EA021876B1

EA021876B1 - Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения

Info

Publication number: EA021876B1
Application number: EA201001507A
Authority: EA
Inventors: Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ; Александр Валерьевич ДУШКИН
Original assignee: ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority date: 2010-09-20
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2015-09-30
Also published as: CN102740858A; EP2476419A1; JP2013537226A; CA2780785A1; AU2011304261A8; WO2012039641A1; US20130164336A1; AU2011304261B8; AU2011304261C1; AU2011304261B2; BR112012023963A2; MX2012010528A; AU2011304261A1; UA103116C2; EA201001507A1; EP2476419A4

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антимикробных и противовоспалительных препаратов для парентерального применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества антибиотик фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния и отличается тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях от 10:1 до 70:1 по весу соответственно подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (≤5 мкм) не менее чем до 25%. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.

Description

Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.

В настоящее время для обеспечения успешной терапии многих инфекционно-воспалительных заболеваний (сепсис, менингит, остеомиелит, пиелонефрит и др.) практическими врачами различных специальностей широко применяется антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование фосфомицин [1-5].

Данный антибиотик обладает широким спектром антимикробного действия и оказывает бактерицидное влияние на многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, вызывающие инфекционные процессы в различных органах и тканях организма.

Вторичная резистентность микроорганизмов к фосфомицину развивается медленно, а отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками позволяет его успешно сочетать с беталактамами и аминогликозидами для достижения выраженного синергизма [1, 6, 7].

Фосфомицин обладает уникальным свойством ингибировать синтез и продукцию провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6, ΤΝΕ и др.) клетками крови человека, что является клинически значимым при лечении генерализованных инфекций, в частности сепсиса [8].

Однако, отмечая многие положительные свойства фосфомицина, необходимо подчеркнуть, что монотерапия этим препаратом инфекционно-воспалительных процессов, вызванных в разной степени резистентными к данному антибиотику микроорганизмами, далеко не всегда является эффективной. Это вынуждает специалистов заменять фосфомицин другим антибиотиком или использовать одновременное дополнительное введение других антимикробных средств [6, 9], что является крайне нежелательным с клинической и экономической точки зрения.

В связи с этим разработка новых подходов с целью увеличения антимикробной активности и клинической эффективности фосфомицина является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.

В последние годы обнаружено, что использование разнообразных наночастиц в качестве носителей для доставки различных антибиотиков внутрь бактерий и макрофагов, с целью повышения их концентрации в зоне инфекционного воспаления и соответственно усиления их антимикробных свойств, а также для стимуляции антибактериальной активности макрофагов и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, является перспективным направлением развития оригинальных технологий и методов антибиотикотерапии [10-19].

Сущность изобретения заключается в том, что, с целью усиления терапевтической эффективности фосфомицина, предлагается использовать наночастицы δίθ₂ (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны при парентеральном введении служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже, мочевом пузыре и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также стимулировать противомикробную активность этих клеток иммунной системы, тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [2027].

Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного и противовоспалительного действия для инъекций на основе использования фосфомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычным фосфомицином, который рассматривается в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний.

Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик фосфомицин, выполненная в форме порошка для приготовления инъекционных растворов, содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1.

Доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 25%.

Поставленная задача также решается тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, включающий смешивание фосфомицина с другими компонентами, по которому фосфомицин в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10-70):1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударноистирающих воздействий.

Полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, име- 1 021876 ющих размер <5 мкм, составляла не менее 25%.

Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 25%.

Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин (парентеральная форма) производства испанской фирмы Егсгох. В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту ΒΗδίΟ₂) использовался лекарственный препарат Полисорб (фармакологическая группа: энтеросорбирующее средство; действующее вещество: кремния диоксид коллоидный), производимый российской фирмой ЗАО Полисорб, состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (размер 5-20 нм), объединённых в агрегаты (микрочастицы неправильной формы), имеющие размеры <90 мкм (регистрационный № 001140/01-100908). Аналогичный препарат производится украинской фирмой ЗАО Биофарма под торговым наименованием Силикс [24].

В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул фосфомицина нано- и микроразмерными частицами ΒΗδίΟ₂, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ₂ при механической активации его смесей с субстанцией фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.

Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси фосфомицина и ΒΗδίΟ₂ интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (<5 мкм) частиц ΒΗδίΟ₂, на которых адсорбируются молекулы фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [28].

Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении фосфомицин^ЖЮ^ равном (1070):1, подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции не менее чем до 25%.

Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные коллоидные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для фосфомицина), состоящие из мелкодисперсных частиц ΒΗδίΟ₂ с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами фосфомицина.

Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях фосфомицин:ΒΗ§^Ο₂ от 10:1 до 70:1 по весу соответственно определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания ΒΗδίΟ₂ более 10% от веса композиции у лабораторных животных наблюдаются явления блокады мелких капилляров в паренхиматозных органах; 2) при уменьшении содержания ΒΗδίΟ₂ ниже 1% от веса композиции её терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности исходного антибиотика.

Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10:1 до 70:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотика, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.

В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 25%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.

Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного 81арйу1ососсих аигеих, ЕхсйейсЫа сой и Рхеиботопах аегидтоха по сравнению с обычным фосфомицином.

Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивают следующие преимущества:

1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности;

2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.

- 2 021876

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение твердой композиции фосфомицин/ВН§Ю₂.

Смесь фосфомицина и ΒΗδίΟ₂ в весовых соотношениях 10:1, 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1, 2 и 4 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Μίετο-δίζβτ 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции фосфомицина (в %) частицами ΒΗδίΟ₂, приведены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 25% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗδίΟ₂(размер частиц <5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика.

Таблица 1

Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание фосфомицина в различных вариантах композиции

Состав композиции	Размер и % содержания частиц ΒΗΚίΟ₂*	Степень сорбции фосфомицина частицами ВНЗЮ_г(%)	Содержание фосфомицина (%)
%<3 мкм	%<5 мкм
Исходный ΒΗ8ίΟ₂	0,5	5,7	-	-
Фосфомицин:ВН8Ю₂ (10:1), мехактивация 1 час	12,3	28,9	30,2	99
Фосфомицин:ВН31О₂ (30:1), мехактивация 2 часа	17,6	31,8	41,1	99
Фосфомицин: ВН8Ю₂ (50:1), мехактивация 4 часа	16,1	30,7	42,9	98

* Высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния.

Пример 2. Определение терапевтической эффективности фосфомицина и фармацевтической композиции.

Исследованы фосфомицин и мехактивированные в течение 2 ч композиции, состоящие из смеси фосфомицин:ВН§Ю₂ в весовых соотношениях 30:1 и 50:1 соответственно.

Для определения терапевтической эффективности фосфомицина и фармацевтических композиций с ΒΗδίΟ₂ использовали экспериментальные модели сепсиса и метод статистической обработки полученных результатов (χ²) согласно [29, 30].

Микроорганизмы: §1арйу1ососсик аигеик (АТСС № 25923 Р-49), ЕксйейсЫа сой (АТСС № 25922 Р50), Ркеийошоиак аетидшока (АтСС № 27853 Р-51).

Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах (СВА х С₅₇В1аск/₆)СВр! в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., № 755).

Экспериментальные модели сепсиса.

Мышам внутривенно в объеме 0,8 мл вводилась взвесь суточной культуры.

Ркеийошоиак аетидшока в дозе 5х10⁸ КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры §1арйу1ососсик аигеик в дозе 10¹⁰ КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры ЕксйейсЫа сой в дозе 8х10⁸ КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,8 мл. Через сутки после инфицирования мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводился фосфомицин и два варианта фармацевтической композиции (фосфомицин/ВН§Ю₂) в дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.

Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования [29, 30].

Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты трёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы.

- 3 021876

Таблица 2

Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса

Исследуемые группы	Выживаемость мышей на 7-е сутки после инфицирования*
${арку1ососсиз аигеия	Ехскегккга соИ	РзеиЖнпопаз аеги%то8а
Физ. Р-р (контроль)	0% (0/30)	0% ¢0/31)	0% (0/30)
Фосфомицин	40% (12/30)	46,6% (14/30)	32,2% (10/31)
Фосфомицин :ΒΗ8ίΟ₂(30:1), мехактивация 2 часа	83,3% (25/30) Р<0,01**	87% (27/31) Р<0,01**	76,6% (23/30) ΡΟ,ΟΙ**
Фосфомицин :ВН$Ю₂(50:1), мехактивация 2 часа	80,6% (25/31) Р<0,01**	87,5% (28/32) р<0,01**	75,7% (25/33) ΡΟ,ΟΙ**

* В % и в абсолютных значениях (число выживших/число инфицированных животных).

** По сравнению с группой мышей, которым вводился фосфомицин.

Как видно из табл. 2, предлагаемая фармацевтическая композиция (фосфомицин/ВН§Ю₂) обладает достоверно повышенной терапевтической эффективностью (в 2 раза) по сравнению с обычным фосфомицином, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного Ркеиботопак аетцдтока, 81арЬу1ососсик аигеик или ЕксЬепсЫа сой.

Пример 3. Определение противовоспалительного действия фосфомицина и фармацевтической композиции.

Известно, что количество лейкоцитов в периферической крови при сепсисе отражает выраженность интенсивности воспалительного процесса [31].

Исследовано количество лейкоцитов в периферической крови у мышей, выживших на фоне лечения на 7-е сутки после индукции сепсиса согласно вышеописанной методике. Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3

Количество лейкоцитов в периферической крови у мышей, выживших на 7-е сутки после инфицирования Ркеиботопак аетцдтока и §1арЬу1ососсик аигеик на фоне лечения фосфомицином и фармацевтической композицией

Исследуемые группы (в каждой не менее 10-ти мышей)	Количество лейкоцитов х 10® /л Ме(ЕО-НО)*
1. Интактные мыши. Физ. р-р (контроль)	8,31 (6,55-9,44)
2. Мыши, инфицированные 51ар1ту1ососсш аигеих. Фосфомицин	17,38(15,5-21,5) Ρι-яО,001
3. Мыши, инфицированные 31ар11у1ососси5 аигеча. Фосфомицин:ВН8Ю? (30:1), мехактивация 2 часа	12,25(11,63-13,75) Ρι-3<0,01 Рг-з<0,05
4. Мыши, инфицированные РаеиЗотопаз аеги$тоаа. Фосфомицин	17,13(16,0-18,63) Ρι-4<0,001
5. Мыши, инфицированные РзеиЗотопаз аегицтом. Фосфомицин:ВН8Ю₂ (30:1), мехактивация 2 часа	12,14(11,53-13,0) Ρι-5<0,01 Р4-5<0,02

* Медиана; нижний и верхний квартили.

Как видно из табл. 3, предлагаемая фармацевтическая композиция (фосфомицин/ВН§Ю₂) обладает достоверно выраженным противовоспалительным действием по сравнению с фосфомицином, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного Ркеиботопак аетцдтока или §1арЬу1ососсик аигеик.

Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения (фосфомицин/ВН§Ю₂) обладает достоверно повышенным терапевтическим эффектом при лечении тяжёлых инфекционно-воспалительных заболеваний по сравнению с обычным фосфомицином (прототипом изобретения).

- 4 021876

Литература.

1. Михайлов И.Б. // Настольная книга врача по клинической фармакологии. - СПб: Издательство «Фолиант», 2001. - 736 с.

2. ЬикЪайаг С., Κίβιη Ν., ГйИпсЬ Р. е( а1. Таг§е1 зйе репеиайоп о£ГозГотусш ϊη спйсайу Ш райеШз //1. АпйппсгоЪ. СЪетоЛег. - 2003. - Уо1.51. - Р.1247-1252.

3. Заиегтаип К.., КагсЬ К.., ЬапдепЪегдег Н. βΐ а1. АпбЫобс аЬзсезз репе1га1юп: ГозГотусш 1е\с1з теазигей ίη риз апб з1ти1а1еЙ сопсеп1гайоп-йте ргойкз // АпйпйсгоЪ. АдеШз СЬетоЛег. - 2005. - Уо1.49. - Р. 4448-4454.

4. ЗсЬтЙег Μ.ν,, ТгаиптиПег Р., Ме1г1ег .1. е1 а1. НфН ГозГотусш сопсепйайопз ίη Ьопе апб репрЬега1 зой Йззие ίη сЬаЬейс райеШз ргезепйпд \уйЬ Ьас1епа1 ίοοί тГесйоп И 1. АпйппсгоЪ. СЬетоЛег. - 2009. — Уо1.64. - Р.574-578.

5. Μ»(ζϊ V., ЬтЙептапп 1., РогиЬзку С. εί а1. Ех1гасе11и1аг сопсепйайопз оГ ГозГотусш ίη 1ип§ Оззие о£зерйс райеп1з //1. АпйппсгоЪ. СЬетоЛег. - 2010. - Уо1.65. - Р. 995-998.

6. КазГопз А.С., К.аГаИийз Ρ.Ι., Уои1оитапои Е.К. е! а1. 8упег§у о£ ГозГотусш глйНг оЙ1ег апйЫойсз Гог Огат-роз1Йуе апй Огат-педайуе Ьастепа // Еигор. 1. СНшса! РЬагтасо1обу. - 2010. - Уо1.66. - Р.359-368.

7. Са1 Υ., Рап Υ., ЗСапц К. е1 а1. 8упег§1зйс еГГесгз оГ агтподйсозЮез апй ГозГотусш оп РаеиЗотопах аеги^тоха ίη νίιΐ'ο апй ЫойЬп тГесйопз ίη а га1 тойе! // 1. АштпсгоЪ. СЬетоЛег. - 2009. - Уо1.64. - Р. 563-566.

8. 2еЫт£сг Μ-, Маг81 к С., 81етег I. е( а1. 1ттипотойи1а1огу еГГес1з о£ ГозГотусш ίη ап епйо1охт тойе1 ϊη Ъитап Ыоой //1. АпйппсгоЪ. СЬетоГЬег. - 2006. - Уо1.59. - Р. 219223.

9. Ргез1ег1 Е., На)йи 8., Ьаззт£§ А. М. еГ а1. ЕНес(з оГ агййготуст ίη сотЬтайоп уй1Ь уапсотуст, йарГотуст, ГозГотусш, йдесусПпе апй сейпахопе оп 8(ар11у1ососсиз ерМегткИз Ъюййтз // АйппсгоЪ. А§еп1з С1пто1Ъег. - 2009. - νοί.53. - Р. 3205-3210.

10. АЪеу1аЙ1 8.С., Тигоз Ε. Г)ги£ йейуегу арргоаскез 1о оуегсоте Ъас1епа1 гез1з1апсе ίο β1ас1ат апйЫойсз И Ехрей Ορίηίοη оп Нгиг Оейуегу. 2008. - νοί.5. - Р.931-949.

11. ВазШз Ν.Ο., 8апсЬе/-Т|11о Е., Рц|а1з 8. е1 а1. Рерййез сощидаГей ίο §о1й папораг-йс1ез тйисе тасгорЬаде асйуайоп И Мо1еси1аг 1ттипо1о§у. - 2009. - νοΐ.46. - Р.743-748.

12. РхЮ-А1рЬапйагу Н., Апйгетоп! А., Соиугеиг Р. Таг§е1ей йейуегу о£ апйЫойсз изт§ Ирозотез апй папораПкйез: гезеагсЬ апй аррйсайопз И кйетайопа! ,1оита1 о£ АпйппегоЫа1 АдеШз. - 2000. - νοί. 13. - Р. 155-168.

13. ЕПЪпсЬ 92., ЬатргесЪ А. Таг§е1ей йги§-йейуегу арргоаскез Ъу папорагйси1а1е сатегз ϊη Ле Легару оГ тйаттаюгу сйзеазез И Зоита! Е.оуа1 8ос1е1у 1п1егГасе. - 2010. - Уо1.7, 8ирр1. 1.-Р.855-866.

14. Гуляев А.Е., Ермекбаева Б.А., Кивман Г .Я. и др. Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков (обзор) //Химико-фармацевтический журнал. -1998.-ХаЗ.-С.3-6. 15. Козетагу М.Г, МасЬагеп I., Ргайеер Т. Ыуезйсайоп оГ апйЬас1епа1 ргорегйез оГ с1ргойохаст@8Ю2. // Ьапдтип. - 2006. - Уо1.22. - Р.10125-10129.

- 5 021876

16. Κ.3Ϊ А., РгаЫшпе А., Реггу С.С. Αηϋδϊοίϊο тей|а1сй зутЬез13 οί £о1й папорагйс1ез \νϊί6 ро(ет ап1йтсгоЫа1 асйуцу апй 1Ьей аррПсабоп т апйпйсгоЪ1а1 соайп£5 // 1оигпа1 οί Ма1ейа1з СЪепйзйу. - 2010. - Уо1.20. - Р.6789-6798.

17. Ζοίηίΐί В.8., СоП2а1ег-Рстапс1с7 А., ЗаййеЬ Ν., ОоЬго\о1кка1а V. Μϊηίκνϊβιν: 1Чапорагйс1ез апс! ТЬе ίηιιηιιηε зуз1ет // Еп<1осйпо1ойу. - 2010. - Уо1.151. - Р.458-465.

18. Пятаев Н.А., Беляев А.Н., Романов М.Д., Котлов И.С. // Направленный клеточноассоциированный транспорт лекарственных препаратов. - Саранск.: Изд-во Мордовского университета, 2007. - 140 с.

19. Рт1о-А1рЬапйагу Н., Вайапй О., Ьаигеп! М. е1 ак 1п1гасе11и1аг у1зиаИ2айоп οί атртсййп1оайей папорагйс1ез 1п реп1опеа1 таегорЬа§ез пйссСей ίη νίίΓο ννϊΰι 8а!топе11а {урЫтигтт И РЬагтаееийса1 КезеагсЬ. - 1994, - Уо1.11,- Р.38-46.

20. Рагк ПН., Ои Ь., Ма112аЬп О. е1 а1. ВюЙедгайаЫе 1ипипезсеп1 рогоиз зШсоп папорагйс1ез Гог ϊη νίνο аррйсайопз // Ыасиге Ма1епа1з. - 2009. — Уо1.8. — Р.ЗЗ 1 -336.

21. Реппз В. ЗШса апй 1Ье 1ттипе зузГет И АсТа Вютей. — 2005. - Уо1.76. 8ирр1. 2.- Р.3844.

22. ТазсюШ Е., Ыц X., ВНауапс К. Εί е1 а1. Мезорогоиз зШсоп рагйс1ез аз а ти1йз1аее йейуегу зуз(ет Рог ппацтпц апй (Ьегареийс аррйсайопз // КаТиге Мапо1ес1то1о§у. - 2008. -Уо1.3.-Р.151-157.

23. 8е1еет Μ.Ν., Мипизату Р., Капкан А е1 ак 8Шса-апйЫойс ЬуЬпй палорагйс1ез Гог 1аг§ейп§ тйасеШЯаг райю^епз // АпйткгоЬ. Ауеп1з СйетоШег. - 2009. - Уо1.53. Р.4270-4274.

24. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев: «Наукова думка», 2003. - 416 с.

25. СЬшко А., РеШуик А., ЗЫаРко Е., СЬцтко Ν. Мейгса1 азрес1з οί аррйсайоп οί ЫцЫу Шзрегзе атогрЬоиз зШса И ЗигГасе СЬепизйу ϊη Вютей1са1 апй Епу1гоптеп1а1 8с1епсе. Еййей Ьу ΕΡ.ΒΙίίζ апй V. Оип’ко.П. МаЛетайсз, РЬуз1сз апй СЬепнзйу. - 2006. Уо1.228. -Р.191-204.

26.5Уа1егз К. М., Маз1е11о Ь.М., 2ап§аг К.С. е1 ак МасгорЬа§е гезропзез ίο 51Йса папорагйс1ез аге ЫдЫу сопзегсей астозз рагйс1е 31гез И Τοχϊοοίο^ίοβΐ Змепсез. - 2009. Уо1.107.-Р. 553-569.

27. ЬисагеШ М., ОаШ А.М., Зауагто О. е1 а1.1ппа1е йеГепсе Гипсйопз οί тасгорЬа§ез сап Ье Ыазей Ьу папо-з1гей сегапис апй те1а1Ис рагйскз // Еигореап Суток те ΝβΒνοΛ. - 2004. Уо1.15. - Р.339-346.

28. НапнЙоп К.Р., ТЬакиг 8.А., МауГай Й.К., НоНап А. МАКСО теШайз зШса иртаке апй Ιοχϊοίίγ ίη а1уео1аг тасгорЬацез (гот С57ВБ/6 ппсе // 3. Вю1о«1са1 СЬепнзйу. - 2006. УО1.281.-Р. 34218-34226.

29. ЕскЬагй! С., Ртсктеейег К., ЗсЬашпапп К. е1 ак ТЬегареийс ейсасу οί тохЙохасш ίη а типпе тойе1 οί зеуеге зузйппс пйхей тГесйоп ννϊίΐτ Е.соП апй В/га%Ш.з И АпаегоЬе. 2003,- Уо1.9. - Р.157-160.

30. ЗсЬашпапп К., В1а1г К.., Веег 1 е! ак Е£Гес1 οί тох1Яохаст уегзиз 1гтрепет/сПаз1айп йеайпеп! оп (Ье тогкаШу οί ппсе тГесйй тйауепоиз1у ννίίΚ ШГГегеШ зйатз оГ ВааеюМе/ раг/Нз апй ЕхскепсЫа соН И 1оита1 οί АпйпйсгоЫа! СЬетоЛегару. - 2004. -Уо1.53.-Р.318-324.

31. Апй \У.С. ТЬе Ьета1о1о(йс зузйт аз а таткег οί ог§ап йузйтсйоп ϊη $ерз1з И Мауо Сйп. Ргос. - 2003. - Уо1.78. - Р.869-881.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального применения, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекций и содержит механоактивированную смесь антибиотика фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причём доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 25% от их общего количества.
2. Способ получения фармацевтической композиции антимикробного действия для парентерального применения, включающий смешение порошка антибиотика фосфомицина с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причём полученную смесь подвергают механической обработке путём ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 25% от их общего количества.