KR100988178B1

KR100988178B1 - 서방성 조성물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100988178B1
Application number: KR1020097017747A
Authority: KR
Inventors: 가즈미찌 야마모또; 아끼꼬 야마다; 요시오 하따
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2010-10-18
Anticipated expiration: 2022-06-28
Also published as: CZ306388B6; NO333531B1; US20040241229A1; JP5931147B2; CA2451718A1; DK1399133T4; AU2002311630B2; PT1399133E; DE60232147D1; RU2434644C2; RU2006143104A; JP5860300B2; MY139606A; KR20090096755A; SK15612003A3; KR20040018401A; EP2108363A1; RU2004102503A; EP1399133B2; PL367491A1

Abstract

본 발명은 젤라틴을 함유하지 않을 때 조차도 생리 활성 물질을 고함량으로 함유하고, 이의 초기 과잉 방출을 억제하여, 약 1 개월에 걸치는 안정적인 방출 속도를 달성할 수 있는 서방성 조성물을 제공하는 것이다. 약 1.90 이하의 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염, 및 생리활성 물질을 함유하는 서방성 조성물.

락트산-글리콜산 중합체

Description

서방성 조성물 및 이의 제조 방법 {SUSTAINED-RELEASE COMPOSITION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 생리 활성 물질의 서방성 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

JP-A 60-100516 호에는, 중량 평균 분자량이 약 5000 내지 200000 이고, 락트산 약 100 내지 50 중량% 및 글리콜산 약 0 내지 50 중량% 를 함유하는 락트산-글리콜산의 공중합체를 포함하는 매트릭스 중에 분산되는 수용성 약물을 포함하는 평균 직경 2 내지 200 ㎛ 의 입자를 포함하고, 수중 건조법에 의하여 제조되는 수용성 약물의 서방성 마이크로캡슐이 개시되어 있다.

JP-A 62-201816 호에는, W/O/W 형 에멀션을 제조시 W/O 형 에멀션의 점도를 약 150 내지 10000cp 로 조정하는 것을 특징으로 하는 서방성 마이크로캡슐 및 그 제조 방법이 개시되어 있다.

JP-A 62-54760 호에는, 수용성 옥시카르복실산의 함유량이 1 염기산에 대해 0.01 몰/100g 미만이고, 중량 평균 분자량이 약 2000 내지 50000 인 공중합체 또는 중합체인 생분해성 폴리옥시카르복실산 에스테르, 및 상기 중합체를 포함하는 주사용 서방성 마이크로캡슐이 개시되어 있다.

JP-A 61-28521 호에는, 중량 평균 분자량이 약 5000 내지 30000 이고, 촉매를 포함하지 않고, 분산도(겔 여과 크로마토그래피법에 의함)가 약 1.5 내지 2 이고, 락트산 약 50 내지 95 중량% 및 글리콜산 약 50 내지 5 중량% 를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체, 및 상기 중합체를 베이스로서 포함하는 의약이 개시되어 있다.

JP-A 6-192068 호에는, 마이크로캡슐을 중합체의 유리전이온도 초과의 온도로, 마이크로캡슐의 각 입자가 서로 부착하지 않는 온도로 가열하는 것을 포함하는 서방성 마이크로캡슐의 제조 방법이 개시되어 있다.

JP-A 4-218528 호에는, 분자량 1,000 이하인 저분자량 중합체를 함유하는 생분해성 지방족 폴리에스테르를 유기용매에 용해하고, 거기에 물을 첨가하여 중합체성 물질을 침전시키고, 분자량 1,000 이하인 저분자량 중합체를 제거하는 것을 포함하는 생분해성 지방족 폴리에스테르의 정제 방법이 개시되고 있고, 유기 용매 100 에 대하여 물을 50 내지 150 (용량비)을 첨가하는 것이 기재되어 있다.

발명의 목적

본 발명은 젤라틴을 함유하지 않고, 생리 활성 물질을 다량으로 함유하고, 생리 활성 물질의 임의의 초기 과잉 방출을 억제하여, 약 1 개월에 걸치는 안정적인 방출 속도를 달성할 수 있는 서방성 제제를 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 연구자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 열심히 연구한 결과, 베이스로서 PLGA 의 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 중합체를 제조하거나, 또는 중량 평균 분자량 약 11,600 내지 약 140,000 의 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 사용함으로써, 젤라틴을 함유하지 않고 생리 활성 물질을 다량으로 함유하고, 생리 활성 물질의 임의의 초기 과잉 방출을 억제하여 약 1개월에 걸치는 안정적인 방출 속도를 달성할 수 있는 서방성 제제를 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다:

(1) 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염, 및 생리 활성 물질을 함유하는 서방성 조성물,

(2) 상기 생리 활성 물질이 생리 활성 펩티드인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(3) 상기 생리 활성 물질이 LH-RH 유도체인 상기 (2) 기재의 서방성 조성물,

(4) 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(5) 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량이 약 8,000 내지 약 15,000 인 상기 (4) 기재의 서방성 조성물,

(6) 락트산-글리콜산 중합체의 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 9 % 이하인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(7) 락트산-글리콜산 중합체의 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 3 % 내지 약 9 % 인 상기 (6) 기재의 서방성 조성물,

(8) 상기 중합체의 락트산 대 글리콜산의 몰비가 100:0 내지 40:60인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(9) 상기 중합체의 락트산 대 글리콜산의 몰비가 70:30 내지 80:20 인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(10) LH-RH 유도체가 하기 식으로 표시되는 펩티드, 또는 이의 염인 상기 (3) 기재의 서방성 조성물:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식 중, Y 은 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Na1 또는 DHis(ImBz1)을 나타내고, Z 은 HN-C₂H₅또는 Gly-NH₂ 를 나타냄],

(11) LH-RH 유도체가 하기 식으로 표시되는 펩티드, 또는 이의 아세트산염인 상기 (3) 기재의 서방성 조성물:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅,

(12) LH-RH 유도체 또는 이의 염이 서방성 조성물 중에 약 5%(w/w) 내지 약 24%(w/w)로 함유되는 상기 (3) 기재의 서방성 조성물,

(13) 생리 활성 물질 또는 이의 염이 약간 수용성 또는 수용성인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(14) 주사용인 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(15) 2 주 이상에 걸쳐 생리 활성 물질 또는 이의 염을 방출하는 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(16) 약물 유지 물질을 함유하지 않은 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(17) 젤라틴을 함유하지 않은 상기 (1) 기재의 서방성 조성물,

(18) 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 혼합액으로부터 용매를 제거하는 것을 포함하는 상기 (1) 기재의 서방성 조성물의 제조 방법,

(19) 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 유기 용매 용액에 생리 활성 물질 또는 이의 염을 혼합, 분산하고, 이어서 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 상기 (18) 기재의 제조 방법,

(20) 생리 활성 물질 또는 이의 염을 생리 활성 물질 또는 이의 염을 함유하는 수용액으로서 이용하는 상기 (19) 기재의 제조 방법,

(21) 상기 (1) 기재의 서방성 조성물을 함유하는 의약,

(22) 상기 (3) 기재의 서방성 조성물을 함유하는 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성 조숙증, 월경 곤란증 및 유방암의 예방 또는 치료제, 또는 피임제,

(23) 상기 (3) 기재의 서방성 조성물을 함유하는, 폐경전 유방암의 수술 후 유방암의 재발 예방제,

(24) 상기 (3) 기재의 서방성 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성 조숙증 및 월경 곤란증의 예방 또는 치료방법, 또는 피임 방법,

(25) 상기 (3)기재의 서방성 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 폐경전 유방암의 수술 후 유방암의 재발 예방 방법,

(26) 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 약 15,000 인 락트산-글리콜산 중합체를 포함하는 유기 용매 100 에 대하여 물을 약 5 내지 50(용량비) 미만의 비율로 첨가하는 것을 포함하는, 중량 평균 분자량이 약 8,000 내지 약 15,000 이고, 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염의 제조 방법,

(27) 유기 용매가 친수성인 상기 (26) 기재의 중합체의 제조 방법,

(28) 친수성의 유기 용매가 아세톤인 상기 (27) 기재의 중합체의 제조 방법,

(29) 유기 용매 100 에 대한 물의 비율이 약 10 내지 약 45 (용량비)인 상기 (26) 기재의 중합체의 제조 방법,

(30) 유기 용매 100 에 대한 물의 비율이 약 40(용량비)인 상기 (26) 기재의 중합체의 제조 방법,

(31) 중량 평균 분자량이 약 8,000 내지 약 15,000 이고, 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염,

(32) 젤라틴을 함유하지 않은 서방성 조성물의 제조를 위한, 상기 (31) 기재의 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염의 용도,

(33) 중량 평균 분자량이 약 11,600 내지 약 14,000 인 락트산-글리콜산 중 합체 또는 이의 염, 및 LH-RH 유도체 또는 이의 염을 포함하고, 젤라틴을 포함하지 않은 미세구,

(34) LH-RH 유도체 또는 이의 염이 하기 식으로 표시되는 펩티드, 또는 이의 염인 상기 (33) 기재의 미세구:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

(35) LH-RH 유도체 또는 이의 염이 하기 식으로 표시되는 펩티드, 또는 이의 아세트산염인 상기 (33) 기재의 미세구:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅,

(36) LH-RH 유도체 또는 이의 염이 약 5 %(w/w) 내지 약 24%(w/w)로 함유되는 상기 (33) 기재의 미세구,

(37) 마이크로캡슐인 상기 (33) 기재의 미세구,

(38) 2주 이상 동안 LH-RH 유도체 또는 이의 염을 방출하는 상기 (33) 기재의 미세구,

(39) 상기 (33) 기재의 미세구를 함유하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성 조숙증 및 월경곤란증의 예방 또는 치료제, 또는 피임제,

(40) 상기 (33) 기재의 미세구를 함유하는, 폐경전 유방암의 수술 후 유방암 의 재발 예방제,

(41) 상기 (33) 기재의 미세구의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성 조숙증 및 월경 곤란증의 예방 또는 치료방법, 또는 피임 방법,

(42) 상기 (33) 기재의 미세구의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 폐경전 유방암의 수술 후 유방암의 재발 예방 방법.

베이스로서 PLGA 의 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하이거나, 또는 베이스로서 중량 분자량 약 11,600 내지 약 14,000 의 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 사용하는 본 발명의 서방성 제제는 젤라틴을 함유하지 않고도 생리 활성 물질을 고 함량으로 함유하고, 생리 활성 물질의 초기 과잉 방출을 억제하여, 약 1 개월에 걸치는 안정적인 방출 속도를 달성할 수 있다.

즉, 본 발명의 제제는 젤라틴과 같은 약물 유지 물질 및 증점제를 사용할 필요가 없고, 첨가물을 줄일 수 있으므로, 제조 공정 및 비용을 줄일 수 있고, 제제는 약물 유지 물질 및 증점제를 사용하지 않고 고농도로 약물을 포함할 수 있으며; 2주 이상에 걸쳐 약물을 방출하는 서방제 조성물을 제조할 수 있고; 유리 전이 온도의 상승에 기인한 안정성이 높은 제제를 제조할 수 있는 등의 유용한 효과가 있다.

본 발명에 사용되는 생리 활성 물질은, 약리학적으로 유용한 것이라면 특별 히 한정되지 않고, 비펩티드 화합물 또는 펩티드 화합물이다. 적합한 비펩티드 화합물의 예는, 아고니스트, 길항제 및 효소 억제 활성을 가지는 화합물이다. 또, 펩티드 화합물으로서는, 예를 들면, 생리 활성 펩티드가 바람직하다. 분자량 약 3,000 내지 약 40,000, 바람직하게는 약 4,000 내지 약 30,000, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 200,000 의 생리 활성 펩티드가 적합하다.

상기 생리 활성 펩티드의 예에는, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 성장 호르몬 방출 호르몬(GH-RH), 프롤락틴, 에리트로포이에틴, 부신 피질 호르몬, 멜라노사이트 자극 호르몬, 갑상선 호르몬 방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 난포 자극 호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인체 태반 락토겐, 인체 융모성 고나도트로핀, 엔케팔린, 엔돌핀, 교트로핀, 투프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모티무린, 흉선 액성 인자, 혈중 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 유도 인자, 모틸린, 디노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래디키닌, 심방성 나트리우레틱 배설 증가 인자, 신경 성장 인자, 세포 증식 촉진 인자, 신경 영양 인자, 엔도텔린 길항제 활성을 가지는 펩티드 및 그 유도체, 이것의 프레그먼트 및 프레그먼트의 유도체가 포함된다.

본 발명에 사용되는 생리 활성 물질은 그 자체 또는 이의 약리학적 염이 될 수 있다.

상기 생리 활성 물질이 아미노기 등의 염기성 기를 갖는 경우에는, 상기 염의 예에 무기산 (무기 유리산으로도 지칭) (예를 들면, 탄산, 중탄산, 염산, 황산, 질산, 붕산 등) 및 유기산(유기 유리산으로도 지칭) (예를 들면, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등)과의 염이 포함되고, 생리 활성 물질이 카르복실기 등의 산성 기를 갖는 경우에는, 상기 염의 예에 무기 염기(무기 유리 염기로도 지칭)(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속) 및 유기 염기(유기 유리 염기로도 지칭)(예를 들면, 트리에틸아민 등의 유기 아민, 아르기닌 등의 염기성 아미노산 등)과의 염이 포함된다. 또한, 생리 활성 펩티드는 금속 착화합물(예를 들면, 구리 착물, 아연 착물 등)을 형성할 수 있다.

상기 생리 활성 펩티드의 바람직한 예에는 호르몬 의존성 질환, 특히, 성 호르몬 의존성 암(예를 들면, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체종양 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성 조숙증, 월경 곤란증, 무월경증, 월경전 증후군, 다방성 난소 증후군 등의 성 호르몬 의존성의 질환, 피임(또는, 투약의 중단 이후의 리바운드 활성을 이용하는 경우에는, 불임증), 폐경기 전 유방암 수술 이후의 유방암 재발 방지에 유효한 LH-RH 유도체 또는 이의 염이 포함된다. 또한, 성 호르몬 비의존성이나 LH-RH 감수성인 양성 또는 악성 종양에 유효한 LH-RH 유도체 또는 이의 염이 예에 포함된다.

LH-RH 유도체 또는 이의 염의 구체적인 예에는 문헌 [Treatment with GnRH analogs: 1996 년에 출판된 Controversies and perspectives (The parthenon Publishing Group Ltd.), JP-A 제 3-503165 호, JP-A 제 3-101695 호, JP-A 제 7-97334 호 및 JP-A 제 8-259460 호]에 기재된 펩티드가 포함된다.

LH-RH 유도체의 예에는 LH-RH 아고니스트 및 LH-RH 길항제가 포함된다. LH-RH 길항제로서, 예를 들면, 하기식 (I)로 표현되는 생리 활성 펩티드 및 이의 염이 사용된다:

X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂

[식 중, X 는 N(4H₂-퓨로일)Gly 또는 NAc 를 나타내고, A 는 NHeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz)를 나타내고, B 는 DLys(Nic), DCit, DLis(AzaglyNic), DLis(AzaglyFur) DhArg(Et₂), DAph(Atz) 및 DhCi 로부터 선택된 잔기를 나타내고, C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et₂)를 나타낸다].

LH-RH 아고니스트로서, 예를 들면, 하기식 (II)로 표현되는 생리 활성 펩티드 또는 이의 염이 사용된다:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis(ImBzl)로부터 선택되는 잔기를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂ 를 나타낸다]. 특히, Y 가 DLeu 이고, Z 가 NH-C₂H₅ 인 펩티드 (즉, 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅ 로 표시되는 펩티드 A; 류프로렐린) 또는 이의 염(예를 들면, 아세트산염)이 적합하다.

상기 펩티드는, 전술한 문헌 또는 특허 공개 공보에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 약호의 의미는 하기와 같다:

약호	명칭
N(4H₂-퓨로일)Gly	N-테트라히드로퓨로일글리신 잔기
NAc	N-아세틸기
N2Nal	D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
D4ClPhe	D-3-(4-클로로)페닐알라닌 잔기
D3Pal	D-3-(3-피리딜)알라닌 잔기
NMeTyr	N-메틸티로신 잔기
Aph(Atz)	N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
NMeAph(Atz)	N-메틸-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DLys(Nic)	D-(e-N-니코티노일)리신 잔기
Dcit	D-시트룰린 잔기
DLys(AzaglyNic)	D-(아자글리실니코티노일)리신 잔기
DLys(AzaglyFur)	D-(아자글리실퓨라닐)리신 잔기
DhArg(Et₂)	D-(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
DAph(Atz)	D-N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DhCi	D-호모시트룰린 잔기
Lys(Nisp)	(e-N-이소프로필) 리신 잔기
hArg(Et₂)	(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기

기타의 산에 관하여, 약호는 생화학 명명에 관한 IUPAC-IUB 커미션(European Journal of Biochemistry, 제 138 권, 9 내지 37 쪽 (1984년))에 따른 약호 또는 당업계의 관용 약호에 근거하여 표현된다. 또한, 아미노산이 광학 이성질체를 갖는 경우에, 다르게 표현되지 않는 한 L-아미노산으로 표현된다.

본 발명에 사용되는 락트산-글리콜산 중합체로서는, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체가 바람직하게 사용된다.

락트산-글리콜산 중합체는 염일 수 있다. 상기 염의 예에는, 무기 염기(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등의 유기 아민 및 아르기닌 등의 염기성 아미노산)과의 염, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철, 구리 등)과의 염 및 착염이 포함된다.

상기 락트산-글리콜산 중합체의 조성 몰비는 바람직하게는 약 100/0 내지 약 40/60, 더욱 바람직하게는 약 70/30 내지 약 80/20 이다.

상기 "락트산-글리콜산 중합체"의 최소 반복 단위의 하나인 락트산의 광학이성질체 비는 약 75/25 내지 약 25/75 의 D-이성질체/L-이성질체 (몰/몰%)의 범위 내인 것이 바람직하다. 특히, 약 60/40 내지 약 30/70 범위의 D-이성질체/L-이성질체(몰/몰%)가 자주 사용된다.

상기 "락트산-글리콜산 중합체" 의 중량 평균 분자량은 통상적으로 약 3,000 내지 약 100,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 50,000, 특히 바람직하게는 약 8,000 내지 약 15,000 이다.

분자량이 약 3,000 이하인, 상기 "락트산-글리콜산 중합체" 의 저 분자량 분획의 비율은 바람직하게는 약 9% 이하, 더욱 바람직하게는 약 3% 내지 약 9% 이하이다.

또한, 본 발명의 락트산-글리콜산 중합체는 약 1.90 이하, 바람직하게는 약 1.40 내지 약 1.90, 더욱 바람직하게는 약 1.45 내지 약 1.80 의 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비를 가진다.

또한, 바람직한 예는 하기의 것을 포함한다:

(1) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 100,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체,

(2) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 50,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체,

(3) 중량 평균 분자량이 약 8,000 내지 15,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체,

(4) 락트산-글리콜산 중합체의, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 9 % 이하인 상기 (1) 내지 (3) 에 기재된 서방성 조성물, 및

(5) 락트산-글리콜산 중합체의, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 3% 내지 약 9% 인 상기 (1) 내지 (3) 에 기재된 서방성 조성물.

더욱 바람직한 예는 하기의 것을 포함한다:

(6) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 100,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.40 내지 약 1.90 인 락트산-글리콜산 중합체,

(7) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.40 내지 약 1.90 인 락트산-글리콜산 중합체,

(8) 중량 평균 분자량이 약 8,000 내지 약 15,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.40 내지 약 1.90 인 락트산-글리콜산 중합체,

(9) 락트산-글리콜산 중합체의, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 9 % 이하인 상기 (6) 내지 (8) 에 기재된 서방성 조성물,

(10) 락트산-글리콜산 중합체의, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 3 % 내지 약 9 % 인 상기 (6) 내지 (8)에 기재된 서방성 조성물.

가장 바람직한 예는 하기를 포함한다:

(11) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 100,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.45 내지 약 1.80 인 락트산-글리콜산 중합체,

(12) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 50,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.45 내지 약 1.80 인 락트산-글리콜산 중합체,

(13) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 15,000 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량의 비가 약 1.45 내지 약 1.80 인 락트산-글리콜산 중합체,

(14) 락트산-글리콜산 중합체의, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 9 % 이하인 상기 (11) 내지 (13) 에 기재된 서방성 조성물,

(15) 락트산-글리콜산 중합체의, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 비율이 약 3% 내지 약 9% 인 상기 (11) 내지 (13) 에 기재된 서방성 조성물.

또한, 중량 평균 분자량이 약 11,600 내지 약 14,000 인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염이 사용될 수 있다.

본 명세서에서 중량 평균 분자량 및 수평균 분자량은, 중량 평균 분자량이 397000, 189000, 98900, 37200, 17100, 9490, 5870, 2500, 1050 및 495 인 10 종류의 단분산 폴리스티렌(GPC1)을 표준 물질로서 사용하는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 폴리스티렌 환산의 분자량을 말한다.

또한, 분자량이 약 3,000 이하인 중합체의 저분자량 분획 함량은, 전술한 GPC 측정에서 수득된 중량 평균 분자량 분포 패턴 내의, 분자량이 약 3,000 이하인 분획의 함량을 나타낸다. 보다 구체적으로는, 산출되는 중량 평균 분자량 분포 패턴 곡선 아래의 면적에 대한 분자량이 약 3,000 이하에 상응하는 부분의 곡선 아래 면적을 산출한다. TSKguardcolumn Super H-L(4.6mmi.d.×35mm), TSKgel SuperH4000(6mmi.d.×150mm) ×2 및 TSKgel SuperH2000(6mmi.d.×150mm)(칼럼은 전부 Toso 사에 의해 제조됨)의 일련의 고속 GPC 장치 (검출 방식이 시차 굴절율에 의한, Toso 사 제조의 HCL-8120GPC) 및 0.6 ml/분의 유속에서 이동상으로서 THF를 사용하여 측정이 수행된다.

락트산-글리콜산 중합체와 생리 활성 물질 간의 반응이 이온 상호 작용인 경우, 주요 상호 작용은 생리 활성 물질과 락트산-글리콜산 중합체의 말단 카르복실산 간의 상호 작용이다. 저분자량 분획이 다량으로 함유되어 있는 경우, 생리 활성 물질은 반응성이 높은 저분자량의 락트산-글리콜산 중합체와 용이하게 상호 작용한다. 서방성 주사제에 있어서, 제조 및 최초 방출시의 누출물에 포함되는 생리 활성 물질은 주로 저분자량 분획의 상기 락트산-글리콜산 중합체와 상호 작용되는 생리 활성 물질이다. 생리 활성 물질의 함량을 증가시키고, 최초 방출량 을 억제하기 위하여, 저분자량 분획의 상기 락트산-글리콜산 중합체의 비율을 일정 수준 미만으로 삭감하고, 중량 평균 분자량 대 수 평균 분자량의 비를 일정 수준 미만으로 삭감하는 것이 필요하다. 상기 이유로, 예를 들면, 1 개월 형태의 서방성 제제용 락트산-글리콜산 중합체를 수득하기 위해서, 락트산-글리콜산 중합체가 바람직하고, 상기 락트산-글리콜산은 전술한 중량 평균 분자량이 약 8,000 내지 약 15,000 이고, 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 1.90 이하, 바람직하게는 약 1.40 내지 약 1.90, 더욱 바람직하게는 약 1.45 내지 약 1.80 이고, 중량 평균 분자량이 3,000 이하인 저분자량 분획의 함량이 약 9 % 이하, 바람직하게는 약 3% 내지 약 9% 인 것이 바람직하다.

상기 "락트산-글리콜산 중합체" 는 락트산과 글리콜산의 무촉매 탈수 중축합(JP-A 제 61-28521 호) 또는 락티드와 글리콜리드 등의 시클릭 디에스테 화합물의 개환 중합 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc, 1995) 에 의해 제조될 수 있다.

락트산과 글리콜산의 무촉매 탈수 중축합에 의해 수득되는 락트산-글리콜산 중합체는, 일반적으로, 다량의 저분자량 분획을 함유하고, 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 약 2 이상이다. 본 명세서에 사용되는 락트산-글리콜산 공중합체의 중량 평균 분자량은 약 5,000 내지 약 15,000 이다. 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 함량이 중량 평균 분자량에 따라 변할 수 있고, 중량 평균 분자량이 약 10,000 인 경우에, 분자량이 약 3,000 이하인 저분자량 분획의 함량은 약 10 % 이상이다.

생성된 락트산-글리콜산 중합체를 유기 용매를 사용해서 정제하여 최종 중합체를 수득할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 유기 용매의 예에는, 예를 들면, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 등의 친수성 또는 수역용성 유기 용매가 포함되고, 이 중, 아세톤이 바람직하게 사용된다.

본 발명에 사용되는 물 및 유기 용매의 부가 함량은 특별히 제한 한정되지 않는다. 그러나, 물의 양이 너무 많은 경우에는, 저분자량 분획의 삭감이 불충분하여, 최종 중합체를 수득하는 것이 곤란하다. 반면에, 물의 양이 너무 적은 경우에는, 중합체가 침전되기 어려워 회수율이 훼손되고, 목적된 분자량보다 고분자량의 중합체만 회수된다. 일반적으로, 유기 용매 100 에 대한 물의 함량은 약 5 내지 50, 바람직하게는 약 10 내지 약 45, 더욱 바람직하게는 약 24 내지 약 40, 특히 바람직하게는 약 40 이다. 예를 들면, 10g 의 락트산-글리콜산 중합체를 유기 용매인 아세톤 100 mL 에 용해하고, 적절한 방법으로 교반하면서 정제수 40 mL 을 서서히 부가하여 최종 중합체를 침전시키고, 적합한 방법으로 건조시킬 수 있다. 1 회의 용해 및 침전 단계로 최종 중합체를 수득할 수 없는 경우에는, 상기 방법을 반복할 수 있다.

본 발명의 서방성 제제에 있어서, 베이스는 중량 평균 분자량 대 수 평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염, 또는 중량 평균 분자량이 약 11,600 내지 약 14,000 인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염이 바람직하다. 락트산과 글리콜산의 조성 몰비는 100/0 내지 40/60 이 바람직하 다. 생리 활성 물질은 LH-RH 유도체가 바람직하고, 특히 바람직하게는, LH-RH 유도체는 하기 식으로 표현되는 펩티드 또는 이의 아세트산염이다:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

LH-RH 유도체 또는 이의 염의 함량은 약 5%(w/w) 내지 약 24%(w/w) 가 바람직하다. 또한, 젤라틴을 함유하지 않고, 2 주 이상에 걸쳐 생리 활성 물질 또는 이의 염을 방출하는 서방성 제제가 바람직하다.

마이크로캡슐의 제조 방법

따라서, 수득된 락트산-글리콜산 중합체는, 서방성 제제를 제조하기 위한 베이스로서 이용될 수 있다. 서방성 조성물, 예를 들면, 본 발명의 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 마이크로캡슐의 제조 방법을 예시한다.

(I) 수중 건조 방법

(i) O/W 방법

본 방법에서, 먼저, 유기 용매 내에서 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염의 용액을 제조한다. 본 발명의 서방성 조성물의 제조시 사용하는 유기 용매는 바람직하게는 120℃ 이하의 융점을 갖는다.

유기 용매로는, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방산 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세트산 염, 부틸 아세트산염 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 등), 알코올 (예를 들면, 에탄올, 메탄올 등) 및 아세토니트릴을 사용하고, 이들의 혼합물 용매를 사용한다. 이 중, 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염에 대한 유기 용매로는 디클로로메탄이 적합하다.

유기 용매 용액 중의 락트산-글리콜산 중합체의 농도는 락트산-글리콜산 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 약 70중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 60중량%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 50중량% 에서 선택된다.

이렇게 수득한 락트산-글리콜산 중합체의 유기 용매 용액에, 생리 활성 물질 또는 이의 염을 첨가 및 용해 또는 분산시킨다. 이어서, 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함하는, 생성된 유기 용매 용액을 수상에 첨가하여, 0(유상)/W(수상) 에멀젼을 형성시킨 후, 유상 중의 용매를 휘발시키거나 또는 수상중에 분산시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이때, 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10,000 배, 더욱 바람직하게는 약 5 배 내지 약 50,000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2,000 배로부터 선택된다.

전술한 성분 외에, 유화제를 수상에 첨가할 수 있다. 통상의 안정한 O/W 에멀젼을 형성시킬 수 있는 한 임의의 유화제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 음이온성 계면활성제 (나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴술페이트 등), 비이온성 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 [Tween 80, Tween 60, Atlas Powder 사 제조], 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 [HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals 사 제조], 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 및 히알루론 산을 사용한다. 상기의 것은 단독으로 또는 이들 중 여럿을 조합하여 사용할 수 있다. 사용시 농도는 바람직하게는 약 0.0001 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5중량% 범위이다.

전술한 성분 외에, 삼투압 제어제를 수상에 첨가할 수 있다. 수용액으로 제조하는 경우 삼투압을 생성하는 한, 임의의 삼투압 제어제를 사용할 수 있다.

삼투압 제어제의 예에는 다가 알코올, 1가 알코올, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 아미노산 또는 이의 유도체가 포함된다.

상기 다가 알코올로는, 예를 들면, 글리세린 등의 3가 알코올, 아라비톨, 자일리톨, 아도니톨 등의 5가 알코올 및 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 등의 6가 알코올 등을 사용한다. 이 중, 6가 알코올이 바람직하고, 특히, 만니톨이 적합하다.

상기 1가 알코올의 예에는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올이 포함되고, 이 중, 에탄올이 바람직하다.

상기 모노사카라이드로는, 예를 들면, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 2-데옥시리보스 등의 펜토스 및 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 람노스, 푸코스 등의 헥소스를 사용하며, 이 중, 헥소스가 바람직하다.

상기 올리고사카라이드로는, 예를 들면, 말토트리오스, 라피노스 등의 트리사카라이드 및 스타키오스 등의 테트라사카라이드를 사용하고, 이 중, 트리사카라이드가 바람직하다.

상기 모노사카라이드의 유도체로는, 디사카라이드 및 올리고사카라이드, 예를 들면, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산을 사용한다.

상기 아미노산으로는, 임의의 L-아미노산을 사용할 수 있고, 이의 예에는 글리신, 류신 및 아르기닌이 포함된다. 이 중, L-아르기닌이 바람직하다.

상기 삼투압 제어제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

상기 삼투압 제어제는, 외부 수상의 삼투압이 생리 식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배인 농도로 사용된다. 만니톨을 삼투압 제어제로 사용하는 경우, 이의 농도는 바람직하게는 0.5% 내지 1.5% 이다.

유기 용매의 제거 방법으로는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법을 사용한다. 상기 방법의 예에는, 프로펠러형 교반기, 자석 교반기 또는 초음파 형성 장치로 교반하면서, 정상압에서 또는 서서히 압력이 감소되는 감압에 의해서 유기 용매를 증발시키는 방법, 회전 증발기를 이용하여 진동도를 제어하면서 유기 용매를 증발시키는 방법 및 투석막을 이용하여 유기 용매를 서서히 제거하는 방법이 포함된다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐을 원심분리 또는 여과하여, 마이크로캡슐의 표면에 부착된 유리 생리 활성 물질 또는 이의 염, 약물 유지 물질 및 유화제를 회수 하고, 증류수로 수회 세척하고, 다시 증류수에 분산시켜 동결 건조시킨다.

본 발명의 마이크로캡슐이 중량 평균 분자량 대 수 평균 분자량의 비가 약 1.90 이하인 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염, 또는 중량 평균 분자량이 약 11,600 내지 약 14,000 의 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 베이스로서 사용하기 때문에, 상기 마이크로캡슐은 약물을 고함량으로 함유할 수 있어, 상기 마이크로캡슐이 젤라틴 등의 약물 유지 물질 및 증점제를 함유할 필요가 없다.

상기 중합체는 2 주 이상에 걸쳐 약물을 방출하는 서방성 조성물의 제조에 바람직하게 사용될 수 있다.

제조 단계 중, 입자의 응집을 방지하기 위해 응집 방지제를 부가할 수 있다. 응집 방지제로는, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 글루코스 및 전분(예, 옥수수 전분 등) 등의 수용성 폴리사카라이드, 글리신 등의 아미노산 및 피브린 및 콜라겐등의 단백질을 사용한다. 이 중, 만니톨이 적합하다.

동결 건조후, 필요한 경우, 마이크로캡슐 중의 물 및 유기 용매를 마이크로캡슐의 융합이 없는 조건 하에서 가열하여 제거할 수 있다. 바람직하게는, 분당 10 내지 20℃ 의 승온 속도의 조건 하에서 시차 주사 열량계로 측정된 마이크로캡슐의 중간점 유리 전이 온도 근사치 또는 이보다 약간 높은 온도에서 가열한다. 더욱 바람직하게는, 마이크로캡슐의 중간점 유리 전이 온도의 근사치 온도 또는 마이크로캡슐의 중간점 유리 전이 온도 내지 이의 중간점 유리 전이온도보다 약 30 ℃ 높은 온도의 범위 내에서 가열한다. 바람직하게는, 마이크로캡슐의 중간점 유리 전이 온도의 근사치 내지 이의 중간점 유리 전이 온도보다 10℃ 높은 온도의 범위 내, 더욱 바람직하게는 중간점 유리 전이 온도의 근사치 내지 중간점 유리 전이 온도보다 5℃ 높은 온도 범위 내에서 가열한다.

가열시간은 마이크로캡슐의 양에 따라 변하고, 일반적으로 마이크로캡슐 자체의 온도가 전술한 온도에 도달한 후, 약 12 시간 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 120 시간, 특히 바람직하게는 약 48 시간 내지 약 96 시간이다.

가열 방법은 마이크로캡슐 집합체가 균일하게 가열되는 한 특별히 제한되지 않는다.

가열 건조 방법으로, 예를 들면, 자동 온도 조절 쳄버, 유동화 쳄버, 무빙 쳄버 또는 킬른에서 가열 건조하는 방법 및 마이크로웨이브로 가열 건조하는 방법을 사용한다. 이 중, 자동 온도 조절 쳄버에서 가열 건조하는 방법이 바람직하다.

(ii) W/O/W 방법

먼저, 유기 용매 내의 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염의 용액을 제조하고, 상기 수득된 유기 용매 용액을 유기 상으로 칭한다. 제조 방법은 상기 섹션 (I)(i) 에 기재된 바와 동일하다. 유기 용매 중의 락트산-글리콜산 중합체의 농도는 락트산-글리콜산 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변하며, 예를 들면, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 상기 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 약 70중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 60중량%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 50중량% 이다.

다음으로, 생리활성물질 또는 이의 염의 용액 또는 분산액 [용매는 물 또는 물과 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등)의 혼합물이다] 을 제조한다.

첨가된 생리 활성 물질 또는 이의 염의 농도는 통상적으로 0.001 mg/ml 내지 10 g/ml, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 5 g/ml, 더욱 바람직하게는 10 mg/ml 내지 3 g/ml 이다.

전술한 생리 활성 물질이 아미노기 등의 염기성 기인 경우, 생리 활성 물질의 염에는 무기산 (또한 무기 유리산으로 지칭) (예를 들면, 탄산, 산 카르보네이트, 염산, 황산, 질산, 붕산 등), 유기산 (또한 유기 유리산으로 지칭) (예를 들면, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등)과의 염이 포함된다.

생리 활성 물질이 카르복실기 등의 산성 기를 가지는 경우, 생리 활성 물질의 염에는 무기 염기 (또한 무기 유리 염기로 지칭) (예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속 등), 유기 염기 (또한 유기 유리 염기로 지칭) (예를 들면, 트리에틸아민 등의 유기 아민, 아르기닌 등의 염기성 아미노산 등)와의 염이 포함된다. 또한, 생리 활성 펩티드는 금속 착화합물 (예를 들면, 구리 착물, 아연 착물 등)을 형성시킬 수 있다. 생리 활성 물질이 LHRH 유도체인 경우, 아세트산이 특히 바람직하게 첨가된다.

가용화제 및 안정화제로는, 공지된 물질을 사용할 수 있다. 생리 활성 물질 또는 첨가물을 용해 또는 분산시키기 위하여, 가열, 진탕, 교반 등을 활성을 저하시키지 않는 정도로 수행할 수 있으며, 이렇게 수득한 수용액을 내부 수상으로 지칭한다.

상기 수득한 내부 수상 및 유상은 균질화기 및 초음파 등의 공지의 방법으로 유화시켜 W/O 에멀젼을 형성시킨다.

혼합된 유상의 부피는 내부 수상의 부피의 약 1 내지 약 1000 배, 바람직하게는 2 내지 100 배, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 10 배이다.

생성된 W/O 에멀젼의 점도는 약 12 내지 25℃ 에서 통상적으로 약 10 내지 10,000cp, 바람직하게는 약 100 내지 5,000cp, 특히 바람직하게는 약 500 내지 2,000 cp 이다.

이어서, 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 생성된 W/O 에멀젼을 수상에 첨가하여, W(내부 수상)/O(유상)/W(외부 수상)을 형성시킨 후, 유상 중의 용매를 휘발시키거나, 또는 외부 수상으로 분산시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이 때, 외부 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10,000배, 더욱 바람직하게는 약 5 배 내지 약 50,000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2,000배에서 선택된다.

전술한 성분 이외에, 수상에 첨가할 수 있는 유화제 및 삼투압 제어제 및 후속 제조 방법은 상기 섹션 (I)(i)에 기재된 바와 동일하다.

(II) 상 분리 방법

마이크로캡슐을 본 방법으로 제조하는 경우, 교반하면서, 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 유기 용매 용액에 코아세르베이션제를 서서히 첨가하여, 마이크로캡슐을 침전 및 고형화시킨다. 코아세르베이션제의 부피는 유상 부피의 약 0.01 내지 1,000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 500 배, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 200 배이다.

유기 용매와 가용성이고, 상기 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염의 복합체를 용해시키지 않는 중합체 기재, 광물유 기재 또는 식물성유 기재 화합물인 한, 코아세르베이션제는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면, 실리콘유, 참깨유, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 평지씨유, 광물유, n-헥산 또는 n-헵탄을 사용할 수 있다. 이것들은 이중 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐을 회수하고, 헵탄 등으로 반복적으로 세척하여 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 조성물로부터 코아세르베이션제를 제거하고, 감압 하에서 건조시킨다. 선택적으로, 세척을 상기 섹션 (I) 의 수중 건조 방법으로 기재된 것과 동일한 방식으로 수행한 후, 냉동 건조시키고, 추가로, 가열 건조시킨다.

(III) 분무 건조 방법

본 방법으로 마이크로캡슐을 제조하는 경우에, 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 유기 용매 용액을, 노즐을 이용하여 분무 건조기의 건조실로 분무하고, 미세 액적 중의 유기 용매를 극히 짧은 시간 동안 휘발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 노즐의 예에는, 유체 노즐형, 압력 노즐형 및 회전 디스크형이 포함된다. 이후, 필요한 경우, 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 것과 동일한 방식으로 세척하고, 냉동건조시키고, 추가로 가열 건조시킬 수 있다.

전술한 마이크로캡슐 외의 제제의 형태로서, 마이크로캡슐 제조 방법 (I)의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 유기 용매 용액을, 예를 들면, 회전 증발기를 사용하여 진공도를 제어하면서, 유기 용매 및 물을 증발시켜 건조시킨 후, 제트 밀로 분쇄하여 미세 분말 (또는 미립자로 지칭되는)를 수득할 수 있다.

추가로, 분쇄된 미세 분말을 마이크로캡슐 제조 방법 (I)의 수중 건조 방법에 기재된 것과 동일한 방식으로 세척한 후, 동결건조시키고, 추가로, 가열 건조시킬 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐 또는 미세 분말은 사용된 락트산-글리콜산 중합체의 감소 속도에 상응하는 약물 방출을 달성할 수 있다.

본 발명의 서방성 조성물은 마이크로스피어, 마이크로캡슐 또는 미세 분말(미립자) 등의 임의의 형태일 수 있고, 마이크로캡슐이 적합하다.

본 발명의 서방성 조성물은 그 자체로 사용될 수 있고, 또는 원료 물질로서 조성물을 각종 제제 형태로 제형화할 수 있고, 근육내, 피하 및 장기내 투여용 주사제 또는 이식제, 비강, 직장 또는 자궁 투여용 경점막제, 구강제(예를 들면, 캡슐(예를 들면, 경캡슐 및 연캡슐 등)), 과립 및 분말 등의 고형 제제 또는 시럽제, 에멀젼 및 현탁제 등의 액화제로서 투여될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 서방성 조성물을 제형화하기 위하여, 이것을 분산제(예를 들면, Tween 80, HCO-60 등의 계면활성제 및 나트륨 히알루로네이트, 카르복 시메틸셀룰로오스, 나트륨 아르기네이트 등의 폴리사카라이드), 보존제(예를 들면, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 등장제(예를 들면, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스 및 프롤린)과 함께 수성 현탁제로 제형화하거나, 또는 참깨유, 옥수수유 등의 식물유와 함께 유성 현탁제로 분산시켜, 실제로 사용될 수 있는 서방성 주사제를 수득할 수 있다.

본 발명의 서방성 조성물의 입자 직경은, 현탁 주사제로 사용하는 경우에, 분산도 및 통침성을 만족하는 범위 내일 수 있다. 예를 들면, 평균 입자 직경은 약 0.1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100 ㎛ 의 범위이다.

본 발명의 서방성 조성물을 무균 제제로 제형화하기 위해서, 상기 방법에는 전 단계를 무균으로 수행하는 제조법, 감마선으로 멸균하는 방법, 방부제를 첨가하는 방법 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 서방성 조성물은 저독성이기 때문에, 포유 동물(예를 들면, 사람, 소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼 등)에 대하여 안전한 의약물로서 사용될 수 있고, 본 발명의 서방성 조성물의 투여량은, 생리 활성 물질의 종류 및 함량, 복용 형태, 생리 활성 물질 방출의 지속 시간, 대상 질병 및 대상 동물 및 생리 활성 물질의 유효량에 따라 변할 수 있다. 생리 활성 물질의 1 회 투여량은, 예를 들면, 6개월 제제용 서방성 제제로 사용되는 경우, 성인 1 인당 바람직하게는 약 0.01㎎ 내지 10㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.05㎎ 내지 5㎎/㎏ 의 중량 범위로부터 적절히 선택될 수 있다. 서방성 조성물의 1 회 투여량은, 성인 1 인당 바람직하게는 약 0.05㎎ 내지 50㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 30㎎/㎏ 의 체중 범위로부터 적절히 선택될 수 있다.

투여 시간은, 베이스로서 생리 활성 물질의 종류 및 함량, 복용 형태, 생리 활성 물질 방출의 지속 시간, 대상 질병 및 대상 동물에 따라서, 몇 주간에 1 회, 1 개월에 1 회, 또는 몇 개월(예를 들면, 3개월, 4개월, 6개월 등)에 1회 등으로 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 서방성 조성물은, 그것에 함유되는 생리 활성 물질의 종류에 따라, 각종 질환의 예방·또는 치료제로서 이용될 수 있고, 예를 들면, 생리 활성 물질이 LH-RH 유도체인 경우에는, 호르몬 의존성 질환, 특히 성 호르몬 의존성 암(예를 들면, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체종양 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성 조숙증, 월경 곤란증, 무월경증, 월경 증후군, 다방성 난소 증후군 등의 성 호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제, 폐경기 전 유방암 수술 이후의 유방암 재발 방지용 제제, 알츠하이머병 또는 면역 부전 질환의 예방 또는 치료제 및 피임제(또는, 투약 중단 이후의 리바운드 활성을 이용하는 경우에는, 불임 예방 또는 치료용 제제)로서 사용될 수 있다. 또한, 상기는, 성 호르몬 비의존성이나 LH-RH 감수성인 양성 또는 악성 종양의 예방 또는 치료용 제제로서 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방 제제의 유효 복용량을 포유 동물에 투여하여, 호르몬 의존성 질환, 특히 성 호르몬 의존성 암(예를 들면, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체종양 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성 조숙 증, 월경 곤란증, 무월경증, 월경 증후군, 다방성 난소 증후군 등의 성호르몬 의존성 질환이 예방 또는 치료될 수 있고; 임신을 방지할 수 있고, 또한, 이에 의해 폐경기 전 유방암 수술 이후의 유방암 재발이 방지될 수 있다.

본 발명은 실시예, 비교예 및 실험예를 통해 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것이 아니다.

실시예 A1

락트산 및 글리콜산의 탈수 중축합에 의하여 합성되는 중량 평균 분자량이 9700, 수평균 분자량이 5030 인 락트산-글리콜산 공중합체 10g 을 아세톤 100mL 에 용해하고, 교반하에 정제수 40mL 을 적가하여 중합체를 침전시켰다. 침전된 끈적끈적한 전분 시럽 같은 중합체 이외의 용액을 경사분리에 의해 제거하고, 생성된 중합체를 진공 건조하였다. 건조후의 중합체의 수율은 8.37g, 중량 평균 분자량 10500, 수평균 분자량 6700 이었다.

실시예 A2

실시예 A1 에서 수득된 중합체 4.87g 을 오일상으로 디클로로메탄 8.03g 에 용해하였다. 펩티드 A의 아세트산염 0.597g 을 정제수 0.6mL 에 용해한 수상에 상기 오일상을 혼합하고, 폴리트론을 이용하여 25000rpm 으로 1차 유화하여, W/O 에멀션을 수득하였다. 이 W/O 에멀션을 15℃의 0.1% 폴리비닐 알코올 수용액 1000mL 중에 첨가하고, 호모 믹서를 이용하여 7000rpm 으로 W/O/W 에멀션으로 전환하였다. 마이크로캡슐을 3 시간에 걸쳐 프로펠러 교반기를 이용하여 탈용매화에 의해 고화 시킨 후, 200 메쉬의 체를 통해 통과한 마이크로캡슐을 회수하고, 만니톨 0.48g 을 첨가한 뒤 동결건조하였다. 동결건조후 생성된 마이크로캡슐의 수율은 3.92g 이고, 펩티드 A의 함량은 10.18% 이었다.

비교예 A1

실시예 A2 의 것과 동일한 방식에 따라 실시예 A1 의 락트산-글리콜산 공중합체를 이용하여 수득된 마이크로캡슐의 수율은 3.97g 이고, 펩티드 A의 함량은 9.50% 이었다.

실험예 A1

실험예 A2 및 비교예 A1 에서 수득된 마이크로캡슐을 펩티드 A 의 면에서 2.25㎎ 의 양으로 0.3ml 의 분산 매질(0.25㎎ 의 카르복실메틸셀룰로오스, 0.5㎎ 의 폴리소르베이트 80 및 25㎎ 의 만니톨을 용해한 증류수)에 분산하고, 7주령 웅성 SD 래트의 등 피하에 22G 주사바늘로 각각 투여하였다. 투여 후 소정 시간 후에 래트를 도살하고, 투여 부위에 잔존하는 마이크로캡슐을 제거하고, 여기에 잔존하는 펩티드 A 를 정량하고, 각각의 초기 함량으로 나누어 구한 잔존율을 표 1 에 나타내었다. 또한 실시예 A2 및 비교예 A1에 사용된 중합체의 Mw/Mn 을 표에 기재했다.

	비교예 A1	실시예 A2
Mw/Mn	1.93	1.57
1일	84.64%	91.17%
2주	32.2%	54.31%
4주	2.54%	10.28%

표 1 로부터 명확한 바와 같이, 아세톤 처리에 의하여 Mw/Mn 을 1.90 이하로 한 실시예 A2 에서 이용한 중합체를 사용하여 마이크로캡슐을 제조한 경우, 마이크로캡슐로부터의 펩티드 A의 초기 방출량을 억제하고, 4주간의 장기에 걸치는 지속 방출을 확신하였다.

실시예 A3

중량 평균 분자량이 10600, 수평균 분자량이 6600 인 락트산-글리콜산 공중합체 185.7g 을 디클로로메탄 300.1g 에 용해하고, 온도를 29.5℃ 로 조절했다. 이 유기 용매 용액으로부터 330.2g 의 무게를 잰 후, 펩티드 A의 아세트산염 15.62g 을 15.31g 의 증류수에 용해하고, 54.3℃ 로 가온하여 수득된 수용액과 혼합하고, 1분간 교반하여 조(crude) 에멀션을 수득하고, 이를 균질기를 이용하여 10,000rpm, 2분간의 조건에 유화하여 W/O 에멀션을 형성했다. 이어서, 이 W/O 에멀션을 17.8℃ 로 냉각하고, 미리 17.9℃ 로 조절한 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올(EG-40, 일본합성화학제) 수용액 25 리터 중에 1분 16초 동안 주입하고, HOMOMIC LINE FLOW (특수기화제)을 이용하여 7,005rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀션을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀션을 3 시간 교반하여 디클로로메탄을 휘발 또는 외부 수상으로 디클로로메탄을 확산시키고, 오일상을 고화시키고, 75 ㎛의 개구를 갖는 체를 통해 여과하고, 마이크로캡슐을 원심분리기(H-600S, Kokusaneshinki 제)을 이용하여 2,000rpm 으로 연속적으로 마이크로캡슐을 침강시키고, 수합했다. 수합된 마이크로캡슐은 소량의 증류수에 재분산하고, 90 ㎛의 개구를 갖는 체를 통해 여과하고, 이를 만니톨 17.2g 을 첨가하여 용해하고, 동결건조하여 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐의 회수율은 76.4% 이고, 마이크로캡슐 중의 펩티드 A함량은 8.79% 이었다.

실험예 A2

실시예 A3 에 기재된 마이크로캡슐 약 26㎎ 을 0.3ml 의 분산 매질(0.15㎎ 의 카르복실메틸셀룰로오스, 0.3㎎ 의 폴리소르베이트 80 및 15㎎ 의 만니톨을 용해한 증류수)에 분산하고, 7주령 웅성 SD 래트의 등 피하에 22G 주사바늘로 투여하였다. 투여 후 소정 시간 후에 래트를 도살하고, 투여 부위에 잔존하는 마이크로캡슐을 제거하고, 여기에 잔존하는 펩티드 A 를 정량하고, 각각의 초기 함량으로 나누어 구한 잔존율을 표 2 에 나타내었다.

시간	1일	1주	2주	3주	4주	5주
잔존율	90.29%	68.06%	36.63%	12.75%	4.48%	1.12%

표 2로부터 명확한 바와 같이, 제조 스케일을 올린 경우 조차도, 실시예 A3에 기재된 마이크로캡슐은 생리 활성 물질을 고함량에 포함하지만, 투여후 1일에 생리 활성 물질의 잔존율은 90% 이상 정도로 현저하게 높았다. 따라서, 중합체의 Mw/Mn 비가 약 1.6 만큼 낮은 값인 경우, 생리 활성 물질의 초기 과잉 방출을 상당히 억제하는 효과를 가진다. 게다가, 이 마이크로캡슐은 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 생리 활성 물질을 방출시켰다.

실시예 B1

중량 평균 분자량 12600, 수평균 분자량 6400의 락트산-글리콜산 공중합체 197.7g 을 디클로로메탄 320.1g 에 용해하고, 0.2 ㎛ 필터(EMFLOW, DFA4201FRP)를 이용하여 가압 여과하고, 온도를 약 30.0℃ 로 조절했다. 330.1g 의 무게를 재고, 펩티드 A의 아세트산염 15.68g 을 15.31g 의 증류수에 용해하고, 56.0℃ 로 가온하여 수득된 수용액과 혼합하고, 1분간 교반하여 조 에멀션을 수득하고, 이를 10,000rpm, 2분간의 조건에 유화하여 W/O 에멀션을 형성했다. 이어서, 이 W/O 에멀션을 18.2℃ 로 냉각하고, 미리 18.4℃ 로 조절한 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올(EG-40, 일본합성화학제) 수용액 25 리터 중에 1분 46초 동안 주입하고, HOMOMIC LINE FLOW (특수기화제)을 이용하여 7,007rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀션을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀션을 3 시간 교반하여 디클로로메탄을 휘발 또는 외부 수상으로 디클로로메탄을 확산시키고, 오일상을 고화시키고, 75 ㎛의 개구를 갖는 체를 이용하여 여과하고, 원심분리기(H-600S, Kokusaneshinki 제)을 이용하여 2,000rpm 으로 연속적으로 마이크로캡슐을 침강시키고, 수합했다. 수합된 마이크로캡슐은 소량의 증류수에 재분산하고, 90 ㎛의 개구를 갖는 체를 이용하여 여과한 후, 이를 만니톨 17.2g 을 첨가하여 용해하고, 동결건조하여 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐의 회수율은 73.47% 이고, 마이크로캡슐 중의 펩티드 A함량은 8.43% 이었다.

실험예 B1

실시예 B1 에 기재된 마이크로캡슐 약 26.7㎎ 을 0.3mg 의 분산 매질(0.15㎎ 의 카르복실메틸셀룰로오스, 0.3㎎ 의 폴리소르베이트 80 및 15㎎ 의 만니톨을 용해한 증류수)에 분산하고, 7주령 웅성 SD 래트의 등 피하에 22G 주사바늘로 투여하였다. 투여 후 소정 시간 후에 래트를 도살하고, 투여 부위에 잔존하는 마이크로캡슐을 제거하고, 여기의 펩티드 A 를 정량하고, 각각의 초기 함량으로 나누어 구한 잔존율을 표 3 에 나타내었다.

시간	1일	1주	2주	3주	4주	5주
잔존율	82.43%	68.33%	47.07%	23.58%	9.05%	2.08%

표 3 으로부터 명확한 바와 같이, 실시예 B1에 기재된 마이크로캡슐은 젤라틴을 함유하지 않아도 생리 활성 물질을 고함량에 포함할 수 있고, 생리 활성 물질의 초기 방출을 현저히 억제하였고, 이 마이크로캡슐은 생리 활성 물질을 장기에 걸쳐 방출했다.

실험예 B2

실시예 B1에 기재된 마이크로캡슐 약 44.6㎎ 을 1.0ml 의 분산 매질 (0.15㎎ 의 카르복실메틸셀룰로오스, 0.3㎎ 의 폴리소르베이트 80, 및 15㎎ 의 만니톨을 용해한 증류수)에 분산하고, 이를 7 ~ 12㎏ 의 비글에 등 피하에 23G 주사바늘을 이용하여 투여했다. 투여 후 소정 시간후에, 전지 정맥으로부터 채혈하고, 펩티드 A 및 테스토스테론 농도를 정량하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.

시간	1일	1주	2주	3주	4주	5주
펩티드 A	2.21	0.398	0.525	0.433	0.603	0.358
테스토스테론	2.79	0.57	0.35	0.35	0.30	0.39

표 4로부터 명확한 바와 같이, 실시예 B1에 기재된 마이크로캡슐은 생리 활성 물질을 장기에 걸쳐 방출하고, 생리 활성 물질의 혈중 농도를 유지했다. 게다가, 혈중에 방출한 생리 활성 물질의 활성은 상실되지 않았고, 약효가 지속되었다.

Claims

삭제
중량 평균 분자량이 5,000 내지 15,000인 락트산-글리콜산 중합체를 함유하는 유기 용매 100 에 대하여 물을 10 내지 45v/v% 의 비율로 첨가하는 것을 포함하는,

중량 평균 분자량이 8,000 내지 15,000 이고, 중량 평균 분자량 대 수평균 분자량의 비가 1.40 내지 1.90 이며, 락트산 대 글리콜산의 몰비가 100:0 내지 40:60 인 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염의 제조방법.
제 2 항에 있어서, 유기 용매가 친수성인 중합체의 제조 방법.
제 3 항에 있어서, 친수성 유기 용매가 아세톤인 중합체의 제조 방법.
제 2 항에 있어서, 유기 용매 100 에 대한 물의 비율이 24 내지 40 v/v%인 중합체의 제조 방법.
제 2 항에 있어서, 유기 용매 100 에 대한 물의 비율이 40v/v%인 중합체의 제조 방법.