KR100966977B1 - 항생 활성을 갖는 약제 조성물 - Google Patents
항생 활성을 갖는 약제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 항생제인 포스포마이신 트로메타몰의 안정화제로서 사용되는 특정 염 및 아미노산의 용도, 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항생제인 포스포마이신 트로메타몰의 안정화제로서 사용되는 특정 염 및 아미노산의 용도, 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
포스포마이신 트로메타몰(이하, 이것을 FT라고 함)(The Merck Index XIII Ed., No. 4277, page 755)은, 요로 감염을 치료하는데 사용되는 공지된 항생제로서, 이는 예를 들어 모누릴(MONURIL®)로 명명된 약물의 활성 성분이다.
FT에는 반응성 작용기가 존재하는데 이것이 온도 및 습도로 인하여 용이하게 분해될 수 있기 때문에, FT는 비교적 불안정한 화합물이다.
이러한 점은 원료의 저장, (현재 예외적으로 수용성 과립 형태인) 약제 조성물의 작업 및 제조, 및 완성된 패키지의 저장을 곤란하게 만든다.
이것의 용도에 있어서, 과립은 물 및 음료에 용해된다. 위의 산도가 지나치게 높으면, 실제적으로 흡수에 유용한 활성 성분의 양을 감소시키는 현저한 분해 현상이 야기될 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 일부 물질이 FT와의 혼합물로 사용하는 경우에 항생제를 안정화시킬 수 있으며, 이것에 의해 약제 기술의 조작이 보다 용이해지며 장기간 동안 완성된 패키지를 안정하게 유지할 수 있다는 사실을 발견하였다.
뿐만 아니라, FT를 이러한 물질과 관련시키면, 위산의 pH에서 FT의 분해가 결과적으로 감소하게 된다.
따라서, 본 발명의 제 1 과제는 포스포마이신 트로메타몰을 안정화시키기 위해 사용되는, 하기 물질 군으로부터 선택된 안정화제의 용도를 제공하는 것이다:
- 삼염기성 시트르산나트륨 또는 삼염기성 시트르산칼륨
- 일산성 시트르산나트륨 또는 일산성 시트르산칼륨
- 삼염기성 인산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨
- 일산성 인산나트륨 또는 일산성 인산칼륨
- 탄산나트륨 또는 탄산칼륨
- 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨
- 타르타르산나트륨 또는 타르타르산칼륨
- 아르기닌
- 라이신
; 또는 이들의 혼합물.
본 발명의 제 2 과제는 포스포마이신 트로메타몰, FT를 안정화시키기 위해 사용되는, 하기 물질 군으로부터 선택된 안정화제 및 약제학적 용도로 적합한 부형제를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
- 삼염기성 시트르산나트륨 또는 삼염기성 시트르산칼륨
- 일산성 시트르산나트륨 또는 일산성 시트르산칼륨
- 삼염기성 인산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨
- 일산성 인산나트륨 또는 일산성 인산칼륨
- 탄산나트륨 또는 탄산칼륨
- 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨
- 타르타르산나트륨 또는 타르타르산칼륨
- 아르기닌
- 라이신
; 또는 이들의 혼합물.
이하, 본 발명의 과제를 수행하는데 사용되는 물질을 "안정화제"로서 일괄적으로 지칭할 것인데, 이는 또한 2개 이상의 물질의 혼합물도 의미한다.
사용될 안정화제의 양은 FT의 몰을 기준으로 10 내지 100%, 바람직하게는 30 내지 70%, 보다 바람직하게는 약 50%이다.
상기 언급한 안정화제 중에서, 현재 바람직한 것은 삼염기성 시트르산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 및 아르기닌이다.
본 발명의 과제인 약제 조성물은 약제학적 용도로 사용되는 부형제를 첨가함으로써 FT 및 안정화제로부터 제조된다.
현재 바람직한 FT의 약제학적 형태는 수용성 과립인데, 그 이유는 일시적인 약량학(5.631g)에 따라 투여될 FT가 상대적으로 다량이기 때문에, 물에 과립을 용해시켜 수득된 용액이 가장 적합하며 환자에게 잘 허용되기 때문이다.
본 발명의 신규한 조성물을 사용하면, 과립 상태의 제형을 수득할 수 있긴 하나, FT, 안정화제 및 필요에 따라 사용되는 그 밖의 부형제의 단순한 혼합에 의해 수득가능한 수용성 조성물을 제조할 수도 있다.
FT 및 안정화제를 함유하는 수용성 조성물의 제조에 적합한 부형제로는, 예를 들어 천연 뿐만 아니라 인공의 감미제 또는 향미제가 있다.
예를 들어 과립화 공정에 유용한 추가의 부형제를 첨가시킬 수 있다 하더라도, 이들의 용도는 필수적인 것으로 보이지는 않는다.
본 발명의 조성물은 다양한 방식으로 통상적으로 제조될 수 있다.
안정화제, 향미제 및 감미제를 연속적으로 혼합시키고, 종국적으로 이들 전체를 사셰(sachet)로 분배시켜서 FT의 반가공된 과립을 제조할 수 있다.
대안적으로, 상기 제형의 모든 성분은 직접적으로 함께 혼합될 수 있다. 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 하기 실시예가 제공된다.
실시예 1
선택된 안정화제로부터 비롯되는 FT의 안정화 작용을 DSC 기술을 사용하여 실험적으로 평가하였다.
각각 안정화제(0.01몰)를 함유하는 기계적으로 형성된 FT의 혼합물(0.02몰)을 FT를 기준으로 하여 0.05%의 물과 함께 혼합시켰다.
각각의 혼합물에 대해 사용된 DSC 기술(스캐닝 10℃/분)에 의해, 분해 반응으로부터 야기되는 FT의 용융 피크 후에 발생되는 반응열을 측정할 수 있었다.
감소된 열 발생량으로부터, FT 양이 동일함에도 불구하고 안정화 작용이 더 높다는 것을 알 수 있다.
하기 값을 수득하였다:
FT (단일 물질) = 271.03 ±16.73 (J/g)
FT + 삼염기성 시트르산나트륨 (이수화물) = 119.19 ±7.47 (J/g)
FT + 중탄산나트륨 = 143.32 ±4.92 (J/g)
FT + 탄산나트륨 = 115.84 ±9.89 (J/g)
FT + 아르기닌 = 175.25 ±9.41 (J/g)
상기 수득된 데이터로부터, 상기 언급된 물질을 첨가시킴으로써 FT가 효과적으로 안정화되는 것을 알 수 있다. 동량의 FT를 사용한다 하더라도 분해 반응열이 약 35 내지 70% 감소되었다.
실시예 2
모의된 위산 내에서의 FT 안정화 작용을, 환자의 사용 조건을 재현시킴으로써 평가하였다: 5.631g의 FT를 0.01몰의 선택된 안정화제와 함께 첨가하고, 이것을 물(180㎖)에 용해시켰다.
상기 용액을 모의된 위산(100㎖, pH 1)에 붓고, 활성 성분의 시간에 따른 회복율(%)로서 분해도를 측정하였다.
30분이 경과된 후에, 안정화제가 함유되지 않은 FT의 회복율은 82%인 반면 안정화제가 함유된 FT의 회복율은 90%였다.
실시예 3
하기 약제 조성물을 구성성분의 단순 혼합으로 제조하였다:
조성물 1
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 1.125g
아스파탐 0.100g
감귤 향미제 0.100g
오렌지 향미제 0.100g
조성물 2
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 0.500g
중탄산나트륨 0.840g
아스파탐 0.100g
감귤 향미제 0.100g
오렌지 향미제 0.100g
조성물 3
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
중탄산나트륨 1.127g
탄산나트륨 0.200g
수크로오스 2.000g
감귤 향미제 0.100g
레몬 향미제 0.100g
조성물 4
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 0.734g
시트르산나트륨 일산(monoacid) 0.987g
프럭토오스 2.500g
감귤 향미제 0.100g
레몬 향미제 0.100g
조성물 5
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
L-아르기닌 1.470g
사카린나트륨 0.010g
수크로오스 2.100g
감귤 향미제 0.100g
오렌지 향미제 0.100g
조성물 6
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
L-아르기닌 0.500g
라이신 0.100g
아스파탐 0.100g
감귤 향미제 0.100g
오렌지 향미제 0.070g
조성물 7
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 0.500g
탄산나트륨 0.500g
아스파탐 0.100g
감귤 향미제 0.070g
오렌지 향미제 0.070g
조성물 8
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 1.000g
L-아르기닌 0.050g
아스파탐 0.070g
오렌지 향미제 0.150g
레몬 향미제 0.030g
조성물 9
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 1.800g
사카린나트륨 0.040g
수크로오스 1.500g
감귤 향미제 0.100g
레몬 향미제 0.100g
조성물 10
포스포마이신 트로메타몰 5.631g
시트르산나트륨 이수화물 1.125g
소르비톨 1.000g
아스파탐 0.070g
감귤 향미제 0.100g
오렌지 향미제 0.100g
포스포마이신 트로메타몰과의 혼합물로 사용하는 경우에 일부 물질이 항생제를 안정화시킬 수 있으며, 이것에 의해 약제 기술의 조작이 보다 용이해지며 장기간 동안 완성된 패키지를 안정하게 유지시킬 수 있다.
Claims (12)
- 포스포마이신 트로메타몰(FT)을 안정화시키기 위해 사용되는, 하기 물질 군으로부터 선택된 안정화제:삼염기성 시트르산나트륨 또는 삼염기성 시트르산칼륨일산성 시트르산나트륨 또는 일산성 시트르산칼륨삼염기성 인산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨일산성 인산나트륨 또는 일산성 인산칼륨탄산나트륨 또는 탄산칼륨중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨타르타르산나트륨 또는 타르타르산칼륨아르기닌라이신; 또는 이들의 혼합물.
- 제 1 항에 있어서, 안정화제가 삼염기성 시트르산나트륨, 탄산나트륨 또는 아르기닌 중에서 선택됨을 특징으로 하는 안정화제.
- 제 1 항에 있어서, 안정화제가 FT를 기준으로 하여 10 내지 100%를 포함하는 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 안정화제.
- 제 3 항에 있어서, 안정화제가 FT를 기준으로 하여 30 내지 70%를 포함하는 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 안정화제.
- 제 3 항에 있어서, 안정화제가 FT를 기준으로 하여 50%를 포함하는 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 안정화제.
- 포스포마이신 트로메타몰(FT), 하기 물질 군으로부터 선택된 안정화제 및 약제학적 용도로 적합한 부형제를 포함하는 약제 조성물:삼염기성 시트르산나트륨 또는 삼염기성 시트르산칼륨일산성 시트르산나트륨 또는 일산성 시트르산칼륨삼염기성 인산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨일산성 인산나트륨 또는 일산성 인산칼륨탄산나트륨 또는 탄산칼륨중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨타르타르산나트륨 또는 타르타르산칼륨아르기닌라이신; 또는 이들의 혼합물.
- 제 6 항에 있어서, 가용성 과립 형태임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 단일 용량에 대해 함유된 FT의 양이 5.631g임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 안정화제가 삼염기성 시트르산나트륨, 탄산나트륨 및 아르기닌 중에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 안정화제가 FT를 기준으로 하여 10 내지 100%를 포함하는 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 안정화제가 FT를 기준으로 하여 30 내지 70%를 포함하는 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 안정화제가 FT를 기준으로 하여 50%를 포함하는 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 조성물.
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