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KR100915108B1 - Ｐｐａｒ-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｐｐａｒ-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

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KR100915108B1
KR100915108B1 KR1020047003011A KR20047003011A KR100915108B1 KR 100915108 B1 KR100915108 B1 KR 100915108B1 KR 1020047003011 A KR1020047003011 A KR 1020047003011A KR 20047003011 A KR20047003011 A KR 20047003011A KR 100915108 B1 KR100915108 B1 KR 100915108B1
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
treating
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alkyl
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KR1020047003011A
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글롬빅하이너
팔크오이겐
프릭벤델린
카일슈테파니
쉐퍼한스-루드빙
슈빙크로타르
벤들러볼프강
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Priority claimed from DE2002123273 external-priority patent/DE10223273A1/de
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Abstract

본 발명은 디아릴사이클로알킬 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 지질 및/또는 트리글리세라이드를 감소시키는 특성을 가지며, 예를 들면, 지질 대사 질환, II형 당뇨병 및 증후군 X의 치료에 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
환 A, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

ＰＰＡＲ-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Diarylcycloalkyl derivatives as PPAR activators and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 디아릴사이클로알킬 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.
유사한 구조의 화합물들은 고지혈증 및 당뇨병 치료에 있어 이미 종래 기술분야에 기재되어 있다(제PCT/US/00/11490호).
본 발명의 목적은 치료학적으로 유용한 트리글리세라이드 저하 작용을 하며 지질 및 탄수화물 대사, 특히 이상지질혈증, II형 당뇨병 및 대사성 증후군/증후군 X(syndrome X)에 유리한 영향을 미치는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 제PCT/US/00/14490호의 화합물에 비해 작용이 개선된 화합물을 제공하는 것이다. 이는, 특히 PPARα수용체를 활성화시킴으로써 성취되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
환 A는 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이며, 당해 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
X는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
Y는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있다.
환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이며, 당해 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
R1, R2 및 R4가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C 1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
R5가 (C1-C6)-알킬이고;
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
X가 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있으며;
Y가 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이고;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1 -C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
X가 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있으며;
Y가 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
위의 화학식 Ia에서,
환 A는 사이클로헥산디일이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1 -C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
X는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있으며;
Y는 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있다.
본 발명은 이의 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수 에난티오머 형태, 및 이의 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5 중의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 출발 화합물 또는 기저 화합물에 비해 수용해도가 더 우수하기 때문에 의학 제품용으로 특히 적합한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 포함해야 한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염이 적합하며, 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염이 적합하다. 약제학적으로 허용되는 염기성 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 염 및 칼슘 염)이 적합하다.
마찬가지로, 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트는 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제용으로 및/또는 비치료적 용도, 예를 들면, 시험관내 용도에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주내에 속한다.
본원에서 사용한 "생리학적 작용성 유도체"는 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성하기 위해 포유 동물, 예를 들면, 사람에게 투여할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 나타낸다.
또한, 생리학적 작용성 유도체에는, 예를 들면, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재되어 있는 바와 같이 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포함된다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 불활성일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형태체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범주내에 속하며, 본 발명의 추가의 양태이다.
"화학식 I의 화합물(들)"에 대해 이하의 모든 참조문헌은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들), 및 본원에 기재되어 있는 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 나타낸다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택한 특정 화합물, 사용 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 좌우된다. 1일 투여량은 체중 1kg당 일반적으로 0.3 내지 100mg/일의 범위(통상적으로 3 내지 50mg/일), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은, 예를 들면, 적합하게는 1분당 1kg당 10 내지 100ng 주입될 수 있는 0.3 내지 1.0mg/kg/일의 범위일 수 있다. 이를 위해 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 1mL당 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성 화합물을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1 내지 100mg 함유할 수 있으며, 경구 투여될 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제는, 예를 들면, 1.0 내지 1000mg, 통상적으로 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기한 질환의 치료용으로, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수 있으나, 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 담체는, 물론, 조성물의 기타 성분과 혼화성이며 환자의 건강에 유해하지 않다는 측면에서 만족스러워야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 이들 둘 다일 수 있으며, 단일 투여 형태로서, 예를 들면, 정제로서 활성 화합물 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 화합물과 제형화되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 기타 약제학적으로 활성인 물질은 화학식 I의 기타 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지되어 있는 약제학적 방법 중의 하나에 의해 제조될 수 있으며, 당해 방법은 필수적으로 상기한 성분을 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합시키는 방법으로 이루어진다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 가장 적합한 투여 방식이 각각의 개별적인 경우에 있어 치료 대상 상태의 성질과 중증도 및 사용한 화학식 I의 화합물의 성질에 좌우될지라도, 경구, 직장, 국소, 경구(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합하다. 또한, 제피 제형 및 서방성 제피 제형은 본 발명의 구성에 속한다. 산 및 위액 내성 제형을 제공하는 것이 바람직하다. 위액에 내성이 있는 적합한 제피에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시폴리메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체가 있다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들면, 각각 화학식 I의 화합물 소정량을 함유하는 캡슐제, 웨이퍼제, 흡인 정제 또는 정제; 산제 또는 과립제, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼과 같은 개별적인 단위 형태일 수 있다. 이러한 조성물은, 상기한 바와 같이 (하나 이상의 부가 성분으로 이루어질 수 있는) 활성 화합물 및 담체가 접촉되도록 하는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 화합물과 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균질 혼합시키고, 경우에 따라, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다. 따라서, 예를 들면, 정제는, 적합하게는 하나 이상의 부가 성분과 함께 화합물의 산제 또는 과립을 압축시키거나 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는, 예를 들면, 적합한 기계에서 결합제, 활탁제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면활성화제/분산제(들)과 적절하게 혼합된, 산제 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물로 정제화시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 산제 형태의 화합물로 성형시킴으로써 제조될 수 있으며, 적합한 기계에서 불활성 액체 희석액으로 습윤화된다.
경구(설하) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 향미제, 일반적인 슈크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트; 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재에서 화합물을 포함하는 향정과 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡인 정제를 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 지정된 수용자의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는, 피하, 근육내 또는 피내 주사로 투여될 수도 있으나, 정맥내 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 화학식 I의 화합물을 물과 혼합하고, 생성된 멸균 등장성 용액을 혈액과 함께 제조함으로써 제조되는 것이 바람직하다. 본 발명의 주사 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 좌제 형태이다. 이러한 조성물은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
피부 국소용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로숀, 페이스트, 분무, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질 중의 두 개 이상으로 이루어진 배합물이다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 인접 접촉하는 데에 적합한 단일 석고 형태일 수 있다. 이러한 석고는, 완충되어 있고, 적합하게는, 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나, 중합체에 분산되어 있는 수용액에서 활성 화합물을 함유하는 것이 적합하다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특히, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재되어 있는 바와 같이, 활성 화합물을 상기한 바와 같은 전기운반 또는 이온영동법에 의해 방출시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 I에 따라 진행시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이를 위해, R1, R2, R4 및 X가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물을 환류하에 12 내지 24시간 동안 가열하면서 아세톤 중의 Nal와 반응시켜 화학식 B의 화합물을 제공한다.
화학식 B의 화합물은 n 및 m이 각각 0 내지 5인 화학식 C의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R4, m, n 및 X가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 E의 화합물을 제공한다. 여기서, a) 화합물(C)을 수소화나트륨을 사용하여 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란)에서 실온에서 탈보호시킨 다음, 약 70℃에서 할로겐화물과 반응시키거나, b) 성분(C)을 물 분리기상에서 톨루엔 중의 디부틸틴 옥사이드로 수시간 동안 가열한 다음, 디메틸포름아미드, 불화세슘 및 요오드화물(B)을 첨가하여, 실온에서 수시간 동안 교반시킴으로써 화합물(E)로 전환시킨다.
Y가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 D의 화합물을 사용하여 화학식 E의 화합물을, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 F의 화합물로 전환시킨다. 에테르 결합을 형성하기 위해, 화합물(E)을, 실온에서, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 테트라하이드로푸란과의 혼합물에서 강염기(예: 수소화나트륨)를 사용하여 탈보호시킨 다음, 성분(D), 바람직하게는 요오드화나트륨을 첨가하여 알킬화시킨다.
화학식 F의 화합물은, 예를 들면, 알콜(에탄올, t-부탄올)에서 수산화칼륨을 사용하여 가열시킨 다음, 화학식 I의 카복실산 그룹을 산화시킴으로써 방출시킴으로써, 에스테르 작용기의 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 이러한 카복실산 그룹은 통상적인 방법에 의해 화학식 -(C=O)-OR3 그룹(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)으로 유도될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리하게는 대사 질환에 작용한다. 화학식 I의 화합물은 지질 및 당 대사에 긍정적인 영향을 미치며, 특히 트리글리세라이드의 농도를 감소시키며, II형 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 예를 들면, 대사 질환에서 유리하게 작용하며, 예를 들면, 항당뇨병제, 항지방제, 항고혈압제, 및 당뇨병에 의해 유발되거나 이와 관련된 합병증 치료 및/예방용 활성 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 생리학적 활성 물질과 배합되어 투여될 수 있다.
특히 적합한 추가의 생리학적 활성 물질은 다음과 같다.
모든 항당뇨병제는 로테 리스테(Rote Liste) 2001의 제12장에 언급되어 있다. 이들은, 특히 효능을 상승적으로 개선시키기 위해 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 화합물의 배합물은, 활성 화합물둘을 환자에게 개별적으로 투여하거나, 다수의 활성 화합물들이 하나의 약제학적 제제 속에 존재하는 배합 생성물 형태로 투여할 수 있다. 아래에 기재되어 있는 대부분의 활성 화합물은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
항당뇨병제에는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(LantusR)(참조: www. lantus. com) 또는 HMR 1964, 급효성 인슐린(참조: 미국 특허 제6,221,633호), GLP-1 유도체[예를 들면, 노보노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)사의 국제 공개특허공보 제WO 98/08871호에 기재되어 있음] 및 경구 활성 저혈당 활성 화합물이 포함된다.
경구 활성 저혈당 활성 화합물에는 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글리코시다제 억제제, 글리카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제(예를 들면, 노보노르디스크 에이/에스사의 국제 공개특허공보 제WO 97/26265호 및 국제 공개특허공보 제WO 99/03861호에 기재되어 있음), 인슐린 감작제, 당신생합성 및/또는 당원분해의 자극과 관련된 간 효소 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 지질 대사를 변형시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증 활성 화합물 및 항지혈증 활성 화합물, 식품 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 β세포의 ATP 의존 칼륨 채널에서 작용하는 활성 화합물이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 또는 로수바스타틴과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제테미브, 티퀘사이드 또는 파마퀘사이드와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 PPAR γ효능제, 예를 들면, 로지글리타존, 피오글리타존, JTT-501 또는 GI 262570과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 PPAR α효능제, 예를 들면, GW 9578 또는 GW 7647과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 PPAR α길항제, 예를 들면, PPAR α/γ 효능제, 예를 들면, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, 또는 제PCT/US 11833호, 제PCT/US 11490호 및 독일 특허 101 42 734.4호에 기재되어 있는 화합물과 같이 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038 또는 R-103757과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예: 미국 특허 제6,245,744호 또는 미국 특허 제6,221,897호), 예를 들면, HMR 1741과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, JTT-705와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(예: 미국 특허 제6,342,512호), 예를 들면, HMR1171 또는 HMR1586과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시마이브와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제, 예를 들면, OPC-14117과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제, 예를 들면, NO-1886과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 지단벡질(a) 길항제, 예를 들면, CI-1027과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 올리스타트와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 배합되어 투여된다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면, 레파글리나이드와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 또는 닥터 레디스 리서치 파운데이션(Dr. Reddy's Research Foundation)사의 국제 공개특허공보 제WO 97/41097호에 기재되어 있는 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합되어 투여된다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 β세포의 ATP 의존 칼륨 채널에서 작용하는 활성 화합물, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리나이드와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 상기한 화합물, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보스, 레파글리나이드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 중의 하나 이상과 배합되어 투여된다.
추가의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제[예: N-{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}-나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A)], MC4 효능제[예: N-[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드(국제 공개특허공보 제WO 01/91752호)], 오렉신 길항제[예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(솔로몬군도 공개특허공보 제334867-A호)], H3 효능제[예: 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다졸[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(국제 공개특허공보 제WO 00/63208호)]; TNF 효능제, CRF 길항제[예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(국제 공개특허공보 제00/66585호)], CRF BP 길항제(예: 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, ß3 효능제[예: 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(국제 공개특허공보 제WO 01/83451호)], MSH(멜라닌세포 자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제[예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)-티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(국제 공개특허공보 제WO 99/15525호)]; 세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노아드레날린성 화합물(예: 국제 공개특허공보 제WO 00/71549호), 5HT 효능제[예: 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(국제 공개특허공보 제WO 01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬 방출 화합물(예: t-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(국제 공개특허공보 제WO 01/85695호)], TRH 효능제(참조: 유럽 공개특허공보 제0 462 884호), 분리 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia; 비만증 치료에 강력한 해결책으로서의 렙틴 효능제, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(예: 브로모크립틴 또는 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예: 국제 공개특허공보 제WO 00/40569호), PPAR 조절제(예: 국제 공개특허공보 제WO 00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-ß길항제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 기타 활성 화합물은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]이다.
하나의 양태에 있어서, 기타 활성 화합물은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에 있어서, 기타 활성 화합물은 펜플루라민 또는 덱센플루라민이다.
하나의 양태에 있어서, 기타 활성 화합물은 시부트라민이다.
하나의 양태에 있어서, 기타 활성 화합물은 올리스타트이다.
하나의 양태에 있어서, 기타 활성 화합물은 마진돌 또는 펜터민이다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 식이 섬유 물질, 바람직하게는 불용성 식이 섬유 물질[예: 캐럽/캐로맥스(CaromaxR)(Zunft H J; et al., 과다콜레스테롤 치료용 캐럽 과육 제제, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6]과 배합되어 투여된다. 캐로맥스는 독일 65926 프랑크푸르트/마인 소재의 누트리노바 누트리티온 스페치알티스 운트 포트 인그레딘츠 게엠베하(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)사의 캐럽 함유 제품이다. 캐로맥스와의 배합물은 하나의 제제 또는 화학식 I의 화합물과 캐로맥스를 개별적으로 투여함으로써 가능하다. 또한, 캐로맥스는 식품 형태, 예를 들면, 제빵류 또는 뮤즐리 바로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기한 화합물 중의 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 기타 약제학적 활성 물질과의 임의의 적합한 배합물은 본 발명에 의해 제공된 보호 내에 속한다고 간주되는 것이 자명하다.
또한, 본 발명은 PPAR 리간드 수용체 결합제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 PPAR 리간드 수용체 결합제는 PPAR 수용체의 효능제 또는 길항제로서 사용하기에 적합하다.
퍼옥시좀-증식제 활성화 수용체(PPAR)는 3개의 아형 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 분할될 수 있다. 이들은 상이한 유전자[참조: Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267-277, 1993]에 의해 암호화된다. 또한, 2개의 동위원소 PPARγ, PPARγ1 및 γ2가 있다. 이들 2개의 단백질은 30개 NH2-말단 아미노산에서 상이하며, 촉진제 및 상이한 mRNA 스플라이싱의 선택적인 사용의 결과이다[참조: Vidal-Puig, Jiminez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996].
PPAR 조절된 생물학적 과정은 수용체 또는 상기 특허문헌에 기재되어 있는 PPAR 수용체 리간드에 반응하는 수용체의 배합물에 의해 조절된 과정이다. 이러한 과정에는, 예를 들면, 플라즈마 지질 이동 및 지방산 이화작용, 저혈당증/인슐린 과잉증과 연관된 인슐린 민감도 및 혈당 수준의 조절(예를 들면, 인슐린에 대한 자가 항체로 인해 췌장 β-세포, 인슐린 분비 종양 및/또는 자가면역 저혈당증, 또는 췌장 β-세포에서 자극 작용을 갖는 인슐린 수용체 또는 자가 항체의 기능성 질환에 의해 유발됨), 가연성 반응에서 아테롬성 동맥경화성 플라크의 형성으로 인한 대식세포 분화, 발암기전, 증식증 또는 지방세포 분화가 포함된다.
비만증은 지방 조직이 과도하게 축적된 것이다. 당해 분야의 최근의 연구로 PPARγ가 유전자 발현 및 지방세포 분화에 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다. 과도한 지방 조직은 심각한 질환, 예를 들면, 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM), 고혈압, 관상 동맥 질환, 고지혈증, 비만 및 특정 악성 증후군의 발전과 연관된다. 또한, 지방세포는 종양 괴사 인자 α(TNFα) 및 기타 분자를 형성시킴으로써 글루코스 항상성에 영향을 미친다. 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 II형 당뇨병은 보다 흔한 형태의 당뇨병이다. 고혈당증 활자의 약 90 내지 95%가 이러한 형태의 질환을 앓고 있다. NIDDM에 존재하는 무엇인가는 췌장의 β세포 괴상, 다수의 상이한 질환의 인슐린 분비 또는 조직의 감소된 인슐린 민감도를 명백히 감소시킨다. 당뇨병의 이러한 형태의 증상에는 피로, 빈뇨, 갈증, 시력 저하, 빈번한 감염, 느린 창상 치유, 당뇨병 신경 손상 및 신장 질환이 포함된다.
인슐린의 대사 효과에 대한 내성은 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)의 주요 특성 중의 하나이다. 인슐린 내성은 인슐린 민감성 표적 기관(예: 지방세포 또는 골격근)에서 글루코스의 감소된 흡수 및 전환, 및 간의 당 신생합성의 감소된 억제가 특징이다. 기능성 인슐린 결핍 및 인슐린에 의해 간의 당 신생합성의 비억제로 인해 공복 상태에서 고혈당증으로 된다. 췌장 β-세포는 인슐린의 증가된 분비에 의해 인슐린 내성을 보충한다. 그러나, β-세포는 이러한 높은 인슐린 생성을 유지할 수 없어서, 글루코스 유도된 인슐린 분비가 감소되어, 글루코스 항상성이 저하되어, 결국 당뇨병으로 발전하는 것이 명백하다.
또한, 과인슐린혈증은 인슐린 내성, 과중성지방혈증 및 저밀도 지단백질의 증가된 혈장 농도와 연관된다. 이러한 대사 질환과 결합된 인슐린 내성 및 과인슐린혈증을 "증후군 X(syndrome X)"라 칭하고, 고혈압 및 관상 동맥 질환과 강력하게 연관되어 위험을 증가시킨다.
메트포르민은 당해 기술분야의 숙련가에게 사람의 당뇨병 치료제로서 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제3,174,901호]. 메트포르민의 주 작용은 간의 글루코스 형성을 감소시키는 것이다. 공지되어 있는 바와 같이, 트로글리타존(TroglitazoneR)은 인슐린에 반응하고 글루코스를 흡수하는 골격근의 능력을 향상시킴으로써 주로 작용한다. 메트포르민과 트로글리타존의 결합 치료법은 당뇨병 관련 질환 치료에 사용될 수 있다고 공지되어 있다[참조: DDT 3: 79-88, 1998].
PPARγ활성화제, 특히 트로글리타존이 지방육종(지방 종양) 내의 암 조직을 정상 세포로 전환시키는 것이 관찰되었다[참조: PNAS 96: 3951-3956, 1999]. 또한, PPARγ활성화제가 유방암 및 장 암 치료에 유리할 것으로 제안되었다[참조: PNAS 95: 8806-8811, 1998, Nature Medicine 4: 1046-1052, 1998].
또한, PPARγ활성화제, 예를 들면, 트로글리타존은 또한 다낭성 난소 증후군(POC) 치료에 사용되었다. 여성에게 발생할 수 있는 이러한 증후군은 만성 무배란 및 과다안드로겐증이 특징이다. 또한, 이러한 증후군을 갖고 있는 여성은 종종 인슐린 내성 및 인슐린 비의존성 당뇨병 발전 위험성이 있다[참조: Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996]. 또한, 최근에, PPARγ활성화제는 과립막 세포 배양시 프로게스테론 형성을 증가시키고 스테로이드 발생을 억제하여, 갱년기 치료에 적합할 것이다[참조: 미국 특허 제5,814,647호, Urban et al.(1998년 9월 29일); B. Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998]. 갱년기는 생식기 말기에서 여성에게서 발생하는 내분비, 체세포 및 심리적 변화에 대한 증후군으로서 정의된다.
퍼옥시좀은 다수의 기질, 예를 들면, 과산화수소를 대사시킴으로써 세포에서 산화환원 전위 및 산화적 스트레스 조절시 연관되는 세포 소기관이다. 다수의 질환은 산화적 스트레스와 연관된다. 따라서, 예를 들면, 조직 손상에 대한 가연성 반응, 폐기종 발병기전, 허열 관련 기관 손상(쇼크), 독소루비신 유발 심장 손상, 약물 유발 간독성, 동맥 경화증 및 산소과잉증에 의해 유발된 폐 손상은, 각각의 경우 반응성 산소 종의 형성 및 세포의 환원능의 변화와 연관된다. 따라서, PPARγ활성화제는 특히 세포 내의 산화환원 전위 및 산화적 스트레스를 조절하고, 이러한 질환 치료에 유용할 것으로 제안되었다[참조: Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998].
또한, PPARγ효능제가 NFkB 매개된 전사를 억제하여, 다양한 염증성 반응, 예를 들면, 유도성 산화질소 신타제(NOS) 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 효소 경로를 조절[참조: Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9]함으로써, 다수의 상이한 염증성 질환 및 기타 병적 상태에서 효과적인 치료를 위해 사용할 수 있다[참조: Colville-Nash et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et,. Nature, 393, 790-3, 1998]. 퍼옥시좀 증식제는 전사 인자로서 작용하여 PPAR을 활성화시켜, 분화, 세포 성장 및 퍼옥시좀의 증식을 유발시킨다. 또한, PPAR 활성화제는 증식증 및 발암기전에서 역할을 하며 동물 세포(예: 설치류 세포)의 효소 특성을 변화시킨다. 그러나, 이러한 PPAR 활성화제는 사람 세포에 단지 최소의 부정적인 영향을 미치는 것으로 사료된다[참조: Green, Biochem. Pharm. 43(3): 393, 1992]. PPAR의 활성화는 γ-글루타밀 트랜스펩티다제 및 카탈라제를 신속하게 증가시킨다.
PPARα는 다수의 중간쇄 지방산 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 간, 심장, 골격근 및 갈색 지방 조직과 같은 조직에서 지방산의 β-산화의 자극에 연관된다[참조: Issemann and Green, ibid.; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992]. 생리학적 PPARα활성화제, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겐피브로질 및 베자피브레이트 등은 혈장 트리글리세라이드의 상당한 감소 및 LDL 콜레스테롤의 적당한 감소에 연관되며, 특히 과중성지방혈증, 고지혈증 및 비만증 치료에 사용된다. 또한, PPARα는 염증성 질환에 연관된다[참조: Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997].
사람 핵 수용체 PPARδ는 사람 골육종 세포의 cDNA 라이브러리로부터 클로닝되며, 문헌[참조: A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)]에 완벽하게 기재되어 있다. 상기 문헌의 내용은 본 특허원에 참조로 인용된다. 문헌에서 PPARδ를 PPARβ및 NUC1로도 나타내나, 이러한 명칭 전부는 동일한 수용체를 나타냄을 지적한다. 따라서, 문헌[참조: A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641, 1992]에서, 예를 들면, 수용체를 NUC1로도 나타낸다. PPARδ는 태아 및 어른 조직 둘 다에서 발견된다. 이러한 수용체가 몇몇 지방 특이적 유전자의 발혈 조절에 연관되어서, 지방생성 과정에서 역할을 한다고 보고되었다[참조: Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995].
아테롬성 동맥경화증은 다수의 인자, 예를 들면, 고혈압, 당뇨병, 저농도의 고밀도 지단백질(HDL) 및 고농도의 저밀도 지단백질(LDL)에 의해 유발된다. 혈장 지질의 농도에서의 작용에 의한 위험 및 기타 위험 인자를 감소시키는 것 이외에, PPARα효능제는 직접적인 아테롬보호성 작용을 갖는다[참조: Frick, M. H. et al., 1997, Circulation 96: 2137-2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1:257-63].
최근에, PPARδ효능제는 HDL 수준을 증가시키는데 유용해서, 아테롬성 동맥경화증 치료에 적합하다[참조: Leibowitz et al., 국제 공개특허공보 제WO/9728149호]. 아테롬성 동맥경화증에는 혈관 질환, 관상동맥성 심질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환이 포함된다. 관상동맥성 심질환에는 관상동맥성 심질환, 심근경색증 및 관상동맥 재혈류에 의한 사망이 포함된다. 뇌혈관 질환에는 허혈성 및 출혈성 경색, 및 일과성 뇌허혈 발작이 포함된다.
PPARγ아형은 지방세포 분화의 활성화에 연관되며, 간에서 퍼옥시좀 증식 자극에 아무 역할도 하지 않는다.
PPARγ의 활성화는 지방세포 특이적 유전자 발현을 활성화시킴으로써 지방세포 분화에 기여한다[참조: Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995]. PPARγ 아형의 DNA 서열은 문헌[참조: Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996)]에 기재되어 있다. 비록 피브레이트 및 지방산을 포함하는 퍼옥시좀 증식이 PPAR의 전사적 활성을 활성화시킬지라도, 아라키돈산 대사물질 15-데옥시-델타12, 14-프로스타글란딘 J2(15d-PGJ2 )와 같은 프로스타글란딘 J2 유도체만이 티아졸리딘디온에 결합되는 PPARγ아형에 대해 특이적인 천연 리간드로서 동정되어 왔다. 이러한 프로스타글란딘은 PPARγ의존성 지방생성을 활성화시키나, 고농도에서 PPARα를 활성화시킨다[참조: Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehmann, Cell, 83: 813-819, 1995]. 이는, PPAR 계열의 아형이, 리간드에 대한 이들의 약리학적 반응이 상이함을 나타낸다
이로부터, PPARα 또는 PPARα와 PPARγ 둘 다를 활성화시키는 화합물이 아테롬성 동맥경화증 관련 고지혈증, 인슐린 비의존성 당뇨병, 증후군 X[참조: Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-4 (1997)] 및 가족성 복합성 고지혈증(FCH) 치료에 사용할 수 있는 유효한 저중성지방혈증성 약물인 것으로 결론지을 수 있다. 증후군 X는 과인슐린혈증, 이상지혈증 및 감소된 글루코스 내성을 유발하며 인슐린 비의존성 당뇨병(II형 당뇨병)으로 진행시킬 수 있는 제1 인슐린 내성 단계가 특징이다. FCH는 동일한 환자 및 동일 가계에서 과콜레스테롤혈증 및 과중성지방혈증이 특징이다.
본 발명은 PPAR 수용체 조절에 적합한 화학식 I의 화합물, 및 다수의 기타 관련 약제학적 적용에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은, 특히 이상지혈증, 인슐린 내성, I형 및 II형 당뇨병, 내당능 장애(disturbed glucose tolerance), 증후군 X, 비만증, 식이 장애, 혈전증, 염증 및 심근병증 치료에 적합하며, β-세포 보호 및 지방산 산화 보호에 적합하다[예: Jean-Charles Fruchart, Bart Staels, Partick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Carline Duval, Jean-Charles Fruchart, Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: for transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].
본 발명의 화합물의 활성은 다음과 같이 시험하였다:
효능적 방식으로 활성화시키는 사람 PPARα에 결합되어 있는 물질의 효능을 분석하기 위해, "PPARα 수용체 세포주"로서 본원에서 나타낸 안정한 전달감염된 HEK 세포주(HEK = 사람 태아 신장)가 사용된다.
PPARα효능제의 활성은 아래에 기재되어 있는 3일 시험으로 측정한다:
PPARα수용체 세포주는 DMEM 배지[# 41965-039, 라이프 테크놀로지(Life Technologies)]에서 첨가제인 10%의 cs-FCS[소 태아 혈청, #SH-30068.03, 하이클론(Hyclone)], 항생제(0.5mg/ml의 제오진[#250-01, 인비트로겐(Invitrogen)], 0.5mg/ml의 G418[#10131-019, 라이프 테크놀로지], 1%의 페니실린 스트렙토마이신 용액[#15140-031, 라이프 테크놀로지] 및 2mM의 L-글루타민(#25030-032, 라이프 테크놀로지)와 함께 80% 이하의 융합으로 배양시킨다. 배양은 37℃ 및 5% CO2의 세포 배양기에서 표준 세포 배양 용기[# 33111, 백톤 딕킨슨(Becton Dickinson)]에서 수행한다. 80%의 융합 세포를 PBS(#14190-094, 라이프 테크놀러지) 30ml를 사용하여 1회 세척하고, 37℃에서 2분 동안 트립신 용액(#25300-54, 라이프 테크놀러지) 2ml로 처리한 다음, 상기한 배지 5ml에 용해시키고, 세포 계수기에서 계측한다. 500,000세포/ml로 희석시킨 후에, 각각의 경우, 100,000개 세포를 투명한 플라스틱 바닥[#360, 코닝 코스타르(Corning Costar)]을 갖는 96-웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰에 파종시킨다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 세포 배양기에서 배양시킨다.
시험할 PPARα효능제를 10mM 농도에서 DMSO에 용해시킨다. 이러한 원액을, 5%의 cs-FCS[#SH-30068.03, 하이클론], 2mM의 L-글루타민[#25030-032, 라이프 테크놀로지] 및 "세포 접종"(제오진, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)이라고 상기되어 있는 항생제를 가한 페놀-레드 비함유 DMEM 배지[#21063-029, 라이프 테크놀로지]에서 희석시킨다.
시험 물질은 일반적으로 11개의 상이한 농도(10μM; 3.3μM; 1μM; 0.33μM; 0.1μM; 0.033μM; 0.01μM; 0.0033μM; 0.001μM; 0.00033μM 및 0.0001μM)에서 시험한다. 보다 강력한 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100nM 내지 1pM의 농도 범위에서 시험한다. 각각의 웰로부터, 첫째날에 파종한 PPARα수용체 세포주의 배지를 흡인시킴으로써 완전히 제거한 직후, 배지에 희석된 시험 물질을 세포에 가한다. 상기 물질의 희석 및 첨가는 로봇[베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000]을 사용하여 수행할 수 있다. 배지에서 희석시킨 시험 물질의 최종 용적은 96-웰 플레이트당 100㎕이다. 분석시 DMSO 농도는 용매의 세포독성 효과를 예방하기 위해 항상 0.1% v/v 이하이다.
분석물이 각각의 개별적인 플레이트에서 작용하는지를 측정하기 위해, 11개의 상이한 농도로 희석시킨 표준 PPARα효능제를 각각의 플레이트에 가한다. 시험 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양기에서 배양시킨다.
시험 물질로 처리한 PPARα수용체 세포를 배양기에서 제거하고, -20℃에서 1시간 동안 동결시켜 세포 용출을 개선시킨다. 플레이트를 해동(실온에서 30분 이상 동안 해동시킴)시키고, 완충액(1)[룩-스크린 키트(Luc-Screen kit) #LS1000, 피이 바이오시스템스 트로픽스(PE Biosystems Tropix)] 50㎕를 각각의 웰내로 피펫팅한 다음, 플레이트를 발광 측정용 기기로 옮기고, 피펫팅 장치[루미노스캔 어센트 랩시스템스(Luminoscan Ascent, LabSystems)]로 고정시킨다. 측정기에서의 루시퍼라제 반응은 완충액(2)[룩-스크린 키트 #LS1000, 피이 바이오시스템스 트로픽스] 50㎕를 96-웰 플레이트의 각각의 웰내로 피펫팅시킴으로써 개시된다. 개별적인 웰로의 완충액의 첨가는 제조업자(랩시스템스)의 지시에 따라 제한된 동일 시간 간격내에 수행된다. 모든 샘플은 완충액(2)을 첨가한 16분 후에 정확히 측정한다. 측정 시간은 샘플당 10초이다.
발광 측정용 장치의 미완성 데이타는 마이크로소프트 엑셀 파일로 나타낸다. 투여 활성 곡선 및 EC50 값은 프로그램 XL을 사용하여 계산한다. 제조업자(IDBS)의 지시에 따라 일치한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성에 대한 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1로부터, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 PPARα수용체를 활성화시켜, 임상적으로 사용된 피브레이트와 유사하게 작용하고, 유기체에서 트리글리세라이드 농도를 저하시킴이 명백하다[참조: J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; S. Kersten et al.,: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; I. Pineda et al.,: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이지, 이를 제한하려는 것은 아니다. 측정한 융점 또는 분해점(m.p.)은 정정하지 않으며, 일반적으로 가열 속도에 좌우된다.
실시예 I
3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산올(3)
얼음으로 냉각시키면서, 초기에 수소화나트륨 현탁액(80%) 2.25g에 이어, 1,3-사이클로헥산디올 5.8g을 디메틸포름아미드 50ml와 테트라하이드로푸란 50ml와의 혼합물에 가한다. 혼합물을 약 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸(1) 10.5g을 가하고, 혼합물을 70℃에서 가열한 다음, 반응을 박층 크로마토그래피로 모니터링한다. 반응이 완결될 후에, 혼합물을 빙수에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 분리 제거하고, 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1:1)로 정제한다. 이로써, 오일로서 알콜(3)을 제공한다.
C16H18FNO3(291.33) MS (ESI) : 292(M+H+).
메틸 2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시}-6-메틸벤조에이트(5)
얼음으로 냉각시키면서, 수소화나트륨 현탁액(80%) 0.3g을 디메틸포름아미드 10ml와 테트라하이드로푸란 20ml와의 혼합물에 가한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 5ml 중의 알콜(3) 1g을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 브롬화물(4) 0.8g을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨 다음, 전환이 실질적으로 완결될 때까지 3 내지 5시간 동안 TLC로 모니터링한다. 혼합물을 빙수에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출시킨 다음, 유기 상을 소량의 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1:2)로 정제한다. 이로써, 오일로서 알콜(5)을 제공한다.
C26H28FNO5(453.52) MS (ESI) : 454(M+H+).
2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시}-6-메틸벤조산(6)
에스테르(5) 2g을 t-부탄올 150ml 및 50% 수산화칼륨 수용액 24ml에서 환류하에 6시간 동안 가열한다. 부탄올의 4/5가 감압하에 제거되고, 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 얼음으로 냉각시키면서 산화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH = 20:1)을 통해 여과함으로써 산(6)을 제공한다.
C25H26FNO5(432.42) MS (ESI) : 433(M+H+).
실시예 II
2-(4-플루오로페닐)-4-요오도메틸옥사졸(2)
120℃에서, p-플루오로벤즈아미드 31g(123mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 33g(123mmol)을 용매의 부재하에 2시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성물을 에틸 아세테이트 250ml에 용해시킨다. 상기 용액을 n-헵탄 400ml로 희석시키고, NaCl 포화액으로 3회 세척한다. 유기 상을 실리카 겔 250ml를 통해 여과한 다음, 필터 패드를 n-헵탄/에틸아세테이트(4:1) 200ml로 세척한다. 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸(1)을 제공한다. 이를 아세톤 650ml에 용해시키고, NaCl 90g을 가한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하여, 대부분의 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 200ml에 현탁시킨 다음, 실리카 겔 200ml를 통해 여과한다. 침전물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 500ml로 세척하고, 유기 상을 농축시킨다. 농축시, 요오드화물(2)은 백색 결정으로서 결정화되기 시작한다. TLC[n-헵탄/에틸 아세테이트(6:1)]. 화합물(2)에 대한 Rf는 0.4이고, 화합물(1)에 대한 Rf는 0.35이다.
C10H7FlNO(303.08) MS (ESI) : 304(M+H+).
3a(시스) 및 3b(트랜스)
시스/트랜스-1,3-사이클로헥산디올 10.8g(93.1mmol) 및 디부틸틴 옥사이드 15.4g(61.8mmol)을 물 분리기상에서 톨루엔 800ml 중에서 5시간 동안 가열한다. 톨루엔 400ml를 증류 제거하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 무수 DMF 280ml, 화합물(2) 15g(49.5mmol) 및 무수 CsF 12.7g(80.1mmol)을 연속적으로 가한다. 불균일 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다(TLC는 출발 물질(2)을 조절함). 에틸 아세테이트 200ml를 가하고, 혼합물을 NaCl 포화액으로 3회 세척한다. 유기 상을 실리카 겔 150ml를 통해 여과하고, 농축시킨다. 이어서, n-헵탄/에틸 아세테이트(6:1)를 가하고, 잔류물을 결정화시킨다. n-헵탄/에틸 아세테이트로부터의 추가의 재결정화로 생성물(3a)(시스-에난티오머의 혼합물)을 제공한다. 트랜스-에난티오머(3b)의 혼합물은 농축 및 크로마토그래피 후에 모액으로부터 수득한다. TLC[n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)]. 화합물(3a; 시스)에 대한 Rf는 0.2이고, 화합물(3b; 트랜스)에 대한 Rf는 0.3이다.
C16H18FNO3(291.33) MS (ESI): 292(M+H+).
에난티오머(3a)의 쌍을 키랄 HPLC로 분리한다. 우선성 (+)-에난티오머 (+)(3a)이 먼저 용리된 다음, 좌선성 (-)-에난티오머 (-)(3a)가 용리된다[키랄팩(Chiralpak) AD 250x4.6; 아세토니트릴/메탄올(9 : 1)].
절대 입체화학은 분리된 부분입체이성체(3)의 캄판산 에스테르의 X선 구조 분석에 의해 정해진다.
메틸 시스-2-(3-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트(5b)
화합물(-)(3a) 1.05g(3.6 mmol), 화합물(4) 1.3g(5.4mmol) 및 KI 130mg을 무수 DMF 12mL에 용해시킨다. 95% NaH 140mg(5.7mmol)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 출발 물질인 화합물(-)(3a)에 대해 더 우수한 수율을 수득하기 위해, 2회 이상 동일량의 화합물(4) 및 NaH를 가하고, 혼합물을, 각각의 경우, 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 150ml로 희석시키고, 물 50ml에 부어넣는다. 혼합물을 NaCl 용액으로 2회 이상 세척한 다음, 유기 상을 실리카 겔을 통해 여과한 다음, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-헥탄/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제한다. 이로써, 무색의 무정형 고체로서 화합물(5b)을 제공한다. TLC[n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)]. Rf = 0.5. C26H28FN05(453.52) MS(ESI): 454(M+H +).
(+)-시스-2-(3-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸)-6-메틸벤조산(6b)
화합물(5b) 4.2g(9.2mmol)을 t-BuOH 120ml에 용해시킨다. 50% 수성 KOH 50ml를 가한 다음, 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 비등시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 100ml로 희석시킨다. 수성 상을 2N 수성 HCl을 가하여 약산성으로 만들고, 에틸 아세테이트 100ml로 2회 이상 추출시킨다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아, 30/5/1)로 정제한다. 이로써, 백색의 무정형 고체로서 화합물(6b)을 제공한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아, 30/5/1). Rf = 0.3. C25H26FN05(432.42) MS(ESI): 433(M+H+).
실시예 III
(-)-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(6a)
화합물(+)(3a) 및 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트(4)는, 실시예 I과 유사하게, 분자량 432.42의 생성물(6a)를 제공한다.
(C25H26FN05); MS(ESI): 433(M+H+).
실시예 IV
시스-2-(3-(2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조산(7b)
화합물(6b) 170mg(0.39mmol)을 120℃의 오일 욕 온도에서 20시간 동안 5.6M NaOMe/MeOH 용액 4ml에서 가열한다. 에틸 아세테이트 및 2N HCl를 가한 다음, 혼합물을 화합물(6b)의 합성과 유사하게 후처리한다. 이로써, 무색의 무정형 고체로서 화합물(7b)을 제공한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아, 30/5/1). Rf = 약 0.3. C26H29N06(451.52) MS(ESI): 452(M+H +).
동일한 방식으로, 화합물(6a)는 입체이성체(7a)를 제공한다.
TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아, 30/5/1). Rf = 약 0.3. C26H29N06(451.52) MS(ESI): 452(M+H+).
실시예 V(11a) 및 실시예 VI(11b)
11a
11b
시스-3-(2-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산올(12a) 및 (12b)
12a
12b
1,3-사이클로헥산디올 및 4-요오도메틸-2-페닐옥사졸은 분자량 273.33의 라세미체(12)를 제공한다.
(C16H19NO3); MS(ESI): 274(M+H+).
에난티오머는 키랄 컬럼상에서 HPLC로 분리한다. (+)-에난티오머(12a)가 먼저 용리되고, 이어서 (-)-에난티오머(12b)가 용리된다(키랄팩 OD 250x4.6; n-헵탄:에탄올:아세토니트릴 = 110:2:1 + 0.05% 트리플루오로아세트산).
메틸 시스-2-메틸-6-[3-(2-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]-벤조에이트(13a)
13a
화합물(12a) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 435.52의 화합물(13a)을 제공한다.
(C26H29NO5); MS(ESI): 436(M+H+).
메틸 시스-2-메틸-6-[3-(2-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조에이트(13b)
화합물(12b) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 435.52의 화합물(13b)을 제공한다.
(C26H29NO5); MS(ESI): 436(M+H+).
시스-2-메틸-6-[3-(2-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산(11a)
화합물(13a)을 가수분해하여 분자량 421.50의 화합물(11a)을 제공한다.
(C25H27NO5); MS(ESI): 422(M+H+).
시스-2-메틸-6-[3-(2-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산(11b)
유사하게는, 화합물(13b)은 분자량 421.50의 화합물(11b)을 제공한다.
(C25H27NO5); MS(ESI): 422(M+H+).
실시예 VII(14a) 및 실시예 VIII(14b)
14a
14b
시스-3-(2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산올(15a) 및 (15b)
15a
15b
사이클로헥산디올 및 4-요오도메틸-2-p-톨릴옥사졸은 분자량 287.36의 라세미체(15)를 제공한다.
(C17H21NO3); MS(ESI): 288(M+H+).
에난티오머는 키랄 컬럼상에서 HPLC로 분리된다. (+)-에난티오머(15a)가 먼저 용리되고, 이어서 (-)-에난티오머(15b)가 용리된다(키랄팩 OD 250x4.6; n-헵탄:에탄올:아세토니트릴 = 110:5:1 + 0.05% 트리플루오로아세트산).
메틸 시스-2-메틸-6-[3-(2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]-벤조에이트(16a)
16a
화합물(15a) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 449.55의 화합물(16a)을 제공한다.
(C27H31NO5); MS(ESI): 450(M+H+).
메틸 시스-2-메틸-6-[3-(2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]-벤조에이트(16b)
16b
화합물(15b) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 449.55의 화합물(16b)을 제공한다.
(C27H31NO5); MS(ESI): 450(M+H+).
시스-2-메틸-6-[3-(2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산(14a)
화합물(16a)은 분자량 435.52의 화합물(14a)을 제공한다.
(C26H29NO5); MS(ESI): 436(M+H+).
시스-2-메틸-6-[3-(2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산(14b)
화합물(16b)은 분자량 435.52의 목적하는 생성물을 제공한다.
(C26H29NO5); MS(ESI): 436(M+H+).
실시예 IX(17a) 및 실시예 X(17b)
17a
17b
시스-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산올(18a) 및 (18b)
18a
18b
사이클로헥산디올 및 2-(4-플루오로페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은 분자량 305.35의 라세미체(18)를 제공한다.
(C17H20FNO3); MS(ESI): 306(M+H+).
에난티오머는 키랄 컬럼상에서 HPLC로 분리된다. (+)-에난티오머(18a)가 먼저 용리되고, 이어서 (-)-에난티오머(18b)가 용리된다(키랄팩 OD 250x4.6; n-헵탄:에탄올:아세토니트릴 = 110:2:1 + 0.05% 트리플루오로아세트산).
메틸 시스-2-{3-[2-(4-플로오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조에이트(19a)
19a
화합물(18a) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 467.54의 화합물(19a)을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
메틸 시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조에이트(19b)
19b
화합물(18b) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 467.54의 화합물(19b)을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
시스-2-(3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(17a)
화합물(19a)을 가수분해하여 분자량 453.52의 화합물(17a)을 제공한다.
(C26H28FNO5); MS(ESI): 454(M+H+).
시스-2-(3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(17b)
유사하게는, 화합물(19b)은 분자량 453.52의 화합물(17b)을 제공한다.
(C26H28FNO5); MS(ESI): 454(M+H+).
실시예 XI(20) 및 실시예 XII(21)
20
21
에틸 5-브로모메틸-2-메틸벤조에이트(22) 및 에틸 2-브로모메틸-5-메틸벤조에이트(23)
22
23
에틸 2,5-디메틸벤조에이트 3.5g, N-브로모석신이미드 3.15g 및 사염화탄소 100ml 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 300와트의 광램프로 조사한다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 농축된 여액을 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 이로써, 분자량 257.13의 레지오이성체성 벤질 브로마이드(22) 및 (23)의 약 2:3(22:23) 혼합물을 제공한다.
(C11H13BrO2); MS(ESI+): 257(M+H+).
에틸 rac-시스-5-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-2-메틸벤조에이트(24) 및 에틸 rac-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-5-메틸벤조에이트(25)
0℃에서, 디메틸포름아미드 0.5ml 중의 rac-시스-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산올(3a) 용액 150mg을 디메틸포름아미드 1ml 중의 수산화나트륨 현탁액(파라핀 오일 중의 55 내지 65%) 40mg에 적가한다. 가스 방출이 멈출 후에, 5-브로모메틸-2-메틸벤조에이트(22) 및 에틸 2-브로모메틸-5-메틸-벤조에이트(23)의 2:3 혼합물 198mg을 가한다. 0℃에서 30분 후에, 혼합물을 실온에서 추가의 1시간 동안 반응시킨다. 혼합물을 염화암모늄 용액에 부어넣고, MTBE로 2회 추출시킨다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: n-헵탄/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제한다. 이로써, 분자량 467.54의 더 빨리 용리되는 에틸 rac-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-5-메틸벤조에이트(25)를 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI+) :468(M+H+).
또한, 이후에 용리되는 생성물인 분자량 467.54의 에틸 rac-시스-5-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-2-메틸벤조에이트(24)가 분리된다.
(C27H30FNO5); MS(ESI+) :468(M+H+).
rac-시스-5-[3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-2-메틸벤조산(20)
에틸 rac-시스-5-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-2-메틸벤조에이트(24) 47mg, 1,1-디메틸에탄올 2ml 및 50%(w/w)의 수산화칼륨 현탁액을 85℃(오일 욕)에서 2시간 동안 가열한다. pH를 묽은 염산을 사용하여 3으로 조절하고, 혼합물을 MTBE로 2회 추출시킨다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시킨 다음, 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 이로써, 분자량 439.49의 생성물(20)을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI+) :440(M+H+).
화합물(20)에 유사함:
rac-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-5-메틸벤조산(21)은 에틸 rac-시스-2-[3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-5-메틸벤조에이트(25)로부터 제조된다.
실시예 XIII
rac-트랜스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(26)
26
rac-트랜스(3b) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트는 분자량 439.49의 생성물(26)을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI+) :440(M+H+).
실시예 XIV
27
5-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4일메톡시메틸)-1,3-디옥산-5-일메탄올(28)
28
5-하이드록시메틸-1,3-디옥산-5-일메탄올 1.0g(6.7mmol) 및 화합물(2) 0.5g(16.5mmol)을 무수 DMF 20ml에 용해시킨다. 파라핀 오일 중의 55% NaH 330mg을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 후처리는 화합물(5b)의 합성과 유사하게 수행한다. 이로써, 백색의 무정형 고체로서 화합물(28)을 제공한다. TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:2). Rf = 0.4. C16H18FNO5(323.33) MS 324.2 M+H+.
메틸 2-{5-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]-1,3-디옥산-5-일메톡시메틸}-6-메틸벤조에이트(29)
29
화합물(29)은 화합물(28) 및 (4)로부터 화합물(5b)의 합성과 유사하게 제조된다.
2-{5-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]-1,3-디옥산-5-일메톡시메틸}-6-메틸벤조산(27)
화합물(27)은 가수분해에 의해 화합물(29)로부터 화합물(6b)의 합성과 유사하게 제조된다.
실시예 XV
31
2-{1-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥스-3-에닐메톡시메틸}-6-메틸벤조산(31)
(1-하이드록시메틸사이클로헥스-3-에닐)메탄올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)로부터 출발하여, 화합물(27)에 대해 기재되어 있는 바와 같은 방법으로 분자량 465.53의 생성물(31)을 제공한다.
(C27H28FNO5); MS(ESI): 466(M+H+).
실시예 XVI
2-{1-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥실메톡시메틸}-6-메틸벤조산(32)
(1-하이드록시메틸사이클로헥실)메탄올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)로부터 출발하여, 화합물(27)에 대해 기재되어 있는 바와 같은 방법으로 분자량 467.53의 생성물(32)을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
실시예 XVII
rac-트랜스-2-{2-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(33)
트랜스-1,2-디하이드록시사이클로헥산올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 화합물(27)과 유사하게는 분자량 439.49의 목적하는 생성물을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI): 440(M+H+).
실시예 XVIII
34
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(34)
1,4-사이클로헥산디올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 439.49의 화합물(34)을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI): 440(M+H+).
실시예 XIX
35
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로펜트-2-에닐옥시메틸}-6-메틸벤조산(35)
사이클로펜트-2-엔-1,4-디올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 423.45의 화합물(35)을 제공한다.
(C24H22FNO5); MS(ESI): 424(M+H+).
실시예 XX
2-{5-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일]메톡시}사이클로옥틸옥시메틸}-6-메틸벤조산(36)
1,5-사이클로옥탄디올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 467.54의 화합물(36)을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
실시예 XXI
rac-트랜스-2-{2-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로옥틸옥시메틸}-6-메틸벤조산(37)
트랜스-1,2-사이클로옥탄디올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 467.54의 목적하는 생성물을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
실시예 XXII
rac-시스-2-{2-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]메틸사이클로헥실메톡시메틸}-6-메틸벤조산(38)
시스-(2-하이드록시메틸사이클로헥실)메탄올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 467.54의 생성물(38)을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
실시예 XXIII
2-{2-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]메틸사이클로헥실메톡시메틸}-6-메틸벤조산(39)
(3-하이드록시메틸사이클로헥실)메탄올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 467.54의 생성물(39)을 제공한다.
(C27H30FNO5); MS(ESI): 468(M+H+).
실시예 XXIV
rac-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(40)
시스-3-하이드록시메틸사이클로헥산올, 요오드화물(2) 및 브롬화물(4)은 분자량 453.52의 생성물(40)을 제공한다.
(C26H28FNO5); MS(ESI): 454(M+H+).
실시예 XXV
rac-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시메틸}-6-메틸벤조산(41)
시스-3-하이드록시메틸사이클로헥산올, 브롬화물(4) 및 요오드화물(2)(반응 순서를 역으로 함)은 분자량 453.52의 생성물(41)을 제공한다.
(C26H28FNO5); MS(ESI): 454(M+H+).
실시예 XXVI
rac-시스-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-6-메틸벤조산(42)
시스-3-하이드록시메틸사이클로헥산올, 요오드화물(2) 및 2-하이드록시-6-메틸벤조에이트는 분자량 439.49의 생성물(42)을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI): 440(M+H+).
실시예 XXVII
rac-트랜스-2-{4-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-6-메틸벤조산(43)
트랜스-4-하이드록시메틸사이클로헥산올, 요오드화물(2) 및 2-하이드록시-6-메틸벤조에이트는 분자량 439.49의 생성물(43)을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI): 440(M+H+).
실시예 XXVIII
rac-시스-2-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실}에틸)-6-메틸벤조산(44)
시스-3-에티닐사이클로헥스-2-에놀, 2-메틸-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조에이트 및 요오드화물(2)은 분자량 437.52의 생성물(44)을 제공한다.
(C26H28FNO4); MS(ESI): 438(M+H+).
실시예 XXIX
rac-트랜스-2-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실}에틸)-6-메틸벤조산(45)
트랜스-3-에티닐사이클로헥스-2-에놀, 에틸 2-메틸-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조에이트 및 요오드화물(2)은 분자량 437.52의 생성물(45)을 제공한다.
(C26H28FNO4); MS(ESI): 438(M+H+).
실시예 XXX
rac-트랜스-2-(3-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조산(46)
라체미세성 트랜스-에난티오머 혼합물(3b)(참조: 실시예 I) 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트(4)는 분자량 439.49의 목적하는 생성물을 제공한다.
(C25H26FNO5); MS(ESI): 440(M+H+).
실시예 XXXI
메틸 2-(시스-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트(47) 및 메틸 2-(트랜스-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트(48)
1,3-사이클로헥산디올 8.7g 및 디부틸틴 옥사이드 12g을 톨루엔 600 ml에 용해시키고, 감압하에 물 분리기에서 비등점으로 가열한다. 반응 동안, 반응물의 용적을 처음 용적의 반으로 감소시킨다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF 300ml, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 9.0g 및 불화세슘 9.4g을 가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 가하여 희석시키고, NaCl 포화액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 50:1 →1:2)로 정제한다. 이로써, 오일로서 알콜(47)(시스-라세미체) 약 6g을 제공한다. C16H2204(278.35), MS(ESI): 279(M+H+). 또한, 미반응 트랜스-1,3-사이클로헥산디올은 크로마토그래피 컬럼으로부터 용리된다. 수소화나트륨 및 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트를 사용하여 실시예 I과 유사하게 알킬화된다. 시스-라세미체에 대해 기재되어 있는 바와 같이, 유사한 후처리 및 크로마토그래피 후에, 트랜스-라세미체(48)를 제공한다.
C16H2204(278.35), MS(ESI): 279(M+H+).
라세미체(47) 및 (48)은 키랄 상에서 크로마토그래피로 분리된다[키랄팩 AD/2 250x4.6; n-헵탄:에탄올:메탄올 = 25:1:0.5 + 0.1% 트리플루오로아세트산, Rt(47a) = 8.9분; 에난티오머의 체류 시간: Rt(47b) = 9.9분(절대 체류 시간은 정확한 크로마토그래피 상태에 따라 가변적임)].
다음에 기재되어 있는 반응은 순수한 입체이성체 및 입체이성체의 혼합물 둘 다를 사용하여 수행될 수 있다.
메틸 2-{3-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조에이트(49)
실온에서, 60% 수산화나트륨 현탁액 50mg에 이어, 2-(4-브로모페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸 408mg을 디메틸포름아미드 5ml 중의 메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 용액 200mg에 가한다. 1시간 후에, 메틸 t-부틸 에테르를 가한 다음, 혼합물을 물로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 이로써, 담황색 오일로서 화합물(49)을 제공한다.
C27H30BrNO5(528.45), MS(ESI): 528.2, 530.2(M+H+).
2-{3-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(50)
화합물(49) 117mg을 90℃에서 t-부탄올 10ml와 10N의 수산화칼륨 수용액 1ml와의 혼합물에서 교반시킨다. 2일 후에, 혼합물을 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 이로써, 무정형 고체로서 화합물(50)을 제공한다.
C26H28BrNO5(514.52), MS(ESI): 514.29, 516.29(M+H+).
실시예 XXXII
2-{3-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(51)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-브로모페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 514.42의 생성물(51)을 제공한다.
(C26H28BrNO5), MS(ESI): 514.30, 516.30(M+H+).
실시예 XXXIII
2-{3-[2-(3-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(52)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-플루오로페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 453.52의 생성물(52)을 제공한다.
(C26H28BrNO5), MS(ESI): 454.35(M+H+).
실시예 XXXIV
2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(53)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-메톡시페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 465.55의 생성물(53)을 제공한다.
(C27H31BrNO6), MS(ESI): 466.37(M+H+).
실시예 XXXV
2-{3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(54)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-트리플루오로페닐페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 503.52의 생성물(54)을 제공한다.
(C27H28F3NO5), MS(ESI): 504.37(M+H+).
실시예 XXXVI
2-{3-[2-(3-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(57)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-클로로페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 469.97의 생성물(57)을 제공한다.
(C26H28ClNO5), MS(ESI): 470.43(M+H+).
실시예 XXXVII
2-{3-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(58)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(4-클로로페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 469.97의 생성물(58)을 제공한다.
(C26H28ClNO5), MS(ESI): 470.40(M+H+).
실시예 XXXVIII
2-{3-[2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(59)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-메틸페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 449.55의 생성물(59)을 제공한다.
(C27H31NO5), MS(ESI): 450.53(M+H+).
실시예 XXXIX
2-{3-[2-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(61)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2- (3,4-디메틸페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 463.58의 생성물(50)을 제공한다.
(C28H33NO5), MS(ESI): 464.22(M+H+).
실시예 XL
2-[3-[2-(2,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(62)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(2, 4-디메틸페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 463.58의 생성물(62)을 제공한다.
(C28H33NO5), MS(ESI): 464.22(M+H+).
실시예 XLI
2-{3-[2-(2-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(63)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(2-메틸페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 449.55의 생성물(63)을 제공한다.
(C27H31NO5), MS(ESI): 450.20(M+H+).
실시예 XLII
2-{3-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(64)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 519.52의 생성물(64)을 제공한다.
(C27H28F3NO6), MS(ESI): 520.20(M+H+).
실시예 XLIII
2-{3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(67)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 495.58의 생성물(67)을 제공한다.
(C28H33NO7), MS(ESI): 496.20(M+H+).
실시예 XLIV
2-{3-[2-(3-시아노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸-6-메틸벤조산(68)
2-{3-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산 13mg 및 시안화아연 25mg을 디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 충전시킨 다음, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 20mg을 가한다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 이로써, 무정형 담황색 고체로서 화합물(68)을 제공한다.
C27H28N2O5(460.53), MS(ESI): 461.20(M+H+).
실시예 XLV
2-메틸-6-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산(69)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-페닐-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 435.52의 생성물(69)을 제공한다.
(C26H29NO5), MS(ESI): 436.32(M+H+).
실시예 XLVI
2-메틸-6-[3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산(70)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(4-메틸페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 449.55의 생성물(70)을 제공한다.
(C27H31NO5), MS(ESI): 450.36(M+H+).
실시예 XLVII
2-{3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸}-6-메틸벤조산(71)
메틸 2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 및 2-(4-메톡시페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸은, 실시예 50과 유사하게, 분자량 465.55의 생성물(71)을 제공한다.
(C27H31NO6), MS(ESI): 466.37(M+H+).

Claims (55)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    환 A는 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이며, 당해 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
    R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    X는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
    Y는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이며, 당해 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
    R1, R2 및 R4가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
    R5가 (C1-C6)-알킬이고;
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    X가 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있으며;
    Y가 (C1-C6)-알칸디일이고, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이고;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    X가 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
    Y가 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    환 A는 사이클로헥산디일이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    X는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있고;
    Y는 (C1-C6)-알칸디일이며, 당해 알칸디일 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 치환될 수 있다.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 과중성지방혈증 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, II형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 증후군 X 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 내당능 장애(disturbed glucose tolerance) 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 고지혈증 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 비만증 치료용 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 알츠하이머병 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 염증 치료용 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 과중성지방혈증 치료용 약제학적 조성물.
  26. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, II형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  27. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 증후군 X 치료용 약제학적 조성물.
  28. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 내당능 장애(disturbed glucose tolerance) 치료용 약제학적 조성물.
  29. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 고지혈증 치료용 약제학적 조성물.
  30. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 비만증 치료용 약제학적 조성물.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
  34. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 치료용 약제학적 조성물.
  35. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 알츠하이머병 치료용 약제학적 조성물.
  36. 제3항에 따르는 화합물을 포함하는, 염증 치료용 약제학적 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 과중성지방혈증 치료용 약제학적 조성물.
  42. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, II형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  43. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 증후군 X 치료용 약제학적 조성물.
  44. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 내당능 장애(disturbed glucose tolerance) 치료용 약제학적 조성물.
  45. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 고지혈증 치료용 약제학적 조성물.
  46. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 비만증 치료용 약제학적 조성물.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
  50. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 치료용 약제학적 조성물.
  51. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 알츠하이머병 치료용 약제학적 조성물.
  52. 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 염증 치료용 약제학적 조성물.
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
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