HRP20040199A2

HRP20040199A2 - Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar activators

Info

Publication number: HRP20040199A2
Application number: HR20040199A
Authority: HR
Inventors: Glombik Heiner; Falk Eugen; Frick Wendelin; Keil Stefanie; Sch�fer Hans-Ludwig; Schwink Lothar; Wendler Wolfgang
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-17
Publication date: 2005-04-30
Also published as: MA27134A1; RU2330846C2; RU2004109586A; TWI305724B; CA2458210C; IL160556A0; RS16704A; EE05418B1; JP4436129B2; JP2005525294A; US6624185B2; HK1067560A1; PE20030414A1; EE200400059A; MXPA04001850A; MY132789A; AU2002333456A2; TNSN04039A1; KR20040036924A; WO2003020269A1

Description

Diarilni cikloalkilni derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao lijeka

Izum se odnosi na diarilne cikloalkilne derivate kao i na njihove fiziološki podnošljive soli i njihove fiziološki funkcionalne derivate.

Strukturno slični spojevi za liječenje hiperlipidemije i dijabetesa su već opisani u stanju tehnike (PCT/US/00/11490).

Izum se temelji na zadatku da se priprave spojevi koji imaju terapeutski koristan učinak sniženja triglicerida s povoljnim utjecajem na metabolizam lipida i ugljikohidrata, posebno kod slike bolesti dislipidemije, dijabetesa tipa II i metaboličkih sindroma/sindroma X. Zadatak se je posebno sastojao u tome da se priprave spojevi s poboljšanim učinkom u usporedbi sa spojevima poznatim iz PCT/US14490. To se je trebalo postići naročito s aktiviranjem PPARα receptora.

Izum se stoga odnosi na spojeve formule I

[image]

u kojoj

prsten A je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u cikolalkilnim ili cikloalkenilnim prs tenovima jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima;

R1, R2, R4, R5 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil;

R3 je H, (C1-C6)-alkil;

X je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima;

Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Prednost daje se spojevima formule I, u kojoj

prsten A je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u cikloalkilnim ili cikloalkenilnim prs tenovima jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima;

R1, R2, R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil;

R5 je (C1-C6)-alkil;

R3 je H, (C1-C6)-alkil;

X je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma je zamijenjeno s kisikovim atomima;

Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihovim fiziološki podnošljivim solima.

Posebnu prednost daje se spojevima formule I, u kojoj

prsten A je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil;

R1, R2 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil;

R3 je H, (C1-C6)-alkil;

Sasvim posebnu prednost daje se spojevima formule Ia sa strukturom Ia

[image]

u kojoj

prsten A je cikloheksil;

R3 je H, (C1-C6)-alkil;

Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu je u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihovim fiziološki podnošljivim solima.

Izum se odnosi na spojeve formule I u obliku njihovih racemata, racemičnih smjesa i čistih enantiomera, kao i njihovih diastereomera i njihovih smjesa.

Alkilni ostaci u supstituentima R1, R2, R3, R4, i R5 mogu imati ravan ili razgranati lanac.

Zbog njihove više topivosti u vodi u usporedbi s polaznim, odnosno bazičnim spojevima, farmaceutski podnošljive soli su posebno prikladne za medicinske primj ene. Te soli moraju imati farmaceutski podnosij iv anion ili kation. Prikladne farmaceutski podnošljive kiselinske adicijske soli spojeva prema izumu su soli anorganskih kiselina kao što su soli solne kiseline, bromo-vodične, fosforne, metafosforne, dušične i sumporne kiseline, kao i soli organskih kiselina, kao npr. octene kiseline, benzolsulfonske, benzojeve, limunske, etan-sulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, isetionske, mliječne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, jantarne, p-toluolsulfonske i vinske kiseline.

Prikladne farmaceutski podnošljive bazične soli su amonijeve soli, soli alkalijskih metala (kao natrijeve i kalijeve soli) i zemno alkalijske soli (kao magnezijeve i kalcijeve soli).

Soli s farmaceutski nepodnošljivim anionom, kao na primjer trifluoracetat, spadaju također u opseg izuma kao korisni međuproizvodi za proizvodnju ili za čišćenje farmaceutski podnošljivih soli i/ili za upotreba u neterapeutskim, na primjer in-vitro primjenama.

Pojam "fiziološki funkcionalnog derivata", koji se ovdje rabi, označava svaki fiziološki podnošljiv derivat spoja formule I prema izumu, npr. ester, koji dat sisavcu, kao npr. čovjeku, može (izravno ili posredno) dati spoj formule I ili se može prevesti u njegov aktivan metabolit.

U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se također predlijekovi spojeva prema izumu, kao što su na primjer oni koji su opisani u H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Takovi predlijekovi mogu se in vivo metabolizirati u spoj prema izumu. Sami predlijekovi mogu ili ne moraju biti učinkoviti.

Spojevi prema izumu mogu također biti u različitim polimorfnim oblicima, npr. kao amorfni i kristalinični polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici spojeva prema izumu spadaju u opseg izuma i oni predstavljaju daljnji aspekt izuma.

Nadalje, svi navodi "spoja (spojeva) formule I" odnose se na spoj (spojeve) formule I kako su pretodno opisani, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate kako su ovdje opisani.

Količina spoja formule I, koja je potrebna da se postigne željeni biološki učinak, ovisi o nizu faktora, npr. o odabranom specifičnom spoju, o predviđenoj upotrebi, načinu davanja i o kliničkom stanju pacijenta. Općenito, dnevna doza je u području od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg i 50 mg) po danu i po kilogramu tjelesne težine, npr. 3 - 10 mg/kg/danu.

Intravenska doza može biti npr. u području od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a ona koja je prikladna kao infuzija može se dati količinom od 10 ng do 100 ng po kilogramu u minuti. Prikladne infuzijske otopine za tu svrhu mogu sadržavati npr. od 0,1 ng do 10 mg, tipično od l ng do 10 mg po mililitri. Pojedinačne doze mogu sadržavati npr. od l mg do 10 g aktivne tvari. Tako ampule za injekcije mogu sadržavati, na primjer, od l mg do 100 mg, a formulacije za oralno davanje, kao što su na primjer tablete ili kapsule, mogu sadržavati na primjer od 1,0 do 1000 mg, tipično od 10 do 600 mg. Za terapiju gore navedenih stanja mogu se upotrijebiti spojevi formule I sami kao takovi, no međutim oni se daju ponajprije s podnošljivim nosačem u obliku farmaceutske formulacije. Nosač naravno mora biti podnošljiv u smislu da je on kompatibilan s drugim sastojcima i da ne šteti zdravlju pacijenta. Nosač može biti kruta tvar ili tekućina ili oboje, i spoj se ponajprije formulira kao pojedinačna doza, na primjer kao tablete koje mogu sadržavati od 0,05% do 95 mas. % aktivne tvari. Također mogu biti prisutne i druge farmaceutski aktive tvari, uključiv druge spojeve formule I.

Farmaceutske formulacije prema izumu mogu se proizvesti poznatim farmaceutskim postupcima, koji se uglavnom sastoje u tome da se sastojci pomiješaju s farmakološki podnošljivim nosačem i/ili pomoćnim tvarima.

Farmaceutske formulacije prema izumu su takove koje su prikladne za oralno, rektalno, lokalno, peroralno (npr. suplingvalno) i parenteralno (npr. supkutano, intra-muskularno, intradermalno ili intravensko) davanje, pri čemu najpovoljniji način davanja ovisi u svakom pojedinačnom slučaju o vrsti i težini stanja koje se liječi i o vrsti dotičnog upotrijebljenog spoja formule I. U opseg izuma spadaju također i formulacije u obliku dražeja i formulacije u obliku dražeja za usporeno oslobađanje aktivne tvari. Prednost se daje formulacijama otpornim prema kiselinama i želučanom soku. Prikladne prevlake koje su otporne prema želučanom soku obuhvaćaju celulozni acetat ftalat, polivinal acetat ftalat, hidroksipropilmetil-celulozni ftalat i anionske polimere metakrilne kiseline i metil estera metakrilne kiseline.

Prikladni farmaceutski spojevi za oralno davanje mogu biti u odvojenim jedinicama, kao što su na primjer kapsule, kapsule od hostije, pastile ili tablete, koje u svakom slučaju sadrže određenu količinu spoja formule I; kao prah ili granulat; kao otopine ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tekućini; ili kao emulzije ulja u vodi ili emulzije vode u ulju. Te formulacije se mogu proizvesti, kako je već spomenuto, bilo kojim prikladnim farmaceutskim postupkom koji obuhvaća stupanj u kojem se aktivnu tvar dovede u dodir s nosačem (koji se može sastojati od jednog ili više dodatnih sastojaka). Općenito, formulacije se proizvode jednolikim i homogenim miješanjem aktivne tvari s tekućim i/ili fino usitnjenim krutim nosačem, nakon čega se proizvod oblikuje prema potrebi. Tako se na primjer tablete proizvode tako da se prah ili granulat spoja spreša ili oblikuje prema potrebi s jednim ili više dodatnih sastojaka. Isprešane tablete se mogu proizvesti tabletiranjem spoja u slobodnom tekućem obliku, kao što je na primjer prah ili granulat, prema potrebi pomiješan s veznim sredstvom, kliznim sredstvom, inertnim sredstvom za razrjeđivanje i/ili s jednim (ili više) površinski aktivnih, disperznih sredstava u prikladnoj miješalici. Oblikovane tablete se mogu proizvesti oblikovanjem praškastog spoja navlaženog s inertnim tekućim sredstvom za razredivanj e na prikladnom stroju.

Farmaceutske formulacije koje su prikladne za per-oralno (suplingvalno) davanje obuhvaćaju pastile, koje sadrže spoj formule I zajedno sa sredstvom za okus, obično saharozom i gumom arabikom ili tragantom, i pastile koje sadrže spoj u inertnoj osnovi kao što su želatina i glicerin ili saharoza i guma arabika.

Prikladne farmaceutske formulacije za parenteralno davanje obuhvaćaju ponajprije sterilne vodene pripravke spoj a formule I, koj i su ponajprije i zotonični s krvi predviđenog primatelja. Ti pripravci se daju ponajprije intravenski, iako se davanje može izvršiti također i supkutano, intramuskularno ili intradermalno kao injekcija. Ti pripravci se mogu proizvesti ponajprije tako da se spoj pomiješa s vodom i dobivenu otopinu se sterilizira i učini izotoničnom s krvi. Injekcijski pripravci prema izumu sadrže općenito od 0,1 do 5 mas. % aktivnog spoja.

Prikladne farmaceutske formulacije za rektalno davanje su ponajprije pojedinačni čepići. Oni se mogu proizvesti tako da se spoj formule I pomiješa s jednim ili više uobičajenih krutih nosača, na primjer s kakao maslacem, i dobivenu smjesu se dovede u odgovarajući oblik.

Prikladne farmaceutske formulacije za lokalnu primjenu na koži jesu ponajprije masti, kreme, losioni, paste, sprejevi, aerosoli ili ulja. Kao nosači se mogu upotrijebiti vazelin, lanolin, polietilen glikol, alkohol i kombinacije dviju ili više tih tvari. Aktivna tvar je prisutna općenito koncentracijom od 0,1 do 15 mas. % formulacije, na primjer od 0,5 do 2%.

Također je moguće i transdermalno davanje. Prikladne farmaceutske formulacije za transdermalnu primjenu mogu biti obliku pojedinačnog flastera prikladnog za dugotrajni tijesan dodir s epidermom pacijenta. Takovi flasteri sadrže prikladno aktivnu tvar u, prema potrebi, puferiranoj vodenoj otopini, otopljenu i/ili dispergiranu u adhezijskom sredstvo ili dispergiranu u polimeru. Prikladna koncentracija aktivne tvari iznosi pribl. od 1% do 35%, ponajprije pribl, 3% do 15%. Posebnu mogućnost predstavlja oslobađanje aktivne tvari/ kako je opisano na primjer u Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986), elektro-transportom ili ionoforezom.

Predmet izuma je nadalje postupak za proizvodnju spojeva opće formule I, koji je karakteriziran time, da se spojevi formule I dobiju postupkom u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom:

[image]

U tu svrhu spoj opće formule A, u kojoj R1, R2, R4 i X imaju gore navođena značenja, reagira s Na u acetonu uz grijanje 12 do 24 sati pod refluksom, čime se dobije spoj opće formule B.

Spoj opće formule B reagira sa spojem opće formule C, u kojoj n i m mogu u svakom slučaju biti 0-5, čime se dobije spoj opće formule E, u kojoj R1, R2, R4, m, n i X imaju gore opisana značenja. Pri tome se a) C deprotonira u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid ili terta-hidrofuran, s natrijevim hidridom pri sobnoj temperaturi i zatim reagira s halogenidom pri pribl. 70°C ili b) komponentu C se najprije grije više sati s dibutilcinkovim oksidom u toluolu sa separatorom vode i zatim se on, uz dodatak dimetilformamida, cezijevog fluorida i jodida B i miješanjem više sati pri sobnoj temp. prevede u spoj E.

Spoj opće formule E reagira sa spojem opće formule D, u kojoj Y ima gore navedeno značenje, čime se dobije spoj opće formule F, u kojoj R1, R2, R4, R5 X i Y imaju gore opisana značenja. Za povezivanje eterske veze, spoj E se, na primjer, deprotonira u mješavini dimetilformamida i tetrahidrofurana s jakom bazom, kao što je Na hidrid, pri sobnoj temp. i zatim se alkilira s komponentom D ponajprije uz dodatak Na jodida.

Spoj opće formule F se prevede u spoj formule I tako da se estersku funkcionalnu skupinu podvrgne saponifikaciji, na primjer grijanjem s kalijevim hidroksidom u alkoholu (etanol, terc. butanol), i skupinu karbonske kiseline formule I se oslobodi pomoću kiseline. Tu skupinu karbonske kiseline se može derivatizirati uobičajenim postupcima u skupinu formule -(C=O)-OR3, u kojoj R3 ima gore navedeno značenje.

Spojevi formule I odlikuju se povoljnim djelovanjem na poremećaje metabolizma. Oni utječu, pozitivno na metabolizam

masti i šećera, posebno smanjuju količinu triglicerida i prikladni su za prevenciju i liječenje tipa II dijabetesa i arterioskleroze.

Ovi spojevi se mogu dati sami ili u kombinaciji s jednom ili više drugih farmakološki učinkovitih tvari koje imaju, na primjer, povoljan učinak na poremećaje metabolizna i koje su odabrane na primjer iz skupine koju čine antidiabetici, antiadipozici, aktivne tvari za sniženje krvnog tlaka i aktivne tvari za liječenje i/ili prevenciju komplikacija koje uzrokuje dijabetes ili koje su povezane s dijabetesom.

Kao daljnje farmakološki učinkovite tvari posebno su prikladni:

Svi antidiabetici koji su navedeni u Roten Liste 2001, poglavlje 12. Oni se mogu kombinirati sa spojevima formule I prema izumu posebno za sinergističko poboljšanje učinka. Davanje kombinacije aktivnih tvari može se izvršiti odvojenim davanjem aktivnih tvari pacijentu ili u obliku kombiniranog pripravka, pri čemu se u jednom farmaceutskom pripravku nalazi više aktivnih tvari. Većina dalje navedenih aktivnih tvari opisane su u USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabetici obuhvaćaju inzulin i inzulinske derivate, kao što je npr. Lantus® (vidi www.lantus.com) ili HMR 1964, inzulin brzog djelovanja (vidi US 6,221,633), GLP-1 derivati, kao npr. svi koji su opisani u WO 98/08871 tvrtke Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne tvari koje djeluju oralno.

Hipoglikemijske aktivne tvari koje djeluju oralno obuhvaćaju ponajprije suloniluree, bigvanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, antagoniste glukagona, GLP-1 agoniste, sredstva za otvaranje kalijevog kanala, kao što su npr. sredstva opisana u WO 97/26265 i WO 99/03861 tvrtke Novo Nordisk A/S, inzulinske senzibilizatore, inhibitore jetrenih enzima, koji sudjeluju u stimulaciji gluko-neogeneze i/ili glikogenolize, modulatore vezanja glukoze, spojeve koji mijenjaju metabolizam masti kao antihiper-lipidemij ske aktivne tvari i antilipidemijske aktivne tvari, spojeve koji ograničavaju uzimanje hrane, PPAR i PXR agoniste i aktivne tvari koje djeluju na kalijev kanal beta stanica ovisan o ATP.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom HMG-CoA-reduktaze kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin ili rosuvastatin.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su npr. ezetimib, tikvezid, pamakvezid.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s PPAR gama agonistom, kao što je

npr. rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, Gl 262570.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s PPAR alfa agonistom, kao što je npr. GW 9578, GW 7647.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s miješanim PPAR alfa/gama agonistima, kao što su npr. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao što su oni koji su opisani u PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE 10142734.4.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s fibratom, kao što je npr. fenofibrat, klofibrat, bezafibrat.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s MTP-inhibitorom, kao što su npr. implitapid, BMS-201038, R-103757.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daj u se u koinbinaciji s inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi npr. US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao što je npr. HMR 1741.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaci j i sa CETP-inhibitorom, kao što j e npr. JTT-705.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s polimernim sredstvom za apsorpciju žučne kiseline, kao što je npr. holestiramin, kolesevelam.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inducerom LDL-rezeptora (vidi US 6,342,512), kao što je npr. HMR1171, HMR1586.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s ACAT-inhibitorom, kao što je npr. avasimib.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s antioksidantom, kao što je npr. OPC-14117.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom lipoprotein-lipaze, kao što je npr. NO-1886.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom ATP-citrat-liaze, kao što je npr. SB-204990.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom skvalen sintetaze, kao što je npr. BMS-188494.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s lipoprotein(a) antagonistom, kao što je npr. CI-1027 ili nikotinska kiselina.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom lipaze, kao što je npr. orlistat.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inzulinom.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji sa sulfonilureom, kao što je npr. tolbutamid, glibenclamid, glipizid ili glimepirid.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daj u se u kombinaciji s bigvanidom, kao što je npr. metformin.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s meglitinidom, kao što je npr. repaglinid.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s tiazolidindionom, kao što su npr. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili spojevi koji su opisani u WO 97/41097 tvrtke Dr. Reddi's Research Foundation, posebno 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s inhibitorom α-glukozidaze, kao što je kao npr. miglitol ili akarboza.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s aktivnom tvari koja djeluje na ATP ovisan kalijev kanal beta stanica, kao što je npr. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glimepirid ili repaglinid.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s više od jednog prethodno navedenog spoja, npr. u kombinaciji sa sulfonilureom i metf orminom, sa sulfonilureom i akarbozom, repaglinidom i metforminom, s inzulinom i sa ulfonilureom, s inzulinom i metforminom, inzulinom i troglitazonom, inzulinom i lovastatinom, itd.

U jednom izvedbenom obliku spojevi prema izumu formule I daju se u kombinaciji s modulatorima CART-a (vidi "Cocaine-amphetamine-regulated trahscript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A, et al., M.: Hormone and metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), s NPY-antagonistima kao što je npr. naftalin-1-sulfohska kiselina-{4-[(4-amino-kinazolin-2-il-amino)-metil]-ciklo-heksilmetil}-amid; s hidrokloridom (CGP71683A) ), s MC4-agonistima (npr. 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalin-2-karbonska kiselina-[2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-klor-fenil)-2-okso-etil]-amid; (WO 01/91752)), s oreksin-antagonistima (npr. 1-(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[1,5]-naftiridin-4-il-urea; s hidrokloridom (SB-334867-a)), s H3-agonistom kao što je sol oksalne kiseline (3-ciklo-heksil-1-(4,4-ditnetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo [4,5-c]-piridin-5-il)-propan-1-ona (WO 00/63208)); s TNF-agonistima, sa CRF-antagonistima (npr. [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (WO 00/66585)), sa CRF BP-antagonistima (npr. urokortin), s urokortin-agonistima, s β3-agonistima (npr. 1-(4-klor-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-il-oksi)-etilamino]-etanol; s hidrokloridom (WO 01/83451)), s MSH agonistima (agonisti hormona koji stimulira melanocite), sa CCK-A agonistima (npr. {2-[4-(4-klor-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-il-karb-amoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-octena kiselina trifluor-acetat (WO 99/15525))/ s inhibitorima ponovnog trošenja serotonina (npr. deksfenfluramin), s miješanim serotoninskim i noradrenergnim spojevi (npr. WO 00/71549), s 5HT-agonistima, npr. 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin oksalat (WO 01/09111), s bombesin-agonistima, galanin-antagonisti, s hormonom rasta (npr. humani hormon rasta), sa spojevima koji oslobađaju hormon rasta (6-benziloksi-1-(2-diizopropilaminb-etil-karbamoil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-karboksilna kiselina-terc-butil ester (WO 01/85695)), s TRH-agonistima (vidi npr. EP 0 462 884), s 2- ili 3-modulatorima oslobođenog proteirta, s leptin agonistima (vidi npr. Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C.; Rozhavskaγa-Arena, Marina; Grasso, Patricia, Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), s DA-agonistima (Bromocriptin, Dopreksin), s inhibitorima lipaze/amilaze (npr. WO 00/40569), s PPAR-modulatorima (npr. WO 00/78312), s RXR-modulatorima ili s TR-β-agonistima.

U jednom izvedbenom obliku izuma daljnja aktivna tvar je leptin, vidi npr. "Perspectives in the terapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapγ (2001), 2(10), 1615-1622).

U jednom izvedbenom obliku izuma daljnja aktivna tvar je deksamfetamin ili amfetamin.

U jednom izvedbenom obliku izuma daljnja aktivna tvar je fenfluramin ili deksfenfluramin.

U jednom izvedbenom obliku izuma daljnja aktivna tvar je sibutramin.

U jednom izvedbenom obliku izuma daljnja aktivna tvar je orlistat.

U jednom izvedbenom obliku izuma daljnja aktivna tvar je mazindol ili fentermin.

U jednom izvedbenom obliku spojevi formule I daju se u kombinaciji s balastnim tvarima, ponajprije netopivim balastnim tvarima, (vidi npr. Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hyper-cholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax je proizvod koji sadrži karob tvrtke Fa. Nutrinova, Nutrijtion Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/ Main)). Kombinacija s Caromax®-om može se dati u pripravku ili odvojenim davanjem spojeva formule I i Caroiftax®-a. Pri tome, Caromax® može biti u obliku živežne namirnice, kao npr. u pecivu ili u pahuljicama.

Podrazumijeva se da svaka prikladna kombinacija spojeva prema izumu s jednim ili više prethodno navedenih spojeva i po izboru s jednom ili više daljnjih farmakološki učinkovitih tvari spada u opseg zaštite predloženog izuma.

[image]

Ovaj izum odnosi se nadalje na upotrebu spojeva formule I i njihovih farmaceutskih formulacija kao sredstva za vezanje PPAR-ligand receptora. Sredstva za vezanje PPAR-ligand receptora prema izumu prikladna su kao agonisti ili antagonisti PPAR receptora.

Peroksisom-proliferator-aktivirani receptori (PPAR) mogu se podijeliti u tri podtipa: PPARα, PPARδ i PPARγ. Oni se kodiraju s različitim genima (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Postoje nadalje i dva izotopa od PPARγ, PPARγ1 i γ2. Ta dva proteina se razlikuju u 30 NH2-terminalnih amino kiselina i oni su rezultat drugačijeg umetanja promotora i različitog cijepanja mRNA (Vidal-Puig, Jiminez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561,1996).

Kod PPAR-moduliranih bioloških procesa radi se o takovim procesima koji se moduliraju s receptorima ili s kombinacijama receptora koji reagiraju na PPAR receptor ligande opisane u ovom patentnu. Ti procesi obuhvaćaju, na primjer, transport plazmalipida i katabolizam masnih kiselina, regulaciju osjetljivosti prema inzulinu i količinu šećera u krvi, koji sudjeluju u hipoglikemiji/ hiperinzulinizrnu (koji nastaju zbog funkcionalnih poremećaja beta stanica pankreasa, tumora koji secerniraju insulin i/ili autoimunosne hipoglikemije zbog auto-antitijela prema inzulinu, inzulin receptora, ili autoantitijela koja imaju stimulirajući učinak na beta stanice pankreasa), diferencijacije makrofaga, koja dovodi do stvaranja aterosklerotičnog plaka, do upanih reakcija, karcinogeneze, hiperplazije ili diferencijacije adipocita.

Adipoza je prekomjerno skupljanje masnog tkiva. Mlađi radnici na tom području su pokazali da PPARγ ima središnju ulogu u ekspresiji gena i diferencijaciji adipocita. Prekomjerno masno tkivo je povezano s razvojem teških oboljenja kao što su na primjer dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM), hipertonija, bolesti koronarnih arterija/ hiperMpidemija, adipoza i određene maligne slike bolesti.

Adipociti se mogu očitovati stvaranjem tumorskog nekroznog faktora α (TNFα) i drugih molekula također na homeostazi glukoze.

Dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM) ili tip II dijabetesa je češći oblik dijabetesa. Od tog oblika bolesti pati pribl. 90-95% pacijenata s hiperglikemijom. Po svoj prilici kod NIDDM-a postoji smanjenje mase beta stanica pankreasa, više različitih poremećaja u izlučivanju inzulina ili smanjena osjetljivost tkiva prema inzulinu. Simptomi tog oblika dijabetesa obuhvaćaju umor, čestu žeđ, glad, mutan vid, česte infekcije i sporo zacjeljivanje rana, dijabetska oštećenja živaca i oboljenja bubrega.

Rezistencija prema metaboličkom djelovanju inzulina je glavna značajka dijabetesa koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM). Inzulinsku rezistenciju karakterizira pogrešno uzimanje i pretvorba glukoze u ciljnim organima osjetljivim prema inzulinu kao što su na primjer adipociti i mišići kostura, kao i pogrešna inhibicija hepatičke gluko-neogeneze. Funkcionalni nedostatak inzulina i nedovoljno potiskivanje hepatične glukoneogeneze s inzulinom dovodi do hiperglikemije u stanju kad čovjek ne jede. Beta stanice pankreasa kompenziraju inzulinsku rezistenciju, pri čemu one pojačavaju secerniranje inzulina. Ipak beta stanice ne mogu to visoko stvaranje inzulina pravilno održavati, tako da dolazi do izlučivanja inzulina uzrokovanog s glukozom i do pogoršanja homeostaze glukoze i konačno do razvoja izrazitog dijabetesa.

Hiperinzulinemija je također povezana s inzulinskom rezistencijom, hipertrigliceridemijom i povišenom koncentracijom lipoproteinena niže gustoće u plazmi. Povezanost inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije s tim poremećajima metabolizma nazvana je "sindrom X" i ona je jako povezana s povišenim rizikom od hipertonije i oboljenja koronarnih arterija.

Metformin je stručnjaku poznat za liječenje dijabetesa kod ljudi (US patent br. 3,174,901). Metformin potiče primarno smanjeno stvaranje glukoze u jetri. Poznato je da Trogtitazon® djeluje primarno na poboljšanje sposobnosti mišića kostura da reagiraju na inzulin i vežu glukozu. Poznato je da se kombiniranu terapiju metformina i troglitazona može primijeniti za liječenje poremećaja koji se pojavljuju s diabetesom (DDT 3:79-88, 1998).

Opaženo je, da PPARγ aktivatori, posebno Troglitazon® kod liposarkoma (masni tumori) pretvaraju tkivo raka u normalne stanice (PNAS 96:3951-3956, 1999). Misli se, nadalje, da PPARγ aktivatori mogu biti korisni za liječenje raka dojke i crijeva (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).

Nadalje, PPARγ aktivatori, kao na primjer Trogtitazon®, se također upotrebljavaju za liječenje sindroma policističnog ovarija (PCO). Taj sindrom, koji se pojavljuje kod žena, karakterizira kronična anovulacija i hiperandrogenizam. Kod žena s tim sindromom je također često prisutna i inzulinska rezistencija i povišen rizik od razvoj a dijabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).

Ukratko, otkriveno je, nadalje, da PPARγ aktivatori povisuju stvaranje progesterona i inhibiraju genezu steroida u kulturama stanica granuloza i stoga mogu biti prikladni za liječenje klimakterija (US patent br. 5,814,647, Urban etal., 29. septembra 1998; B. Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Klimakterij je definiran kao sindrom endokrinih, somatičnih i psiholoških promjena, koje se kod žena pojavljuju na kraju faze sposobnosti za plodnost.

Peroksisomi su stanične organele, koje učestvuju u kontroli redoks potencijala i oksidativnog stresa stanica, pri čemu oni metaboliziraju velik broj supstrata, kao što je na primjer vodikov peroksid. Postoji niz poremećaja koji su povezani s oksidativnim stresom. Tu spadaju, na primjer, upalne reakcije na ozljedama tkiva, patogeneza emfizema, ozljede organa povezane s ishemijom (šok), oštećenja srca inducirana s doksorubicinom, hepatotoksičnost inducirana s lijekovima, ateroskleroza i oštećenja pluća uzrokovana s hiperoksijom, u svakom slučaju sa stvaranjem vrste reaktivnog kisika i promjenom stanica sposobnih za redukciju. Zbog toga se misli da PPARα aktivatori mogu biti između ostalog korisni i za regulaciju redoks potencijala i oksidativnog stresa u stanicama i za lij ečenj e tih poremećaja (Pointer et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).

Također je otkriveno da PPARα agonisti inhibiraju s NFKB posredovanu transkripciju i time moduliraju različite upalne reakcije, kao što je na primjer enzimpfada sintaze dušikovog oksida (NOS) i ciklooksigenaze-2 (COX-2) koju se može inducirati (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidologγ, 10, 151-9) i stoga se mogu upotrijebiti za terapeutske zahvate u velikom broju upalnih bolesti i drugim patološkim stanjima (Colville-Nash et al., Journal of Immunologi, 161,978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998).

Proliferatori peroksisoma aktiviraju PPAR, a oni opet djeluju kao faktori transkripcij e i uzrokuju diferencijaciju, rast stanica i proliferaciju peroksisoma. Također se misli da PPAR aktivatori imaju neku ulogu kod hiperplazije i karcinogeneze i da mijenjaju enzimske sposobnosti stanica u životinjama, kao što su na primjer stanice glodavaca, ali ipak se čini da ti PPAR aktivatori imaju samo minimalan negativan učinak na ljudske stanice (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Aktiviranje PPAR-a dovodi do brzog porasta gama glutamil transpeptidaze i katalaze.

PPARα se aktivira s nizom masnih kiselina srednje duljine i s masnim kiselinama dugačkog lanca i on učestvuje u stimulaciji β-oksidacije masnih kiselina u tkivu jetre, srca, mišića kostura i smeđeg masnog tkiva (Issemann i Green, ibid.; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Farmakološki PPARα aktivatori, kao na primjer fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil i bezafibrat, također sudjeluju u značajnom smanjenju triglicerida u plazmi, kao i u velikom smanjenju LDL-holesterina, i oni se upotrebljavaju posebno za liječenje hipertrigliceridemije, hiperlipidemije i adipoze. Također je poznato da PPARα sudjeluje u upalnim poremećaj ima (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

Ljudski nuklearni receptor PPARδ bio je kloniran iz cDNA knjižnice stanica ljudskog osteosarkoma i potpuno su ga opisali A. Schmidt et al. u Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992). Sadržaj te publikacije uzet je u obzir u ovom patentu. Treba napomenuti da se PPARδ označava u literaturi također i kao PPARβ i kao NUC1, pri čemu se svaki od tih naziva odnosi na isti receptor. Tako se receptor, na primjer kod A. Schmidt et al. u Molecular Endocrinologγ, 6:1634-1641, 1992 označava kao NUC1. PPARδ je također utvrđen u embrionalnim, kao također i u odraslim tkivima. Opisano je da taj receptor sudjeluje u regulaciji ekspresije nekoliko gena specifičnih za masti i da ima neku ulogu u procesu adipogeneze (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995). Zna se da su aterosklerotična oboljenja uzrokovana s nizom faktora kao što je na primjer hipertonija, dijabetes, mala količina lipoproteina više gustoće (HDL) i visoka količina lipoproteina niže gustoće (LDL). Dodatno, za smanjenje rizika zbog učinka na koncentraciju lipida u plazmi i drugih faktora rizika, PPARα agonisti imaju izravan ateroprotektivan učinak (Frick, M. H. et al., 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1:257-63).

Nedavno je utvrđeno da su PPARδ agonisti korisni za povišenje količine HDL-a i stoga su prikladni za liječenje aterosklerotičnih oboljenja (Leibowitz et al., WO/9728149). Aterosklerotične bolesti obuhvaćaju bolesti krvnih žila, koronarnu bolest srca, cerebrovaskularne bolesti i bolesti perifernih krvnih žila. Koronarna bolest srca obuhvaća smrt zbog koronarne srčane bolesti, infakt miokarda i koronarnu revaskularizaciju. Cerebrovaskularne bolesti obuhvaćaju ishemijski ili hemoralgičan infarkt i prolazne ishemijske napade.

Podtipovi PPARγ sudjeluju u aktiviranju diferencijacije adipocita i oni nemaju nikakve uloge u stimulaciji proliferacije peroksisoma u jetri. Aktiviranje PPARγ sudjeluje u diferencijaciji adipocita zbog aktivacije ekspresije gena specifičnog za adipocite (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). DNA sekvence PPARγ podtipova su opisali Elbrecht et al. u BBRC 224:431-437 (1996). Iako proliferatori peroksisoma, uključiv fibrate i masne kiseline, aktiviraju transkriptorsko djelovanje PPAR-a, samo su J2 derivati prostaglandina, kao metabolit arahidonske kiseline 15-deoksi-delta12, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2), identificirani kao prirodni ligandi koji su specifični za podtip PPARγ, koji se također veže na tiazolidindione. Taj prostaglandin aktivira adipogenezu ovisnu o PPARγ, aktivira PPARα ali samo u visokim koncentracijama (Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehmann, Cell, 83:813-819, 1995). To dalje ukazuje na to da se podtipovi porodice PPAR-a međusobno razlikuju po njihovim farmakološkim reakcijama na ligande.

Iz toga proizlazi da bi spojevi koji aktiviraju PPARα ili također PPARα kao i PPARγ, morali biti učinkoviti hipo-trigliceridemijski lijekovi koji bi se mogli upotrijebiti za liječenje dislipidemije povezane s aterosklerozom, dijabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, sindroma X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-4 (1997) ) i porodične kombinirane hiperlipidemije (FCH). Sindrom X je sindrom, kojeg karakterizira prvi stupanj rezistencije na inzulin koja pospješuje hiperinzulinemiju, dislipidemiju i štetnu toleranciju glukoze i može napredovati do diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu (tip II dijabetesa), a kojeg karakterizira hiperglikemija. FCH karakterizira hiperholesterineinija i hipertrigliceridemija kod istog pacijenta i u istoj porodici.

Predloženi izum odnosi se na spojeve formule I, koji su prikladni za moduliranje PPAR receptora, kao i za niz drugih farmaceutskih primjena koje su s tim povezane.

Spojevi formule I prikladni su posebno za liječenje dislipidemije, inzulinske rezistencije, tipa I i tipa II dijabetesa, poremećaja tolerancije glukoze, sindroma X, debljine, poremećenog uzimanja hrane, tromboze, upala, kardiomiopatije kao i za zaštitu beta stanica zaštitu oksidacije masnih kiselina (vidi npr. Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherrosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, br. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Carline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: f rom transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Učinkovitost spojeva ispitana je kako slijedi.

Za analizu učinkovitosti tvari, koje se vežu na humane PPARalfa i koje se aktiviraju na agonistički način, korištena je stabilno transficirana stanična linija HEK (HEK = e. human embrio kidney, = bubreg ljudskog embrija), koju se ovdje označava kao "PPARalfa reporterska stanična linija".

Djelovanje PPARalfa agonista utvrđeno je trodnevnim pokusom koji je opisan u nastavku.

PPARalpha-reporterska stanična linija uzgana je do 80%-tne konfluencije u DMEM-mediju (br. 41965-039, Life Technologies), koji je sadržavao slijedeće dodatke: 10% cs-FKS-a (fetalni goveđi serum, br. SH-30068.03, Hyclone), antibiotik (0,5 mg/ml zeocina [br. R250-01, Invitrogen], 0,5 mg/ml G418 [br. 10131-019, Life Technologies] , 1% otopine penicilin-streptomicina [br. 15140-031, Life Technologies]) i 2 mM L-glutamina (br. 25030-032, Life Technologies). Uzgajanje je i završeno u standardnim bocama za kulture stanica (br. 33111, Becton Dickinson) u komori za kulture stanipa pri 37°C i 5% CO2. Stanice do 80%-tne konfluencije su isprane jednom s 30 ml PBS-a (br. 14190-094, Life Technologies), s 2 ml otopine tripsina (br. 25300-054, Life Technologies) i obrađene 2 min pri 37°C, preuzete su u 5 ml gore opisanog medija i izbrojene u uređaju za brojenje stanica.

Nakon razrjeđivanja na 500.000 stanica/ml stavljeno je po 100.000 stanica u svaku jamicu mikrotitarske pločice s 96 jamica s prozirnim plastičnim dnom (br. 3610, Corning Costar). Pločice su inkubirane 24 h u komori za kulture stanica pri 37°C i s 5% CO2.

Ispitni PPARalfa agonisti su otopljeni u DMSO koncentracijom od 10 inM. Ta otopina zalihe je razrijeđena u DMEM mediju bez fenol crvenog (br. 21063-029, Life Technologies) koji je bio pomiješan s 5% cs-FKS-a (br. SH-30068.03, Hiclone), 2 mM L-glutamina (br. 25030-032, Life Technologies) i s antibiotikom (Zeocin, G418, penicilin i streptomicin) koji je već opisan kod sadnje stanica.

Ispitne tvari su ispitane na uobičajen način u 11 različitih koncentracija (10 μM; 3,3 μM; l μM; 0,33 μM; 0,1 μM; 0,033 μM; 0,01 μM; 0,0033 μM; 0,001 μM; 0,00033 μM; i 0,0001 μM). Jači spojevi su ispitani u područjima koncentracija od l μM do 10 pM, odnosno 100 nM do l pM.

Medij u koji je prvog dana posađena PPARalfa-reporterska stanična linija odsisan je u cijelosti iz svake jamice i u medij su k stanicama odmah dodane razrijeđene ispitne tvari. Razrjeđivanje i dodavanje tvari može se izvršiti s robotom (Beckman Biomek 2000). Krajnji volumen razrijeđene ispitne tvari u mediju iznosio je 100 μl po jamici mikrotitarske pločice s 96 jamica. Koncentracija u DMSO u pokusu je uvijek ispod 0,1% v/v da bi se izbjegao tosičan učinak otapala na stanice.

U svaku pločicu je stavljen i standardni PPARalfa-agonist, koji je također razrijeđen u 11 različitih koncentracija da bi se dokazalo sposobnost djelovanja pokusa u svakoj pojedinačnoj pločici. Ispitne pločice su inkubirane 24 sata u inkubatoru pri 37°C i s 5% CO2.

PPARalfa-reporterske stanice obrađene s ispitnim tvarima su izvađene iz inkubatora i smrznute tijekom l sata pri -20°C da bi se poboljšalo ližu stanica. Nakon otapanja pločica, koje je trajalo najmanje 30 minuta pri sobnoj temperaturi, u svaku jamicu je dodano s pipetom po 50 μl pufera l (Luc-Screen garnitura br. LSI000, PE Biosystems Tropix) i pločice su zatim prenesene u uređaj za mjerenje luminescencije s jedinicom pipetiranja (Luminoscan Ascent, LabSystems). Rekacija luciferaze je pokrenuta u mjernom uređaju dodatkom s pipetom po 50 μl pufera 2 (Luc-Screen garnitura br. LS1000, PE Biosystems Tropix) u svaku jamicu mikrotitarske pločice s 96 jamica. Pufer je dodan u svaku pojedinačnu jamicu u definiranim i jednakim vremenskim razmacima prema uputama proizvođača uređaja (LabSystems). Svi uzorci su izmjereni točno 16 minuta nakon dodatka pufera 2. Vrijeme mjerenja bilo je 10 sekundi po uzorku.

Neobrađeni podaci iz mjernog uređaja za luminescenciju preneseni su u Microsoft Excel File, Krivulje ovisnosti učinka o dozi, kao i vrijednosti EC50 su izračunate pomoću programa XL.Fit u skladu s podacima dobivenim od proizvođača (IDBS).

Rezultati za djelovanje spojeva formule I prema izumu navedeni su u slijedećoj tablici I.

[image]

Iz tablice I se jasno vidi da spojevi formule I prema izumu aktiviraju PPARα receptore i analogno klinički korištenim fibratima uzrokuju smanjenje triglicerida u organizmu (vidi npr. J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, br. 5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: front transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12:2001, 245-254).

Primjeri koji su dati u nastavku služe za objašnjenje izuma, koji se ne ograničava samo na njih. Izmjerene temperature taljenja odnosno raspadanja (tal.) nisu korigirane i općenito ovise o brzini zagrijavanja.

Primjer I

[image]

3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksanol 3

[image]

U mješavinu od 50 ml dimetilformamida i 50 ml tetrahidrofurana doda se uz hlađenje ledom najprije 2,25 g 80%-tne suspenzije natrijevog hidrida i zatim 5,8 g 1,3-cikloheksandiola. Miješa se još 3 sata pri pribl. 25°C. Zatim se k tome doda 10,5 g 4-klormetil-2-(4-fluorfenil)-oksazola (1), zagrije se na 70°C i kontrolira pomoću tanko-slojne kromatogmfije. Po završenoj pretvorbi prelije se na ledenu vodu i ekstrahira s etil acetatom. Nakon rastavljanja organsku fazu se osuši, koncentrira i ostatak se očisti na silika gelu vakuumskom kromatografijom (etil acetat/n-heptan - 1:1). Dobije se alkohol 3 kao ulje. C16H18FNO3 (291,33) MS (ESI): 292 (M+H+)

2-{3-[2-(4-fluorhfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksil-oksi}-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 5

[image]

U mješavinu od 10 ml dimetilformamida i 20 ml tetra-hidrofurana doda se uz hlađenje ledom 0,3 g suspenzije natrijevog hidrida (80%). Zatim se k tome doda l g alkohola 3 u 5 ml tetra&idrofurana i miješa se l sat pri sobnoj temp. Nakon toga se k tome doda 0,8 g bromida 4 i miješa se uz DC-kontrolu 3-5 sati pri sobnoj temp. do maksimalne pretvorbe. Prelij e se na ledenu vodu, ekstrahira se više puta s etil acetatom, organsku fazu se ispere s malo vode, osuši preko natrijevog sulfata, koncentrira u vakumu i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat:n-heptan = 1:2). Dobije se metil ester 5 kao ulje. C26H28FNO5 (453,52) MS (ESI): 454 (M+H+).

2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksil-oksi}-6-metil-benzojeva kiselina 6

[image]

2 g estera 5 grije se 6 sati pod refluksom u 150 ml terc. butanola i 24 ml 50%-tne kalijeve lužine. 4/5 butanola se odstrani pod vakuumom, razrijedi se s vodom i zakiseli uz hlađenje s ledom. Proizvod se ekstrahira s diklormetariom, osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira se u vakuumu i nakon filtracije ostatka preko silika gela (CH2Cl2/MeOH = 20:1) dobije se kiselinu 6 C25H26FNO5 (432,42) MS (ESI): 433 (M + H+).

Primjer II

[image]

2-(4-fluorfenil)-4-jodmetil-oksazol 2

[image]

31 g (123 ttmola) p-fluorbenzamida i 33 g (123 mmola) 1,3-dikloracetona miješa se 2 sata pri 120°C bez otapala. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, otopi se u 250 ml etil acetata. Tu otopinu se razrijedi sa 400 ml n-heptana i ispere se 3 puta sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se filtrira preko 250 ml silika gela i ispere s 200 ml n-heptan/etil acetata (4:1). Kad se otapalo izdestilira dobije se 4-klormetil-2-(4-fluorfenil)-oksazol 1 kao sirov proizvod. On se otopi u 650 ml acetona i zatim se doda 90 g NaI. Zatim se grije 16 sati pod refluksom, otapalo se maksimalno odstrani, kruti ostatak se suspendira u 200 ml n-heptan/etil acetata (1:1) i profiltrira preko 200 ml silika gela. Talog se ispere još jednom s 500 ml n-heptan/etil acetata (1:1) i organski fazu se koncentrira. Pri zgušnj avanju započinje kristalizacija jodida 2 kao bijelih kristala. DC n-heptan/etila cetat (6:1).

Rf = 0,4 za 2 i Rf = 0,35 za 1.

C10H7FINO (303,08) MS (ESI): 304 (M+H+).

[image]

3a (cis) i 3b (trans)

10,8 g (93, l mmola) cis/trans-1,3-cikloheksandiola i 15,4 g (61,8 ininol) dibutilcinkovog oksida grije se 5 sati u 800 ml toluola sa separatorom vode. Kad se izdestilira 400 ml toluola pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i doda se uzastopce 280 ml suhog DMF-a, 15 g (49,5 mmolova) 2 i 12,7 g (80,1 mmolova) suhog CsF. Heterogenu smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi (DC kontrola edukta 2). Nakon dodatka 200 ml etil acetata ispere se tri puta sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se profiltrira preko 150 ml silika gela i koncentrira. Ostatak kristalizira nakon dodatka n-heptan/etil acetata (6:1). Nakon daljnje prekristalizacije iz n-heptan/etil acetata dobije se proizvod 3a (smjesa cis enantiomera). Smjesu trans enantiomera 3b dobije se iz matičnice nakon koncentriranja i kromatografije. DC n-heptan/etil acetat (1:1).

Rf 3a (cis) = 0,2, Rf 3b (trans)- 0,3.

C16H18FNO3 (291,33) MS (ESI) : 292 (M+H+).

Rastavljanje para enantiomera 3a vrši se pomoću kiralne HPLC. Piri tome, najprije se ispire desnozakrečući

(+) enantiomer, (+) 3a, a zatim lijevozakrečući (-),

(-) enantiomer, (-) 3a (Chiralpak AD 250 x 4,6; aceto-nitril/metanol (9:1).

Pripisivanje apsolutne stereokemije izvršeno je pomoću rentgenske analize strukture estera kamfanske kiseline rastavljenih diasteromera 3.

cis-2-(3-(2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksi-metil)-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 5b

[image]

1,05 g (3,6 mmola) (-)3a, 1,3 g (5,4 mmolova) 4 i 130 mg KI otopi se u 12 ml suhog DMF-a. Nakon dodatka 140 mg (5,7 mmolova) 95%-tnog NaH pusti se miješati l sat pri sobnoj temperaturi. Da bi se dobilo bolje iskorištenje što se tiče edukta (-) 3a, doda se još 2 puta istu količinu spoja 4 i NaH i u svakom slučaju se miješa još l sat. Zatim se pusti stajati preko noći. Reakcijsku otopinu se razrijedi sa 150 ml etil acetata i prelije se na 50 ml vode. Nakon daljnjeg ispiranja 2 puta s otopinom NaCl, organsku fazu se profiltrira preko silika gela, koncentrira i ostatak se očisti vakuumskom kromatgrafijom (n-heptan/ etil acetat, 1:1). Dobije se spoj 5b kao bezbojna amorfna kruta tvar. DC n-heptan/etil acetat (1:1).

Rf - 0,5. C26H28FNO5 (453,52) MS (ESI): 454 (M+H+).

( + )-cis-2-(3-(2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksi-metil)-6-metil-benzojeva kiselina 6b

[image]

4,2 g (9,2 mmolova) spoja 5b otopi se u 120 ml t-BuOH. Nakon dodatka 50 ml 50% KOH aq., kuha se 24 sati pri 100°C. Za obradu se pusti ohladiti i zatim se razrijedi sa 100 ml etil acetata. S dodatkom 2N vodene HCl vodenu fazu se namjesti blago kiselom i dalje se ekstrahira 2 puta sa 100 ml etil acetata. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, profiltrira, koncentrira i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (metilen klorid/metanol/konc. amonijak, 30/5/1). Dobije se spoj 6b kao bijela, amorfna kruta tvar. DC (metilen klorid/metanol/konc. amonijak, 30/5/1).

Rf = 0,3.

Prekristalizacija iz toluola. C25H26FNO5 (432,42);

MS (ESI) : 433 (M+H+).

Primjer III

[image]

(-)-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 6a

Analogno primjeru I, iz ( + )3a i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline 4 dobije se proizvod 6a molekulske mase 432,42 (C25H26FNO5); MS(ESI): 433 (M+H+).

Primjer IV

[image]

cis-2-(3-(2-(4-metoksifenil)-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksi-metil)-6-metil-benzojeva kiselina 7b

170 mg (0/39 mmola) spoja 6b grije se 20 sati u 4 ml 5,6 M otopine NaOMe/MeOH pri 120°C temperature uljne kupelji. Nakon dodatka etil acetata i 2N HCl, obradi se analogno sintezi spoja 6b. Dobije se spoj 7b kao bezbojna, amorfna kruta tvar. DC: (metilen klorid/metanol/konc. amonijak, 30/5/1).

Rf - 0,3. C26H29NO6 (451,52)

MS (ESI): 452 (M+H+).

Na isti način iz spoja 6a dobije se stereoizomer 7a:

[image]

DC: (metilen klorid/metanol/konc. amonijak, 30/5/1).

Rf ~ 0,3. C26H29NO6 (451,52)

MS (ESI): 452 (M+H+).

Primjer V (11a) i primjer VI (11 b)

[image]

cis-3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksanol 12a,b

[image]

Iz 1,3-cikloheksandiola i 4-jodmetil-2-fenil-oksazola dobije se racemat 12 molekulske mase 273,33 (C16H19NO3);

MS (ESI) : 274 (Ht+H+),

Rastavljanje enantiomera vrši se pomoću HPLC na kiralnom stupcu. Pri tome se najprije ispire (+)-enantiomer 12a, a zatim H)-enantiomer 12b (Chiralpak OD 250x4,6; n-heptan:etanol:acetonitril = 110:2:1 + 0,05% trifluoroctena kiselina).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksil-oksimetil]-benzojeva kiselina metil ester 13a

[image]

Iz spoja 12a i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se spoj 13a molekulske mase 435,52 (C26H29NO5);

MS (ESI): 436 (M+H+).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksil-oksimetil]-benzojeva kiselina metil ester 13b

[image]

Iz spoja 12b i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se spoj 13b molekulske mase 435,52 (C26H29NO5); MS (ESI): 436 (M+H+).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetpksi)-cikloheksil-oksimetilj-benzojeva kiselina 11a

Iz spoja 13a saponifikacijom se dobije spoj lla molekulske mase i 421,50 (C25H27NO5); MS (ESI): 422 (M+H+).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksil-oksimetil]-benzojeva kiselina 11b

Iz spoja 13b analogno se dobije spoj 11b molekulske mase 421,50 (C25H27NO5); MS (ESI) : 422 (M+H+).

Primjer VII (14a) i primjer VIII (14b)

[image]

cis-3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksanol 15a,b

[image]

Iz cikloheksandiola i 4-jodmetil-2-p-tolil-oksazola dobije se racemat 15 molekulske mase 287,36 (C17H21NO3);

MS (ESI) : 288 (M+H+).

Rastavij anje enantiomera vrši se pomoću HPLC na kiralnom stupcu. Pri tome se najprije ispire (+)-enantiomer 15a, a zatim (-)-enantiomer 15b (Chiralpak OD 250x4.6; n-heptan:etanol:ecetonitril = 110:5:1 + 0,05% trifluoroctena kiselina.

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksimetil]-benzojeva kiselina metil ester 16a

[image]

Iz spoja 15a i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se spoj 16a molekulske mase 449,55 (C27H31NO5); MS (ESI): 450 (M+H+).

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksimetil]-benzojeva kiselina metil ester 16b

[image]

Iz spoja 15b i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se spoj 16b molekulske mase 449,55 (C27H31NO5); MS (ESI): 450 (M+H+).

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksimetilj^benzojeva kiselina 14a

Iz spoja 16a dobije se spoj 14a molekulske mase 435,52 (C26H29NO5); MS (ESI): 436 (M+H+).

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksimetilj-benzojeva kiselina 14b

Iz spoja 16b dobije se željeni proizvod molekulske mase 435,52 (C26H29NO5); MS (ESI): 436 (M+H+).

Primjer IX (17a) i primjer X (17b)

[image]

cis-3-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksanoi 18a,b

[image]

Iz cikloheksandiola i 2-(4-fluorfenil).-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se racemat 18 molekulske mase 305,35 (C17H20FNO3); MS (ESI) : 306 (M+H+).

Rastavljanje enantiomera vrši se pomoću HPLC na kiralnom stupcu. Pri tome se najprije ispire (+)-enantiomer 18a, a zatim (-)-enantiomer 18b (Chiralpak OD 250x4.6; n-heptan:etanol:acetohitril = 110:2:1 + 0,05% trifluoroctena kiselina).

cis-2-{3-[2-(4-fluorfenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 19a

[image]

Iz spoja 18a i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se spoj 19a molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (M+H+).

cis-2-{3-[2-(4-fluorfenil)-S-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 19b

[image]

Iz spoja I8b i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se spoj 19b molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (M+H+).

cis-2-(3-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimgtil}-6-metil-benzojeva kiselina 17a

Iz spoja 19a saponofikacijom se dobije spoj 17a molekulske mase 453,52 (C26H28FNO5); MS (ESI): 454 (M+H+).

cis-2-(3-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 17b

Iz spoja 19b analogno se dobije spoj 17b molekulske mase 453,52 (C26H28FNO5); MS (ESI) : 454 (M+H+).

Primjer XI (20) i primjer XII (21)

[image]

5-brom-metil-2-metil-benzojeva kiselina etil ester 22 i

2-brom-metil-5-metil-benzojeva kiselina etil ester 23

[image]

Otopinu od 3,5 g etil estera 2,5-dimetil-benzojeve kiseline, 3,15 g N-bromsukcinimida i 100 ml tetraklor-ugljika grije se 3 sata pod refluksom uz ozračivanje s foto-žaruljom od 300 Watta. Nastali talog se odfiltrira i koncentrirani filtrat se kromatografira na silika gelu. Tako se dobije približno 2:3 (22:23) smjesu regioizomera benzil bromida 22 i 23 molekulske mase 257,13 (C11H13BrO2); MS (ESI+) : 257 (M+H+).

Rac-cis-5-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksimetil}-2-metil-benzojeva kiselina etil ester 24 i rac-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksimetil}-5-metil-benzojeva kiselina etil ester 25

[image]

U suspenziju od 40 mg natrijevog hidrida (55-65% u parafinskom ulju) u l ml dimetilformamida pri 0°C dokaplje se otopinu od 150 mg rac-cis-3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksanola 3a u 0,5 ml dimetilformamida. Kad prestane razvijanje plinova doda se mješavinu etil estera 5-brom-metil-2-metil-benzojeve kiseline 22 i etil estera 2-brom-metil-5-metil-benzojeve kiseline 23. Nakon 30 minuta pusti se reagirati još l sat pri sobnoj temperaturi. Prelije se u otopinu amonijevog klorida i ekstrahira se dva puta s MTBE. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata, filtracije i koncentriranja na rotacijskom uređaju za isparavanje, proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu. (Sredstvo za ispiranje: n-heptan/etil acetat 3:1). Tako se dobije proizvod koji se ispire brže, rac-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi-metil}-5-metil-benzojeva kiselina etil ester 25 molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI+) : 468 (M+H+).

Zatim se izolira proizvod koji se ispire kasnije: rac-cis-5-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksimetil}-2-metil-benzojeva kiselina etil ester 24 molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI+):468 (M+H+).

Rac-cis-5-[3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksimetil}-2-metil-benzojeva kiselina 20

Suspenziju od 47 mg etil estera rac-cis-5-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi}-cikloheksiloksimetil}-2-metil-benzojeve kiseline 24, 2 ml 1,1-dimetiletanola i 50% (masa/masa) kalijevog hidroksida grije se 2 sata pri 85°C (uljna kupelj). S razrijeđenom solnom kiselinom se namjesti na pH 3 i ekstrahira se dva puta s MTBE. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata, filtracije i koncentriranja na rotacijskom uređaju za isparavanje, proizvod se očisti kromatografijom. Tako se dobije proizvod 20 molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI+) : 440 (M+H+).

Analogno spoju 20 proizveden je:

rac-cis-2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksimetil}-5-metilbenzojeva kiselina 21

iz etil estera rac-cis-2-[3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-il-metoksi]-cikloheksiloksimetil}-5-metil-benzojeve kiseline 25.

Primjer XIII

rac-trans-2-{3-[2-(4-fiuor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 26

[image]

Iz spoja rac-trans 3b i metil estera 2-brom-iuetil-6-metil-benzojeve kiseline dobije se proizvod 26 molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 (M+H+).

Primjer XIV

[image]

5-(2-(4-fluorfenll)-oksazol-4il-metoksimetil)-1,3-dioksan-5-il-metanol 28

[image]

1,0 g (6,7 mmolova) 5-hidroksimetil-1,3-dioksan-5-il-metanola i 0,5 g (16,5 mmolova) spoja 2 otopi se u 20 ml suhog DMF-a. Nakon dodatka 300 mg 55%-tnog NaH u parafinskom ulju pusti se miješati l sat pri sobnoj temperaturi. Obrada se vrši analogno sintezi spoja 5b. Dobije se spoj 28 kao bijela amorfna kruta tvar. DC (n-heptan/etil acetat 1:2).

Rf = 0,4. C16H18FNO5 (323,33) MS 324,2 M+H+.

2-{5-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksimetil]-[1,3]-dioksan-5-ilmetoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 29

[image]

Spoj 29 proizveden je analogno sintezi spoja 5b iz spojeva 28 i 4.

2-{5-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksimetil]-[1,3]-dioksan-5-il-metoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 27

Spoj 27 proizveden je analogno sintezi spoja 6b iz spoja 29 saponiflkacijom.

Primjer XV

[image]

2-{1-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksimetil]-cikloheks-3-enil-metoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 31

Počevši od (1-hidroksimetil-cikloheks-3-enil)-metanola, jodida 2 i bromida 4, kako je opisano za spoj 27, dobije se proizvod 31 molekulske mase 465,53 (C27H28FNO5); MS (ESI) : 466 (M+H+).

Primjer XVI

[image]

2-{1-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksimetil]-ciklo-heksil-metoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 32

Počevši od (1-hidroksimetil-cikloheksil)-metanola, jodida 2 i bromida 4, analogno postupku opisanom za spoj 27 dobije se proizvod 32 molekulske mase 467,53 (C27H30FNO5); MS (ESI) : 468 (M+H+).

Primjer XVII

[image]

rac-trans-2-{2-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 33

Iz trans-l,2-dihidroksi-cikloheksanola, jodida 2 i bromida 4, analogno spoju 27, dobije se željeni proizvod molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 (M+H+).

Primjer XVIII

[image]

2-{4-{2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksil-oksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 34

Iz 1,4-cikloheksandiola, jodida 2 i bromida 4 dobije se spoj 34 molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5);

MS (ESI): 440 (H+H+).

Primjer XIX

[image]

2-{4-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklopent-2-eniloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 35

Iz spoja ciklopent-2-en-l,4-diola, jodida 2 i bromida 4 dobije se proizvod 35 molekulske mase 423,45 (C24H22FNO5); MS (ESI) : 424 (M+H+).

Primjer XX

[image]

2-{5-[2-(4-flurfenil)-oksazol-4-il]-metoksi}-ciklooktil-oksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina 36

Iz 1,5-cikloctandiola, jodida 2 i bromida 4 dobije se spoj 36 molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5);

MS (ESI) : 468 (M+H+).

Primjer XXI

[image]

rac-trans-2-{2-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklooktiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 37

Iz trans-l,2-cikloktandiola, jodida 2 i bromida 4 dobije se željeni proizvod molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5);

MS (ESI): 468 (M+H+).

Primjer XXII

[image]

rac-cis-2-{2-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]metil-cikloheksilmetoksimetil}-6-metil-benzpjeva kiselina 38

Iz cis-(2-hidroksimetil-cikloheksil)-metanola, jodida 2 i bromida 4 dobije se proizvod 38 molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (M+H+).

Primjer XXIII

[image]

2-{2-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]metil-ciklo-heksilmetoksimetil}-6-metil"benzojeva kiselina 39

Iz (3-hidroksimetil-cikloheksil)-metanola, jodida 2 i bromida 4 dobije proizvod 39 molekulske mase 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (M+H+).

Primjer XXIV

[image]

rac-cis 2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksimetil]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 40

Iz cis-3-hidroksimetilcikloheksanola, jodida 2 i bromida 4 dobije se spoj 40 molekulske mase 453,52 (C26H28FNO5);

MS (ESI): 454 (M+H+).

Primjer XXV

[image]

rac-cis-2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksilmetoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 41

Iz cis-3-hidroksimetilcikloheksanola, bromida 4 i jodida 2 (obrnutim redoslijedom reakcija) dobije se proizvod 41 molekulske mase 453,52 (C26H28FNO5);

MS (ESI) : 454 (M+H+).

Primjer XXVI

[image]

rac-cis-2-3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksilmetoksi}-6r-metil-benzojeva kiselina 42

Iz cis-3-hidroksimetilcikloheksanola, jodida 2 i etil estera 2-hidroksi-6-metil-benzojeve kiseline dobije se proizvod 42 molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5);

MS (ESI) : 440 (M+H+).

Primjer XXVII

[image]

rac-trans-2-{4-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksilmetoksi}-6-metil- benzojeva kiselina 43

Iz trans-4-hidroksimetilcikloheksanola, jodida 2 i etil estera 2-hidroksi-6-metilbenzojeve kiseline dobije se proizvod 43 molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5);

MS (ESI) : 440 (M+H+).

Primjer XXVIII

[image]

rac-cis-2-(2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksil}-etil)-6-metil-benzojeva kiselina 44

Iz cis-3-etinil-cikloheks-2-enola, etil estera 2-metil-6-trifluormetansulfoniloksi-benzojeve kiseline i jodida 2 dobije se proizvod 44 molekulske mase 437,52 (C26H28FNO4);

MS (ESI) : 438 (M+H+).

Primjer XXIX

[image]

rac-trans-2-(2-(3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksil}-etil)-6-metil-benzojeva kiselina 45

Iz trans-3-etinil-cikloheks-2-enola, etil estera 2-metil-6-trifluormetansulfoniloksibenzojeve kiseline i jodida 2 dobije se proizvod 45 molekulske mase 437,52 (C26H28FNO4);

MS (ESI): 438 (M+H+).

Primjer XXX

[image]

rac-trans-2-(3-(2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksirmetil)-6-metil-benzojeva kiselina 46

Iz racemičke smjese trans-enantiomera 3b (vidi primjer I) i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline 4 dobije se željeni proizvod molekulske mase 439,49 (C25H26FNO5);

MS (ESI): 440 (M+H+).

Primjer XXXI

[image]

2-(cis-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 47 i

2-(trans)-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 48

[image]

8,7 g 1,3-cikloheksandiola otopi se s 12 g dibutil-cinkovog oksida u 600 ml toluola i grije se do ključanja pod refluksom sa separatorom vode. Volumen reakcijske smjese se tijekom trajanja reakcije smanji na polovicu. Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i pomiješa se s 300 ml DMF-a, 9,0 g metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline i 9, 4 g cezijevog fluorida. Miješa se još 12 sati pri sobnoj temp. Reakcijsku smjesu se razrijedi dodatkom etil acetata i ispere sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (n-heptan/etil acetat = 50:1 → 1:2). Dobije se pribl. 6 g alkohola 47 (cis-racemat) kao ulje.

C16H22O4 (278,35), MS (ESI): 279 (M+H+).

Neizreagirani trans-1,3-cikloheksandiol se također ispire sa kromatografskog stupa. On se alkilira analogno primjeru I upotrebom natrijevog hidrida i metil estera 2-brom-metil-6-metil-benzojeve kiseline. Nakon analogne obrade i kromatografije, kako je opisano za cis-racemat, dobije se trans-racemat 48 C16H22O4 (278,35),

MS (ESI) : 279 (M+H+).

Racemati 47 i 48 se rastave kromatografijom na kiralnoj fazi (Chiralpak AD/2 250x4,6; n-heptan:etanol: metanol = 25:1:0,5 + 0,1% trifluoroctene kiseline, Rf (47a) = 8,9 min; vrijeme retencije enantiomera: Rf (47b) = 9,9 minuta (apsolutna vremena retencije se mijenjaju s pravilnim uvjetima kromatografije).

Reakcije koje su opisane u nastavku mogu se također provesti sa čistim stereoizomerima kao također i sa smjesama sterecfizomera.

2-3-[2-(4-bronHfenil)-5-metil-okšazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina metil ester 49

[image]

U otopinu od 200 mg metil estera 2-(3-hidroksi-ciklo-heksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline u 5 ml dimetil-formamida doda se pri sobnoj temp. 50 mg 60%-tne ssupenzije natrijevog hidrida i zatim 408 mg 2-(4-brom-fenil)-4-jod-metil-5-rnetil-oksazola. Nakon jednog sata doda se metil-terc-butil eter i ekstrahira se s vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti pomoću RP-HPLC. Dobij e se spoj 49 kao svjetlo žuto ulje.

C27H30BrNO5 (528,45), MS (ESI): 528,2, 530,2 (M+H+).

2-3-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 50

[image]

117 mg spoja 49 miješa se u mješavini od 10 ral terc-butanola i l ml 10 N kalijevog hidroksida pri 90°C. Nakon dva dana zakiseli se sa solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. l Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti pomoću RP-HPLC. Dobij e se spoj 50 kao amorfna kruta tvar.

C26H28BrNO5 (514, 52), MS (ESI) : 514,29, 516,29 (M+H+).

Primjer XXXII

[image]

2-{3-[2-(3-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 51

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-brom-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno primjeru 50 proizvod 51 molekulske mase 514,42 (C26H28BrNO5),

MS (ESI): 514,30, 516,30 (M+H+).

Primjer XXXIII

[image]

2-{3-[2-(3-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 52

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-fluor-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola fobije se analogno primjeru 50 proizvod 52 molekulske mase ;453,52 (C26H28FNO5),

MS (ESI) : 454,35 M+H+).

Primjer XXXIV

[image]

2-{3-[2-(3-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksloksi-itetil}-6-metil-benzojeva kiselina 53

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-inetoksi-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 53 molekulske mase 465,55 (C27H31NO6), MS (ESI): 466,37 (M+H+).

Primjer XXXV

[image]

2-{3-[2-(3-trifluormetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il-metoksi]-ciklobeksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 54

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-trifluormetil-fenil)-4-jodiαetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 54 moliekulske mase 503,52 (C27H28F3NO3), MS (ESI) : 504,37 (M+H+).

Primjer XXXVI

[image]

2-{3-[2-(3-klor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metii}-6-metil-benzojeva kiselina 57

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-klor-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 57 molekulske mase 469,97 (C26H28ClNO5),

MS (ESI) : 470,43 (M+H+).

Primjer XXXVII

[image]

2-{3-[2-(4-klor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metili}-6-metil-benzojeva kiselina 58

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(4-klor-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 58 molekulske mase 469,97 (C26H28ClNO5),

MS (ESI) : 470,40 (M+H+).

Primjer XXXVIII

[image]

2-{3-[2-(3-metil-fenil}-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 59

Iz metil αstera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-metil-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola i dobije se analogno spoju 50 proizvod 59 molekulske mase 449,55 (C27H31NO5),

MS (ESI): 450,53 (M+H+).

Primjer XXXIX

[image]

2-{3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi^metil}-6-metil-benzojeva kiselina 61

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3,4-dimetil-fenil)-4-jod-metil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 61 molekulske mase 463,58 (C28H33NO5), MS (ESI): 464,22 (M+H+).

Primjer XL

[image]

2-[3-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 62

Iz metil sstera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(2,4-dimetil-fenil)-4-jod-metil-5-metil-oksazola dobije se analog spoju 50 proizvod 62 molekulske mase 463/58 (C28H33NO5),

MS (ESI) : 464,2J2 (M+H+).

Primjer XLI

[image]

2-{3-[2-(2-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-ciklo-heksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 63

Iz metil fstera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(2-metil-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazolal dobije se analogno spoju 50 proizvod 63 molekulske mas4 449, 55 (C27H31NO5),

MS (ESI) : 450,20 (M4H+).

Primjer XLII

[image]

2-{3-[2-(3-trifluormetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il-metoksi]-cikloheksiloksi-metil}-6-metil-benzojeva kiselina 64

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(3-trifluormetoksi-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 64 molekulske mase 519,52 (C27H28F3NO6),

MS (ESI) : 520,20 (M+H+).

Primjer XLIII

[image]

2-{3-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi-imetil}-6-metil-benzojeva kiselina 67

Iz metil etera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve i kiseline i 2-(3,4-dimetoksi-fenil)-4-jod-metil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 67 molekulske mase 495,58 C28H33NO7),

MS (ESI): 496,20 (M+H+).

Primjer XLIV

[image]

2-{3-[2-(3-cijano-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi-metil-6-metil-benzojeva kiselina 68

[image]

13 mg 2-{3-[2-(3-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il-metoksi]-cikloheksiloksi-metil}- 6-metil-benzojeve kiseline i 25 mg cinkovog cijanida otopi se u 5 ml dimetilformamida. Iz reakcijske smjese se odstrane plinovi, zatim se napuni s argonom i pomiješa s 20 mg tetrakistrifenil-fosfinpaladija. Miješa se još 12 sati pri 100°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu/ u reakcijsku smjesu se doda vodu i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti pomoću RP-HPLC. Dobij e se spoj 68 kao amorfna svjetlo žuta kruta tvar.

C27H28N2O5 (460,53), MS (ESI): 461,20 (M+H+).

Primjer XLV

[image]

2-metil-6-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksimetilj-benzojeva kiselina 69

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-fenil-4-jodmetil-5-metil~ oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 69 molekulske mase 435,52 (C26H29NO5), MS (ESI): 436,32 (M+H+).

Primjer XLVI

[image]

2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklo-heksiloksimetilj-benzojeva kiselina 70

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksiinetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(4-metil-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 70 molekulske mase 449,55 (C27H31NO5),

MS (ESI) : 450,36 (M+H+).

Primjer XLVII

[image]

2-3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina 71

Iz metil estera 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzojeve kiseline i 2-(4-metoksi-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola dobije se analogno spoju 50 proizvod 71 molekulske mase 465,55 (C27H31NO6),

MS (ESI) : 466,37 (M+H+).

Primjer XLVIII

[image]

Metil-2-{7R,3S-3-[2-(3-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il-metoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzoat (72)

U otopinu od 200 mg metil-2-(7R,3S-3-hidroksiciklo-heksiloksimetil)-6-metil-benzoata (47a) u 5 ml dimetilformamida doda se pri sobnoj temperaturi 50 mg 60%-tne suspenzije natrijevog hidrida i zatim 1/08 mmola 2-(3-fluorfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazola. Po završetku reakcije praćene pomoću TLC (približno jedan sat) doda se metil terc-butil eter (~30 ml) i smjesu se ekstrahira s vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, otapala se odstrane pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti pomoću RP-HPLC. Time se dobij e spoj 72 kao svjetlo žuto ulje.

C27H30FNO5 (467,54), MS (ESI): 468 (M+H+).

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(3-fluor-fenil}-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (73)

100 mg spoja 72 miješa se u mješavini od 10 ml terc-butanola i l ml 10 N vodene otopine kalijevog hidrokslda pri 90°C. Po završetku reakcije koju se prati pomoću TLC (traje sve do dva dana), smjesu se zakiseli sa solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, otapala se odstrane pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti pomoću RP-HPLC. Time se dobije amorfan kruti proizvod 73 molekulske mase 453,52 (C26H28FNO5).

MS (ESI) : 454,35 (M+ H+).

Primjer XLIX

[image]

2-{1R,3S-[2-(3-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (74)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3-metoksifenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazol dali su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 proizvod 74 molekulske mase 465,55 (C27H31NO6),

MS (ESI): 466,37 (M+H+).

Primjer L

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(3-trifluormetilfenil)-5-metiloksazol-4-il-metoksi]cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (75)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3-trifluormetilfenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 75 molekulske mase 503,52 (C27H28F3NO5),

MS (ESI): 504,37 (M+H+).

Primjer LI

[image]

2-{1R, 3S-3-[2-(3-klorfenil)-5-metiloksazol-4-il-metoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (76)

Metil 2-(1R, 3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3-klorfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 76 molekulske mase 469,97 (C26H28ClNO5),

MS(ESI) : 470,43 (M+H+).

Primjer LII

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(4-klorfenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (77)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(4-klorfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 77 molekulske mase 469,97 (C26H28ClNO5),

MS (ESI): 470,40 (M+H+).

Primjer LIII

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(3-metilfenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (28)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3-metilfenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 78 molekulske mase 449,55 (C27H31NO5),

MS (ESI) : 450,53 (M+H+).

Primjer LIV

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-metiloksazol-4-il-metoksi]cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina 79

Metil 2-{1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3,4-dimetilfenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 79 molekulske mase 463,58 (C28H33NO5),

MS(ESI) : 464,22 (M+H+).

Primjer LV

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(2,4-dimetilfenil}-5-metiloksazol-4-il-metoksi]cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (80)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(2,4-dimetilfenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 80 molekulske mase 463,58 (C28H33NO5),

MS (ESI) : 464,22 (M+H+).

Primjer LVI

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(2-metilfenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (81)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(2-metilfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 81 molekulske mase 449.55 (C27H31NO5),

MS (ESI) : 450,20 (M+H+).

Primjer LVII

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(3-trifluormetoksifenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (82)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3-trifluormetoksifenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 82 molekulske mase 519,52 (C27H28F3NO6),

MS (ESI): 520,20 (M+H+).

Primjer LVIII

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(3,4-dimetoksifenil)-5-metiloksazol-4-il-metoksi]cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (83)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metoksibenzoat i 2-(3,4-dimetoksifenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 83 molekulske mase 495,58 (C28H33NO7),

MS (ESI) : 496,20 (MH-H+).

Primjer LIX

[image]

2-metil-6-[1R,3S-3-(5-metil-2-feniloksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]benzojeva kiselina (84)

Metil 2- (1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-fenil-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 84 molekulske mase 435,52 (C26H29NO5),

MS (ESI): 436,32 (M+H+).

Primjer LX

[image]

2-metil-6-[1S,3R-3-(5-metil-2-feniloksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]benzojeva kiselina (85)

Metil 2-(1S,3R-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat (47b) i 2-fenil-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 85 molekulske mase 435,52 (C26H29NO5),

MS (ESI) : 436,32 (M+H+).

Primjer LXI

[image]

2-metil-6-[1R,3S-3-(5-metil-2-p-toliloksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksinietil]benzojeva kiselina (86)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil}-6-metilbenzoat i 2-(4-metilfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 86 molekulske mase 449,55 (C27H31NO5).

MS (ESI) : 450,36 (M+H+).

Primjer LXII

[image]

2-metil-6-[1S,3R-3-(5-metil-2-p-toliloksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]benzojeva kiselina (87)

Metil 2-(1S,3R-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(4-metilfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 87 molekulske mase 449,55 (C27H31NO5).

MS (ESI) : 450,36 (M+H+).

Primjer LXIII

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(4-metoksifenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (88)

Metil 2-{1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(4-metoksifenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 88 molekulske mase 465,55 (C27H31NO6).

MS (ESI) : 466,37 (M+H+).

Primjer LXIV

[image]

2-{1S,3R-3-[2-(4-metoksifenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (89)

Metil 2-(1S,3R-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(4-metoksifenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 89 molekulske mase 485,55 (C27H31NO6).

MS (ESI) : 466,37 (M+H+).

Primjer LXV

[image]

2-{1R, 3S-3-[2-(3-bromfenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksilmetili}-6-metilbenzojeva kiselina (90)

Metil 2-(1R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(3-bromfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 9.0 molekulske mase 514,42, (C26H28BrNO5).

MS (ESI): 514,301 516,30 (M+H+).

Primjer LXVI

[image]

2-{1R,3S-3-[2-(4-bromfenil)-5-metiloksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina (91)

Metil 2-(7R,3S-3-hidroksicikloheksiloksimetil)-6-metilbenzoat i 2-(4-bromfenil)-4-jodmetil-5-metiloksazol su pod istim uvjetima koji su opisani za spojeve 72 i 73 dali proizvod 91 molekulske mase 514,42 (C26H28BrNO5).

MS (ESI): 514,29; 516,29 (M+H+).

Primjer LXVII

Metil-[2-(7S,4R-4-terc-butildimetilsilaniloksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil]benzoat

Postupak:

[image]

8,2 g 7S,4R-4-terc-butildimetilsilaniloksiciklopent-2-enola u 20 ml suhog dimetilformamida (DMF) doda se kap po kap pod atmosferom argona k suspenziji od l,6 g 60%-tnog NaH u 12 ml suhog DMF. Zatim se pri 0°C doda 20 ml 60%-tnog (2-brom-metil-6-metil)-metil-benzoata. Po završenom dodavanju ledenu kupelj se odstrani i smjesu se miješa 6 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 200 ml metil-butil etera (MTBE) i organsku fazu se ispere s 200 ml vode i 200 ml zasićene otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i otapala se odstrane. Ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, n-heptan/MTBE 8:1 → 3:1), čime se dobije proizvod metil-[2-(1S,4R-4-terc-butildimetilsilanil-oksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil]benzoat kao žuto ulje. C21H32O4Si (376,57),

LCMS (ESI): 377 (MH+).

Metil-[2-(1S,4R-4-hidroksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil]benzoat

U otopinu od 2,3 g metil-[2-(1S,4R-4-terc-butil-dimetilsilaniloksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil]-benzoata u 20 ml THF-a doda se 10 ml 1M otopine tetra-butilamonijevog fluorida u THF-u i miješa se 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi sa 100 ml MTBE i ispere 3 puta sa 100 ml vode, zatim s 50 ml zasićene otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani. Ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, n-heptan/MTBE 1:1), čime se dobije proizvod metil-[2-(1S,4R-4-hidroksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil]benzoat kao žućkasto ulje. C15H18O4 (262,31). LCMS (ESI): 263 (MH+).

Metil-{2-metil-6-[1S,4R-4-(5-metil-2-feniloksazol-4-il-metoksi)-ciklopent-2-eniloksimetil]}benzoat

300 mg metil-[2-(1S,4R-4-hidroksiciklopent-2-eniloksi-metil)-6-metil]benzoata u 2 ml suhog DMF-a doda se kap po kap u atmosferi argona k suspenziji od 55 mg 60%-tnog NaH u 3 ml suhog DM. Nakon 20 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi doda se otopinu od 320 mg 5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetilklorida u 1 ml DMF-a. Smjesu se miješa 90 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 0,5 ml izopropanola i zatim 20 ml MTBE. Otopinu se ispere 3 puta s 20 ml vode, zatim s 20 ml zasićene otopine NaCl, organski sloj se osuši preko MgSO4 i otapala se odstrane. Ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, n-heptan/MTBE 5:1). Frakcije koje sadrže proizvod se skupi i nakon odstranjivanja otapala se još jednom podvrgnu kromatorgrafiji (SiO2, n-heptan/etil acetat 10:1), čime se dobije proizvod metil-(2-metil-6-[1S,4R-4-(5-metil-2-feniloksazol-4-ilmetoksi)-ciklopent-2-eniloksimetil]}benzoat kao žućkasto ulje.

C25H25NO5 (419,48). LCMS (ESI): 420 (MH+).

2-metil-6-[1S,4R-4-(5-metil-2-feniloksazol-4-ilmetoksi)-(ciklopent-2-eniloksimetil]-benzojeva kiselina

60 mg metil-{2-metil-6-[1S,4R-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklppent-2-eniloksimetil]}benzoata u l ml 10 M vodenog KOH i l ml terc-butanola se miješa 4 dana pri 100°C. Smjesu se razrijedi s 10 ml vode i ekstrahira 3 puta s 10 ml etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko MgSO4 i otapala se odstrane. Čišćenjem ostatka pomoću HPLC dobije se 2-metil-6-[1S,4R-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-(ciklopent-2-eniloksimetil]-benzojeva kiselina kao bezbojno ulje. (C24H23NO5 (405,45). LCMS (ESI): 406 (MH+).

[image]

Claims

1. Spojevi formule I [image] naznačeni time, da prsten A je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u cikolalkilnim ili cikloalkenilnim prstenovima jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; R1, R2, R4, R5 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil; R3 je H, (C1-C6)-alkil; X je (C1-Ce)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima prsten A je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u cikloalkilnim ili cikloalkenilnim prstenovima jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; R1, R2, R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil; R5 je (C1-C6)-alkil; R3 je H, (C1-C6)-alkil; X je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da u njima prsten A je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil; R1, R2 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil; R3 je H, (C1-C6)-alkil; X je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

4. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3 strukture Ia [image] naznačeni time, da prsten A je cikloheksil; R1, R2 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil; R3 je H, (C1-C6)-alkil; X je (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj skupini jedan ili više ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s kisikovim atomima; Y je (C1-C6)-alkil, pri čemu je u alkilnoj skupini jedan ili je više ugljikovih atoma zamijenjeno s kisikovim atomima; kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

5. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4.

6. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i jednu ili više aktivnih tvari.

7. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i jednu ili više aktivnih tvari koje snizuju lipide ili trigliceride.

8. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja metabilizma lipida.

9. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje tipa II dijabetesa.

10. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje sindroma X.

11. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje poremećene tolerancije glukoze.

12. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja prehrane.

13. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje debljine.

14. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje kardiomiopatije.

15. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje srčane insuficijencije.

16. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje osteoporoze.

17. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za . proizvodnju lijeka za liječenje ateroskleroze.

18. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje Alzheimerove bolesti.

19. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje upala.

20. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste u kombinaciji s najmanje jednom daljnjom aktivnom tvari za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja metabolizma lipida.

21. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 , naznačena time, da se oni koriste u kombinaciji s najmanje jednom daljnjom aktivnom tvari za proizvodnju lijeka za liječenje tipa II dijabetesa.

22. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste u kombinaciji s najmanje jednom dalj nj om aktivnom tvari za proizvodnju lijeka za liječenje sindroma X.

23. Postupak za proizvodnju lijeka koji sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4. naznačen time, da se aktivnu tvar pomiješa s farmaceutski prikladnim nosačem i tu smjesu se dovede u oblik prikladan za aplikaciju.