) AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
이무티올 디에틸 티티오 카르바메이트 메리에욱스 인스티튜트 (Merieux Institute) AIDS, ARC
알파-2 인터페론 쉐링 플라우 카포시 육종; AZT, AIDS와 복합
메티오닌-엔케팔린 TNI 파마슈티칼 (Chicago, IL) AIDS, ARC
MTP-PE
무라밀-트리펩티드		 시바-게이기 코프. (Ciba-Geigy Corp.) 카포시 육종
과립구 콜로니 자극 인자 암젠 (Amgen) AIDS; AZT와 복합
레문 임뮨 리스판스 코프. (Immune Response Corp.) 면역치료
rCD4
재조합 가용성 인간 CD4		 제넨텍 AIDS, ARC
rCD4-IgG
하이브리드		 AIDS, ARC
재조합 가용성 인간 CD4 바이오젠 (Biogen) AIDS, ARC
인터페론 알파 2a 호프만-라 로체 카포시 육종 AIDS, ARC; AZT과 복합
SK & F106528 가용성 T4 스미쓰 클라인 HIV 감염
티모펜틴 이뮤노바이올로지 리서치 인스티튜트 (Immunobiology Research Institute, Annandale, NJ) HIV 감염
종양 괴사 인자;TNF 제넨텍 감마 인터페론과 복합된 ARC
항감염제
약물명 제조자 징후
클린다마이신과 프리마퀸 파마시아 업존 PCP
플루코나졸 화이자 (Pfizer) 크립토코쿠스 수막염, 칸디다증
파스틸레
니스타틴 파스틸레		 스큅 코프 경구 칸디다증의 예방
오르니딜
에플로르니틴		 멜레 다우 (Merrell Dow) PCP
펜타미딘
이세티오네이트 (IM & IV)		 리포메드 (LyphoMed, Rosemont, IL) PCP 치료
트리메토프림 항박테리아
트리메토프림/술파 항박테리아
피리트렉심 버로우 웰컴 PCP 치료
흡입용 펜타미딘 이세티오네이트 피손스 코포레이션 (Fisons Corporation) PCP 예방
스피라마이신 론-파울렌크 디아르헤아 (Rhone-Poulenc diarrhea) 크립토스포리듐
인트라코나졸-
R51211		 얀센-팜. (Janssen-Pharm.) 히스토플라스마증; 크립토코쿠스 수막염
트리메트렉세이트 워너-램버트 PCP
다우노루비신 넥스스타르 세퀘스 (NeXstar, Sequus) 카포시 육종
재조합 인간
에리트로포이에틴		 오르토팜. 코프 (OrthoPharm. Corp.) AZT 처방과 관련된 심한 빈혈
재조합 인간 성장 호르몬 세로노 (Serono) AIDS-연관 소모병, 악액질
메게스트롤 아세테이트 브리스톨-마이어스 스큅 AIDS와 연관된 식용부진의 치료

테스토스테론 알자. (Alza,) 스미쓰 클라인 AIDS 연관 소모병
토탈 엔터랄 뉴트리션 (Total Enteral Nutrition) 노리치 에아톤 파마슈티칼스 (Norwich Eaton Pharmaceuticals) AIDS와 연관된 설사 및 흡수 불량

추가적으로, 본원의 본 발명의 화합물은 HIV 침입 억제제로 불리우는 다른 종류의 AIDS 치료용 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 HIV 침입 억제제의 예는 문헌 [DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; 및 DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, HIV 침입 억 제제 또는 백신과의 조합의 범위는 상기의 표에 열거된 것에 제한되지 않고, 원칙적으로 AIDS의 치료에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물과 HIV 프로테아제의 억제제 및(또는) HIV 역전사 효소의 비-뉴클레오시드 억제제로 동시 또는 교대로 치료하는 것이 바람직한 조합이다. 조합에서 임의적인 제4 성분은 ATZ, 3TZ, ddC 또는 ddI와 같은 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 억제제이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 인디나비르, 즉 N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복사미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 황산염이고, U.S. 5,413,999에 따라 합성된다. 인디나비르는 일반적으로 1 일 3 회로 800 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 다른 바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르로 600 또는 1 일 3 회로 1200 mg의 투여량으로 투여된다. 바람직한 HIV 역전사 비-논뉴클레오시드 억제제는 에파비렌즈를 포함한다. ddC, ddI 및 AZT의 제조 역시 EPO 0,484,071에 기재되어 있다. 이 조합은 HIV 감염 정도 및 확산을 제한하는 데 기대 이상의 효과를 가질 수 있다. 바람직한 조합은 (1) 인디나비르와, 에파비렌즈, 및 임의적으로 ATZ 및(또는) 3TC 및(또는) ddI 및(또는) ddC; (2) 인디나비르와, 임의의 AZT 및(또는) ddI 및(또는) ddC 및(또는) 3TC, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및(또는) 지도부딘; (4) 지도부딘 및 라미부딘 및 141W94 및 1592U89; (5) 지도부딘 및 라미부딘을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 다른 활성 제제의 이러한 조합은 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소를 다른 제제의 투여 이전에, 동시에, 또는 그 후에 투여할 수 있다.
약칭
대부분이 당업자에게 잘 공지되어 있는 통상적인 약칭인 하기의 약칭은 본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전체에 걸쳐 사용된다. 사용된 약칭의 일부는 하기와 같다:
h = 시간
rt = 실온
mol = 몰
mmol = 밀리몰
g = 그램
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
TFA = 트리플루오로아세트산
DCE = 1,2-디클로로에탄
CH2Cl2 = 디클로로메탄
TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
THF = 테트라히드로푸란
DEPBT = 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
P-EDC = 중합체 지지된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
휘니그 염기 (Hunig's base) = N,N-디이소프로필에틸아민
mCPBA = 메타-클로로퍼벤조산
아자인돌 = 1H-피롤로-피리딘
4-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-b]피리딘
5-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-c]피리딘
6-아자인돌 = 1H-피롤로[2,3-c]피리딘
7-아자인돌 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘
PMB = 4-메톡시벤질
DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
OTf = 트리플루오로메탄술폰옥시
NMM = 4-메틸모르폴린
PIP-COPh = 1-벤조일피페라진
NaHMDS = 나트륨 헥사메틸디실라지드
EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
TMS = 트리메틸실릴
DCM = 디클로로메탄
DCE = 디클로로에탄
MeOH = 메탄올
THF = 테트라히드로푸란
EtOAc = 에틸 아세테이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
TMP-Li = 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬
DME = 디메톡시에탄
DIBALH = 디이소부틸알루미늄 히드리드
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
CBZ = 벤질옥시카르보닐
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
4-알케닐 피페리딘 아미드 또는 그의 유사체의 합성 방법 및 항-HIV-1 활성은 하기와 같다.
본 발명의 화합물의 제조:
Figure 112004055595232-pct00025
단계 D 설명: 반응식 A에서 나타난 바와 같이, 중간체 H-W (여기서, W는 청 구항 제1항과 상응하고, H는 수소임)를 표준 아미드 결합 또는 펩티드 결합 형성 커플링제를 사용하여 산 QC(O)C(O)OH (Z-OH로 나타낼 수도 있음)와 커플링시킬 수 있다. 테트라히드로푸란 중의 EDAC 및 트리에틸아민, 또는 클로로포름 중의 BOPCl 및 디이소프로필 에틸 아민의 조합을 가장 흔히 사용해 왔지만, DEPBT 또는 다른 커플링제, 예컨대 PyBop를 사용할 수도 있다. 또다른 유용한 커플링 조건에서는 HATU를 사용한다 [L.A. Carpino et. al. J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilio et. al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581]. 이런 시약의 일반적인 사용 방법은 DMF 중의 산 (1 당량) 및 H-W-A 또는 HCl 염 (2 당량)을 실온에서 1 시간 내지 2 일 동안 교반한다. HATU (2 당량)를 한 번에 첨가하고, 이어서 DMAP (3 당량)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 2 시간 내지 15 시간 동안 교반하였다 (반응 과정을 TLC, LC/MS와 같은 표준 방법으로 모니터링함). 혼합물을 여과지로 여과하여 고체를 수집한다. 여액을 농축하고, 물을 첨가한다. 혼합물을 다시 여과하고, 고체를 물로 세척한다. 고체를 합하고, 물로 세척한다. 아미드 결합 커플링을 위한 많은 시약이 당업계의 숙련된 유기 화학자들에 의해 공지되어 있으며, 이들의 거의 대부분은 커플링된 아미드 생성물을 얻는 데 적절하다. 상기 언급한 바와 같이, DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온) 및 일반적으로 휘니그 염기로 공지된 N,N-디이소프로필에틸아민은 아미드 결합 (단계 D)을 형성하여, 청구항 제1항의 화합물을 제공하기 위한 또다른 효과적인 방법의 일례이다. DEPBT는 알드리치사 (Adrich)로부터 구입하거나 또는 참조문헌 28 [Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93]의 방법에 따라 제조된다. 일반적으로, DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매를 사용하지만, 다른 비양자성 용매를 사용할 수도 있다.
아미드 결합 형성 반응은 상기 기재된 바람직한 조건, 하기 기재될 EDC 조건, 본원에 기재된 기타 커플링 조건, 또는 별법으로 치환체 R2-R5의 형성에 대해 본원에서 후술할 아미드 결합 형성에 대한 조건 또는 커플링제를 사용하여 수행할 수 있다. 몇몇 특정한 비제한적인 예가 본원에 주어져 있다.
별법으로, THF/에테르 중의 디아조메탄 과량을 사용하여 산을 메틸 에스테르로 전환할 수 있다. 건조 THF 중의 메틸 에스테르를 중간체 H-W의 리튬 아미드와 반응시킬 수 있다. H-W의 리튬 아미드인 Li-W는 중간체 1과 THF 중의 리튬 비스트리메틸실릴아미드를 빙수 냉각조에서 30 분 동안 반응시켜 형성된다. 부가적인 반응성을 원한다면, 나트륨 또는 칼륨 아미드를 유사하게 형성하여 사용할 수 있다. 다른 에스테르, 예컨대 에틸, 페닐 또는 펜타플루오로페닐을 사용할 수 있으며, 표준 방법을 이용하여 형성한다. 반응식 A1은 BOP-Cl 커플링 방법을 사용하는 일반적인 커플링 반응을 나타내는 한편, 반응식 A2는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 전구체를 제조하는 데 사용되는 커플링 반응으로 대표되는 특정 반응을 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00026
Figure 112004055595232-pct00027
Figure 112004055595232-pct00028
Figure 112004055595232-pct00029
Figure 112004055595232-pct00030
반응식 B 및 C에서 나타난 바와 같이, 일반적으로 3급 아민 염기의 존재하에 아민인 H-W를 산 할라이드 QC(O)C(O)-Cl (Z-Cl로도 나타냄)과 반응시켜 본 발명의 목적 화합물을 제공하는 것으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 반응 은 대개 약 2 ℃의 온도에서 시작되고, 상온으로 가온되지만, 필요한 경우에 더 낮은 온도 또는 심지어는 가열을 이용할 수도 있다. 무수 비양자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디옥산, THF, 아세토니트릴, DMF 등에서 3급 아민 (3-10 당량), 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 0 ℃ 내지 환류 온도의 범위에서 QC(O)C(O)-Cl (Z-Cl)을 적합한 H-W-A와 반응시킨다. 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 THF가 가장 바람직하다. LC/MS로 반응을 모니터링할 수 있다.
순수한 또는 촉매량의 DMF를 함유하는 벤젠 또는 티오닐 클로라이드와 같은 용매 중의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 QC(O)C(O)OH (Z-OH)를 산 클로라이드 QC(O)C(O)-Cl (Z-Cl)로 전환할 수 있다. 기재에 따라 0 ℃ 내지 환류 온도를 사용할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00031
피페라진 아미드와 옥소아세틸 유도체를 커플링하는 방법은 각각 참조문헌 93 내지 95 및 106인 블레어 (Blair), 왕 (Wang), 월리스 (Wallace) 또는 왕 ( Wang)의 문헌에 기재되어 있다. 2002년 10월 22일에 승인된 미국 특허 제6,469,006호; 2002년 11월 5일에 승인된 미국 특허 제6,476,034호; 2001년 12월 19일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제10/027,612호 (2001년 6월 25일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제 09/888,686호의 부분 연속 출원, 2002년 1월 17일에 공개된 PCT WO 제02/04440호에 대응); 및 2002년 8월 7일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제10/214,982호 (2002년 1월 2일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제10/038,306호의 부분 연속 출원, 2002년 8월 15일에 공개된 PCT WO 제02/62423호에 대응)의 모든 기재 내용이 본원에 참조문헌으로 포함된다. 이들 참조문헌에서 인돌 또는 아자인돌 옥소아세트산과 피페라진 아미드의 커플링에 사용하는 방법을 피페라진 벤즈아미드 대신 피페리딘 알켄을 사용하는 것을 제외하고는 본 발명의 화합물을 형성하는 데 유사하게 사용할 수 있다.
일반 반응식:
반응식 D는 H-W (여기서, W는 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 정의된 바와 같음)로 기재된 화합물의 유용한 제조 방법을 설명한다. 일반적으로, 상기 방법은 D가 인접한 메틸렌 잔기에 있는 수소의 PKA를 낮추는 기일 때 가장 잘 수행될 것이다. 예를 들어, 청구항에 명시된 시아노, 술포닐, 아미도 등이 있다. A는 청구항 제1항에 기재된 바와 같이 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기일 수 있다. A는 또한 청구항 제1항에 기재된 다른 기일 수 있다. C1 내지 C4 알콜의 알콕시드 염기가 사용될 수 있지만, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 디알킬 아미드 또는 상응하는 비스트리메틸실릴 아미드와 같은 다른 염기가 사용될 수도 있다.
중간체의 제조:
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Figure 112004055595232-pct00033
반응식 E에 나타난 바와 같이, 케톤에 유기 금속 시약을 첨가하여 중간체인 3차 알콕시드를 제공하고, 이를 양성자화 및 산 촉매화 제거 반응에 의해 원하는 이중 결합을 형성할 수 있다. 제시된 많은 유기 금속 시약이 충분할 수 있지만, 많은 경우에 아민 질소의 탈보호를 보상하기 위해 여분의 당량 (총 2 당량 이상)이 필요할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00034
케톤을 원하는 생성물로 전환시키기 위해 비티히 (Wittig), 호너 에몬스 (Horner Emmons), 피터슨 (Petersen) 또는 비소 (Arsenic) 계와 같은 표준 올레핀화 조건을 사용할 수 있다. 상기 방법 및 사용법에 대한 몇몇 일반적인 검토가 문 헌 [Wadsworth, W. S, Jr., in "Organic Reactions", Dauben, W. G., Ed., Wiley, New York, 1977, 25, 73, McMurry, J. E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405, Cushman, M., et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807]에 포함되어 있다. Z가 트리페닐 포스핀일 때, THF 중의 인 일라이드를 생성하는 데 부틸 리튬 또는 LDA를 사용하고, 이어서 일라이드를 케톤과 반응시켜 원하는 생성물을 제공할 수 있다. 포스피네이트 또는 포스핀 옥시드계 시약을 유사한 염기, 또는 상응하는 알콜 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 메톡시드 또는 에톡시드와 함께 사용할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00035
Figure 112004055595232-pct00036
반응식 H에 나타난 바와 같이, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플 레이트 또는 포스포네이트를 함유하는 치환된 아자인돌은 보로네이트 (스즈키형 반응) 또는 스탄난과 커플링 반응을 하여 치환된 아자인돌을 제공한다. 스탄난 및 보로네이트는 표준 문헌 방법을 통해 또는 본원의 실험 단락에 기재된 바와 같이 제조된다. 비닐 브로마이드, 클로라이드, 트리플레이트 또는 포스포네이트는 금속 매개된 커플링 반응을 하여 화학식 W-H의 화합물을 제공할 수 있다. 스틸 또는 스즈키 커플링이 특히 유용하다. 이러한 종류의 금속 매개된 커플링에 대한 참조문헌 및 최상의 조건에 대한 자세한 논의가 본원에서 후술될 것이며, 이러한 논의는 이들 유형의 반응이 또한 인돌 및 아자인돌을 관능화하는 데 어렵게 사용될 수 있는지에 대한 것과 연결된다.
Ar이 벤젠일 때, 출발 물질들은 시판되고 있음.
Figure 112004055595232-pct00037
별법으로, 고활성 로듐 촉매를 사용한 올레핀 치환을 통해 화합물 W-H를 제조할 수 있다. 문헌의 방법으로 제조된 전구체 케톤의 간단한 비티히 메틸렌화로 메틸렌 출발 물질을 제조할 수 있다. 올레핀 치환은 바람직하게는 하기 참조문헌에 기재된 이마다조일리덴 루테늄 벤질리덴 촉매 1%를 사용하여 수행된다. 반응은 저온 (-40 ℃) 또는 유사한 온도에서 시작한다. 출발 메틸렌 물질을 과량의 올레핀 (5 내지 100 당량)과 혼합하고, 반응물을 약 40 ℃로 가온하였다. [Synthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Metathesis, Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.. Organic Letters ACS ASAP].
하기에 열거된 추가의 참조문헌들은 상기 촉매와 함께 사용될 수 있는 추가의 조건 및 설명을 나타내고 있다.
[Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis. Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H.. The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10, A Versatile Precursor for the Synthesis of New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts. Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H.. Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318, Olefin metathesis with 1,1-difluoroethylene. Trnka, Tina M.; Day, Michael W.; Grubbs, Robert H.. Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(18), 3441-3444]
반응식 K는 비티히 올레핀화를 통해 피페리돈을 일관능화된 올레핀으로 전환시키는 순서를 나타낸다. 브롬화 및 데히드로브롬화는 다목적 비닐 브로마이드 중간체를 제공한다. 상기 중간체를 BOPCl과 함께 QC(O)C(O)OH 산과 커플링하여, 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공한다. 이어서 상기 중간체를 보로네이트 또는 스탄난과 팔라듐 매개된 커플링을 이용하여 관능화한다. 이들 커플링 조건은 본원에 기재되어 있다.
Figure 112004055595232-pct00038
반응식 L은 실험 단락에 기재된 예 중 일부인 반응식 K의 특정한 예를 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00039
반응식 M은 리튬 브로마이드 교환 및 이산화탄소와의 반응을 통해 보호된 비닐 브로마이드를 카르복실산으로 전환시킬 수 있는 방법을 나타낸다. 본원 및 포함되는 문헌에 기재된 바와 같이, 카르복실산은 많은 헤테로사이클 또는 아미드에 대해 탁월한 전구체이다. 반응식 M의 나머지는 관능화된 옥사디아졸로의 전환을 나타낸다. 본원에 기재된 다른 화학 반응은 산을 본 발명의 다른 화합물의 기로 전환시키는 기타 방법을 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00040
반응식 N은 반응식 M의 더 특정한 예를 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00041
반응식 P는 비닐 브로마이드를 관능화하여 D (또는 A)기를 부착하는 방법을 나타낸다. 변형된 스틸 커플링 또는 아연 매개된 커플링을 나타낸다. 이러한 변형에 대한 상세한 설명은 금속 커플링 단락에서 후술한다.
Figure 112004055595232-pct00042
반응식 Q는 반응식 P의 몇몇 특정한 예를 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00043
반응식 R은 비닐 브로마이드를 관능화하여 D (또는 A)기를 부착하는 방법을 나타낸다. 변형된 스틸 커플링, 아연 매개된 커플링 또는 스즈키 보론산 커플링을 나타낸다. 비닐 브로마이드를 비닐 요오다이드로 전환하는 방법이 제시된다. 비닐 브로마이드가 효과적인 반응을 하지 못한다면, 더 반응성인 요오다이드를 양호한 파트너로서 제조할 수 있다. 이러한 변형의 상세한 설명은 금속 커플링 단락에서 후술한다.
Figure 112004055595232-pct00044
반응식 S는 반응식 R의 특정한 예를 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00045
반응식 T는 비닐 브로마이드를 더 관능화된 D (또는 A)기로 전환하는 방법을 보여준다. 중요한 알데히드 중간체를 비닐 브로마이드로부터 생성하고, 이를 사용하여 토스믹 (Tosmic)과 반응시켜 옥사졸과 같은 헤테로아릴을 생성할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00046
반응식 U는 히드라지드 (산으로부터 생성)를 사용하여 다른 치환체를 갖는 옥사디아졸을 제조할 수 있는 방법을 보여준다.
Figure 112004055595232-pct00047
반응식 V는 반응식 U의 더 특정한 예를 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00048
반응식 W는 D (또는 A)를 부착하는 몇몇 다른 방법을 보여준다.
Figure 112004055595232-pct00049
반응식 X는 관능화된 헤테로아릴 또는 상기 경우에는 아릴을 커플링하고, 이어서 더 관능화 (상기 경우에는, 에스테르를 알콜로 환원함) 할 수 있는 특정한 예를 보여준다.
Figure 112004055595232-pct00050
반응식 Y는 반응식 X의 더 특정한 예를 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00051
Q(C=O)m-OH 또는 Q(C=O)m-X (본 발명의 상세한 설명에서의 화학식 Ⅰ 및 상기 반응식 A-C에서 정의한 바와 같음)를 제조하는 방법은 본원 및 커플링 반응에 대해 상기에서 언급한 동일한 참조문헌 (각각 참조문헌 93 내지 95 및 106인 블레어 (Blair), 왕 (Wang), 월리스 (Wallace), 또는 왕 (Wang)의 문헌)에 기재되어 있다. 화학식 Ⅰ의 치환된 아자인돌 Q 및 Z 및 그의 합성에 유용한 중간체를 제조하기 위한 추가의 일반적인 방법이 하기 반응식에 기재되어 있다. 하기 반응식은 Q 또는 Q(CO)m-OH 또는 유도체 (여기서, 산은 산 할라이드 또는 에스테르로 전환됨)를 제조하는 데 사용될 수 있는 방법의 특정한 예를 제공한다.
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Figure 112004055595232-pct00053
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Figure 112004055595232-pct00056
반응식 1a-1e에서 단계 A는, 1a-1e에서와 같이 비닐 마그네슘 브로마이드를 아릴 또는 헤테로아릴 니트로기와 반응시켜 제시된 바와 같은 질소 함유 5원 고리를 형성하는 잘 공지된 바르톨리 (Bartoli) 반응을 통해 아자인돌 또는 인돌 유도체 2a-2e를 합성하는 방법을 나타낸다. 변형을 수행하는 방법을 상세히 설명한 몇몇의 참조문헌으로는 [Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ⅱ 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "A General Method for the Preparation of 4- and 6-Azaindoles". Journal of Organic Chemistry 2002, 67(7), 2345-2347 WO 0262423 August 15, 2002 "Preparation and antiviral activity for HIV-1 of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines" Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei]를 들 수 있다.
바람직한 방법에서는, THF 중의 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 (일반적으로 1.O M이지만 0.25 내지 3.0 M)을 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기하 -78 ℃에서 THF 중의 니트로 피리딘 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 온도를 -20 ℃로 가온하고, 이어서 약 12 시간 동안 교반한 후, 20% 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 건조제를 사용하여 전형적인 방법으로 후처리하였다.
생성물은 일반적으로 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 일반적으로 새로 제조한 비닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 최상의 결과를 얻었다. 몇몇의 경우에, 비닐 마그네슘 브로마이드는 비닐 마그네슘 클로라이드로 대체될 수 있다. 몇몇의 경우에, 변형된 방법은 때때로 향상된 수율을 제공할 수 있었다. 역첨가 방법을 때로는 사용할 수 있다 (니트로 피리딘 용액을 비닐 그리냐드 용액에 첨가함). 때때로 디메톡시 에탄 또는 디옥산과 같은 용매가 유용한 것으로 입증될 수 있다. -40 ℃의 THF 중의 비닐 마그네슘 브로마이드 1M 용액에 THF 중의 니트로 화합물을 첨가하는 방법이 이로운 것으로 입증될 수 있다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고, 표준 방법으로 정제한다. 이 별법에 대한 참고 사항은 문헌 [M. C. Pirrung, M. Wedel, and Y. Zhao et. al. Syn Lett 2002, 143-145]에 포함되어 있다.
치환된 아자인돌은 문헌에 기재된 방법으로 제조되거나, 시판되는 것을 이용할 수 있다. 따라서 중간체 2a-2d를 합성하는 많은 방법이 있으며, 특정예는 너무 많아서 열거할 수 없다. 관심있는 많은 화합물의 제조 방법이 각각 참조문헌 93 내지 95 및 106인 블레어 (Blair), 왕 (Wang), 월리스 (Wallace) 또는 왕 (Wang)의 문헌에 기재되어 있다. 7-아자인돌의 합성에 대한 검토가 공개되었다 [Merour et. al. 참조문헌 102]. 아자인돌의 또다른 합성법 및 중간체 2를 합성하는 일반적인 방법으로 하기 참조문헌 (a-k)에 기재되어 있는 것들이 포함되지만, 여기에만 제한되지는 않는다: [a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.- Farm. Zh. 1994, 28 (7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 및 이들 문헌 내의 참조문헌]. 기타 참조 문헌은 본원에서 후술한다. 출발 물질인 화학식 2e의 인돌 중간체 (반응식 1e)는 공지되어 있거나, 또는 문헌 [Gribble, G. (참조문헌 24 및 99), Bartoli et al (참조문헌 36), 참조문헌 37 또는 Richard A. Sundberg (참조문헌 40)]에 기재된 방법과 같은 문헌 방법에 따라 쉽게 제조된다. 인돌 중간체 제조에 대한 다른 방법으로는 문헌 [the Leimgruber-Batcho Indole synthesis (참조문헌 93), the Fisher Indole synthesis (참조문헌 94 및 95), the 2,3-rearrangement protocol developed by Gassman (참조문헌 96), the annelation of pyrroles (참조문헌 97), tin mediated cyclizations (참조문헌 98), 및 the Larock palladium mediated cyclization of 2-alkynyl anilines]를 들 수 있다. 인돌 합성의 많은 다른 방법이 공지되어 있으며, 당업계의 숙련된 화학자들은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있는 인돌 제조에 대한 조건을 쉽게 알 수 있다.
단계 B. 중간체 3a-e는 AlCl3 (염화 암모늄)의 존재하에 중간체 2와 과량의 ClCOCOOMe를 반응시켜 제조할 수 있다 [Sycheva et al. (참조문헌 26), Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N.]. 상기 반응을 수행하기 위한 정확한 방법에 대한 추가의 설명은 문헌 [a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3." J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wang et al. 2002 년 11 월 5 일에 공개된 US 제6,476,034 B2호 "Antiviral Azaindole derivatives" ; c) W. Blair et al. 2000 년 12 월 21 일에 공개된 PCT 특허 출원 WO 제00/76521 A1호; d) O. Wallace et. al. 2002 년 1 월 17 일에 공개된 PCT 출원 WO 제2/04440 A1호, Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106] 에 포함되어 있다. 일반적으로 CH2Cl2와 같은 불활성 용매를 사용하만, THF, Et2 0, DCE, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 다른 용매도 단독으로 또는 혼합물로 적합하게 사용할 수 있다. 옥살산의 에틸 또는 벤질 모노 에스테르와 같은 다른 옥살레이트 에스테르 또한 상기에 나타낸 방법에 대해 충분할 수 있다. 더 친유성인 에스테르는 수성 추출을 하는 동안 단리하기가 용이하다. 페놀성 또는 치환된 페놀성 (예컨대 펜타플루오로페놀) 에스테르는 단계 D에서 활성화 없이 H-W-A의 커플링을 직접 수행할 수 있다. 루이스산 촉매, 예컨대 주석 테트라클로라이드, 티탄 Ⅳ 클로라이드 및 암모늄 클로라이드를 단계 B에서 사용하고, 암모늄 클로라이드가 가장 바람직하다. 별법으로, 아자인돌을 MeMgI (메틸 마그네슘 요오다이드), 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐르 시약, 및 ZnCl2 (아연 클로라이드) 또는 아연 브로마이드와 같은 아연 할라이드로 처리한 후, ClCOCOOMe (메틸 클로로옥소아세테이트) 또는 상기에서와 같은 또다른 에스테르와 같은 옥살릴 클로라이드 모노 에스테르를 첨가하여 아자인돌 글리옥실 에스테르를 수득한다 [Shadrina et al. (참조문헌 25)]. 메틸 옥살레이트, 에틸 옥살레이트 또는 상기와 같은 옥살산 에스테르를 사용한다. 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2, Et20, 벤젠, 톨루엔, DCE 등을 단독으로 또는 상기 용매들을 조합하여 사용할 수 있다. 옥살릴 클로라이드 모노 에스테르 뿐만 아니라, 옥살릴 클로라이드 그자체를 아자인돌과 반응시키고, 적합한 아민, 예컨대 H-W-A와 더 반응 시킬 수 있다.
단계 C. 메틸 에스테르 (중간체 3a-3e, 반응식 1a-1e)를 가수분해하여 중간 체 4의 칼륨염을 수득하고, 이를 반응식 1a-1e의 단계 D에 나타난 바와 같이 알케닐 피페리딘 H-W-A와 커플링한다. 몇몇의 일반적인 조건에서 메탄올성 또는 에탄올성 수산화나트륨을 사용한 후, 다양한 몰농도의 수성 염산 (하지만, 1M HCl이 가장 바람직함)으로 조심스럽게 산성화한다. 산성화는 바람직한 조건을 위해 상기 기재한 바와 같은 많은 경우에 이용되지 않는다. 수산화리튬 또는 수산화칼륨을 또한 사용할 수 있고, 다양한 양의 물을 알콜에 첨가할 수 있다. 프로판올 또는 부탄올 또한 용매로서 사용될 수 있다. 상온이 충분하지 않다면, 용매의 비점까지 증가된 온도를 이용할 수 있다. 별법으로, 가수분해는 트리톤 (Triton) B의 존재하에 비극성 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 THF 중에서 수행될 수 있다. -78 ℃ 내지 용매의 비점의 온도를 이용할 수 있지만, -10 ℃가 바람직하다. 에스테르 가수분해에 대한 다른 조건은 참조문헌 41에 열거되어 있고, 에스테르 가수분해에 대한 상기 참조문헌의 조건 및 많은 조건들은 당업계의 숙련된 화학자들에게 잘 공지되어 있다.
단계 B 및 C에 대한 별법:
이미다졸륨 클로로알루미네이트:
본 발명자들은 이온성 액체인 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로로알루미네이트가 일반적으로 인돌 및 아자인돌의 프리델-크래프트형 아실화를 촉진하는 데 유용하다는 것을 알게되었다. 실온에서 격렬하게 교반하면서 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로라이드를 염화알루미늄과 혼합하여 이온성 액체를 생성한다. 1-알킬-3-알킬이 미다졸륨 클로라이드 대 알루미늄 클로라이드의 몰비는 1:2 또는 1:3이 바람직하다. 아자인돌과 메틸 또는 에틸 클로로옥소아세테이트의 아실화에 대해 특히 유용한 이미다졸륨 클로로알루미네이트 중 하나는 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로로알루미네이트이다. 반응은 일반적으로 상온에서 수행하고, 아자인돌글리옥실 에스테르를 단리할 수 있다. 본 발명자들은 더 편리하게, 글리옥실 에스테르를 상온에서 연장된 반응 시간 동안 (일반적으로 밤새) 동일계 내에서 가수분해하여 아미드 형성을 위한 상응하는 글리옥실산 (중간체 4a-4e)을 수득할 수 있다는 것을 알게 되었다 (반응식 2).
Figure 112004055595232-pct00057
대표적인 실험 방법은 하기와 같다: 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (2 당량; TCI사로부터 구입; 질소 스트림하 칭량)를 질소 분위기하 실온에서 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에서 교반하고, 알루미늄 클로라이드 (6 당량; 알드리치사로부터 구입한 앰플에 아르곤하에 패킹된 무수 분말; 바람직하게는 질소 스트림하 칭량)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하여 액체를 형성하고, 이어서 아자인돌 (1 당량)을 첨가하고, 균일 혼합물이 얻어질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 또는 메틸 클로로옥소아세테이트 (2 당량)에 적가하고, 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 빙수조에서 냉각하고, 조심스럽 게 과량의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하 건조하여 아자인돌글리옥실산을 수득하였다. 몇몇 예에서, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 및 클로로옥소아세테이트 3 당량이 요구될 수 있다. 추가의 예가 있는 더 포괄적인 참조문헌으로는 문헌 [Yeung, Kap-Sun; Farkas, Micelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795]이 포함된다.
관련 참조문헌: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.
단계 D. 상기에 기재되어 있다.
많은 경우에 반응은 중간체의 오직 한 위치, 예컨대 R5 위치에 대해서만 기술된 다는 것을 알아야만 한다. 이러한 반응은 다양한 중간체의 다른 위치, 예컨대 R2-R4 위치에서도 이용될 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 특정 예에 주어져 있는 반응 조건 및 방법은 본원에서 다른 치환체 및 다른 변형으로 화합물에 폭넓게 적용 가능하다. 반응식 1 및 2는 적합하게 치환된 Q (인돌 및 아자인돌)를 얻고, 이들을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환하기 위한 일반적인 반응식을 기재하고 있다. 이들 반응식이 매우 일반적이지만, 반응식을 통해 치환체 R2 내지 R5에 대한 전구체 또는 전구체들을 얻고, 이어서 이를 마지막 단계에서 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환하는 것과 같은 다른 변형법도 본 발명에서 고려되는 방법이다. 이러한 방법들의 비제한적인 예가 이후 반응식으로 수행된다.
반응식 1a-1e의 단계 D에서 기술된 아미드 결합 형성 반응은 본원에 기재된 특수한 조건을 사용하거나, 또는 별법으로 문헌 [Wallace (참조문헌 95)]에 기재된 아미드 결합 형성에 대한 조건 또는 커플링제를 이용하여 수행할 수 있다. 몇몇 특정한 비제한적인 예가 본원에 주어져 있다.
기를 합성하고, 변형하고, 부착하는 추가의 방법이 참조문헌 93 내지 95 및 103에 포함되어 있거나 또는 하기에 기재된다.
Figure 112004055595232-pct00058
반응식 3은 상기 반응식 A에서 기재한 변형의 더 특정한 예를 제공한다. 중간체 9-13은 반응식 1c에서 중간체 1c-5c에 대해 기재한 방법으로 제조된다. 반응식 4는 반응식 1a-1e 및 3에서 기재한 변형의 또다른 실시양태이다. 페놀에서 클로라이드로의 전환 (단계 S, 반응식 4)은 문헌 [Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; 및 Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J. Heterocycl. Chem. 1995,32(3), 979-984]에 기재된 방법에 따라 이뤄질 수 있다. 반응식 4의 단계 T는 반응식 1의 단계 A에서 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이어서 브로모 중간체를 반응식 4의 단계 U에 나타난 바와 같이 알콕시, 클로로 또는 플루오로 중간체로 전환할 수 있다. 단계 U에서 브로마이드를 알콕시 유도체로 전환할 때, 예를 들어 제1구리염, 예컨대 구리(Ⅰ) 브로마이드, 구리(Ⅰ) 요오다이드 및 구리(Ⅰ) 시아나이드를 갖는 메탄올 중에서 브로마이드를 과량의 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드와 반응시켜 전환을 수행할 수 있다. 상온 내지 175 ℃ 사이의 온도에서 반응을 수행할 수 있지만, 약 115 ℃ 또는 100 ℃가 가장 바람직할 것이다. 압력 용기 또는 밀봉된 튜브에서 반응을 수행하여 메탄올과 같은 휘발성 물질의 증발을 막을 수 있다. 별법으로, 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매 내에서 수행될 수 있으며, 가열에 의해 메탄올이 반응 용기에서 부분적으로 증발되고, 이어서 응축기를 부가하여 환류시킬 수 있다. 일반적인 실험실 규모에서 바람직한 조건은 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 3 당량, 반응 촉매로서 CuBr (0.2 내지 3 당량, 바람직하게는 1 당량 이하) 및 반응 온도 115 ℃이다. 반응은 밀봉된 튜브 또는 밀봉된 반응 용기에서 수행된다. 메톡시드에 의한 아릴 할라이드의 구리 촉매화된 치환 반응은 문헌 [H. L. Aalten et al. 1989, Tetrahedron 45 (17) pp5565 to 5578]에 상세하게 기재되어 있고, 여기에 기재된 조건은 또한 아자인돌에 있어서 본원에서 이용되었다. 브로마이드의 알콕시 유도체로의 전환은 또한 문헌 [Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 브로마이드의 플루오로 유도체로의 전환 (단계 U, 반응식 4)은 문헌 [Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; 및 Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346]에 따라 이뤄질 수 있다. 브로마이드의 클로로 유도체로의 전환 (단계 U, 반응식 5)은 문헌 [Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; 및 O'Connor, K. J.; Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346]에 기재된 방법에 따라 이뤄질 수 있다. 반응식 4의 단계 V, W 및 X는 반응식 1a-1e의 단계 B, C 및 D에 대해 앞서 기재된 방법에 따라 각각 수행된다. 반응식 4의 단계는 반응식 5 및 반응식 6에 나타난 바와 같이 상이한 순서로 수행될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00059
Figure 112004055595232-pct00060
Figure 112004055595232-pct00061
Figure 112004055595232-pct00062
Rx = 아자인돌에 대해서는 R2-R4 또는 인돌에 대해서는 R2-R 5
Figure 112004055595232-pct00063
= Q (예외를 제외하고는, 명시되지 않았다면 가장 일반적인 정의)
R6은 없다.
R2는 나타내지 않았지만 (편의를 위해), 수소로 고려된다. 다른 R2기는 각 각 당업계의 숙련된 화학자들의 반응성 범위 내에서 이들 변형에 대해 유사하게 작용한다.
R7은 수소이다.
반응식 7은 반응식 1a-1e에서의 반응 및 일반적인 Q를 나타내는 간략한 방법을 기술한다. 반응식 7 및 추가의 반응식에 있어서 1b는 2b-5b를 합성하는 데, 1c는 2c-5c를 제공하는 데, 1d는 2d-5d를 제공하는 데에 사용되는 것으로 이해된다. 치환체 Rx는 아자인돌에 대해서는 R2-R4를, 인돌에 대해서는 R2-R5 를 나타낸다. 하기 반응식 내의 화학식에서, 치환체 중 하나가 기술될 수 있지만, 각 화학식은 본원을 간결하게 하기 위해 적절히 일반적인 아자인돌 또는 인돌을 나타낼 수 있다는 것으로 이해한다.
Figure 112004055595232-pct00064
단계 B-D (반응식 9에서 나타남)에서 요약된 순서를 수행하기 위한 별법은, 문헌에 기재된 방법으로 얻거나 또는 시판되는 아자인돌, 예컨대 16을 MeMgI 및 ZnCl2로 처리한 후, THF 또는 Et2O 중의 ClCOCOCl (옥살릴 클로라이드)를 첨가하여 글리옥실 클로라이드 아자인돌 17a와 아실 클로라이드 아자인돌 17b의 혼합물을 수득하는 것을 포함한다. 이어서 글리옥실 클로라이드 아자인돌과 아실 클로라이드 아자인돌의 얻어진 혼합물을 염기성 조건하 H-W-A와 커플링하여 화합물 18a 및 18b (여기서, 1 개 또는 2 개의 카르보닐기는 아자인돌과 W 기를 연결함)의 혼합물로서 단계 D의 생성물을 수득한다. 당업계에 잘 공지되어 있는 크로마토그래피 방법에 의한 분리로 순수한 18a 및 18b를 제공한다. 이 순서는 하기 반응식 9에 요약되어 있다.
Figure 112004055595232-pct00065
Figure 112004055595232-pct00066
반응식 10은 인돌 중간체 7a를 제조하고, 에틸 옥살릴 클로라이드로 7a를 아실화하여 중간체 8a를 제공한 후, 에스테르 가수분해로 중간체 9a를 제공하고, 아미드 형성으로 중간체 10a를 제공하는 것을 나타낸다.
별법으로, 인돌 중간체, 예컨대 7a'의 아실화를 옥살릴 클로라이드로 직접 수행한 후, H-W-A와 염기 매개된 커플링을 하여 반응식 5에 나타난 바와 같이 화학식 10a'의 중간체를 제공할 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112004055595232-pct00067
알데히드기를 도입하여 화학식 11의 중간체를 형성하는 다른 방법으로는 적합한 브로모, 트리플루오로메탄 술포네이트(일) 또는 스탄난(일) 인돌의 전이 금속 촉매화된 카르보닐화 반응을 들 수 있다. 별법으로, 인돌릴 음이온 또는 인돌릴 그리냐르 시약을 포름알데히드와 반응시키고, 이어서 MnO2 또는 TPAP/NMO 또는 다른 적합한 산화제로 산화함으로써 알데히드를 도입하여 중간체 11을 제공할 수 있다.
관능화된 아자인돌 또는 인돌을 제조하거나, 또는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용할 수 있는 아자인돌 또는 인돌의 관능기를 상호 전환하는 일반적인 방법의 몇몇 특정한 예가 예시를 목적으로 하기 단락에서 제시된다. 본 발명은 치환된 4, 5, 6 및 7 아자인돌 및 또한 인돌을 포괄하는 것이며, 하기에 나타낸 방법이 일련의 상기 반응 모두에 적용될 수 있지만, 하기의 다른 방법이 하나 이상에 대해 특정될 것이라는 것을 이해해야 한다. 일반적인 당업계 종사자는 구체적으로 기술하지 않아도 이를 구별할 수 있다. 많은 방법은 일련의 모든 반응, 특히 관능기 부착 또는 상호전환에 적용 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 관능기를 더 제공 하기 위한 일반적인 방법은 아자인돌 상에 할라이드, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오도, 알데히드, 시아노, 또는 카르복시기를 위치시키거나 또는 부착하고, 이어서 그 관능기를 목적 화합물로 전환시키는 것이다. 특히, 고리 상에서의 치환된 헤테로아릴, 아릴 및 아미드기로의 전환이 중요하다.
아자인돌 고리를 관능화하는 일반적인 경로가 반응식 7A, 8 및 9에 제시된다. 반응식 7A에서 기술된 바와 같이, 아자인돌 17은 아세톤 또는 DMF 중의 mCPBA (메타-클로로퍼벤조산)을 사용하여 상응하는 N-옥시드 유도체 18로 산화될 수 있다 (화학반응식 1, Harada et al (참조문헌 29) 및 Antonini et al (참조문헌 34)). N-옥시드 18은 인 옥시클로라이드 (POCl3), (화학반응식 2, Schneller et al (참조문헌 30)), 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (Me4NF) (화학반응식 3), 그리냐르 시약 RMgX (R = 알킬 또는 아릴, X = Cl, Br 또는 I) (화학반응식 4, Shiotani et al (참조문헌 31)), 트리메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) (화학반응식 5, Minakata et al (참조문헌 32)) 또는 Ac20 (화학반응식 6, Klemm et al (참조문헌 33))와 같은 잘 공지된 시약을 사용하여 치환된 다양한 아자인돌 유도체로 전환될 수 있다. 이러한 조건하, 염소 (19), 불소 (20), 니트릴 (22), 알킬 (21), 방향족 (21) 또는 히드록실기 (24)는 피리딘 고리로 도입될 수 있다. 반응식 8 (화학반응식 7, Antonini et al (참조문헌 34))에 나타난 바와 같이, 아자인돌 N-옥시드를 니트로화하여 아자인돌 고리에 니트로기를 도입한다. 이어서, 니트로기를 잘 공지된 화학적 방법 (화학반응식 8, Regnouf De Vains et al (참조문헌 35(a)), Miura et al (참조문헌 35(b)), Profft et al (참조문헌 35(c)))으로 다양한 친핵제, 예컨대 OR, NR1R2 또는 SR로 대체할 수 있다. 얻어진 N-옥시드 26을 트리클로라이드 인 (PCl3)을 사용하여 상응하는 아자인돌 27로 쉽게 환원한다 (화학반응식 9, Antonini et al (참조문헌 34) 및 Nesi et al (참조문헌 36)). 이와 유사하게, 니트로-치환된 N-옥시드 25를 인 트리클로라이드를 사용하여 아자인돌 28로 환원할 수 있다 (화학반응식 10). 화합물 28의 니트로기는 상이한 환원 조건을 신중하게 선택하여 29에서와 같이 히드록실아민 (NHOH) (화학반응식 11, Walser, et al (참조문헌 37 (a)) 및 Barker et al (참조문헌 37(b))) 또는 30에서와 같이 아미노기 (NH2) (화학반응식 12, Nesi et al (참조문헌 36) 및 Ayyangar et al (참조문헌 38))로 환원될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00068
<반응식 8>
Figure 112004055595232-pct00069
아자인돌 유도체의 1 위치에서 질소 원자의 알킬화는 문헌 [Mahadevan et al (참조문헌 39)]에 기재된 방법에 따라 염기로서 NaH, 용매로서 DMF 및 알킬화제로서 알킬 할라이드 또는 술포네이트를 사용하여 얻을 수 있다 (반응식 9).
<반응식 9>
Figure 112004055595232-pct00070
상기 기재한 아자인돌 고리를 치환하는 일반적인 경로에서, 다수의 치환체를 혼입한 아자인돌을 제공하기 위해 각 방법을 반복적으로 수행할 수 있고, 이들 방법을 조합하는 것도 가능하다. 이러한 방법을 적용하여 추가의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00071
4, 5 및(또는) 7-치환된 아자인돌에 대한 전구체로 유용한 4-아미노아자인돌의 합성은 상기 반응식 10A로 제시된다. 3,5-디니트로-4-메틸피리딘 32의 합성은 하기 두 참조문헌 [Achremowicz et. al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4]에 기재되어 있다. 반응식 10A의 제1단계에서, 배초-라임그루버 (Batcho-Leimgruber) 전구체를 형성하기 위한 조건하 불활성 용매 중에서 또는 순수한 상태에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응으로 제시된 바와 같이 고리화된 전구체 33을 제공한다. 이 단계는 나타낸 바대로 수행될 것으로 예상되지만, 이 반응 전에 피리딘을 MCPBA와 같은 과산 또는 메타-트리플루오로메틸 또는 메타 니트로 퍼옥시 벤조산과 같은 더 강한 산화제를 사용하여 N-옥시드로 산화시킨다. 반응식 10A의 제2단계에서, 예를 들어 MeOH, EtOH 또는 EtOAc와 같은 용매 중에서 Pd/C 촉매 상의 수소화로 니트로기를 환원하여 고리화된 생성물 34를 제공한다. 별법으로, 주석 디클로라이드 및 HCl을 사용하거나, 라니 니켈 또는 다 른 촉매 상에서의 수소화를 이용하거나, 또는 본 출원내 다른 방법에서 기재된 니트로 환원에 대한 기타 방법을 이용하여 환원을 수행할 수 있다. 본 발명의 인돌 및 아자인돌을 제조하는 일반적인 방법은 하기 반응식에 나타난 바와 같이 라임-그루버 바초-반응 순서를 이용한다:
Figure 112004055595232-pct00072
이제, 아미노 인돌 34를 예를 들어 아미노기의 디아조화를 통해 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환하고, 이어서 디아조늄 염을 플루오라이드, 클로라이드 또는 알콕시기로 전환할 수 있다. 반응식 17 및 18에 대한 설명에서 이러한 전환에 대한 논의를 참조하라. 이어서 상기 기재된 표준 방법으로 아미노 잔기를 원하는 관능기로 전환한 후 옥소아세토피페라진을 부착할 수 있다. 6 위치에서 N-옥시드를 형성하고, 이어서 클로로포름 중의 POCl3, DMF 중의 아세트산 무수물 및 이어서 POCl3, 별법으로 DMF 중의 TsCl과 같은 조건을 통해 클로로로 전환하는 것으로부터 아자인돌의 5 또는 7-치환이 일어날 수 있다. 이것에 대한 참조문헌 및 기타 조건이 본원의 이후 반응식의 일부에 제공된다. 4 및(또는) 7 치환된 6-아자 인돌에 대한 전구체로 유용한 4-브로모-7-히드록시 또는 보호된 히드록시-4-아자인돌의 합성법이 하기에 기재된다.
5-브로모-2-히드록시-4-메틸-3-니트로 피리딘 35의 합성은 하기 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다: [Betageri, R.; Beaulieu, P. L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT 국제 출원 WO 제9931066호, 1999]. 중간체 36은 반응식 10A의 단계 1에 기재된 방법에 따라 35로부터 제조된다. PG는 트리알릴실릴, 메틸, 벤질 등과 같은 임의의 히드록시 보호기이다. 이어서 중간체 37을 브로마이드의 존재하 니트로기의 선택적 환원으로 36으로부터 제조하고, 후속적으로 반응식 10A의 제2단계에 기재된 바와 같이 고리화한다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 촉매를 갖는 DMF 중의 Fe(OH)2를 또한 니트로기의 환원에 사용할 수 있다. 이어서 브로마이드를 반응식 4의 단계 U에서 수행한 조건을 이용하여 알콕시로 전환할 수 있다. 이어서 화합물을 상기와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환한다. C-7 위치에서 보호기를 TMSI, 수소화 또는 알릴의 경우에는 표준 팔라듐 탈보호 조건으로 제거하여, 피리돈 토오토머로 나타낼 수도 있는 C-7 히드록시 없는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, POBr3 또는 POCl3을 사용하여 히드록시 중간체를 각각 C-7 브로모 또는 클로로 중간체로 전환할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00073
단계 E: 반응식 14는 아자인돌 41 (R2 = H)의 니트로화를 기술한다. 아자인돌의 니트로화에 대한 많은 조건이 효과적일 수 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 문헌 [Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997,3, 281-283]의 방법에 따라 니트로메탄 중의 N205 및 이어서 수성 중아황산나트륨을 사용할 수 있다. 또한 문헌 [Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700]에 기재된 바와 같이 아세트산 중의 질산을 사용할 수 있다. 문헌 [Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593] 에서와 같이 황산 및 이어서 질산을 사용할 수 있다. 문헌 [Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751]은 니트로화를 위한 티타늄계 시약의 용도를 기재한다. 아자인돌의 니트로화에 대한 다른 조건은 하기 참조문헌 [Lever, O. W. J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731]에서 알 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00074
Figure 112004055595232-pct00075
단계 F
상기 반응식 15, 단계 F에서 나타난 바와 같이, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 또는 포스포네이트를 함유한 치환된 아자인돌은 보로네이트 (스즈키형 반응) 또는 스탄난 (스틸형 반응)과 커플링 반응을 하여 인돌 또는 아자인돌을 제공한다. 앞서 언급한 바와 같이 상기 유형의 커플링은 또한 비닐 할라이드, 트리플레이트 또는 포스포네이트를 관능화하여 D 또는 A기 또는 전구체를 부가하는 데 사용될 수 있다. 표준 문헌 방법 또는 본 출원의 실험 단락에 기재된 방법을 통해 스탄난 및 보로네이트를 제조한다. 치환된 인돌, 아자인돌 또는 알켄을 금속 매개된 커플링을 하여 화학식 Ⅰ의 화합물 (여기서, 예를 들어 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족임)을 제공할 수 있다. 인돌 또는 아자인돌 중간체 (할로겐, 트리플레이트, 포스포네이트)는 반응식 15에 나타난 바와 같은 헤테로아릴스탄난과, 또는 이전 반응식에 기재된 상응하는 비닐 시약으로 스틸형 커플링을 할 수 있다. 상기 반응에 대한 조건은 당업계에 잘 공지되어 있고, 다음은 참조문헌 3 개를 예시한다 [a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. 및 c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]. 일반적인 커플링 조건에 대한 다른 참조문헌은 또한 [Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York]에 있다. 이들 참조문헌 모두는 반응식 15 및 특정 실시양태에서 제공되는 특정한 예 뿐만 아니라, 당업계의 숙련자들이 처리할 수 있는 많은 조건을 제공한다. 인돌 스탄난이 또한 헤테로시클릭 또는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트와 커플링하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 잘 알 수 있다. 트리플레이트, 브로모 또는 클로로 아자인돌 중간체와 적합한 보로네이트의 스즈키 커플링 (Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) 또한 수행될 수 있고, 본 출원에 몇몇 특정한 예가 포함된다. 할로 아자인돌 또는 인돌 중간체 또는 비닐 할라이드 또는 비닐 트리플레이트 또는 유사한 비닐 기재 사이에서 스탄난과 보로네이트의 팔라듐 촉매화된 커플링 또한 수행 가능하고, 본 발명에서 광범위하게 사용되고 있다. 클로로 또는 브로모 아자인돌 또는 비닐 할라이드와 스탄난의 커플링에 대한 바람직한 방법은 디옥산, 화학량론 또는 과량의 주석 시약 (최대 5 당량), 110 ℃ 내지 120 ℃에서 5 내지 15 시간 동안 가열한 디옥산 중의 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 0.1 내지 1 당량을 사용한다. DMF, THF, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 다른 용매를 사용할 수 있다. 할로 인돌 또는 아자인돌을 적합한 트리부틸 헤테로아릴 또는 다른 스탄난과 커플링하는 또다른 유용한 방법은 약간 과량 (1.1 당량) 내지 최대 수 당량의 스탄난, CuI 0.1 당량, 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐(0) 0.1 당량을 사용하는데, 이들은 모두 보통 건조 DMF (DMF 25 mL 당 할라이드 약 5 mmol, 하지만 이 농도는 느린 반응인 경우에는 감소될 수 있거나, 또는 용해도 문제가 있는 경우에는 증가될 수 있음)에 모두 용해된다. 반응물을 보통 약 90 ℃의 승온에서 가열하고, 반응은 대개 밀봉된 반응 용기 또는 밀봉된 튜브에서 수행한다. 반응이 완료되면 대체로 냉각시키고, MeOH로 메탄술폰산 SCX 카트리지를 통해 여과하여 트리페닐 포스핀 옥시드를 제거하고, 이어서 표준 결정화 또는 크로마토그래피 방법으로 정제한다. 이들 조건의 실례를 하기 반응식 Z에 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00076
별법으로, 스탄난 (약 1.1 당량)과 비닐, 헤테로아릴 또는 아릴 할라이드의 스틸형 커플링을 촉매로서 bvPd2(dba)3 (0.05 내지 0.1 당량) 및 첨가된 리간드로서 트리-2-푸릴포스핀 (약 0.25 당량)을 사용하여 더 양호하게 수행할 수 있다. 반응물을 대체로 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 THF 또는 디옥산 중에서 가열한다. 클로로 아자인돌과 보로네이트의 스즈키 커플링에 대한 바람직한 방법은 용매로서 1:1 DMF:물, 염기로서 탄산칼륨 2 당량, 화학양론 또는 과량의 붕소 시약 (최대 5 당량), 110 ℃ 내지 120 ℃에서 5 내지 15 시간 동안 가열한 팔라듐(0) 테트라키스 트리페닐 포스핀 0.1 내지 1 당량을 사용한다. 소량의 물을 때때로 사용한다. 화학량론적 양의 비닐 할라이드 또는 트리플레이드의 헤테로아릴 또는 아릴 보론산의 커플링에 대한 또다른 유용한 조건은 용매로서 DME (DME 3mL 당 할라이드 약 33 mmol), 2 M 탄산나트륨 약 4 당량, 및 밀봉된 튜브 또는 밀봉된 용기에서 90 ℃로 약 16 시간 동안 가열한 Pd2dba3 0.05 당량을 사용한다. 반응 시간은 기재에 따라 다양하다. 커플링에 대한 또다른 유용한 방법은 THF에서 가열한 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (O)을 사용하여 비닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로 커플링된 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 아연 브로마이드 또는 클로라이드의 커플링을 이용하는 것을 포함한다. 리튬 브로마이드 교환 및 이어서 금속치환을 통해 할라이드로부터 아연 시약을 제조하는 상세한 예시 방법 및 반응 조건은 실험 단락에 포함되어 있다. 표준 조건이 새로 명시되어 있지 않는다면, 표준 촉매 및 조건을 사용할 수 있다. 상기 기재된 금속 매개된 커플링을 수행하기 위한 세부사항, 조건 및 대안에 대한 논의는 문헌 ["Organometallics in Organic Synthesis; A Manual; 2002, 2nd Ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7]에서 또한 찾아 볼 수 있다.
아릴과 헤테로아릴 클로라이드의 커플링에 유용한 촉매를 기재한 몇몇 참조문헌 (및 그 내부의 참조문헌)은 [Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839]이다.
별법으로, 보로네이트 또는 스탄난은 당업계에 공지된 방법 및 역방법으로 수행되는 아릴 또는 헤테로아릴계 할로겐 또는 트리플레이트와의 커플링을 통해 아자인돌 상에서 형성될 수 있다.
공지된 보로네이트 또는 스탄난제는 시판되는 것을 구입하거나 또는 하기에 개시된 문헌에 따라 제조될 수 있다. 주석 시약 또는 보로네이트 시약 제조에 대한 추가의 예는 실험 단락 및 참조문헌 93 내지 95 및 106에 포함되어 있다.
새로운 스탄난제는 하기 경로 중 하나로부터 제조될 수 있다.
<반응식 주석-01>
Figure 112004055595232-pct00077
<반응식 주석-02>
Figure 112004055595232-pct00078
<반응식 주석-03>
Figure 112004055595232-pct00079
<반응식 주석-04>
Figure 112004055595232-pct00080
<반응식 주석-05>
Figure 112004055595232-pct00081
보로네이트 시약은 참조문헌 71에 기재된 바와 같이 제조된다. 리튬 또는 그리냐르 시약과 트리알킬 보레이트와의 반응으로 보로네이트를 제조한다. 별법으로, 알콕시 디보론 또는 알킬 디보론 시약과 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와의 팔라듐 촉매화된 커플링으로 스즈키형 커플링에 사용되는 보론 시약을 제공할 수 있다. 할라이드와 (MeO)BB(OMe)2와의 커플링에 대한 조건의 몇몇 예는 TLC 또는 HPLC 분석을 하여 반응이 완료될 때까지 80 ℃에서 PdC12 (dppf), KOAc, DMSO를 사용한다.
관련 예는 하기 실험 단락에서 제공된다.
헤테로사이클을 함유한 알파 클로로 질소 또는 헤테로사이클을 함유한 질소의 N-옥시드에 대한 아릴 또는 헤테로아릴 유기금속성 시약의 직접 첨가에 대한 방법은 공지되어 있고, 아자인돌에 대해 적용 가능하다. 몇몇 예는 문헌 [Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et. al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864]에 있다.
Figure 112004055595232-pct00082
Figure 112004055595232-pct00083
반응식 12 및 13에 나타낸 바와 같이, 할로-인돌 또는 할로-아자인돌 중간체, 구리 분말 1-2 당량 (4-F,6-아자인돌 계열에 대해서는 1 당량이, 4-메톡시,6- 아자인돌 계열에 대해서는 2 당량이 바람직함); 탄산칼륨 1-2 당량 (4-F,6-아자인돌 계열에 대해서는 1 당량이, 4-메톡시,6-아자인돌 계열에 대해서는 2 당량이 바람직함); 및 상응하는 헤테로시클릭 시약 2-30 당량 (바람직하게는 10 당량)의 혼합물을 135-160 ℃에서 4 내지 9 시간 동안 가열 (4-F,6-아자인돌 계열에 대해서는 160 ℃에서 5 시간 동안, 4-메톡시,6-아자인돌 계열에 대해서는 135 ℃에서 7 시간 동안 가열하는 것이 바람직함)하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과지를 통해 여과하였다. 여액을 메탄올로 희석하고, 분취 HPLC 또는 실리카 겔로 정제하였다. 많은 경우에 크로마토그래피는 필요하지 않고, 생성물은 메탄올로 결정화하여 얻을 수 있다.
별법으로, 아민 또는 N 결합된 헤테로아릴의 부착은 적합한 아민 1 내지 40 당량 및 청동구리 0.1 내지 10당량 (바람직하게는 약 2 당량)을 갖는 적합한 아자인돌 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 1당량 및 미세 분쇄된 수산화칼륨 1 내지 10 당량 (바람직하게는 약 2 당량)을 가열하여 수행할 수 있다. 120 ℃ 내지 200 ℃의 온도를 사용할 수 있고, 140-160 ℃가 일반적으로 바람직하다. 휘발성 출발 물질에 대해서는 밀봉된 반응기를 사용할 수 있다. 반응은 치환된 할로겐이 6-아자 또는 4-아자인돌의 7-위치에 있을 때 가장 일반적으로 이용되지만, 상기 방법은 5-아자 계열에 대해서 또는 할로겐이 상이한 위치 (4-7 위치도 가능)에 있을 때 수행될 수 있다. 상기에 나타난 바와 같이, 반응은 3 위치에서 비치환된 아자인돌, 또는 디카르보닐 또는 완전한 디카르보닐 피페리딘 알켄을 함유하는 중간체에서 수행될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00084
문헌 [Gilmore et. Al. Synlett 1992, 79-80]의 방법을 사용하여 중요한 알데히드 중간체 43을 제조하는 것을 상기 반응식 16에 나타내었다. 알데히드 치환체는 명확하게 하기 위해 R4 위치에서만 나타내지만, 방법을 제한하는 것으로 생각해서는 안된다. 브로마이드 또는 요오다이드 중간체는 금속-할로겐 교환 및 적합한 비양성자성 용매 중의 디메틸포름아미드와의 후속 반응에 의해 알데히드 중간체 43으로 전환된다. 사용되는 전형적인 염기로는 알킬 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬, 또는 금속, 예컨대 리튬 금속을 들 수 있으며, 여기에만 제한되지는 않는다. 바람직한 비양성자성 용매는 THF이다. 일반적으로, 금속치환은 -78 ℃에서 시작된다. 반응물을 브로마이드 중간체의 반응성에 따라 가온되도록 두어 금속치환이 완료되게 할 수 있다. 이어서 반응물을 -78 ℃로 다시 냉각하고, 디메틸 포름아미드와 반응시켜 (반응을 완료하기 위해 반응물을 가온하도록 요구할 수 있음) 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 제조된 알데히드를 제공하였다. 화학식 43의 중간체를 형성하기 위한 알데히드기 도입에 대한 다른 방법으로는 적합한 브로모, 트리플루오로메탄 술포닐 또는 스탄닐 아자인돌의 전이 금속 촉매화된 카르보닐화 반응을 들 수 있다. 별법으로, 인돌릴 음이온 또는 인돌릴 그리냐르 시약과 포름알데히드를 반응시키고, 이어서 MnO2 또는 TPAP/NMO 또는 다른 적합한 산화제로 산화시킴으로써 알데히드를 도입하여 중간체 43을 수득할 수 있다.
문헌 [T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 and M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031]에 기재된 방법은 7-위치에서 치환체를 갖는 인돌의 제조 방법을 제공한다. 푸쿠다 (Fukuda) 참조문헌은 인돌 질소를 2,2-디에틸 프로파노일기로 보호하고, 이어서 TMEDA 중의 sec/Buli로 7-위치에서 탈보호함으로써 인돌의 C-7 위치를 관능화하여 음이온을 수득하는 방법을 제공한다. 상기 음이온을 DMF, 포름알데히드 또는 이산화탄소로 켄칭하여 각각 알데히드, 벤질 알콜 또는 카르복실산을 수득하고, 수성 t-부톡시드로 보호기를 제거할 수 있다. 상기 이와오 (Iwao) 참조문헌에서 기재한 바와 같이, 인돌을 인돌린으로 전환, C-7에서 리튬치환 반응 및 이어서 인돌에 대한 재산화로 유사한 변형을 수행할 수 있다. 상기 생성물 중 임의의 것의 산화 정도는 알콜, 알데히드 및 산기의 상호전환이 잘 연구되어 있기 때문에 당업계에 잘 공지된 방법으로 조정될 수 있다. 시아노기는 알데히드로 쉽게 전환될 수 있다는 것 또한 잘 알려져 있다. 문헌 [Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177]에서 사용된 바와 같이 헥산 중의 DIBALH, 또는 별법으로 문헌 [Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996,2, 165-166]에서 사용된 바와 같이 THF 중의 카테콜알 란과 같은 환원제는 상기 전환을 쉽게 수행하여 44와 같은 중간체를 수득할 것이다 (반응식 16). 니트릴 합성에 대한 방법은 본원에서 후술한다. 보호된 알콜, 알데히드 또는 산기는 출발 아자인돌에 존재하고, 보호된 형태로 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 합성 단계를 통해 R1 내지 R4에서 원하는 치환체로 전환될 수 있을 때까지 사용할 수 있다는 것도 잘 알려져 있다. 예를 들어, 벤질 알콜은 벤질 에테르 또는 실릴 에테르 또는 다른 알콜 보호기로서 보호될 수 있다; 알데히드는 아세탈로서 사용될 수 있고, 산은 탈보호가 필요할 필요할 때까지 에스테르 또는 오르토 에스테르로서 보호되고, 문헌 방법에 따하 수행될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00085
단계 G 반응식 17의 단계 1은 45의 니트로기를 46의 아미노기로 환원하는 것을 나타낸다. 화학 작용은 아자인돌의 4 위치에서 나타나지만, 다른 니트로 이성질체에 대해서도 적용 가능하다. 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371]에서 기재된 방법은 니트로기를 아민으로 환원하는 데 라니-니켈을 사용한다. 문헌 [Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. chem. 1996, 33(2), 287-293]은 니트로기를 아민으로 환원하는 데 있어서 수소화 및 라니 니켈의 용도를 기재하고 있다. 유사한 조건은 동일한 변형에 대한 문헌 [Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75]에 기재되어 있다. 하기 두 참조문헌은 니트로기의 아민으로의 환원에 사용될 수 있는 몇몇 트리메틸실릴 황 또는 클로라이드계 시약을 기재하고 있다 [Hwu,, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744].
반응식 17의 단계 2는 아자인돌 또는 인돌 상의 아미노기를 다른 관능성으로 전환하는 일반적인 방법을 기재하고 있다. 반응식 18은 또한 아미노 아자인돌의 다양한 중간체 및 화학식 Ⅰ의 화합물로의 변형을 기술하고 있다.
46 (반응식 17)과 같은 아자인돌의 임의의 위치에서 아미노기는 문헌 [Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773]의 방법에 따라 니트라이트, 황산 및 물을 사용하여 히드록시기로 전환할 수 있다. 문헌 [Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357]은 히드록시기를 표준 또는 미초노부 (Mitsonobu) 조건하 알킬화하여 에테르를 형성하는 방법을 기재하고 있다. 디아조화 (아질산나트륨 및 산) 및 메탄올로 트래핑하여 아미노기를 메톡시기로 바로 전환할 수 있다.
아자인돌의 아미노기, 예컨대 46은 문헌 [Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859]에 기재된 방법에 따라, HPF6, NaNO2 및 물을 사용하여 산체스 (Sanchez) 방법을 통해 플루오로로 전환될 수 있다. 아미노기를 플루오로로의 전환하는 유용한 다른 방법은 문헌 [Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 및 [Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215]에 기재되어 있다.
아자인돌 46의 아미노기는 또한 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371] 또는 [Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559] 또는 [Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984,27(3), 292] 또는 [Lee, T. C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608]에 기재된 방법에 따라 디아조화 및 클로라이드 치환을 통해 클로라이드로 전환될 수 있다.
아자인돌 46의 아미노기는 또한 문헌 [Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974,293; and Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765]에 기재된 바와 같이 브로마이드에 의한 디아조화 및 치환을 통해 브로마이드로 전환될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00086
4-아미노 4-아자인돌 및 7-메틸-4-아자인돌의 제조는 문헌 [Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67]에 기재되어 있다. 4-아미노 4-아자인돌의 아미노기는 4-아미노 화합물에 대한 상기 반응식 17-18에서 기재한 바와 같이, 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 트리플레이트로 전환될 수 있다. 아세틸화 또는 다른 방법을 통해 7-메틸-4-아자인돌의 인돌 질소의 보호 후, 과망간산칼륨 또는 크롬산으로 7-메틸기의 산화는 7-산/4-N-옥시드를 제공하였다. 하기에 기재된 바와 같이, N-옥시드의 환원은 R4 위치에 다양한 치환체를 부착한 중간체를 제공하였다. 별법으로, 문헌 [Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67]에 기재된 방법으로 제조한 모화합물 4-아자인돌을 질소에서 유도체화하여 1-(2,2-디에틸부타노일)아자인돌을 수득하고, 이어서 문헌 [T. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162]에 기재된 바와 같이 TMEDA/sec-BuLi를 사용하여 리튬치환 반응을 한 후, 기재된 바와 같이 리티오종을 7-카르복실산 또는 7-할로겐으로 전환할 수 있다. THF 중의 수성 tert-부톡시드를 사용한 N-아미드의 가수분해는 NH기가 없는 인돌을 재생성하여, 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환할 수 있다. 위치 7을 관능화하는 데 사용되는 화학 작용은 또한 5 및 6 인돌 계열에도 적용할 수 있다.
반응식 19는 앞서 기재한 화학 작용, 특히 상기 기재된 팔라듐 촉매화된 주석 또는 붕소계 커플링 방법으로 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환될 수 있는 7-클로로-4-아자인돌 50의 제조를 나타낸다. 클로로 니트로 인돌 49는 시판되거나 또는 문헌 [Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91]의 방법에 따라 48로부터 제조될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00087
하기 반응식 20은 치환된 4-아자 인돌의 또다른 합성 경로를 나타낸다. 3-아미노피롤 51을 반응시켜 피롤로피리디논 52를 수득하고, 이어서 이를 환원시켜 히드록시 아자인돌 53을 수득하였다. 기재된 피롤로[2,3-b]피리딘을 문헌 [Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Itid. (London) 1973, 6, 278]의 방법에 따라 제조하였다. 이어서 히드록시 아자인돌 53을 트리플레이트로 전환하고, 이어서 더 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00088
하기 참조문헌은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 5-아자인돌의 7-할로 또는 7 카르복실산 또는 7-아미도 유도체를 기재하고 있다 [Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922]. 1-메틸-7-브로모-4-아자인돌의 제조에 대해 스피베이 등 (Spivey et al.) (상기 두 참조문헌)이 기재한 방법은 하기 반응식 21에 나타난 1-벤질-7-브로모-4-아자인돌 54를 제조하는 데 사용할 수 있다. 이를 스틸 또는 스즈키 커플링에 사용하여 55를 제공하고, 이를 탈보호 및 탈수소화하여 56을 제공할 수 있다. 이어서, 시아노 유도체와 같은 다른 유용한 아자인돌 중간체 57 및 58 및 알데히드 유 도체 59 및 60을 화학식 Ⅰ의 화합물로 더 제조할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00089
별법으로, 7-관능화된 5-아자인돌 유도체를 4 또는 6 아자인돌에 대해 상기 기재한 문헌 [T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151] 및 [M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031]의 방법을 사용하여 관능하여 얻을 수 있다. 5 아자인돌의 4 또는 6 위치를 아자인돌 N-옥시드를 사용하여 관능화할 수 있다.
인돌의 인돌린으로의 전환은 당업계에 잘 공지되어 있고, 하기에 나타난 바와 같이 또는 문헌 [Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34 (5), 1031] 및 [Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4]에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00090
카르복실산과 함께 아자인돌 옥소아세틸 또는 옥소 피페리딘의 제조는 니트릴, 알데히드 또는 음이온 전구체로부터 각각 가수분해, 산화 또는 CO2로 트래핑하여 수행할 수 있다. 반응식 22, 단계 1, 또는 하기 반응식, 단계 a12에 나타난 바와 같이, 니트릴 중간체 62를 형성하는 한 방법은 아자인돌 고리에서 할라이드의 시아나이드 치환에 의한 방법이다. 사용되는 시아나이드 시약은 나트륨 시아나이드, 또는 더 바람직하게는 구리 또는 아연 시아나이드일 수 있다. 반응은 당업계에 잘 공지된 많은 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, DMF는 구리 시아나이드의 경우에 사용된다. 반응식 24의 단계 1을 수행하는 데 유용한 추가의 방법으로는 구리 시아나이드에 대한 방법을 기재한 문헌 [Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I. ; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519], 칼륨 시아나이드를 사용하는 문헌 [Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Klaim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075] 및 MeOS(O)2F의 존재하 구리 사아나이드를 사용하는 문헌 [Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285]이 있다. 문헌 [Synlett. 1998, 3, 243-244]에 기재된 방법에 따라 아자인돌 상에서 클로라이드 또는 더 바람직하게는 브로마이드를 디옥산 중의 나트륨 시아나이드로 치환할 수 있다. 별법으로, 문헌 [Eur. Pat. Appl., 831083, 1998]에 기재된 방법에 따라 니켈 브로마이드, 아연 및 트리페닐 포스핀을 방향족 및 헤테로아릴 클로라이드를 활성화시켜 THF 또는 다른 적합한 용매 중의 칼륨 시아나이드를 통한 치환에 사용할 수 있다.
시아노 중간체 62를 카르복실산 중간체 63으로 전환하는 것은 반응식 22의 단계 2 또는 반응식 23의 단계 a12에 기술되어 있다. 니트릴을 산으로 전환하는 데 대한 많은 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 반응식 22의 단계 2 또는 하기 중간체 65를 중간체 66으로 전환하는 데 대한 적합한 조건은 수산화칼륨, 물 및 에탄올과 같은 수성 알콜을 사용한다. 일반적으로 반응물을 환류 온도에서 1 시간 내지 100 시간 동안 가열해야 한다. 가수분해에 대한 다른 방법으로는 하기 문헌에 기재된 방법들을 들 수 있다:
[Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. -J.; Tetrahedron. 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467].
이어서 산 중간체 66 (반응식 23)은 당업계에 잘 공지된 조건을 사용하여 에스테르화 할 수 있다. 예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 에테르, 디옥산 또는 THF 중의 산과 디아조메탄의 반응으로 메틸 에스테르를 수득하였다. 이어서, 중간체 67은 반응식 2에 기재된 방법에 따라 중간체 68로 전환할 수 있다. 이어서, 중간체 68을 가수분해하여 중간체 69를 수득할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00091
반응식 24, 단계 a13에 나타난 바와 같이, 인돌옥소아세틸알케닐피페리딘 7-카르복실산 69의 또다른 제조는 상응하는 7-카르복스알데히드 70의 산화로 수행된다. 많은 산화제는 알데히드를 산으로 전환하는 데 적합하고, 이들 대부분은 표준 유기 화학 문헌 [Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999]에 기재되어 있다. 한 바람직한 방법은 약 25 ℃ 또는 환류 온도만큼 높은 온도에서 수성 또는 무수 메탄올과 같은 용매 중의 질산은 또는 산화은을 사용한다. 반응은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간 동안 수행되고, 출발 물질에서 생성물로의 완전한 전환이 일어날 때까지 일반적으로 TLC 또는 LC/MS로 모니터링한다. 별법으로, KMnO4 또는 CrO3/H2SO4를 사용할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00092
반응식 25는 알데히드 중간체 70a의 산화로 카르복실산 중간체 69a를 제공하는 특정예를 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00093
별법으로, 중간체 69는 반응식 26에 나타난 바와 같이 또다른 순서대로 수행하는 니트릴 합성 방법으로 제조될 수 있다. 니트릴 가수분해 단계는 지연될 수 있고, 합성을 통해 얻은 니트릴을 가수분해하여 상기와 같이 유리산 69를 수득할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00094
Figure 112004055595232-pct00095
단계 H 반응식 27, 단계 H에 나타나 있는 니트릴, 예컨대 72를 아미드, 예컨대 73으로 직접 전환하는 것은 문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (수성 황산의 사용을 기재함); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635]에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 I NH2에 대해
문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. -J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467].
단계 J
Figure 112004055595232-pct00096
하기 반응식 (28A)는 공지된 출발 물질로부터 4-플루오로-7 치환된 아자인돌의 제조에 대한 예를 나타낸다. 바르톨리 인돌 합성에 대한 참조문헌은 초기에 언급되었다. 니트릴, 산, 알데히드, 헤테로사이클 및 아미드로의 변형에 대한 조건 또한 본원에 기재되어 있다.
Figure 112004055595232-pct00097
Figure 112004055595232-pct00098
반응식 28 및 29에 나타난 바와 같이 단계 a16, a17 및 a18은 10, 20 및 30 아미드 결합을 형성하여 화학식 73의 화합물과 같은 화합물을 제공하는 반응 및 조건을 포함한다.
아미드 결합 형성에 대한 반응 조건은 카르복실산을 활성화하여 카르보디이미드, 아실 이미늄염, 대칭 무수물, 혼합된 무수물 (혼합된 포스포산/포스핀산 무수물을 포함), 활성 에스테르 (실릴 에스테르, 메틸 에스테르 및 티오에스테르), 아실 카르보네이트, 아실 아자이드, 아실 술포네이트 및 아실옥시 N-포스포늄염으로부터 아미드를 형성하는 반응 중간체, 예를 들어 아크릴 할라이드(여기에만 제한되지는 않음)를 형성하는 임의의 시약을 포함한다. 인돌 카르복실산과 아민의 반응으로 아미드를 형성하는 것은 당업계에 기재된 표준 아미드 결합 형성 조건으로 조정될 수 있다. 아미드 결합 형성에 대한 몇몇 예는 참조문헌 41-53에 열거되어 있지만, 이 목록은 제한적이지 않다. 적합한 몇몇 카르복실산과 아민의 커플링제로는 EDC, 디이소프로필카르보디이미드 또는 다른 카르보디이미드, PyBop (벤조트 리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)가 있다. 아자인돌 7-카르복실산과 아미드 반응에 대해 특히 유용한 방법은 참조문헌 53에 기재된 바와 같이 커플링제로서 카르보닐 이미다졸을 사용한다. 상기 반응 온도는 언급된 참조문헌의 온도보다 낮은 80 ℃ (또는 가능한 더 낮음) 내지 150 ℃ 또는 그 이상일 수 있다. 더 구체적인 적용은 반응식 30에 기술되어 있다.
Figure 112004055595232-pct00099
하기 4 개의 일반적인 방법은 인돌카르보아미드의 제조에 대한 더 상세한 설명을 제공하고, 이들 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 대해 사용된다.
방법 1:
산 중간체, 예컨대 75 (1 당량), 적합한 아민 (4 당량) 및 CH2Cl2 (1 mL)에 용해된 DMAP 1 tp 1 당량의 혼합물에 EDC (1 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 약 12 시간 동안 진탕하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해하고, 분취 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 2:
THF (0.5 mL) 중의 적합한 아민 (4 당량) 및 HOBT (16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 산 중간체, 예컨대 74, 및 NMM 약 1 당량을 첨가한 후, 이어서 EDC를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 진탕하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 분취 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 3:
DMF 중의 산 중간체, 예컨대 74, 아민 (4 당량) 및 DEPBT (문헌 [Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan,.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91]에 따라 제조)의 혼합물에 TEA를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 진탕하고, 이어서 MeOH로 희석하고, 분취 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 4:
무수 THF 중의 산 중간체, 예컨대 74, 및 1,1-카르보닐디이미다졸의 혼합물을 질소하 환류 온도로 가열하였다. 2.5 시간 후, 아민을 첨가하고, 계속 가열하였다. 환류 온도에서 추가의 3-20 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하였다.
또한, 카르복실산을 벤젠, 톨루엔, THF 또는 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 티오닐 클로라이드 (순수한 상태 또는 불활성 용매 중에서) 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 산 클로라이드로 전환할 수 있다. 별법으로, 벤젠, 톨루엔, THF 또는 CH2Cl2와 같은 불활성 용매 중에서 산 클로라이드와 과량의 암모니아, 1차 또는 2급 아민을, 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 또는 피리딘 또는 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재하에 아민의 화학량론적 양을 반응시켜 아미드를 형성할 수 있다. 별법으로, 산 클로라이드는 물 및 가능하게는 디옥산 또는 THF와 같은 혼화성 공용매를 함유하는 용매 혼합물 중의 염기성 조건하 (일반적으로 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 아민과 반응할 수 있다. 반응식 25B는 산 클로라이드의 일반적인 제조 및 화학식 Ⅰ의 아미드로의 유도체화를 기술하고 있다. 또한, 카르복실산을 에스테르, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환하고, 이어서 아민과 반응시킬 수 있다. 당업계에 잘 공지된 표준 조건을 사용하여 디아조메탄 또는 별법으로 트리메틸실릴 디아조메탄과 반응시켜 에스테르를 형성할 수 있다. 상기 또는 다른 에스테르 형성 반응을 이용하는 참조문헌 및 방법을 참조문헌 52 또는 54에서 찾을 수 있다.
산으로부터 아미드를 형성하는 데 대한 추가의 참조문헌은 다음과 같다: [Norman, M. H.; Navas, F. Ⅲ; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F. ; Pang, Y. -P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C. -K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682].
헤테로사이클은 알데히드, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아 미드, 카르복실산 할라이드 또는 시아노 잔기로부터 제조될 수 있거나, 또는 브로마이드 또는 다른 이탈기, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트, 클로라이드, 요오다이드 또는 포스포네이트로 치환된 또다른 탄소에 부착될 수 있다. 상기에 기재된 카르복실산 중간체 69, 브로모 중간체 76 또는 알데히드 중간체 70으로 예시된 중간체로부터 이러한 중간체를 제조하는 방법은 일반 화학자들에 의해 공지되어 있다. 제조될 수 있는 헤테로사이클의 방법 또는 형태는 화학 문헌에 기재되어 있다. 이러한 헤테로사이클 및 이들의 제조를 공지하는 몇몇 대표적인 참조문헌은 참조문헌 55 내지 67에 포함되어 있지만, 제한적으로 제조되어서는 안된다. 그러나, 이들 참조문헌에 대한 검토 결과, 많은 다방면의 방법이 다양하게 치환된 헤테로사이클을 합성하는 데 이용 가능하다는 것이 밝혀졌고, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 데 이를 이용할 수 있다는 것이 당업계의 숙련자들에게 명백해졌다. 당업계에서 숙달된 화학자들은 이제 통상적인 전자 데이터베이스, 예컨대 사이파인더 (Scifinder, 미국 화학 협회), 크로스파이어 (Crossfire, 베일스테인 (Beilstein)), 테일하이머 (Theilheimer) 또는 리크즈 (Reaccs, MDS)를 사용하여 반응 또는 제조를 서치하여, 상기 언급된 출발 물질로부터 헤테로사이클, 아미드, 옥심 또는 다른 치환체를 제조하는 많은 반응을 용이하게, 빠르게 및 일상적으로 찾을 수 있다. 따라서, 이러한 서치에 의해 정의된 반응 조건은 본원에 기재된 기재를 사용하여 본원에서 계획되고, 포함된 모든 화합물을 생성하는 데 이용될 수 있다. 아미드의 경우, 시판되는 아민을 합성에 사용할 수 있다. 별법으로, 상기 언급한 서치 프로그램은 공지된 아민의 문헌 제조 또는 새로운 아민의 합성 방법을 밝히는 데 사용될 수 있다. 따라서, 당업계의 숙련자들은 이들 방법을 수행하여 항바이러스 제제로 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
하기 반응식 32, 단계 a13에서 나타난 바와 같이, 적합하게 치환된 아자인돌, 예컨대 브로모아자인돌 중간체 76을 아릴기, 헤테로사이클 또는 비닐 스탄난과 금속 매개된 커플링을 하여 화학식 Ⅰ (예를 들어 여기서, R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭임)의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 32, 단계 a13에 나타난 바와 같이, 브로모아자인돌 중간체 76 (또는 아자인돌 트리플레이트 또는 요오드)와 헤테로아릴 스탄난을 스틸형 커플링 할 수 있다. 상기 반응 조건은 당업계에 잘 공지되어 있고, 참조문헌 52 뿐만 아니라 참조문헌 68-70은 반응식 14 및 특정 실시양태에 제공된 특정 실시예 뿐만 아니라 많은 조건을 제공한다. 인돌 스탄난을 또한 헤테로시클릭 또는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트와 커플링하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 잘 공지될 수 있다. 브로모 중간체 76과 안정한 보로네이트의 스즈키 커플링 (참조문헌 71) 또한 수행될 수 있고, 몇몇 특정한 예가 본원에 포함된다.
Figure 112004055595232-pct00100
Figure 112004055595232-pct00101
하기 반응식 34, 단계 a14에 나타난 바와 같이, 알데히드 중간체 70을 화학식 Ⅰ의 많은 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 일데히드기는 치환체 R1 내지 R5 중 임의의 것에 대한 전구체일 수 있지만, R5에 대한 변형은 간단하게 상기에 기술되어 있다. 알데히드 중간체 70을 반응시켜 청구항에 기재되어 있는 바와 같이 고리로 혼입하거나, 아시클릭기로 전환할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00102
알데히드 70을 토스믹계 시약으로 반응시켜 옥사졸을 제조할 수 있다 (예를 들어 참조문헌 42 및 43). 알데히드 70을 토스믹 시약, 및 이어서 아민과 반응시켜 참조문헌 72에 기재된 바와 같이 이미다졸을 얻을 수 있거나, 알데히드 중간체 70을 히드록실아민과 반응시켜 하기에 기재된 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물인 옥심을 얻을 수 있다. 옥심을 NBS, t-부틸 히포클로라이트 또는 다른 공지된 시약으로 환원하여 N-옥시드를 수득하고, 이를 알킨 또는 3 알콕시 비닐 에스테르와 반응 시켜 다양하게 치환된 이속사졸을 얻었다. 염기성 조건하에서 알데히드 중간체 70을 공지된 시약인 하기의 77 (참조문헌 70)로 반응시켜 4-아미노 트리틸 옥사졸을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00103
트리틸기의 제거로 아실화, 환원성 아실화 또는 알킬화 반응 또는 헤테로사이클 형성 반응으로 치환될 수 있는 4-아미노 옥사졸을 제공한다. 모노메톡시 트리틸, CBZ, 벤질, 또는 필요하다면 적합한 실릴기와 같은 별도의 보호기로 트리틸기를 대체할 수 있다. 참조문헌 73은 트리플루오로메틸 잔기를 함유하는 옥사졸의 제조를 설명하고, 상기 문헌에 기재된 조건은 옥사졸에 부착된 플루오르화 메틸기를 갖는 옥사졸의 합성을 설명하고 있다.
알데히드를 또한 금속 또는 그리냐르 (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)과 반응시켜 2차 알콜을 제조할 수 있다. 이는 효과적이거나, 또는 예를 들어 TPAP 또는 MnO2 또는 PCC를 갖는 케톤으로 산화되어 화학식 Ⅰ의 케톤을 제공할 수 있고, 케톤은 처리하는 데 사용되거나 또는 금속 시약과 반응하여 3차 알콜을 제공하거나, 또는 별법으로 에탄올 용매 중의 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 옥심으로 전환될 수 있다. 별법으로, 환원성 아민화를 통해 알데히드를 벤질 아민으로 전환할 수 있다. 토스믹 시약을 이용한 옥사졸 형성의 예는 하기 반응식 35에 나타나 있다. 알데히드로 다른 위치에서 및 5 및 6 아자 인돌 계열에서 동일한 반응 을 수행하였다.
Figure 112004055595232-pct00104
반응식 36은 단계 a15에서 시아노 중간체 62가 헤테로사이클 형성 또는 유기금속 시약과의 반응을 통해 화학식 Ⅰ의 화합물로 바로 전환할 수 있다는 것을 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00105
반응식 37은 화학식 65의 시아노인돌 중간체를 옥살릴 클로라이드로 아실화하여 산 클로라이드 79를 얻고, 이어서 염기의 존재하에 적합한 아민과 커플링하여 80을 수득하는 방법을 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00106
니트릴 중간체 80은 화학식 81의 트리아졸로 전환할 수 있고, 이이서 이를 트리메틸실릴디아조메탄으로 알킬화하여 화학식 82의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 38).
Figure 112004055595232-pct00107
반응식 39에 나타난 바와 같이, 알킬 할라이드로 테트라졸 알킬화를 수행한 후, 아자인돌 아실화를 수행하였다. 중간체 65를 테트라졸 83으로 전환하고, 이를 알킬화하여 84를 제공할 수 있었다. 이어서 중간체 84를 아실화하고, 가수분해하여 85를 수득하고, 아미드 형성 조건을 이용하여 86을 제공할 수 있었다. 테트라졸에 부착된 기는 상당히 다양하고, 여전히 뚜렷한 효과를 나타낼 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00108
반응식 40은 니트릴 80에 히드록실아민을 첨가한 후, 포스겐으로 중간체 87의 폐환에 의해 88과 같은 옥사디아졸을 제조할 수 있다는 것을 나타낸다. 트리메틸실릴디아조메탄으로 옥사디아졸 88을 알킬화하여 화학식 89의 화합물을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00109
통상적인 피너 (Pinner) 조건하, 용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 80과 같은 7-시아노인돌을 이미데이트 에스테르로 효과적으로 전환할 수 있다. 이미데이트 에스테르를 질소, 산소 및 황 친핵제와 반응시켜 C7-치환된 인돌, 예를 들어, 이미다졸린, 벤즈이미다졸린, 아자벤즈이미다졸린, 옥사졸린, 옥사디아졸, 티아졸린, 트리아졸, 피리미딘 및 아미딘 등을 수득할 수 있다. 예를 들어, 이미데이트를 비참여 용매, 예컨대 디옥산, THF 또는 벤젠 (몇몇 경우에 최종 탈수 원형화를 이루기 위해 수성 염기 또는 알콜 용매 내 수성 염기를 첨가하는 것이 필요함)에서 가열하여 아세틸 히드라지드와 반응시켜 메틸 트리아진을 형성할 수 있다. 다른 히드라진을 사용할 수 있다. 또한 스탄닐 트리아진과 4, 5, 6 또는 7-브로모 또는 클로로 아자인돌을 커플링하여 트리아진을 부착할 수 있다. 많은 헤테로사이클 형성에 대한 예가 주어져 있다.
참조문헌:
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J, EI; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
반응식 41은 히드록실아민 또는 히드록실아민 아세트산을 알데히드 중간체 90에 첨가하여 화학식 91의 옥심을 수득할 수 있다는 것을 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00110
반응식 42에 나타난 바와 같이, 산이 R5와 같은 해당 위치에 있을 때, 치환체 R1 내지 R5에 대한 전구체일 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00111
Figure 112004055595232-pct00112
Figure 112004055595232-pct00113
69와 같은 산 중간체를 휘발성 전구체로서 사용하여 다수의 치환된 화합물을 생성시킬 수 있었다. 상기 산을 참조문헌 74를 통해 히드라조닐 브로마이드 및 이어서 피라졸로 전환시킬 수 있었다. 일반적인 헤테로사이클 합성을 위한 하나의 방법은 상기 산을 표준 방법을 사용하여 산 클로라이드로 전환시키고, 디아조메탄과 반응시키고, 최종적으로 HBr과 반응시킴으로써 알파 브로모 케톤 (참조문헌 75)으로 전환시킬 수 있었다. 알파 브로모 케톤을 다수의 헤테로사이클 또는 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있는 것과 같이, 알파 브로모 케톤을 사용하여 다수의 상이한 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있었다. 알파 아미노 케톤은 브로마이드를 아민으로 치환하여 제조할 수 있었다. 별법으로, 알파 브로모 케톤을 사용하여 알데히드 또는 산으로부터 바로 사용할 수 없는 헤테로사이클을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 참조문헌 76의 훌톤 (Hulton)의 조건을 이용하여 알파 브로모 케톤과 반응시켜 옥사졸을 수득할 수 있었다. 참조문헌 77의 방법을 통해 알파 브로모 케톤을 우레아와 반응시켜 2-아미노 옥사졸을 수득할 수 있었다. 베타 케토 에스테르 (참조문헌 78-80) 또는 다른 방법을 이용하여 푸란, 피롤 (참조문헌 81에서와 같이 베타 디카르보닐로부터 또는 한트쉬 방법 (Hantsch) (참조문헌 82)에 의함), 문헌의 절차를 이용하여 티아졸, 이속사졸 및 이미다졸 (참조문헌 83)의 예를 생성시키는데 알파 브로모 케톤을 또한 사용할 수 있었다. 상기한 산 클로라이드를 N-메틸-O-메틸 히드록실 아민과 커플링시켜 "웨인렙 (Weinreb) 아미드"를 수득할 수 있었고, 이를 알킬 리튬 또는 그리냐르 시약과 반응시키는데 사용하여 케톤을 생성시킬 수 있었다. 웨인렙 음이온을 히드록실 아민과 반응시켜 이속사졸을 생성시킬 수 있었다 (참조문헌 84). 아세틸렌계 음이온 또는 다른 카르브음이온과 반응시켜 알키닐 인돌 케톤을 생성시킬 수 있었다. 상기 알키닐 중간체를 디아조메탄 또는 다른 디아조 화합물과 반응시켜 피라졸을 수득할 수 있었다 (참조문헌 85). 아지드 또는 히드록실 아민과 반응시켜 물을 제거한 후에 헤테로사이클을 수득할 수 있었다 (참조문헌 86). 예를 들어, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 또는 트리페닐 포스핀/사염화탄소를 사용하여 산 클로라이드를 수득하기 위한 개시 산의 반응은 상기한 바와 같은 유용한 중간체를 제공하였다. 산 클로라이드를 알파 에스테르 치환된 이소시아나이드 및 염기와 반응시켜 2-치환된 옥사졸을 수득할 것이다 (참조문헌 87). 표준 환원 또는 호프만/쿠르티우스 형 (Hoffman/Curtius type) 재배열을 이용하여 이들을 아민, 알콜 또는 할라이드로 전환시킬 수 있었다.
반응식 43에는 옥사아세틸 알케닐피페리딘 잔기를 아자인돌의 3번 위치 상에 위치시키기 위한 별도의 화학 반응이 설명되어 있다. 반응식 43의 단계 A"'은 문헌 [Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530]의 조건을 이용하여 포름알데히드 및 디메틸아민과 반응시킴으로써 나타낸 디메틸아미노 화합물을 수득할 수 있음을 도시하였다.
단계 B"'은 시안화칼륨으로 치환하여 문헌 [Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem.Pharm. Bull. 1997, 45 (5), 932-935] 또는 [Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (11), 2939-2946]에 개시되어 있는 방법에 따른 시아노 유도체를 수득할 수 있음을 보여준다. 동일한 변형은 또한 문헌 [Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (33), 5929-5932]에서와 같이 TMSCN 및 테트라부틸암모늄플로라이드 공급원을 이용하여 수행할 수 있었다. 시안화나트륨을 또한 사용할 수 있었다.
Figure 112004055595232-pct00114
반응식 43의 단계 C"'은 니트릴을 수산화나트륨 및 메탄올로 가수분해시켜 예를 들어, 문헌 [Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (33), 5929-5932]에 개시되어 있는 방법을 통해 산을 수득할 수 있음을 도시하였다. 문헌 [Thesing, J.; et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295] 및 [Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916]에 개시되어 있는 바와 같이 NaOH 또는 KOH를 이용하는 다른 염기성 가수분해 조건. 니트릴라제 효소를 사용하여 동일한 변형을 달성하는 것은 문헌 [Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93]에 개시되어 있으며 적용가능하다.
반응식 43의 단계 D"'은 문헌 [Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37 (42), 7477-7480]; [Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A.B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115 (22), 10400-10401 (KN(TMS)2 and then camphorsulfonyloxaziridine or another oxaziridine]; 및 [Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389]에 개시되어 있는 방법에 의해 수행할 수 있는 알파 수산화를 도시하였다.
반응식 43의 단계 E"'는 문헌 [S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995,25 (14), 2051-2059]에 개시되어 있는 방법에 따라 수행할 수 있는 알파 히득록시 에스테르의 케톤으로의 산화를 위한 방법을 나타낸다. 단계 E"'를 위한 바람직한 방법은 파라 톨루엔술폰산의 존재하에서 CH2Cl2와 같은 용매 중에 4-(NH-Ac)-TEMPO를 사용하는 문헌 [Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56 (21), 6110-6114]의 방법이다. 알파 히드록시 에스테르의 케톤으로의 산화를 위한 문헌 [Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.; Org. Synth. 1941, I, 241]에 개시되어 있는 방법은 산화제로서 KmnO4를 사용하였다. 알파 히드록시 에스테르의 케톤으로의 산화를 위한 다른 방법은 문헌 [Hunaeus,; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877,10, 1489]; [Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391]; 및 [Claisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846]에 개시되어 있는 방법을 포함한다.
반응식 43의 단계 F"'는 선행 출원에 개시되어 있는 바와 같이 수행할 수 있고, 바람직하게는 문헌 [Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999,1, 91-93]에 개시되어 있으며, 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2, 3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT; 라세미화에 현저한 내성을 갖는 신규 커플링제)를 사용하는 방법에 의한 커플링 반응을 도시하였다.
Figure 112004055595232-pct00115
반응식 44는 HWC(O)A를 반응식 43의 단계 F"'에 기재되어 있는 바와 같은 산과 커플링시키고, 이어서 반응식 4의 단계 D"'에서와 같이 수산화시키고, 반응식 43의 단계 E"'에 기재되어 있는 바와 같이 산화시킴으로써 화학식 I의 화합물의 제조하는 방법을 도시하였다.
Figure 112004055595232-pct00116
반응식 45는 화학식 I의 아미도 화합물을 수득하기 위해 사용할 수 있는 제조 방법을 도시하였다. 단계 G'은 에스테르 가수분해를 나타내고, 이어서 아미도 형성 (반응식 43의 단계 F"'에 기재된 바와 같은 단계 H')이 나타나 있다. 반응식 45의 단계 I'은 문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53 (5), 1593-1606]; [Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172]; 및 [Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390]의 절차에 따라 수행할 수 있는 N-옥시드의 제조법을 도시하였다. N-옥시드의 시안화는 문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53 (5), 1593-1606] 및 [Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172]에 따라 수행할 수 있는 반응식 J'에 나타나 있다. 니트릴의 산으로의 가수분해는 문헌 [Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (4), 1051-1056]; [Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37 (21), 3617-3618]; [Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59 (8), 2004-2009]; 및 [El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30 (3), 631-635]과 같은 절차에 따라 반응식 45의 단계 K'에 도시하였다. 반응식 45의 단계 L'은 문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 493-499]; [Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50 (8), 2551-2560]; [Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38 (2), 391-397]; 및 [Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (6), 1465-1467]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있는 시아노 유도체로부터의 화학식 I의 아미도 화합물의 제조법을 위해 이용할 수 있는 방법을 도시하였다. 반응식 45의 단계 M'은 문헌 [Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39 (24), 4692-4703]; [Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083- 2088]; [Langry, K.C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26 (4), 429-438]; [Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L:; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M. et al.; J. Med. Chem. 1994, 37 (7), 999-1014] 및 [Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33 (7), 679-682]에 기재되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있는 산 유도체로부터의 화학식 I의 아미도 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 방법을 도시하였다.
Figure 112004055595232-pct00117
반응식 46은 아자인돌 아세트산 유도체의 합성에 이용할 수 있는 방법을 나타낸다. 아미노기의 보호는 디-tert-부틸디카르보네이트를 처리하여 t-부톡시카르보닐 (BOC)기를 도입하여 수행할 수 있었다. 옥살레이트 잔기의 도입은 이어서 문헌 [Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35 (40), 7303-7306] (t-Buli, 또는 s-buli, THF를 사용함); 또는 [Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57 (25), 6833-6837] (t-Buli를 사용함)에 개시되어 있는 절차에 따라 반응식 46의 단계 A에 나타난 바와 같이 수행할 있다. 이와 같이 형성된 중간체는 이어서 사이클화하여 문헌 [Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52 (21), 7329-7344] (TiCl3, Zn, DME를 사용함); 또는 [Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J.Am. Chem. Soc. 1995, 117 (16), 4468-4475] (Zn, 과량의 Tms-Cl, TiCl3 (촉매), MeCN를 사용함)에 개시되어 있는 절차에 따라 반응식 46의 단계 B에 나타난 바와 같이 아자인돌을 형성할 수 있었다.
반응식 49는 나타낸 아미도 유도체와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하기 추가로 수행할 수 있는 아자인돌 중간체로의 또 다른 경로를 제공한다. 반응식 49의 단계 G" 및 단계 H"는 문헌 [Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem. Lett. 1983, 859]; 및 [Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있었다. 중간체의 화학식 I의 아미도 화합물로의 가공은 반응식 45의 단계 I' 내지 M'에 선행 기재되어 있는 바와 같이 수행할 수 있었다.
Figure 112004055595232-pct00118
반응식 50은 아자인돌 옥살산 유도체의 제조법을 나타낸다. 반응식 50의 출발물질은 문헌 [Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392]에 따라 제조할 수 있었다. 반응식 50의 단계 A', B', C', 및 D'은 문헌 [Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53 (2), 479-486]; 및 [Singh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44 (1), 379-391]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있었다. 반응식 50의 단계 E'은 문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997,53 (5), 1593-1606]; [Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 (8), 2170-2172]; [Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170]; [Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et al.; Heterocycles 1987,26, 875]; 및 [Hagen, T.J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988,29 (20), 2421]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있었다. 반응식 50의 단계 F'은 페놀을 플루오로, 클로로 또는 브로모 유도체로의 전환을 나타낸다. 페놀의 플루오로 유도체로의 전환은 문헌 [Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857 ; Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104]; 및 [Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있었다. 페놀의 클로로 유도체로의 전환은 문헌 [Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29 (1), 128-131; [Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16 (2), 119-136]; [Bay, E.; Bak, D.A.; Timony, P.E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415]; [Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523]; 및 [Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963,28, 1022]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있었다. 페놀의 브로모 유도체로의 전환은 문헌 [Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26 (4), 439-444]; [Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325]; [Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607]; [Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964]; 및 [Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20]에 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있었다.
Figure 112004055595232-pct00119
반응식 51은 상기 반응식 50에 나타내고 기재한 바와 같은 아자인돌 옥살산 유도체의 제조에 이용하는 동일한 방법에 의한 아자인돌 아세트산 유도체의 제조 방법을 설명한다. 반응식 51에서 사용한 출발 물질은 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801]에 따라 제조할 수 있었다. 반응식 51의 단계 A", B", C", D", 및 E"은 반응식의 단계 A', B', C', D', 및 E'에 상기한 바와 같은 방식으로 수행할 수 있었다.
Figure 112004055595232-pct00120
하기 반응식 Z는 비닐 할라이드, 또는 트리플레이트와의 커플링을 매개하는 금속을 통해 알킨을 부착시켜 치환체 D가 형성됨을 나타낸다. 통상적으로 과량의 알킨 (2.5 당량이 사용되지만 화학량론적 양 또는 더 많은 과량을 또한 사용할 수도 있음). 바람직한 조건은 약 0.05 내지 0.1 당량의 팔라듐 촉매 (PdCl2(PhCN)2 및 촉매에 대해 약 2배 당량의 CuI (0.1 내지 0.2 당량)를 사용한다. 반응물을 피페리딘과 같은 아민 중에 약 60 ℃의 온도에서 수 시간 동안 가열하였다. 적용을 위한 별법으로 상기 반응은 카스트로-스테펜 (Castro-stephens) 조건을 이용하는 것을 포함하며, 여기서 1급 아민, 예를 들어 부틸아민을 THE 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에 CuI, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(O)과 같은 팔라듐(O) 촉 매와 함께 사용하였다.
<반응식 Z>
Figure 112004055595232-pct00121
반응식 ZA는 반응식 Z의 더 특정한 예를 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00122
하기 반응식 ZB는 D를 제조하는데 사용하는 알킨을 낮은 온도에서 THF 중의 LDA와 같은 적합한 염기로 먼저 탈보호에 의해 관능화시키고, 이어서 적합한 친전자체와 반응시키는 방법의 예를 나타낸다. 이산화탄소는 산을 제공하기 위해 하기에서 나타낸 예이나, 알킬 할라이드, 알킬 시아노포르메이트, 또는 이소시아네이트는 알킬 치환, 에스테르, 또는 아미드 각각을 제공하는데 사용할 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00123
반응식 ZB1은 반응식 ZB의 특정한 예를 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00124
반응식 ZC는 화학식 I의 화합물의 C 결합된 트리아졸 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다.
Figure 112004055595232-pct00125
반응식 ZD는 실시예를 제공하려는 것이지 제한하려는 것이 아닌 반응식 ZC의 더 제한되는 예를 도시하였다. 반응식 ZD 및 ZC 둘다에서, R은 본 발명의 청구의 범위에 의해 설명되는 바와 같은 치환체를 도시하며, 통상의 기술을 가진 화학자는 이를 반응 경로에서 사용할 수 있다. 단순 알킬 등이 예를 들어 널리 처리될 수 있다.
Figure 112004055595232-pct00126
반응식 ZE는 표준 방법을 이용하여 이들을 HWA와 커플링시킬 수 있는 C-트리졸 치환된 인돌 및 아자인돌을 제조하는 방법을 도시하였다.
Figure 112004055595232-pct00127
(R은 본 발명의 청구의 범위에 의해 설명되는 바와 같은 치환체를 나타냄)
반응식 ZF는 예시를 위해 반응식 ZE의 더 특정한 예를 제공한다.
Figure 112004055595232-pct00128
R6이 O인 화학식 I의 화합물은 R6이 없는 화학식 I의 화합물로부터 1 내지 3 당량의 퍼옥시아세트산, 예를 들어 메타 클로로퍼옥시벤조산, 트리플루오로아세틸 퍼옥시벤조산, 플루오로아세트 퍼옥시벤조산, 또는 메타 니트로 퍼옥시 벤조산과 이들을 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, THF, 또는 디옥산 중에 교반함으로써 제조하였다. 온도는 통상적으로 주위 온도이나, 민감한 기질을 위해서는 더 낮은 온도를 사용하고, 일부 경우에는 50 ℃ 이하로 조금씩 승온시켜서 반응 속도를 개선시킬 필요가 있다. 아세트산 및 과산화수소로부터 동일계 내에서 생성된 퍼옥시 아세트산을 또한 사용할 수 있다. R7이 H가 아닌 화합물은 R이 H인 화합물 또는 중간체로부터 유기 화학자들에게 익히 공지되어 있는 표준 방법, 즉 알킬 할라이드와의 알킬화, 산 클로라이드 또는 무수물과의 아실화, 알킬 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트 또는 ClC(O)NR11R12와의 반응을 통해 제조할 수 있다. 일부의 경우에서는 첨가된 염기 및 단지 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, THF, 디옥산, 피리딘 또는 DMF와 같은 용매는 사용하지 않는 것이 유리할 수 있다. 다른 경우에서는 디클로로메탄, 1,2- 디클로로에탄, 클로로포름, THF, 또는 디옥산과 같은 용매 중의 알킬 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민은 가장 우수한 반응을 제공할 수 있다. 일부의 경우에서는 상기 반응에 DMAP를 첨가하는 것이 유리한 것으로 입증할 수 있다. 다른 경우에서는 R7을 생성시키기 위해 목적하는 시약을 첨가하기 전에 THF, 디옥산, 또는 DMF 중의 수소화나트륨, 수소화칼륨, 또는 리튬 비스트리메틸실리 아세트아미드로의 인돌 NH의 탈양성자화가 필요할 수 있다.
실험 화학
모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이타를 전자분무 방식의 LC용 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform)을 이용하여 측정한 질량 분석 (MS) 데이타와 함께 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 이용하는 시마즈 (Shimadzu) LC-10AS 액체 크로마토그래프 상에 기록하였다.
LC/MS 방법 (즉, 화합물 확인)
칼럼 A: YMC ODS-A S7 3.0 x 50 mm 칼럼
칼럼 B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm 칼럼
칼럼 C: 엑스테라 (XTERRA) ms C18 4.6 x 30 mm 칼럼
칼럼 D: YMC ODS-AC18 4.6 x 30 mm 칼럼
칼럼 E: YMC ODS-A C18 4.6 x 33 mm 칼럼
칼럼 F: YMCC18 S5 4.6 x 50 mm 칼럼
칼럼 G: 엑스테라 C18 S7 3.0 x 50 mm 칼럼
칼럼 H: YMC C18 S5 4.6 x 33 mm 칼럼
칼럼 I: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 칼럼
칼럼 J: 엑스테라 C-18 S5 4.6 x 50 mm 칼럼
칼럼 K: YMC ODS-AC18 4.6 x 33mm 칼럼
칼럼 L: 엑스테라 MS C18 5uM 4.6 x 30 mm 칼럼
칼럼 M: 엑스테라 MS C-18 7u 4.6 x 50 mm 칼럼
구배: 100% 용매 A / 0% 용매 B에서 0% 용매 A / 100% 용매 B로
구배 시간: 2 분
유지 시간: 1 분
유속: 5 ml/분
검출기 파장: 220 nm
용매 A: 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B: 10% H2O / 90% MeOH / 0.1% 트리플루오로아세트산
분취 HPLC로 정제한 화합물을 메탄올 (1.2 ml) 중에 희석시키고, 하기 방법을 이용하여 시마즈 LC-10A 자동 분취 HPLC 시스템 상에서 정제하였다.
분취 HPLC 방법 (즉, 화합물 정제)
정제 방법: 초기 구배 (40% B, 60% A)에서 최종 구배 (100% B, 0% A)로 20 분에 걸쳐, 3 분 (100% B, 0% A) 동안 유지
용매 A: 10% MeOH / 90% H2O/ 0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B: 10% H2O/ 90% MeOH / 0.1% 트리플루오로아세트산
칼럼: YMC C18 S520 x 100 mm 칼럼
검출기 파장: 220 nm
유사한 옥소아세틸 피페라진아미드 출원으로부터 발췌한 일반적이며 대표적인 절차
참조문헌 93 내지 95 및 106에 개시되어 있는 절차는 상기 출원의 화학식 I의 화합물 및 이의 합성을 위해 사용하는 중간체를 합성하기 위한 적용가능한 대표적인 절차이다. 하기 가이드 라인은 예시적이지만 제한하지는 않는다.
출원서에 개시되어 있는 관능화 인돌 또는 아자인돌을 제조하기 위한 일반적인 바르톨리 (Bartoli) (비닐 마그네슘 브로마이드) 방법은 본 출원에 적합한 니트로 방향족 또는 헤테로방향족으로부터 신규한 인돌 또는 아자인돌을 제조하는데 이용할 수 있다. 예를 들어, PCT/US02/00455에는 2-클로로-3-니트로 피리딘으로부터 중간체 2a (7-클로로-6-아자인돌)을 제조하기 위한 일반적인 절차가 본 출원을 위한 아자인돌을 제조하는데 사용할 수 있는 조건을 예시하는 일반적인 절차로 고려될 수 있었다. 동일한 부류의 중간체가 둘다의 발명에 필요하기 때문에 이는 명백할 것이다. 유사하게는, 중간체 3a 메틸 메틸(7-클로로-6-아자인돌-3-일) 옥소아세테이트를 제조하기 위한 동일한 출원으로부터의 일반적인 절차는 (본 출원의 반 응식 1 내지 5)의 단계 B를 수행하기 위한 실험적인 상세를 제공하였다. 유사하게는, 중간체 4a 메틸 메틸(칼륨(7-클로로-6-아자인돌-3-일) 옥소아세테이트를 제조하기 위한 동일한 출원으로부터의 일반적인 절차는 옥소아세트산 에스테르를 가수분해시키는 일반적인 방법 (반응식 1 내지 5의 단계 C)의 예를 제공하였다. 인돌 시리즈의 동일한 단계를 수행하기 위한 일반적인 절차는 참조문헌 93 및 95에 개시되어 있다. 2-플루오로-5-브로모니트로벤젠으로부터의 4-플루오로-7-브로모-아자인돌의 제조법이 개시되어 있는 PCT/US01/20300의 중간체 1의 제조법의 예로는 관능화 인돌의 바르톨리 반응 제조법이 있다. 중간체 2 및 3의 제조를 위한 차후 절차는 알킬 옥소아세테이트를 첨가하고, 이어서 에스테르를 가수분해하여 카르복실레이트 염을 수득하고, 이어서 산성화시켜 카르복실산을 수득하는 절차로 기재되어 있다. 이와 같이, 목적하는 화합물이 동일하기 때문에 아자인돌 및 인돌 중간체를 제조하기 위해 참조하는 선행 출원에 기재되어 있는 화학 반응은 확실히 적용가능하다.
인돌 또는 아자인돌 옥소아세트산의 피페라진 아미드와의 커플링을 수행하기 위한 절차는 참조문헌 93 내지 95 및 106에 개시되어 있다. 이들은 또한 실험적 절차를 수행하여 피페라진 아미드 대신에 피페라진 알켄을 치환함으로써 본 발명의 피페리딘 알켄을 제조하는 절차로 사용할 수 있다. 이는 두 기가 상대적으로 유사한 활성을 갖는 유리 아민을 가지기 때문에 가능하며, 피페라진 벤즈아미드 및 알케닐 피페리딘 둘 다의 나머지 부분이 다수의 조건에 대해 상대적으로 반응성이 작기 때문에 이들을 유사하게 부착시킬 수 있다. 예를 들어, CT/US01/20300의 중간 체 4의 제조 및 PCT/US02/00455의 중간체 5a의 제조는 피페라진 벤즈아미드 또는 메틸 피페라진 벤즈아미드의 인돌 또는 아자인돌 옥소아세트산 또는 카르복실레이트 염 각각과의 커플링으로 설명하였다. (산 또는 염은 교환가능하게 사용할 수 있음). 더 초기의 출원에서 이용한 목적하는 피페리딘 알켄을 피페라진 아미드로 치환함으로써 본 발명의 화합물의 제조를 위해 바로 상기 동일한 절차를 이용할 수 있었다.
PCT/US02/00455로부터의 중간체 5a의 제조
Figure 112004055595232-pct00129
는
Figure 112004055595232-pct00130
를 위한 절차로서 사용할 수 있다.
PCT/US01/20300으로부터의 중간체 4의 제조
Figure 112004055595232-pct00131
는
Figure 112004055595232-pct00132
를 위한 절차로서 사용할 수 있다.
유사한 아미드 결합을 통해 부착되었다면, 피레파진 벤즈아미드 및 피페리디닐 알켄 잔기 둘다는 상대적으로 불활성이며, 따라서 피페라진 벤즈아미드의 존재 하의 인돌 또는 아자인돌을 관능화하기 위해 사용하는 반응 조건은 피페리딘 알켄의 존재하에서 동일한 변형을 수행하기에 유용하였다. 이와 같이, 피페라딘 아미드 시리즈 중의 인돌 또는 아자인돌을 관능화시키는 방법이 설명되어 있는 실험적 절차를 포함한 참조문헌 93 내지 95 및 106에 개시되어 있는 방법 및 변형은 일반적으로 본 발명의 피페리딘 알켄의 형성 및 관능화에 적용가능하다. 이러한 동일 출원에는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용하는 스탄난 및 보론산 시약을 수득하기 위한 일반적인 방법 및 특정 제조법이 개시되어 있다.
PCT/US02/00455로부터의 실시예 1의 제조
전형적인 붕소/팔라듐 커플링 절차
Figure 112004055595232-pct00133
는
Figure 112004055595232-pct00134
또는 심지어
Figure 112004055595232-pct00135
(관능화 인돌 또는 아자인돌; 여기서, Rx는 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 위한 절차로서 사용할 수 있었 다.
PCT/US02/00455로부터의 실시예 39의 제조
전형적인 스탄난/팔라듐 커플링 절차의 예
Figure 112004055595232-pct00136
는
Figure 112004055595232-pct00137
또는 심지어
Figure 112004055595232-pct00138
(관능화 인돌 또는 아자인돌; 여기서, Rx는 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 위한 절차로서 사용할 수 있다.
PCT/US01/20300로부터의 실시예 20의 제조
옥소아세틸 피페라진 벤즈아미드의 관능화 절차가 상응하는 피페리딘 알켄의 유사한 변형을 수행하기 위해 사용할 수 있는 방법을 제시하는 예
Figure 112004055595232-pct00139
는
Figure 112004055595232-pct00140
또는 심지어
Figure 112004055595232-pct00141
(관능화 인돌 또는 아자인돌; 여기서, Rx는 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 위한 절차로서 사용할 수 있다.
일반적인 절차 및 선별된 실례의 제조법
A. 4-치환된 피페리딘의 제조를 위한 일반적인 절차:
방법I-A: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00142
방법 실시예 1 - 중간체 H-W-a의 제조
(여기서, H는 수소이고, W는 청구의 범위 제1항에 상응하고, 중간체의 식별자임)
Figure 112004055595232-pct00143
NaHMDS (3 ml, THF 중 1M)를 실온에서 무수 THF (10 ml) 중의 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (500 mg) 및 벤질 시아나이드 (352 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반을 지속한 다음, MeOH (2 ml)로 켄칭시켰다.
용매를 진공하에서 제거한 후에, 잔류물을 TFA 5 ml로 충전시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (20 ml)와 EtOAc (10 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고 농축하여 중간체 H-W-a의 조 생성물을 수득하였으며, 이를 어떠한 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
방법 I-B: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00144
D = 페닐 또는 헤테로아릴기
A = 화학식 I의 화합물과 정의한 바와 같음
방법 실시예 2 - 중간체 H-W-b의 제조
Figure 112004055595232-pct00145
PhMgI (3 ml, THF 중 3M)를 실온에서 무수 THF (10 ml) 중의 4-벤조일피페리딘 염산 (200 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반을 지속한 다음, MeOH (2 ml)로 켄칭시켰다.
용매를 진공하에서 제거한 후에, 잔류물을 TFA 5 ml로 충전시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 진공하에서 제거하고, 잔류물 을 포화 NaHCO3 (20 ml)와 EtOAc (10 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고 농축하여 중간체 H-W-b의 조 생성물을 수득하였으며, 이를 어떠한 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
방법 1-C: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00146
D = F, Cl, Br
A = 화학식 I의 화합물과 정의한 바와 같음
방법 실시예 3 - 중간체 H-W-c의 제조
Figure 112004055595232-pct00147
NaHMDS (0.84 ml, THF 중 1M)를 실온에서 무수 THF (10 ml) 중의 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (139 mg) 및 디페닐 (α-클로로벤질)포스포네이트 (250 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반을 지속한 다음, MeOH (2 ml)로 켄칭시켰다.
용매를 진공하에서 제거한 후에, 잔류물을 TFA 5 ml로 충전시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (20 ml)와 EtOAc (10 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고 농축하여 중간체 H-W-c의 조 생성 물을 수득하였으며, 이를 어떠한 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
방법 I-D: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00148
D = Cl, Br, I
A = 화학식 I의 화합물과 정의한 바와 같음
방법 실시예 4 - 중간체 H-W-d의 제조
Figure 112004055595232-pct00149
브롬 (0.21 ml) 및 DMAP (535 mg)를 실온에서 무수 CH2Cl2 (50 ml) 중의 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (1 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반을 지속한 다음, MeOH (2 ml)을 첨가하였다.
용매를 진공하에서 제거한 후에, 잔류물을 TFA 20 ml로 충전시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (50 ml)와 EtOAc (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였다.
이어서 밀봉 튜브에서 잔류물을 THF (20 ml) 및 트리에틸아민 (5 ml)의 혼합 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 110 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 냉각 시킨 후에, 용매를 제거하여 중간체 H-W-d의 조 생성물을 수득하였으며, 이를 어떠한 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
방법 1-E: 맥머리 (McMurry) 반응을 통한 하기 구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00150
방법 실시예 5 - 중간체 H-W-003의 제조
Figure 112004055595232-pct00151
삼염화티탄 (5 g) 및 DME (60 ml)를 질소로 충전시킨 플라스크 (250 ml)에 첨가하였다. 리튬 (0.72 g)을 메탄올 중에서 부식시켜 광택을 내게 하고, 신속히 석유 에테르 중에서 세척하여, 작은 조각으로 잘라 즉시 교반되는 현탁액에 넣는다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다.
흑색 슬러리를 이어서 실온으로 냉각시키고, DME (20 ml) 중에 용해시킨 N-Boc-피페리딘-4-온 (755 mg) 및 아세토페논 (455 mg)을 슬러리에 적용시킨다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 Na2CO3 용액 (30 ml) 및 물 (20 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 불용물을 여과제거하였다. 유기층 및 수층을 분리하였다. 수성 층을 이어서 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 잔류물 을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제하여 목적하는 생성물 H-W-003 (410 mg)를 수득하였다.
방법 I-F: 복분해를 통한 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00152
방법 실시예 6 - 중간체 H-W-k의 제조
Figure 112004055595232-pct00153
그루브 촉매 (Grubb's catalyst)를 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 N-Boc-4-메틸렌피페리딘 (100 mg) 및 1-플루오로-2-비닐벤젠 (123 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃에서 10 시간 동안 가열한 후에, TFA (2 ml)를 상기 용액에 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 추가 10 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템을 이용하여 정제할 수 있었다.
방법 I-G: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00154
방법 실시예 - 중간체 H-W-x의 제조
Figure 112004055595232-pct00155
단계 a
THF (200 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (80 g)를 1 시간에 걸쳐 THF (500 ml) 중의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (50 g) 및 트리에틸아민 (66.8 ml)의 용액에 적가하였다. 상기 반응물을 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (600 ml) 중에 용해시키고, 생성된 유기 용액을 순차적으로 물 (300 ml), 5% NaHCO3 (300 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척하였다. 유기층을 이어서 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 조 생성물 (93 g)을 수득하였으며, 이를 정제없이 단계 b에서 사용하였다.
단계 b
sec-부틸 리튬 (시클로헥산 중의 1.3M, 168 ml)을 -78 ℃에서 2 시간에 걸쳐 THF (1000 ml) 중의 단계 a에서 수득한 조 생성물 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (55.3 ml)의 용액에 적가하고, 상기 온도에서 4 시간 후에 MeI (43 ml)를 첨가하였다. 반응물을 12 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 물 (300 ml)로 켄칭시켰다. 수층을 에테르 (3 x 500 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (42 g)을 수득하였다.
단계 c
TFA (132 ml)를 단계 b에서 수득한 생성물 (27 g), 이어서 물 (3 ml)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (30 ml) 및 에테르 (60 ml) 중에 용해시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 동결기 내에서 정치시켰다. 최종 여액으로부터 2-메틸-4-피페리돈 (16.5 g)을 수득하였다.
단계 d
물 (50 ml) 및 CHCl3 (125 ml) 중의 2-메틸-4-피페리돈 (16.3 g), NaHCO3 (9.5 g) 및 디-tert- 부틸 디카르보네이트 (17.4 g)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물 40 ml를 이어서 첨가하고, 상을 분리하였다. 수층을 CHCl3 (4 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-Boc-2-메틸-4-피페 리돈 (13.3 g)을 수득하였다.
단계 e
벤질 시아나이드 (2.75 g) 및 N-Boc-2-메틸-4-피페리돈 (5 g)을 MeOH (23 ml) 중의 KOH (3.52 g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 65 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (200 ml) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고 농축하여 또 다른 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (5.5 g)을 수득하였다.
단계 f
메틸렌 클로라이드 (40 ml) 중의 단계 e에서 수득한 생성물 (5.5 g)의 교반되는 용액에 TFA (17.6 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배시켰다. pH를 10으로 조정하고, 수층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 목적하는 생성물 (2.7 g)을 수득하였으며, 이를 정제하여 다음 단계에서 사용하였다.
방법I-H: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00156
방법 실시예 8 - 중간체 H-W-y의 제조
Figure 112004055595232-pct00157
단계 a
NaHMDS (THF 중 1M, 6.4 ml)를 실온에서 THF 중의 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈 (1 g) 및 벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.56 g)의 용액에 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (50 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 유기층 및 수층을 이어서 분리하고, 수용액을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제하여 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b
선행 단계로부터 수득한 잔류물 (200 mg)을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중의 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1 ml)의 용액 중에 용해시키고, 반응물을 12 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 수득하였다.
단계 c
단계 b에서 수득한 잔류물을 실온에서 TFA (2 ml) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반을 지속하였다. 이후에 진공하에서 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
방법 실시예 9 - 중간체 H-W-z의 제조
Figure 112004055595232-pct00158
Figure 112004055595232-pct00159
단계 a
NaHMDS (THF 중 1M, 6.4 ml)를 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈 (1 g) 및 벤질 시아나이드 (0.68 ml)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (50 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 유기층 및 수층을 이어서 분리하고, 수용액을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제하여 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b
선행 단계로부터 수득한 잔류물 (200 mg)을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중의 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1 ml)의 용액 중에 용해시키고, 반응물을 12 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 수득하였다.
단계 c
단계 b에서 수득한 잔류물을 실온에서 TFA (2 ml) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반을 지속하였다. 이후에 진공하에서 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
방법 I-I: 하기 서브-구조를 갖는 중간체의 제조
Figure 112004055595232-pct00160
방법 실시예 10 - 중간체 H-W-004의 제조
Figure 112004055595232-pct00161
단계 a
THF (20 ml) 중의 LDA (THF 중 2M, 13.8 ml)를 -30 ℃에서 THF (25 ml) 중의 벤질 메틸 술폰 (4.27 g)의 용액에 적가하고, THF (20 ml) 중의 N-Boc-4-피페리돈 (5 g)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응을 1N HCl (28 ml)로 켄칭시켰다. 상기 용액을 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제없이 단계 b에서 사용하였다.
단계 b
MsCl (8 ml)을 15 분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 (150 ml) 중의 단계 a에서 수득한 잔류물 및 트리에틸아민 (20 ml)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응물을 이어서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에, 포화 NaHCO3 용액 (150 ml)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (3.1 g)을 수득하였다.
단계 c
단계 b에서 수득한 생성물 (2 g)을 TFA (10 ml) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 수층을 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 수용액의 pH를 10으로 조정한 후에, 수층을 추가로 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물 (1.4 g)을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 서브-구조를 갖는 중간체의 특징규명
Figure 112004055595232-pct00162
Figure 112004055595232-pct00163
Figure 112004055595232-pct00164
Figure 112004055595232-pct00165
Figure 112004055595232-pct00166
Figure 112004055595232-pct00167
* 미국 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재의 아크 코포레이션사로부터 구매할 수 있는 시판용 N-BOC-4-페닐메틸렌 피페리딘으로부터 tBoc 보호기를 제거하여 상기 화합물을 제조하였다. 별도로 유리 염기 또는 염산 염의 제조는 특허 문서에 개시되어 있다:
유리 염기: [Fujita, Kazushi; Murata, Shinobu; Kawakami, Hajime. 1999, JP 11001481 A2]
염산 염: [Kato, Kaneyoshi; Terauchi, Jun; Suzuki, Nobuhiro; Takekawa, Shiro. PCT Int. Appl. (2001), WO 0125228 A1]
B. 하기 서브-구조를 갖는 최종 생성물의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure 112004055595232-pct00168
방법 F-A: 아크릴 클로라이드로부터의 청구의 범위 제1항의 구조의 제조
실시예 1 - 화합물 I-a의 제조
Figure 112004055595232-pct00169
중간체 H-W-a (160 mg, 조 생성물) 및 인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 (100 mg)을 THF (10 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml) 중의 혼합 용액 중에 용해시켰다. 반응물을 11 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템을 이용함으로써 정제하여 화합물 I-a (6.3 mg)를 수득하였다.
방법 F-B: 산으로부터 청구의 범위 제1항의 구조의 제조
실시예 2 - 화합물의 제조 I-b
Figure 112004055595232-pct00170
중간체 H-W-a (235 mg, 조 생성물), 7-아자인돌-3-글리옥실산 (200 mg, Wang et al, U.S. 6476034 (WO 01/62255) 참조문헌 94) 및 EDAC (280 mg)을 THF (10 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml)의 혼합 용액 중에 용해시켰다. 반응물을 11 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템을 이용함으로써 정제하여 화합물 I-b (2.9 mg)을 수득하였다.
하기 화학식을 갖는 화학식 I의 최종 화합물의 특징규명
Figure 112004055595232-pct00171
Figure 112004055595232-pct00172
Figure 112004055595232-pct00173
Figure 112004055595232-pct00174
Figure 112004055595232-pct00175
Figure 112004055595232-pct00176
Figure 112004055595232-pct00177
Figure 112004055595232-pct00178
피라졸의 제조를 위한 일반적인 절차
3-치환된 피라졸을 하기 경로를 통해 제조할 수 있었다:
경로 P-A
Figure 112004055595232-pct00179
알킨 (1 당량)을 헥산 중의 디아조메탄 (5 내지 10 당량)의 2M 용액 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 반응을 MeOH로 켄칭시키고, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 어떠한 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
경로 P-B
Figure 112004055595232-pct00180
메틸 케톤 (1 당량)을 DMF 중의 디메톡시-DMF (5 내지 10 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다.
상기 잔류물을 에탄올 중의 히드라진 (5 내지 10 당량)과 혼합하고, 반응물을 12 시간 동안 환류를 지속하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
경로 P-C
Figure 112004055595232-pct00181
히드라진 (10-20 당량)을 THF 중의 알케논 또는 알케날 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 과량의 NiO2-2H2O (5 내지 10 당량)를 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 불 질을 이어서 여과제거하고, 진공하에서 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112004055595232-pct00182
Figure 112004055595232-pct00183
Figure 112004055595232-pct00184
Figure 112004055595232-pct00185
Figure 112004055595232-pct00186
Figure 112004055595232-pct00187
아자인돌 또는 인돌 할라이드를 갖는 N-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 트리아졸, 피라졸 및 이미다졸 등)의 교차-결합 N-질소를 위한 일반적인 절차
방법 G-A: 160 ℃ 더 낮거나 동일한 융점을 갖는 N-함유 헤테로사이클을 위한 방법
인돌 또느 아자인돌 할라이드 (30 mg, 1 당량), 트리아졸 또는 피라졸 또는 이미다졸 (3 내지 20 당량), Cu (0.1 내지 1 당량) 및 K2CO3 (2 내지 5 당량)를 밀봉 전에 탈기시킨 밀봉 튜브에서 합하였다. 상기 혼합물을 4 내지 16 시간 동안 160 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물에 MeOH (14 ml) 및 디클로로메탄 (7 ml)을 첨가하였다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템을 이용함으로써 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 G-B: 160 ℃ 더 높거나 동일한 융점을 갖는 N-함유 헤테로사이클을 위한 방법
치환된 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸 (> 3 당량)을 과량의 HMDS (> 또는 = 10 당량) 또는 TMS-Cl (> 또는 = 10당량)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 4 내지 16 시간 동안 140 ℃ 이하로 가열시킨 후에, HMDS 또는 TMS-Cl을 진공하에서 제거하고, 방법 G-A에 기재된 조건하에서 잔류물을 인돌 또는 아자인돌 할라이드와 합하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 25 I-N-001의 제조
Figure 112004055595232-pct00188
화합물 Iy (100 mg), 트리아졸 (470 mg), Cu (28 mg. ) 및 K2CO3 (60 mg)를 밀봉 전에 탈기시킨 밀봉 튜브에서 합하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물에 MeOH (30 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하였다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템을 이용함으로써 정제하여 목적하는 화합물 I-N-001 (18 mg)을 수득하였다.
화학식 I의 최종 화합물의 특징규명:
Figure 112004055595232-pct00189
주석 시약 또는 붕소 시약을 아자인돌 또는 인돌 할라이드와 가교시키는 일반적인 절차 (WO-02/062423 2003년 8월 15일에 공개됨)
WO-02/062423 및 그의 일부 연속 출원에 기재된 모든 주석 시약 또는 붕소 시약가 본 출원에서 정의된 화학식 I의 제조에 응용된다.
주석 시약에 의한 커플링:
밀봉된 튜브에서, 인돌 또는 아자인돌 할라이드 (20 mg, 1 당량), 스탄닐제 (1 내지 2 당량) 및 Pd(Ph3P)4 (0.1 내지 1 당량)를 1.5 ml의 디옥산 중에 합하였다. 반응물을 4 내지 16 시간 동안 (반응이 마이크로웨이브 반응기에서 수행되는 경우에 더 짧은 시간이 요구됨) 110 내지 170 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 5 ml의 물에 부었다. 용액을 EtOAc (4 x 5 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에 농축하여 수득한 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 26 실시예 I-C-001의 제조
Figure 112004055595232-pct00190
밀봉된 튜브에서, 화합물 Iy (41 mg), 트리-부틸틴 피라진 (55 mg) 및 Pd(Ph3P)4 (0.3 당량)을 3 ml의 디옥산 중에 합하였다. 반응물을 5 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 5 ml의 물에 부었다. 용액을 EtOAc (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에 농축하여 수득한 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 목적하는 화합물 I-C-001 (6 mg)을 수득하였다.
보론산에 의한 커플링
밀봉된 튜브에서, 인돌 또는 아자인돌 할라이드 (20 mg, 1 당량), 보론산 (1 내지 5 당량), Pd(Ph3P)4 (0.1 내지 1 당량) 및 K2CO3 (2 내지 5 당량)을 1.5 ml의 DMF 또는 디옥산 중에 1.5 ml의 물과 함께 (또는 물 없이) 합하였다. 반응물을 4 내지 16 시간 동안 (반응이 마이크로웨이브 반응기에서 수행되는 경우에 더 짧은 시간이 요구됨) 110 내지 170 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 20 ml의 물에 부었다. 용액을 EtOAc (4 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 수득한 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 32 실시예 I-C-007의 제조
Figure 112004055595232-pct00191
밀봉된 튜브에서, 화합물 Iy (30 mg), 4-메틸술포닐페닐 보론산 (42 mg) 및 Pd(Ph3P)4 (0.3 당량)를 3 ml의 디옥산 중에 합하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 20 분 동안 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 20 ml의 물에 부었다. 용액을 EtOAc (4 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 수득한 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 목적하는 생성물 I-C-007 (5 mg)를 수득하였다.
화학식 I의 최종 화합물의 특징 규명:
Figure 112004055595232-pct00192
Figure 112004055595232-pct00193
Figure 112004055595232-pct00194
Figure 112004055595232-pct00195
Figure 112004055595232-pct00196
Figure 112004055595232-pct00197
Figure 112004055595232-pct00198
아미드로의 CN의 가수분해를 위한 일반적인 절차
니트릴 유도체 (40 mg)를 0.1 ml의 진한 H2SO4 중에 용해시키고, 1 내지 12 시간 동안 반응물을 40 내지 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml)로 희석하였다. NaHCO3의 포화 용액을 가하여 pH 를 5로 조정하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 수득한 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 47 실시예 I-A-001의 제조
Figure 112004055595232-pct00199
화합물 Ic (40 mg)를 0.1 ml의 진한 H2SO4 중에 용해시키고, 반응물을 3 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml)로 희석하였다. NaHCO3의 포화 용액을 가하여 pH를 5로 조정하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 수득한 잔류물을 시마즈 자동 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 목적하는 화합물 I-A-001 (1.2 mg)를 수득하였다.
화학식 I의 최종 화합물의 특징 규명:
Figure 112004055595232-pct00200
추가의 비닐피페리딘 중간체의 합성
4-(1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00201
벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 (2.24 g, 5.76 mmol)의 현탁액에 n-BuLi (헥산 중 2.3M, 3.0 mL, 6.9 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 혼합물은 암적색 용액이 되었다. 상기 용액에 N-Boc-4-피페리돈 (0.748 g, 6.05 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (X2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 4:1)로 정제하여 방치시 고형화되는 무색 액체로서 생성물 (1.41 g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00202
4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00203
K2CO3 (22.5 g, 0.16 mol)을 함유하는, CHCl3 (300 mL) 중 4-(1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30.0 g, 0.11 mol)의 용액에 CHCl3 (50 mL) 중 Br2 (5.9 mL, 0.16 mol)의 용액을 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO 4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (250 mL) 중 NaOH (75 g, 1.88 mol)의 용액을 천천히 가한 후, 추가 100 mL의 MeOH를 가하여 균질성을 유지시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 40 ℃로 가열하고, 이어서 대부분의 MeOH를 진공하에 제거하고, 혼합물을 EtOAc (X3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 4:1)로 정제하여 황색-오렌지색 고형물로서 생성물 (36.2 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00204
실시예 48a
1-[4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00205
4N HCl-디옥산 (10 mL) 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CHCl3 (15 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산 (0.906 g, 3.37 mmol) 및 휘니그 염기 (2.40 mL, 13.8 mmol)를 가하였다. 5 분 후, BOPCl (0.950 g, 3.73 mmol)을 고형물로서 가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼 합물을 실리카 겔 상에 직접 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/EtOAc)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (1.101 g, 71%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00206
실시예 49a
1-[4-(1-페닐-1-(티아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00207
THF (4 mL) 중 1-[4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온 (0.032 g, 0.066 mmol), 2-(트리-n-부틸스탄닐)티아졸 (0.025 g, 0.066 mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드 (0.001 g, 1 mol%)의 혼합물을 Ar하에 밀봉된 튜브에서 15 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M KF, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 투명한 황색 오일을 수득하였다. 분취 HPLC로 정제 하여 백색 고형물로서 생성물 (0.011 g, 34%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00208
실시예 50
1-[4-(1-페닐-1-(피리딘-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00209
4 mL의 DME 중 1-[4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온 (0.030 g, 0.062 mmol), 피리딘-3-보론산 (0.011 g, 0.093 mmol)의 용액에 2M 탄산나트륨 (0.12 mL, 0.24 mmol) 및 EtOH (1 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 Ar 기포 스트림으로 탈기시켰다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (0.003 g, 5 mol%)를 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 여과하고 (C-18 카트리지 및 0.451l μm 필터), 잔류물을 MeOH로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류 물질을 분취 HPLC로 정제하여 담회색 고형물로서 표제 화합물 (0.011 g, 37%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00210
4-(1-페닐메틸렌-1-카르복실산)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00211
50 mL의 무수 THF 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.85 g, 19.4 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.8M, 13.0 mL, 23.4 mmol)를 Ar하에 -78 ℃에서 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, CO2 가스 (CaCl2 건조 튜브를 통과시켜 미리 건조시킴)를 30 분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 과량의 고형 CO2를 가하였다. 혼합물을 12 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수상을 EtOAc로 세척하였다. 10% HCl로 수상의 pH를 약 2로 조정하고, 이어서 EtOAc (X3)로 추출하고, 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 4:1)로 정제하여 방치시 고형화되는 무색 액체로 서 생성물 (2.49 g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00212
4-(1-페닐메틸렌-1-카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00213
DMF (3 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-카르복실산)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.153 g, 0.481 mmol), EDCI (0.113 g, 0.590 mmol), 및 HOBt ( g, 0.602 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 히드라진 수화물 (1.0 mL)을 가하였다. 12 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (X3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 5회, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일 (147 mg, 92%)을 수득하였다:
LCMS: m/e: 330 (M-H)-.
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-포르밀)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00214
상기 실시예에 따라 제조하여 무색 발포체로서 표제 화합물 (52% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00215
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-아세틸)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00216
상기 실시예에 따라 제조하여 무색 오일로서 표제 화합물 (45% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00217
4-[1-페닐메틸렌-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에 스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00218
방법 A: CH3CN (2 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-포르밀)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.106 g, 0.294 mmol)의 현탁액에 iPr2NEt (0.30 mL, 1.7 mmol) 및 PPh3 (0.137 g, 0.523 mmol)을 가하고, 5 분 후 헥사클로로에탄 (0.162 g, 0.685 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc-물로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.050 g, 50%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00219
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00220
방법 B: CH3CN (1 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.056 g, 0.169 mmol) 및 iPr2NEt (0.20 mL, 1.16 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.02 mL, 0.212 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 PPh3 (0.182 g, 0.694 mmol)을 가한 후, 헥사클로로에탄 (0.093 g, 0.394 mmol)을 가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 상기 방법 A에 따라 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.040 g, 64%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00221
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00222
방법 B에 따라 제조하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (77% 수율)을 수득하 였다:
Figure 112004055595232-pct00223
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00224
방법 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/EtOAc-헥산, 1:1)로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (68% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00225
실시예 51
1-[4-(1-페닐-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00226
일반적인 방법: 무수 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-[1-페닐메틸렌-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.148 mmol)의 용액을 TFA (0.25 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일옥소아세트산 (0.044 g, 0.163 mmol), iPr2NEt (0.10 mL, 0.57 mmol)을 가하고, 이어서 BOPCl (0.049 g, 0.193 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc-물로 분배하고, 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 재추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.015 g, 21%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00227
실시예 52 내지 68의 화합물을 실시예 51과 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 52
1-[4-(1-페닐-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7- 디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조
Figure 112004055595232-pct00228
무색 고형물 (33% 수율)로서 제조하였다:
Figure 112004055595232-pct00229
실시예 53
1-[4-(1-페닐-1-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조
Figure 112004055595232-pct00230
일반적인 방법에 따라 담황색 고형물 (77% 수율)로서 제조하였다:
Figure 112004055595232-pct00231
<표 1>
Figure 112004055595232-pct00232
4-(1-페닐-1-(피라진-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00233
4 mL의 무수 THF 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.352 g, 1.0 mmol)의 용액에 -78 ℃, Ar하에서, n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6M, 0.75 mL, 1.2 mmol)을 적가하였다. 15 분 후, 1.2 mL의 무수 THF 중 새로 용해된 ZnCl2의 용액을 적가하고, 이어서 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서 상기 혼합물에 2-요오도피라진 (0.119 mL, 1.2 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (0.058 g, 5 mol%)를 가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 이어서 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 이어서 EtOAc-물로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 암갈색 검을 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 SiO2/1 내지 2% MeOH-NH40H (9:1)]하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (0.237 g, 68%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00234
4-(1-페닐-1-(티아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00235
6 mL의 무수 DMF 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.205 g, 0.58 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)티아졸 (0.239 g, 0.64 mmol)의 용액을 10 분 동안 Ar 기포 스트림으로 탈기시켰다. 상기 용액에 (Ph3P)4Pd (0.067 g, 10 mol%) 및 CuI (0.011 g, 10 mol%)를 가하고, 이어서 반응 용기를 밀봉하고, 18 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축하고, 이어서 EtOAc-물로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 3:2)하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (0.195 g, 94%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00236
4-(1-페닐-1-요오도-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00237
-78 ℃에서, 무수 THF (15 mL) 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.742 g, 2.11 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.7M 용액, 1.6 mL, 2.72 mmol)을 약 5 분에 걸쳐 적가하였다. -78 ℃에서 20 분 동안 혼합물을 교반한 후, 고형물 I2 (0.729 g, 2.87 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 이어서 혼합물을 포화 NH4Cl 및 포화 Na2S2 O3으로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc (X3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 황색-오렌지색 고형물로서 표제 화합물 (0.800 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 5 ℃에서 헥산으로부터 재결정하여 크림색 분말로서 순수한 요오드화물인 분석 시료를 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00238
4-(1-페닐-1-(5-카르복시에틸피라졸-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00239
THF (2 mL) 중 4-(1-요오도-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.094 g, 0.235 mmol), Pd2dba3 (0.008 g, 0.0086 mmol), 트리-2-푸릴 포스핀 (0.014 g, 0.062 mmol) 및 3-(트리-n-부틸스탄닐)-5-카르브에톡시피라졸 (0.107 g, 0.249 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이어서 반응물을 물-EtOAc로 분배하고, 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (X2)로 재추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (0.054 g, 55%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00240
4-(1-페닐-1-(3,5-디플루오로페닐)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00241
DME (3 mL) 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.115 g, 0.33 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐보론산 (0.052 g, 0.33 mmol)의 혼합물에 2M 탄산나트륨 (0.65 mL, 1.30 mmol)을 가하였다. 이어서 반응 용기를 Ar로 10 분 동안 플러싱하고, Pd2dba3 (0.015 g, 0.016 mmol)을 가하고, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여 과하고 (0.45 μm 주사기 필터), 여액을 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (0.080 g, 64%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00242
4-(1-페닐-1-(3-히드록시메틸페닐)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00243
DME (3 mL) 중 4-(1-요오도-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.132 g, 0.33 mmol) 및 3-히드록시메틸페닐보론산 (0.050 g, 0.33 mmol)의 혼합물에 2M 탄산나트륨 (0.65 mL, 1.30 mmol)을 가하였다. 이어서 반응 용기를 Ar로 10 분 동안 플러싱하고, Pd2dba3 (0.015 g, 0.016 mmol)을 가하고, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고 (0.45 μm 주사기 필터), 여액을 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (0.037 g, 71%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00244
4-(1-페닐-1-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00245
-78 ℃에서, Ar하에 무수 THF (7 mL) 중 2,6-디메톡시피리딘 (0.211 g, 1.51 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.53M, 1.18 mL, 1.81 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 -78 ℃로 재냉각시켰다. 상기 혼합물에 THF (2 mL) 중 브롬화아연 (0.407 g, 1.81 mmol)의 용액 (진공하에 미리 용해된)을 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 생성된 혼합물을 Ar하에 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.532 g, 1.51 mmol) 및 Pd(PPh3)4를 함유한 화염 건조된 플라스크에 캐뉼레이팅시켰다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃ (오일조 온도)로 가열하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/CH2Cl2-헥산, 7:3)로 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물 (0.295 g, 48%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00246
4-(1-페닐메틸렌-1-포르밀)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00247
-78 ℃에서, Ar하에 무수 THF (100 mL) 중 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.078 g, 3.06 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.8M , 2.15 mL, 3.87 mmol)을 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF (0.36 mL, 4.65 mmol)를 가하였다. -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 용액을 약 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 4:1)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.568 g, 62%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00248
4-(1-페닐메틸렌-1-옥사졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제 조:
Figure 112004055595232-pct00249
MeOH (5 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-포르밀)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 토실메틸이소시아나이드 (0.046 g, 0.236 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.034 g, 0.247 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 후속으로 에탄올을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제공하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고형물로서 표제 화합물 (0.060 g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00250
4-(1-페닐메틸렌-1-아세틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00251
-78 ℃에서, Ar하에 THF (30 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-포르밀)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.518 g, 1.471 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.8M, 1.13 mL, 2.034 mmol)을 가하고, 용액을 20 분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 ZnCl2 (0.211 g, 1.548 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 30 분 더 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 이어서 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Pd(PPh3)4 (0.085 g, 0.734 mmol)를 가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.21 mL, 2.95 mmol)를 가하였다. 용액을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오렌지색 액체로서 표제 화합물 (0.237 g, 51%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00252
4-(1-페닐메틸렌-1-(2'-브로모아세틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00253
THF (2 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-아세틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.074 g, 0.234 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 LDA [iPr2NH (0.04 mL, 0.285 mmol) 및 n-BuLi (헥산 중 1.8M, 0.15 mL, 0.270 mmol)로부터 제조됨] 용액에 가하고, 용액을 30 분 동안 교반한 후, TMSCl (0.04 mL, 0.326 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 후속으로 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 재추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 조 생성물 (0.093 g)을 무수 THF (1 mL)에 용해시키고, NaHCO3을 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, NBS (0.046 g, 0.256 mmol)를 가하였다. 2 시간 후, 용액을 실온으로 가온하고, 포화 NaHCO3 (2 mL)을 가하였다. 이어서 혼합물을 Et2O (2x)로 추출하고, 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오렌지색 액체로서 표제 화합물 (0.045 g, 47%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00254
4-(1-페닐메틸렌-1-(2-메틸티아졸-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테 르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00255
EtOH (1 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-(2'-브로모아세틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.045 g, 0.113 mmol) 및 NaHCO3 (0.0104 g, 0.123 mmol)의 용액에 티오아세트아미드(0.009 g, 0.118 mmol)를 가하고, 반응물을 환류하에 가열하였다. 2 시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오렌지색 액체로서 표제 화합물 (0.033 g, 78%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00256
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-이소부티릴)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00257
일반적인 방법: 0 ℃에서 Na2CO3 (0.085 g, 0.85 mmol)을 함유하는, 물 (5 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.280 g, 0.85 mmol)의 현탁액에 이소부티릴 클로라이드 (0.089 mL, 0.85 mmol)를 가하였다. 실온에서 48 시간 후, 0.089 mL (0.85 mmol)의 이소부티릴 클로라이드를 더 가하고, 4 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (X3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 무색 발포체로서 표제 화합물 (0.163 g, 48%)을 수득하였다. 상기 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하였다: LCMS: m/e: 400 (M-H)-.
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-시클로프로필카르보닐)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00258
상기 일반적인 방법에 따라 무색 발포체로서 표제 화합물 (59% 수율)을 수득하였다:
LCMS: m/e: 400 (M+H)+.
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-프로파노일)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00259
상기 일반적인 방법에 따라 무색 발포체로서 표제 화합물 (20% 수율)을 수득하였다:
LCMS: m/e: 388 (M+H)+.
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-메톡시카르보닐)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00260
상기 일반적인 방법에 따라 무색 발포체로서 표제 화합물 (40% 수율)을 수득하였다:
LCMS: m/e: 388 (M-H)-.
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-히드록시메틸카르보닐)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00261
CH2Cl2 중 4-(1-페닐메틸렌-1-카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.250 g, 0.75 mmol), EDCI (0.202 g, 1.06 mmol) 및 HOBt (0.143 g, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 글리콜산 (0.060 g, 0.75 mmol)을 가하였다. 용액을 48 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2 (X2)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2 SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/15% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물 (0.058 g, 20%)을 수득하였다:
LCMS: m/e: 388 (M-H)-.
4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸카르보닐)카르복실-히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00262
0 ℃에서 DMF (3 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-히드록시메틸카르보닐)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.058 g, 0.15 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBS-Cl) (0.027 g, 0.18 mmol)의 용액을 이미다졸 (0.022 g, 0.33 mmmol)로 처리하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온하고, 48 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응물을 물에 붓고, EtOAc (X3)로 추출하였 다. 합한 유기층을 물로 3회, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 7:3)로 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 29%)을 수득하였다:
LCMS: m/e: 502 (M-H)-.
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00263
방법 A: CH3CN (5 mL) 중 4-(1-페닐메틸렌-1-(N'-이소부티릴)카르복실히드라지드)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.163 g, 0.41 mmol)의 현탁액에 iPr2NEt (0.49 mL, 2.8 mmol) 및 PPh3 (0.435 g, 1.66 mmol)을 가하고, 5 분 후 헥사클로로에탄 (0.221 g, 0.93 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc-물로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 1:1)로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.077 g, 49%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00264
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00265
상기 방법 A에 따라, 무색 고형물로서 표제 화합물 (57% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00266
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00267
상기 방법 A에 따라, 무색 고형물로서 표제 화합물 (85% 수율)을 수득하였 다:
Figure 112004055595232-pct00268
4-[1-페닐메틸렌-1-(5-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00269
상기 방법 A에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 65:35)로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (74% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00270
4-메톡시-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌의 제조:
Figure 112004055595232-pct00271
일반적인 방법: 7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌 (1.029 g, 5.62 mmol), 1,2,4-트리아졸 (11.6 g, 30 당량), 청동구리 (0.72 g, 11.2 mg 원자) 및 미분된 KOH (0.63 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 160 ℃ (오일 조 온도)로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 MeOH 중에 용해하고, 생성된 슬러리를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 상기 방법을 반복하고, 후속으로 생성된 용액을 실리카 겔에 흡착시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 상기 고형물을 10 내지 50% EtOAc-CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼의 상부에 넣어 회백색 고형물로서 표제 화합물 (0.697 g, 58%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00272
4-메톡시-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산의 제조:
Figure 112004055595232-pct00273
일반적인 방법: 4 mL의 CH2Cl2-MeN02 (4:1) 중 AlCl3 (0.665 g, 5.0 mmol)의 용액에 고형물로서 4-메톡시-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌 (0.108 g, 0.50 mmol)을 가하였다. 생성된 용액에 메틸 옥살릴 클로라이드 (0.185 mL, 2.0 mmol)를 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 20% 수성 아세트산 암모늄에 주의하여 붓고, EtOAc를 가하였다. 생성된 에멀젼을 여과하고, 잔류물을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 황색 고형물로 서 4-메톡시-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산 메틸 에스테르 (0.069 g, 46%)를 수득하였다: MS m/e 300 (M-H)-. 상기 물질 (0.069 g, 0.229 mmol)을 3 mL의 MeOH 중에 용해하고, 1M K2CO3 (0.9 mL, 0.9 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 동일한 부피의 물로 희석하고,진공하에 농축하였다. 생성된 수용액을 0 ℃로 냉각시키고, 6N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 생성된 담황색 침전물을 여과하고, 냉각된 0.1N HCl로 세척한 후, 에테르로 세척하였다. 습윤 고형물을 초음파로 에테르 중에 현탁하고, 이어서 여과하고, 진공하에 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 (0.049 g, 75%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00274
4-메톡시-7-(3-메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌의 제조:
Figure 112004055595232-pct00275
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 크림색 고형물 (46% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00276
4-메톡시-7-(3-메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산의 제조:
Figure 112004055595232-pct00277
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 크림색 고형물 (25% 총수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00278
4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌의 제조:
Figure 112004055595232-pct00279
상기 일반적인 방법에 따라 제조하고, 분취 HPLC (YMC-팩 C-18, 30 x 100 mm; 10-90% MeCN-물/0.05% NH4OAc)로 정제하여 크림색 고형물로서 표제 화합물 (30% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00280
4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산의 제조:
Figure 112004055595232-pct00281
상기 일반적인 방법에 따라 고형물(% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00282
4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌의 제조:
Figure 112004055595232-pct00283
상기 일반적인 방법에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물 (32% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00284
4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산의 제조:
Figure 112004055595232-pct00285
상기 일반적인 방법에 따라 베이지색 고형물로서 표제 화합물 (26% 총수율) 을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00286
4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌의 제조:
Figure 112004055595232-pct00287
25 mL의 무수 DMF 중 7-브로모-4-메톡시-6-아자인돌 (1.160 g, 5.11 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)피라진 (2.07 g, 5.62 mmol)의 혼합물을 Ar 기포 스트림으로 10 분 동안 탈기시켰다. 이 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.590 g, 0.511 mmol) 및 CuI (0.097 g, 0.511 mmol)를 가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 MeOH로 메탄술폰산 SCX 카트리지 (7 x 3 g)를 통해 여과하여 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (0.612 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00288
4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산의 제조:
Figure 112004055595232-pct00289
20 mL의 CH2Cl2-MeNO2 (4:1) 중의 AICl3 (3.09 g, 23.2 mmol)의 혼합물에 고형물로서 4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌 (0.525 g, 2.32 mmol)을 가하였다. 생성된 브루고뉴 (burgundy) 용액에 메틸 옥살릴 클로라이드 (0.853 mL, 9.28 mmol)를 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각된 20% 수성 아세트산 암모늄에 주의하여 붓고, EtOAc를 가하였다. 생성된 에멀젼을 여과하고, 잔류물을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 갈색 고형물로서 4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산 메틸 에스테르 (0.494 g, 68%)를 수득하였다: LCMS m/e 313 (M+H)+. 상기 물질 (0.456 g, 1.46 mmol)을 20 mL의 MeOH 중에 용해하고, 1M K2CO3 (5.84 mL, 5.84 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물 (4 mL)로 희석하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 수용액을 0 ℃로 냉각시키고, 6N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 생성된 담황색 침전물을 여과하고, 냉각된 0.1N HCl 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물 (0.309 g, 71%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00290
실시예 70
1-[4-(1-페닐-1-(피라지닐)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00291
일반적인 방법: 무수 CH2C12 (2 mL) 중 4-(1-페닐-1-(피라진-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.028 g, 0.080 mmol)의 용액을 TFA (0.40 mL)로 처리하였다. 1 시간 동안 혼합물을 교반한 이후, 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 CHCl3 (4 mL)에 용해시켰다. 상기 화합물에 4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산 (0.027 g, 0.080 mmol), iPr2NEt (0.14 mL, 0.80 mmol)를 첨가하고 이어서 BOPCl (0.020 g, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 혼합물을 교반하고 이어서 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc-H2O로 분배하여, 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc로 재-추출하였다. 합한 유기층을 (MgSO4) 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (0.014 g, 37%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00292
실시예 70에 기재된 절차에 따라 실시예 71 내지 100의 화합물을 제조하였다.
실시예 71
1-[4-(1-페닐-1-(피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00293
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 (42% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00294
실시예 72
1-[4-(1-페닐-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4-메톡시-7-피라지닐-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00295
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 연황색 고형물로서 표제 화합물 (35% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00296
실시예 73
1-[4-(1-페닐-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메 톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00297
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (50% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00298
실시예 74
1-[4-(1-페닐-1-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00299
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (38% 수 율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00300
실시예 75
1-[4-(1-페닐-1-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00301
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (50% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00302
실시예 76
1-[4-(1-페닐-1-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00303
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (45% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00304
실시예 77
1-[4-(1-페닐-1-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00305
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (6% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00306
실시예 78
1-[4-(1-페닐-1-(3-히드록시메틸페닐)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00307
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00308
실시예 79
1-[4-(1-페닐-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메 톡시-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00309
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (50% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00310
실시예 80
1-[4-(1-페닐-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00311
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (73% 수 율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00312
실시예 81
1-[4-(1-페닐-1-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00313
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (54% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00314
실시예 82
1-[4-(1-페닐-1-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00315
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (51% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00316
실시예 83
1-[4-(1-페닐-1-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제 조:
Figure 112004055595232-pct00317
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (52% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00318
실시예 84
1-[4-(1-페닐-1-(3-히드록시메틸페닐)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00319
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (36% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00320
실시예 85
1-[4-(1-페닐-1-(3,5-디플루오로페닐)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00321
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (57% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00322
실시예 86
1-[4-(1-페닐-1-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시- 7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00323
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (24% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00324
실시예 87
1-[4-(1-페닐-1-(5-카르복시에틸-피라진-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00325
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 (56% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00326
<표 2>
Figure 112004055595232-pct00327
실시예 101
{1-[2-(7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-옥소-아세틸]-피페리딘-4- 일리덴}-페닐-아세토니트릴의 제조
Figure 112004055595232-pct00328
DMF (50 mL) 중 (7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-옥소-아세트산 (1.5 g, 6.7 mmol) 및 페닐피페리딘-4-일리덴 아세토니트릴 (1.3 g, 6.7 mmol)의 용액에 DEPBT (3.15 g, 10.5 mmol) 및 에틸 디이소프로필아민 (6.1 mL, 35 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하고 5% Na2CO3 (수성) (80 mL)와 EtOAc (5×100 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 (MgSO4) 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 바이오테이지 (Biotage) 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc/Hex 내지 100% EtOAc) 및 분취 HPLC로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (300 mg, 0.74 mmol, 11%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00329
실시예 102
{1-[2-옥소-2-(7-피라진-2-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-아세틸]-피페리딘-4- 일리덴}-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00330
밀봉된 튜브 중의 실시예 101의 화합물 (30 mg, 0.074 mmol), 2-트리부틸스탄나닐 피라진 (82 mg, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.076 mmol) 및 디옥산 (1 mL)의 혼합물을 140 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (2.6 mg, 0.0058 mmol, 9%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00331
실시예 103
{1-[2-(7-옥사졸-2-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-옥소-아세틸]-피페리딘-4- 일리덴}-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00332
밀봉된 튜브 중의 실시예 101의 화합물 (30 mg, 0.074 mmol), 2-트리부틸스탄나닐 옥사졸 (106 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh3)4 (129 mg, 0.112 mmol) 및 디옥산 (1 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (11.3 mg, 0.026 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00333
실시예 104
{1-[2-옥소-2-(7-티아졸-2-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-아세틸]-피페리딘-4- 일리덴}-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00334
밀봉된 튜브 중의 실시예 101의 화합물 (30 mg, 0.074 mmol), 2-트리부틸스탄나닐 티아졸 (111 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh3)4 (172 mg, 0.149 mmol) 및 디옥산 (1 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 주황색 고형물로서 표제 화합물 (5.6 mg, 0.012 mmol, 19%)을 수득하였다.
LCMS: m/e 454 (M+H)+.
실시예 105
{1-[2-옥소-2-(7-[1,2,3]트리아졸-2-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-아세틸]-피페리딘-4-일리덴}-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00335
밀봉된 튜브 중의 실시예 101의 화합물 (34 mg, 0.084 mmol), 1,2,3-트리아졸 (0.40 mL, 6.9 mmol), 구리 금속 (5.4 mg, 0.084 mmol), 및 K2CO3 (11.5 mg, 0.083 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (3.1 mg, 0.026 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00336
실시예 106
(1-{2-[7-(6-아미노-피라진-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-옥소-아세틸}- 피페리딘-4-일리덴)-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00337
밀봉된 튜브 중의 실시예 101의 화합물 (35 mg, 0.087 mmol), 5-트리-n-부틸스탄나닐피라진-2-일아민 (135 mg, 0.35 mmol), Pd(PPh3)4 (202 mg, 0.174 mmol) 및 디옥산 (1 mL)의 혼합물을 160 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 주황색 고형물로서 표제 화합물 (9.2 mg, 0.020 mmol, 23%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00338
실시예 107
1-[4-(브로모-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘- 3-일)-에탄-1,2-디온
Figure 112004055595232-pct00339
클로로포름 (10 mL) 중 (7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-옥소-아세트산 (191 mg, 0.87 mmol), 4-(브로모페닐메틸렌)-피페리딘 히드로클로라이드 염 (245 mg, 0.85 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (440 mg, 3.4 mmol)의 용액에 BOPCl (261 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2 일 동안 교반하고, 추가 디이소프로필에틸아민 (440 mg, 3.4 mmol) 및 BOPCl (130 mg, 0.50 mmol)로 처리하고 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH 중에 용해시키고 분취 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 나타낸 표제 화합물 (293 mg, 0.64 mmol, 75%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00340
실시예 108
1-(7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-{4-[(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2- 일)-페닐-메틸렌]-피페리딘-1-일}-에탄-1,2-디온
Figure 112004055595232-pct00341
4-[(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.085 mmol)를 디옥산 (2.0 mL) 중 4.0M HCl과 2 시간 동안 교반하고 이어서 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물 (7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-옥소-아세트산 (27 mg, 0.12 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.9 mmol)을 클로로포름 (2 mL) 중에 용해시키고 추가된 BOPCl (34 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 3 일 동안 교반하고, 농축하고, MeOH 중에 용해시키고 분취 HPLC로 정제하여 회색이 도는 백색 고형물로서 나타낸 표제 화합물의 TFA 염 (43 mg, 0.075 mmol, 89%)을 수득하였다 .
Figure 112004055595232-pct00342
실시예 109
1-(7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-{4-[(3,5-디플루오로-페닐)-페닐-메 틸렌]-피페리딘-1-일}-에탄-1,2-디온
Figure 112004055595232-pct00343
4-[(3,5-디플루오로-페닐)-페닐-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (29 mg, 0.074 mmol)를 디옥산 (2.0 mL) 중 4.0M HCl과 2 시간 동안 교반하고 이어서 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물 (7-클로로-1H-피롤로[3,2- b]피리딘-3-일)-옥소-아세트산 (27 mg, 0.12 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.9 mmol)을 클로로포름 (2 mL) 중에 용해시키고 추가된 BOPCl (34 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 3 일 동안 교반하고, 농축하고, MeOH 중에 용해시키고 분취 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 나타낸 표제 화합물의 TFA 염 (37 mg, 0.061 mmol, 83%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00344
중간체 1zz
중간체 1zz를 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112004055595232-pct00345
중간체 1zz를 백색 고형물로서 단리하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 289. 체류 시간= 0.85 분.
중간체 2zz
Figure 112004055595232-pct00346
상기 기재된 일반적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 3zz
Figure 112004055595232-pct00347
DMF (5.O ml) 중 중간체 1zz (760 mg, 2.65 mmol), 중간체 2zz (577 mg, 2.92 mmol), HOBT (811 mg, 5.30 mmol), EDAC (l.O g, 5.30 mmol) 및 NMM (1.80 ml, 15.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트 (30 ml)로 희석하고 이어서 물 (25 ml)로 2회 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올에서 결정화시켰다. 여과 후에, 고형물을 공기 중에 건조하여 표제 화합물 (385 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00348
실시예 110
{1-[2-(4-플루오로-7-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소-아세틸]-피페리딘-4-일리덴}-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00349
시약 1,2,3-트리아졸 (1.3 g, 19.2 mmol); 탄산칼륨 (88 mg, 0.64 mmol); 구리 (41 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 (Cu 커플링) 전에 기재된 절차에 따라 중간체 3zz (300 mg, 0.64 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고형물로서 표제 화합물 (78 mg, 27%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00350
실시예 111
(1-{2-[7-(3-아미노-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-2-옥소-아세틸}-피페리딘-4-일리덴)-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00351
시약 3-아미노피리졸 (450 mg, 5.41 mmol); 탄산칼륨 (30 mg, 0.22 mmol); 구리 (16 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 (Cu 커플링) 전에 기재된 일반적인 절차에 따라 중간체 3zz (105 mg, 0.22 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물로서 표제 화합물 (13.6 mg, 3.5%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00352
<반응식 31>
Figure 112004055595232-pct00353
실시예 112
1-[4-(1-페닐-1-(2-트리메틸실리에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00354
반응식 31에 나타낸 대로 피페리딘 (1.5 mL) 중 1-[4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온 (0.094 g, 0.195 mmol), PdCl2(PhCN)2 (0.005 g, 0.0117 mmol), 및 CuI (0.005 g, 0.0252 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (0.070 mL, 0.495 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 진공에서 용액을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 재-추출하였다. 합한 유기층을 (H20, 염수)로 세척하고, (Na2SO4)상에서 건조하고 증발시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.038 g, 39%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00355
실시예 113
1-[4-(1-페닐-1-에티닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00356
MeOH (1 mL) 중 1-[4-(1-페닐-1-(2-트리메틸실릴에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온 (0.035 g, 0.0699 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.010 g, 0.0724 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 증발시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.027 g, 91%)을 수득하였다.
Figure 112004055595232-pct00357
<반응식 47>
Figure 112004055595232-pct00358
실시예 114
1-[4-(1-페닐-1-(2-이소프로필에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00359
일반적인 방법: 반응식 47에 나타낸 대로 1-[4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온 (0.101 g, 0.208 mmol), PdCl2(PhCN)2 (0.004 g, 0.0107 mmol), 트리-2-푸릴포스핀 (0.010 g, 0.045 mmol), CuI (0.004 g, 0.023 mmol)의 혼합물에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 이소프로필아세틸렌 (0.11 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브 중의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 연황색 고형물로서 표제 화합물 (0.212 g, 22%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00360
실시예 114의 방법에 따라 실시예 115 내지 118의 화합물을 제조하였다.
실시예 115
1-[4-(1-페닐-1-(2-시클로프로필에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00361
일반적인 방법에 따라 제조하여 고형물로서 표제 화합물 (21% 수율)을 수득하였다 :
Figure 112004055595232-pct00362
실시예 116
1-[4-(1-페닐-1-(2-히드록시메틸에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡 시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00363
MeOH로부터 결정화 이후, 일반적인 방법에 따라 제조하여 고형물로서 표제 화합물 (22% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00364
실시예 117
1-[4-(1-페닐-1-(2-메톡시메틸에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00365
일반적인 방법에 따라 제조하여 고형물로서 표제 화합물 (59% 수율)을 수득 하였다:
Figure 112004055595232-pct00366
실시예 118
1-[4-(1-페닐-1-(2-페닐에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00367
일반적인 방법에 따라 제조하여 고형물로서 표제 화합물 (29% 수율)을 수득하였다:
실시예 119
1-[4-(1-페닐-1-(2-카르복시에틴-1-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시- 6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00369
아르곤 하에 -78 ℃에서 THF (3 mL) 중 LDA [iPr2NH (0.15 mL, 1.070 mmol)과 n-BuLi (0.52 mL, 0.936 mmol)로부터 제조됨]의 용액에 1-[4-(1-페닐-1-에티닐-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온 (0.160 g, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고 이어서 과량의 드라이아이스 분말을 플라스크 중에 직접 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고 이어서 10% 수성 HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기층을 (H2O, 염수)로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (0.026 g, 15%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00370
3-트리메틸스탄닐-5-카르복시에틸피리딘의 제조:
Figure 112004055595232-pct00371
무수 THF (2 mL) 중 3-브로모-5-카르복시에틸피리딘 (0.108 g, 0.469 mmol), 헥사메틸디틴 (0.088 mL, 0.422 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.010 g, 0.008 mmol)의 혼합물을 아르곤 버블의 흐름으로 10 분 동안 탈기하였다. 이어서 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 80 ℃ (오일조 온도)에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 1:1) 처리하여 투명한 황색 오일로서 표제 화합물 (0.113 g, 77%)을 수득하였다:
LCMS: m/e 316 (M+H)+.
4-(1-페닐-1-(5-카르복시에틸피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00372
무수 THF (5 mL) 중 3-트리메틸스탄닐-5-카르복시에틸피리딘 (0.298 g, 0.949 mmol) 및 4-(1-브로모-1-페닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.334 mL, 0.949 mmol)의 혼합물을 아르곤 거품 흐름으로 10 분 동안 탈기하였다. 상기 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.033 g, 0.047 mmol)를 첨가하고 이어서 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 90 ℃ (오일조 온도)에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 잔 류물을 크로마토그래피 (SiO2/헥산-EtOAc, 7:3) 처리하여 투명한 황색 오일로서 표제 화합물 (0.294 g, 73%)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00373
4-(1-페닐-1-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112004055595232-pct00374
무수 THF (2 mL) 중 4-(1-페닐-1-(5-카르복실에틸피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.058 g, 0.137 mmol)의 용액에 10 분에 걸쳐 LAH (0.334 mL, 0.949 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반하고 이어서 이것을 로셀 (Rochelle) 염의 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과물을 건조될 때까지 농축하여 투명한 갈색 오일로서 표제 화합물 (0.046 g, 87%)을 수득하였다:
LCMS: m/e 381 (M+H)+.
실시예 120
1-[4-(1-페닐-1-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시 -7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00375
실시예 70의 일반적인 방법과 유사하게 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (8% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00376
실시예 121
1-[4-(1-페닐-1-(5-카르복시에틸피리딘-3-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일]-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00377
실시예 70의 일반적인 방법과 유사하게 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합 물 (12% 수율)을 제조하였다:
Figure 112004055595232-pct00378
추가 실험 절차
실시예 129a
{1-[2-(4-플루오로-7-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소-아세틸]-피페리딘-4-일리덴}-페닐-아세토니트릴
Figure 112004055595232-pct00379
실시예 110과 유사하게 실시예 129a의 화합물을 제조하였다.
4-[1-시아노-1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌]-피페리딘의 제조:
Figure 112004055595232-pct00380
아르곤 하에 5 ℃에서 무수 THF (5 mL) 중 N-Boc-4-피페리돈 (0.200 g, 1.00 mmol) 및 2-(시아노메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸의 혼합물에 NaHMDS 용액 (THF 중 1M, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고 이어서 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교 반하였다. 반응을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고 이어서 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 HCl-디옥산 (4M, 2 mL) 중에 취하고 실온에서 20 시간 동안 유리한 후 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하고, (포화 NaHCO3 2회, 염수)로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조하고 증발시켜 다음 단계에서 그 자체로 사용될 어두운 암적색 반-고형물로서 표제 화합물 (0.212 g, 80%)을 수득하였다:
LCMS m/e 267 (M+H)+.
Figure 112004055595232-pct00381
실시예 122
1-[4-(1-시아노-1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2- (4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00382
일반적인 방법: 아르곤 하에 5 ℃에서 DCM (4 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.030 mL, 0.34 mmol)의 용액에 DMF (0.02 mL)를 첨가하고 동일 온도에서 10 분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고 NMP-DCM (1:2, 1.5 mL) 중 4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일-옥소아세트산 (0.060 g, 0.24 mmol)의 용액에 적가하고 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 화합물에 DCM (1.5 mL) 중4-[1-시아노-1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-메틸렌]-피페리딘 (0.064 g, 0.24 mmol) 및 휘니그 염기 (0.080 mL, 0.48 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 이것을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 (0.037 g, 31%)을 수득하였다 :
Figure 112004055595232-pct00383
실시예 122와 동일하게 실시예 123 내지 129의 화합물을 제조하였다.
실시예 123
1-[4-(1-시아노-1-벤조티아졸-2-일-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00384
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 (20% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00385
실시예 124
1-[4-(1-시아노-1-티아졸-5-일-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00386
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (51% 수 율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00387
실시예 125
1-[4-(1-시아노-1-(2,3,5-트리메틸티엔-4-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00388
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (2% 수율)을 수득하였다:
LCMS m/e 479 (M+H)+.
실시예 126
1-[4-(1-시아노-1-티엔-3-일-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌- 3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00389
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (7% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00390
실시예 127
1-[4-(1-시아노-1-벤조푸란-3-일-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00391
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (5% 수 율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00392
실시예 128
1-[4-(1-시아노-1-벤조티엔-3-일-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시-6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00393
상기 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (20% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00394
실시예 129
1-[4-(1-시아노-1-(4-페닐티아졸-2-일)-메틸렌)-피페리딘-1-일]-2-(4,7-디메톡시- 6-아자인돌-3-일)-에탄-1,2-디온의 제조:
Figure 112004055595232-pct00395
상기 일반 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (수율 15%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112004055595232-pct00396
생물학
"μM"은 마이크로몰을 의미한다;
"mL"는 밀리리터를 의미한다;
"㎕"는 마이크로리터를 의미한다;
"mg"은 밀리그램을 의미한다;
표 1 내지 2에 나타낸 결과를 얻기 위해 사용된 재료 및 실험 과정을 하기 기재한다.
세포:
ㆍ 바이러스 생산 - 10% 태아 소 혈청 (미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마 (Sigma)의 FBS)을 포함하는 둘베코 (Dulbecco) 개질 이글 배지 (미국 캘리 포니아주 칼스바드 소재의 인비트로젠 (Invitrogen))에서 인간 배아 신장 세포주 293T를 증식시켰다.
ㆍ바이러스 감염 - 10% 태아 소 혈청 (미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마의 FBS)을 포함하고 제네티신 (미국 캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로젠) 0.2 mg/ml를 보충한 둘베코 개질 이글 배지 (미국 캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로젠)에서 HIV-1 수용체 CD4를 발현하는 인간 상피 세포주 HeLa를 증식시켰다.
바이러스- HIV-1 엔벨롭 DNA 발현 벡터 및 엔벨롭 삭제 돌연변이 및 HIV-1 nef 서열 (Chen et al, 참조문헌 41) 대신 삽입된 루시퍼라제 리포터 유전자를 포함하는 프로바이러스 cDNA로 인간 배아 신장 293 세포를 공동-형질감염시킴으로써 1 회 감염 리포터 바이러스를 제조하였다. 형질감염은 제조자 (미국 캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로젠)에 의해 기재된 바와 같이 리포펙트아민 플러스 (lipofectAMINE PLUS) 제제를 이용하여 수행하였다.
실험
1. 화합물을 10% 태아 소 혈청을 포함하는 둘베코 개질 이글 배지 100 ㎕ 중에서 웰 당 5 X 104 세포의 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 HeLa CD4 세포를 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다.
2. 화합물을 디메틸술폭시드 용액 2 ㎕에 첨가하여 최종 분석 농도가 10 μM 미만이 되게 하였다.
3. 이어서, 둘베코 개질 이글 배지 중의 1 회 감염 리포터 바이러스 100 ㎕를 평판 배양한 세포 및 대략의 감염 배수 (MOI) 0.01의 화합물에 첨가하고, 웰 당 200 ㎕ 최종 부피를 얻었다.
4. 바이러스 감염 세포를 37 ℃의 CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션하고, 감염 72 시간 후에 수확하였다.
5. 루시퍼라제 리포터 유전자 분석 키트 (인디애나주 인디애나폴리스 로체 몰리큘러 바이오케미칼스 (Roche Molecular Biochemicals)를 이용하여 감염된 세포 중의 바이러스 DNA로부터 루시퍼라제 발현을 측정함으로써 바이러스 감염을 측정하였다. 감염된 세포 상청액을 제거하고, 융해 완충액 50 ㎕를 웰 당 첨가하였다. 이어서, 월락 (Wallac) 마이크로베타 섬광계수기를 이용하여 발광을 측정함으로써 루시퍼라제 활성을 정량하였다.
6. 화합물 부재시에 감염된 세포에 대해 관찰된 백분율로서 각 화합물 존재하에 감염된 세포에서 루시퍼라제 발현의 수준을 정량하고 100으로부터 측정된 값을 차감함으로써 각 화합물에 대한 억제율을 계산하였다.
7. EC50은 본 발명의 화합물의 항바이러스 효능을 비교하는 방법을 제공한다. 50% 억제에 대한 유효 농도 (EC50)를 마이크로소프트 엑셀 Xlfit 커브 피팅 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 각 화합물에 대해, 4 개의 파라미터 로지스틱 모델 (모델 205)을 이용하여 커브를 10 개의 상이한 농도에서 계산한 억제율로부터 작성하였다. 화합물에 대한 EC50 데이타를 하기 표 2에 나타냈다. 하기 표 1은 표 2 데이타의 중요 요지이다.
결과
EC50에 대한 생물학적 데이타 중요 요지
EC50 > 5 μM인
화합물		 1 μM < EC50 < 5 μM인
화합물		 EC50 < 1 μM인 화합물
C 군 B 군 A 군

Figure 112004055595232-pct00397
Figure 112004055595232-pct00398
Figure 112004055595232-pct00399
Figure 112004055595232-pct00400
Figure 112004055595232-pct00401
Figure 112004055595232-pct00402
Figure 112004055595232-pct00403
Figure 112004055595232-pct00404
Figure 112004055595232-pct00405
Figure 112004055595232-pct00406
Figure 112004055595232-pct00407
Figure 112004055595232-pct00408
Figure 112004055595232-pct00409
Figure 112004055595232-pct00410
Figure 112004055595232-pct00411
Figure 112004055595232-pct00412
Figure 112004055595232-pct00413
Figure 112004055595232-pct00414
Figure 112004055595232-pct00415
Figure 112004055595232-pct00416
Figure 112004055595232-pct00417
Figure 112004055595232-pct00418
Figure 112004055595232-pct00419
Figure 112004055595232-pct00420
Figure 112004055595232-pct00421
Figure 112004055595232-pct00422
Figure 112004055595232-pct00423
Figure 112004055595232-pct00424
Figure 112004055595232-pct00425
Figure 112004055595232-pct00426
Figure 112004055595232-pct00428
Figure 112004055595232-pct00429
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함함), 흡입 스프레이로 또는 직장으로 통상적인 무독성 제약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 복용 단위 조성물로 투여 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 따라 바이러스 감염, 예를 들어, HIV 감염 및 AIDS를 치료하기 위한 제약 조성물 및 치료 방법을 추가로 포함한다. 치료는 본 발명의 화합물의 치료 유효량 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 경구 투여가능 현탁액 또는 정제; 비내 스프레이, 무균 주사가능 제제, 예를 들어, 무균 주사가능 수성 또는 유질의 현탁액 또는 좌약의 형태일 수 있다.
현탁액으로 경구투여하는 경우, 이들 조성물은 제약 조성물의 공지 기술을 따라 제조하고, 벌크를 제공하는 미세경질 셀룰로오스, 현탁화제로서 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 강화제로서 메틸셀룰로오스 및 공지의 감미제/향미제를 포함할 수 있다. 즉시 방출제로서 이들 조성물은 미세경질 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 다른 부형제, 결합제, 증진제, 붕해제, 희석제 및 광택제등을 포함할 수 있다.
주사가능 용액 또는 현탁액은 적절한 무독성, 비경구로 가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 마니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링게르 용액 또는 등장성 소듐 클로라이드 용액, 또는 적절한 분산 또는 습윤 및 현탁제, 예를 들어, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 무균이고 부드럽고 고정된 오일 및 올레산을 포함하는 지방산을 이용하여 공지 기술을 따라 제제화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 분할 복용으로 1 내지 100 mg/kg(체중)의 복용량 범위로 인간에게 경구 투여할 수 있다. 한 바람직한 복용량 범위는 경구 분할 복용으로 1 내지 10 mg/kg 체중이다. 다른 바람직한 복용량 범위는 경구 분할 복용으로 복용량 범위는 1 내지 20 mg/kg 체중이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 복용 수준 및 빈도는 변화될 수 있고, 이용되는 특정 화합물의 활성, 신진대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방법 및 시간, 분비율, 약물 조합, 특정 질병의 정도 및 숙주 경험 치료를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것이 인식될 수 있다.

Claims (93)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112010052464084-pct00430
    식 중,
    Z는
    Figure 112010052464084-pct00431
    이고;
    Q는
    Figure 112010052464084-pct00432
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -W-는
    Figure 112010052464084-pct00433
    이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR8, XR9 및 B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 2이고;
    R6은 O이거나 또는 존재하지 않고;
    R7은 (CH2)nR10이고;
    n은 0 내지 6이고;
    R10은 H, (C1-6)알킬, -C(O)-(C1-6)알킬, C(O)-페닐 및 CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 페닐이고;
    --는 탄소-탄소 결합을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
    D는 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, -CONR32R33, -SO2 R32, COR32, COOR8, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C2-6)알키닐, 페닐 및 헤테로아릴은 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 K 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22는 H 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 (C1-6)알킬은 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO2 중 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개로 임의로 치환되고;
    B는 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    F는 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 시아노, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, 벤질, -NR25C(O)-(C1-6)알킬, -NR26R27, 모르폴리노, 니트로, -S(C1-6)알킬, -SPh, NR25(O)2-R26, 피페라지닐, N-Me 피페라지닐, C(O)H, (CH2)nCOOR28 및 -CONR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 페닐은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 시아노, 트리메틸실릴, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, 벤질, -NR25C(O)-(C1-6)알킬, -NR26R27, -C(O)NR26R27, 모르폴리노, 니트로, -S(C1-6)알킬, -SPh, NR25S(O)2-R26, 피페라지닐, N-Me 피페라지닐, (CH2)nCOOR28 및 -CONR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 페닐은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    K는 (C1-3)알킬, 히드록시, (C1-3)알콕시, 할로겐 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고 ;
    R8, R9 및 R28은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 NR31, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23, R24, R25, R26, R27, R29, R30 및 R31은 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 J 군으로 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 (C1-6)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, 벤질, -NR32C(O)-(C1-6)알킬, -NR32R33, 모르폴리노, 니트로, -S(C1-6)알킬, -SPh, NR32S(O)2-R33, 피페라지닐, N-Me 피페라지닐, (CH2)nCOOR28 및 -CONR32R33으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 페닐은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐, 아미노 또는 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R32 및 R33은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐, 메틸 또는 CF3 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z가
    Figure 112004055595232-pct00434
    이고;
    R1이 수소이고;
    --가 탄소-탄소 결합을 나타내고;
    R6이 존재하지 않는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R7이 수소이고;
    R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며, 단 R15 내지 R22 중 최대 하나가 메틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Q가 (A)
    Figure 112004055595232-pct00435
    (단, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메톡시 또는 할로겐임); 및
    (B)
    Figure 112004055595232-pct00436
    (단, R2는 수소, 메톡시 또는 할로겐임)로 이루어진 (A) 및 (B) 군으로부터 선택되는 구성원인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Q가 (A)
    Figure 112004055595232-pct00437
    (단, R2는 수소, 메톡시 또는 할로겐이고; R3은 수소임);
    (B)
    Figure 112004055595232-pct00438
    (단, R2 및 R3은 수소임); 및
    (C)
    Figure 112004055595232-pct00439
    (단, R2는 수소, 메톡시 또는 할로겐이고; R3 및 R4는 수소임)로 이루어진 (A), (B) 및 (C) 군으로부터 선택되는 구성원인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112004055595232-pct00440
    이며;
    단, R2가 수소, 메톡시 또는 할로겐이고;
    R3이 수소이고;
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112004055595232-pct00441
    이고,
    R2 및 R3이 수소이고;
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112004055595232-pct00442
    이고,
    R2가 수소, 메톡시 또는 할로겐이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112004055595232-pct00443
    이고;
    R2가 수소, 메톡시 또는 할로겐이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택되며; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, B가 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, B가 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  19. 제12항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24인 화합물.
  20. 제12항에 있어서, B가 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  21. 제13항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24인 화합물.
  22. 제13항에 있어서, B가 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  23. 제14항에 있어서, B가 -C(O)NR23R24인 화합물.
  24. 제14항에 있어서, B가 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  25. 제3항에 있어서,
    D가 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, -CONR32R33, -SO2 R32, COR32, COOR8, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C2-6)알키닐, 페닐 및 헤테로아릴이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 (1) 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 고리; 또는 (2) 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 고리이고;
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제5항에 있어서,
    D가 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, -CONR32R33, -SO2 R32, COR32, COOR8, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C2-6)알키닐, 페닐 및 헤테로아릴이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 (1) 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 고리; 또는 (2) 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 고리이고;
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 불소, 히드록시, 메틸 또는 아미노 중 하나로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, D가 (C1-6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, D가 (C1-6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  29. 제25항에 있어서, D가 (C2-6)알키닐이며, 여기서 상기 (C2-6)알키닐이 G 군 중 하나로 임의로 치환된 것인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, D가 (C2-6)알키닐이며, 여기서 상기 (C2-6)알키닐이 G 군 중 하나로 임의로 치환된 것인 화합물.
  31. 제26항에 있어서, D가 (C3-6)시클로알킬인 화합물.
  32. 제26항에 있어서, D가 -CONR32R33인 화합물.
  33. 제26항에 있어서, D가 -SO2 R32인 화합물.
  34. 제26항에 있어서, D가 할로겐인 화합물.
  35. 제3항에 있어서, D가 페닐이며, 여기서 상기 페닐이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  36. 제5항에 있어서, D가 페닐이며, 여기서 상기 페닐이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  37. 제26항에 있어서, D가 페닐이며, 여기서 상기 페닐이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    D가 페닐이며, 여기서 상기 페닐이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 임의로 치환되고;
    A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, D가 3,5-디플루오로 페닐인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, D가 3-히드록시메틸 페닐인 화합물.
  41. 제38항에 있어서, D가 메틸이 하나의 단일 헤테로아릴에 의해 치환된 3-메틸-페닐이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아 디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  42. 제3항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  43. 제26항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  45. 제6항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  46. 제6항에 있어서,
    D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  47. 제7항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  48. 제7항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  49. 제8항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  50. 제43항에 있어서, 헤테로아릴이 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  51. 제9항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  52. 제9항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  53. 제43항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 옥사디아졸릴인 화합물.
  54. 제44항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 옥사디아졸릴인 화합물.
  55. 제43항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 옥사졸릴인 화합물.
  56. 제44항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 옥사졸릴인 화합물.
  57. 제43항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  58. 제44항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  59. 제6항에 있어서,
    D가 할로겐 또는 메틸기 중 하나로 독립적으로 임의로 치환된 옥사디아졸릴이고;
    A가 피리딜 또는 페닐이고;
    B가 F 군 중 1 또는 2 개로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  60. 제6항에 있어서,
    D가 할로겐 또는 메틸기 중 하나로 독립적으로 임의로 치환된 옥사디아졸릴이고;
    A가 피리딜 또는 페닐이고;
    B가 F 군 중 1 또는 2 개로 각각 독립적으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물.
  61. 제44항에 있어서, D가 G 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 구성원으로 독립적으로 임의로 치환된 옥사디아졸릴인 화합물.
  62. 제5항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6 알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -메톡시, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  63. 제6항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6 알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -메톡시, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  64. 제7항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6 알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -메톡시, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  65. 제9항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6 알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -메톡시, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  66. 제5항에 있어서, B가 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHCH3인 화합물.
  67. 제6항에 있어서, B가 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHCH3인 화합물.
  68. 제7항에 있어서, B가 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHCH3인 화합물.
  69. 제9항에 있어서, B가 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHCH3인 화합물.
  70. 제4항에 있어서, B가 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 , 트리플루오로메틸, -NR26R27, C(O)NR29R30, -티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 N-피롤리도닐, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C 1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  71. 제5항에 있어서, B가 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 , 트리플루오로메틸, -NR26R27, C(O)NR29R30, -티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 N-피롤리도닐, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C 1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  72. 제6항에 있어서, B가 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 , 트리플루오로메틸, -NR26R27, C(O)NR29R20, -티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 N-피롤리도닐, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C 1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  73. 제7항에 있어서, B가 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 , 트리플루오로메틸, -NR26R27, C(O)NR29R30, -티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 N-피롤리도닐, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C 1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  74. 제9항에 있어서, B가 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 , 트리플루오로메틸, -NR26R27, C(O)NR29R30, -티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 N-피롤리도닐, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C 1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  75. 제3항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH 2COOH, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 , 헤테로아릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, N-피롤리도닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 F 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치 환된 것인 화합물.
  76. 제4항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH 2COOH, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 , 헤테로아릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, N-피롤리도닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 F 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  77. 제5항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알 킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH 2COOH, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 , 헤테로아릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, N-피롤리도닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 F 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  78. 제6항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH 2COOH, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 , 헤테로아릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, N-피롤리도닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  79. 제7항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸 릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH 2COOH, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 , 헤테로아릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, N-피롤리도닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  80. 제9항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH 2COOH, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 , 헤 테로아릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, N-피롤리도닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 F 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  81. 제5항에 있어서, B가 티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, 아미노, 메톡시, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  82. 제81항에 있어서, B가 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, 아미노, 메톡시, -NHC(O)-(C1-C 6 알킬), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  83. 제82항에 있어서, B가 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, 아미노, 메톡시, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -COOH, -CH2COOH, -CH2 CH2COOH, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, B가 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, 아미노, 메톡시, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  85. 제83항에 있어서, B가 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, 아미노, 메톡시, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  86. 제83항에 있어서, B가 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, 아미노, 메톡시, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR26R27로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
  87. 삭제
  88. 항바이러스 유효량의 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 제제.
  89. 제88항에 있어서,
    (a) AIDS 항바이러스제;
    (b) 항감염제;
    (c) 면역조절제; 및
    (d) HIV 침입 억제제
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제를 추가로 포함하는 HIV 감염 치료에 유용한 제약 제제.
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 제88항에 있어서, 바이러스가 HIV인 제약 제제.
  93. 제89항에 있어서, 바이러스가 HIV인 제약 제제.
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