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KR100912146B1 - 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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KR100912146B1
KR100912146B1 KR1020077011823A KR20077011823A KR100912146B1 KR 100912146 B1 KR100912146 B1 KR 100912146B1 KR 1020077011823 A KR1020077011823 A KR 1020077011823A KR 20077011823 A KR20077011823 A KR 20077011823A KR 100912146 B1 KR100912146 B1 KR 100912146B1
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fluoro
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콘라드 블라이허
마티아스 하인리히 네테코벤
필립페 플리거
스테판 로에버
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009003876737-pct00063
상기 식에서,
R1 내지 R7, X 및 Y는 발명의 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체{NEW INDOLE OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007038244316-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2는 수소이거나; 또는
R2는
Figure 112007038244316-pct00002
이고, R1은 수소 또는 할로겐이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알콕시 및 저급 플루오로알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-원 또는 6-원 불포화 고리를 형성하고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 -NH2이고;
R9는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬 및 저급 플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
R11은 -C(O)-R12, -SO2-R13 및 -SO2-NR14R15로 이루어진 군에서 선택되고;
R12는 저급 알킬, 저급 알콕시 알킬, -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-페닐 및 -(CH2)n-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 페닐 또는 피리딜은 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환되고;
R13은 저급 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 이때 페닐은 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환되고;
R14는 수소 또는 저급 알킬이고;
R15는 저급 알킬 또는 -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이다.
카나비노이드 수용체의 두가지 상이한 아형(CB1 및 CB2)이 단리되었으며, 둘 다 G 단백질 커플링된 수용체 상과에 속한다. CB1의 대안적인 접합형, CB1A도 또한 기술되었으나, 상기 대안적 접합형은 리간드 결합 및 수용체 활성화의 관점에서 CB1과 상이한 성질을 나타내지 않는다[D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem., 270(8):3726-3731, 1995]. CB1 수용체는 주로 뇌에 위치하는 반면, CB2 수용체는 주로 말초부에 분포되어, 주로 비장 및 면역계 세포에 편재화되어 있다[S. Munro, K.L., Thomas, M. Abu-Shaar, Nature, 365:61-61, 1993]. 그러므로, 부작용을 배제하기 위해, CB1-선택적 화합물이 바람직하다.
Δ9-테트라하이드로카나빈올(Δ9-THC)은 마(Indian hemp)[Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86, 1646, 1964], 오랫동안 약제에 사용된 삼(cannabis sativa)(마리주아난(marijuanan))[R. Mechoulam(Ed.), "Cannabinoids as therapeutic Agents", pp. 1-20, CRC Press, 1986]에서의 주된 향정신성 화합물이다. Δ9-THC는 비-선택성 CB1/2 수용체 작용물질이며, 미국에서 암 화학요법-유발성 구토(CIE)의 완화 및 식욕 자극에 의해 AIDS 환자가 겪는 체중 감소의 반전을 위해 드로나비놀(마리놀(marinol), 등록상표)로 이용가능하다. 영국에서는, Δ9-THC의 합성 유사체인 나볼리논(Nabolinone)(LY-109514, 세사메트(Cesamet, 등록상표))이 CIE에 사용된다[R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci., 3(11), 539-545, 1997; E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs, 60(6), 1303-1314, 2000].
아난다마이드(anandamide, 아라키도닐에탄올아마이드)는 CB1에 대한 내인성 리간드(작용물질)로 확인되었다[R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8), 635-664, 1999; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science, 258, 1946-1949, 1992]. 아난다마이드 및 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 시냅스전 말단 신경에서 아데닐레이트 사이클라제 및 전압-민감성 Ca2+ 채널을 음성적으로 조절하며, 내부 정류 K+ 채널을 활성화시킴으로써[V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience, 21(12), 521-528, 1998], 신경전달물질 방출 및/또는 작용에 영향을 미쳐 신경전달물질의 방출을 감소시킨다[A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1), 45-60, 2001].
Δ9-THC로서 아난다마이드는 또한 CB1 수용체-매개 메카니즘을 통한 공급을 증가시킨다. CB1 선택성 길항물질은 아난다마이드의 투여와 관련된 공급의 증가를 차단하고[C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology, 143(3), 315-317, 1999; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90(16), 7656-7660, 1993], 식욕 억제 및 체중 감소를 야기한다[G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R.Reali, G.L. Gessa, Life Sci., 63(8), L113-PL117, 1998].
렙틴은 그것을 통해 시상하부가 영양 상태를 지각하고 음식 섭취 및 에너지 균형을 조절하는 주 신호이다. 일시적인 음식 제한 후에, CB1 수용체 유전자결손(knockout) 마우스는 이의 야생형 한배새끼들보다 덜 먹으며, CB1 길항물질 SR141716A는 야생형에서는 음식 섭취를 감소시키지만 유전자결손 마우스에서는 그렇지 않다. 또한, 렙틴 결여 신호는 비만한 db/db 및 ob/ob 마우스 및 주커(Zucker) 래트에서 엔도카나비노이드의, 소뇌가 아니라 상승된 시상하부내 수준과 관련된다. 정상 래트 및 ob/ob 마우스의 급성 렙틴 처리는 시상하부에서 아난다마이드 및 2-아라키도노일 글리세롤을 감소시킨다. 이러한 발견은 시상하부내 엔도카나비노이드가 CB1 수용체를 상승적으로 활성화시켜 음식 섭취를 유지하고 렙틴에 의해 조절된 신경 회로의 일부를 형성할 수 있음을 나타낸다[V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L.Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature, 410(6830), 822-825].
CB1 선택성 길항물질/역 작용물질인 SR-141716A는 현재 비만 치료를 위한 III 단계 임상 시험중에 있다. 이중 맹검 위약-조절 연구에서, 매일 5, 10 및 20 mg의 용량으로 SR 141716은 위약에 비해 체중을 상당히 감소시켰다[F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonist: From research tools to potential new drugs", Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001].
CB1 수용체 길항물질 또는 역 작용물질로 각각 제안되었던 다른 화합물은 아미노알킬인돌(AAI; 문헌 [M. Pacheco, S.R. Childrens, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther., 257(1), 170-183, 1991]), 예를 들면, 6-브로모-(WIN54661; 문헌 [F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr., 105, 295-296, 1991]) 또는 6-요오도프라바돌린(AM630; 문헌 [K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sce., 61, 115-118, 1997; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sce., 56(23-24), 1949-1955, 1995])이다. WO 9602248 호, US 5596106 호에 개시된 아릴벤조[b]티오펜 및 벤조[b]퓨란(LY320135; 문헌 [C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1), 291-297, 1998]), 3-알킬-(5,5-다이페닐)이미다졸리딘디온[M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(15), 2233-2236, 1999], 및 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘디온[F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem., 45(9), 1748-1756, 2002]은 CB1 수용체에 길항작용하거나 hCB1 수용체에 대한 역 작용물질로 작용하는 것으로 알려져 있다. WO 0015609 호(FR 2783246-A1 호), WO 0164634 호(FR2805817-A1 호), WO 0228346 호, WO 0164632 호(FR2805818-A1 호), WO 0164633 호(FR2805810-A1 호)는 CB1의 길항물질로서 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 개시하였다. WO 0170700 호에는, 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체가 CB1 길항물질로 기술되어 있다. 여러 특허에, 가교 및 비-가교된 1,5-다이페닐-3-피라졸카복스아마이드 유도체가 CB1 길항물질/역 작용물질로 개시되어 있다(WO 0132663 호, WO 0046209 호, WO 9719063 호, EP 658546 호, EP 656354 호, US 5624941 호, EP 576357 호, US 3940418 호).
본 발명의 목적은 선택적인, 직접 작용하는 CB1 수용체 길항물질 또는 역 작용물질을 제공하는 것이다. 상기 길항물질/역 길항물질은 의학적 치료, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의들은 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 20개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개 탄소원자로 된 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 7개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 된 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼로 더 예시된다.
용어 "저급 알케닐" 또는 "C2-7-알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-뷰테닐, 2-뷰테닐, 3-뷰테닐 및 아이소뷰테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 저급 알킬이다. 저급 알콕시기의 예는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이며, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "알콕시-저급 알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시로 일- 또는 다중 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 말한다. 알콕시-저급 알킬기의 예는, 예를 들면, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 본원에 특별히 예시된 기들이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다.
용어 "플루오로-저급 알킬" 또는 "플루오로-C1-7-알킬"은 플루오르로 일- 또는 다중 치환된 저급 알킬기를 말한다. 플루오로-저급 알킬기의 예는, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 및 본원에 특별히 예시된 기들이다.
용어 "플루오로-저급 알콕시" 또는 "플루오로-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시기의 하나 이상의 수소가 플루오로로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 말한다. 바람직한 플루오로-저급 알콕시기에는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 플루오로메톡시가 포함되며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "알킬설파닐"은 기 R'-S-를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급 알킬설파닐" 또는 "C1-7-알킬설파닐"은 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 저급 알킬이다. 저급 알킬설파닐기의 예는, 예를 들면, 메틸설파닐 또는 에틸설파닐이다.
용어 "플루오로-저급 알킬설파닐" 또는 "플루오로-C1-7-알킬설파닐"은 저급 알킬기의 수소중 하나 이상이 플루오로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설파닐기를 말한다. 바람직한 플루오로-저급 알킬설파닐기로는 트라이플루오로메틸설파닐 및 펜타플루오로에틸설파닐이 포함되며, 트라이플루오로메틸설파닐이 특히 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 5개 탄소원자로 된 1가 카보사이클릭 라디칼을 말한다. 상기 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 라디칼로 더 예시되며, 사이클로프로필이 특히 바람직하다.
용어 "피리딜아미노"는 피리딜 고리로 일치환된 아미노기를 의미한다. 2-피리딜아미노기가 가장 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 같은, 살아있는 유기체에 무독성인 무기 또는 유기산에 의한 화학식 I 화합물의 염을 포함한다. 바람직한 산에 의한 염은 포메이트, 말리에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산염이며, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 새로운 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007038244316-pct00003
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2는 수소이거나; 또는
R2는
Figure 112007038244316-pct00004
이고, R1은 수소 또는 할로겐이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알콕시 및 저급 플루오로알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-원 또는 6-원 불포화 고리를 형성하고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 -NH2이고;
R9는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬 및 저급 플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
R11은 -C(O)-R12, -SO2-R13 및 -SO2-NR14R15로 이루어진 군에서 선택되고;
R12는 저급 알킬, 저급 알콕시 알킬, -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-페닐 및 -(CH2)n-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 페닐 또는 피리딜은 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환되고;
R13은 저급 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 이때 페닐은 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환되고;
R14는 수소 또는 저급 알킬이고;
R15는 저급 알킬 또는 -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
X가 N인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
X가 N이고, R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소이고, R8, R9 및 R10이 본원에서 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하며, R1이 -C(O)-NR8R9이고, R2가 수소이고, R8이 수소 또는 -NH2이고, R9가 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬 및 저급 플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
X가 N이고, R1이 -C(O)-NR8R9이고, R8이 수소이고, R9가 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬 및 저급 플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되고, m이 0, 1 또는 2인 화합물이 보다 더 바람직하다. 상기 군에서, R9가 저급 알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬 및 -(CH2)m-피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R2가
Figure 112007038244316-pct00005
이고, R1이 수소 또는 할로겐이고, R11이 -C(O)-R12, -SO2-R13 및 -SO2-NR14R15로 이루어진 군에서 선택되는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
한 태양에서, R2가
Figure 112007038244316-pct00006
이고, R1이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가
Figure 112007038244316-pct00007
이고, R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
X가 N이고, R2가
Figure 112007038244316-pct00008
이고, R1이 수소 또는 할로겐이고, R11이 -C(O)-R12, -SO2-R13 및 -SO2-NR14R15로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R11이 -C(O)-R12이고, R12가 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-페닐 및 -(CH2)n-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 페닐 또는 피리딜이 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, R12가 저급 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 이때 페닐이 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환되는 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 또 다른 군은 R11이 -SO2-R13이고, R13이 저급 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 이때 페닐이 비치환되거나 저급 알킬로 치환되는 화학식 I의 화합물들이며, R13이 저급 알킬인 화합물이 보다 더 바람직하다.
또한, R11이 -SO2-NR14R15이고, R14 및 R15가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
또 다른 태양에서, X가 CH인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
X가 CH이고, R1이 -C(O)-NR8R9이고, R2가 수소이고, R8이 수소 또는 -NH2이고, R9가 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬 및 저급 플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 군에서, R8이 수소이고, R9가 C1-7-알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬 및 -(CH2)m-피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되고, m이 0, 1 또는 2인 화합물이 보다 바람직하다.
Y가 CH인, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상이 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알콕시 및 저급 플루오로알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-원 또는 6-원 불포화 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알콕시 및 저급 플루오로알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되고, R3, R4 및 R6이 수소인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R3이 할로겐, 저급 알콕시, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알콕시 및 저급 플루오로알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되고, R4, R5 및 R6이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또 다른 군은 R4가 할로겐, C1-7-알콕시, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알콕시 및 저급 플루오로알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되고, R3, R5 및 R6이 수소인 화합물들이다.
또한, R7이 수소 또는 저급 알킬인, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R7이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, R7이 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기의 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용되는 염이다:
6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
6-(4-벤젠설포닐-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
2-페녹시메틸-6-(4-페닐메탄설포닐-피페라진-1-일)-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
2-페녹시메틸-6-[4-(톨루엔-2-설포닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온,
6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
6-[4-뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
2-페녹시메틸-6-(4-페닐메탄설포닐-피페라진-1-일)-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
1-(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온,
(4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
[4-(3-벤질-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[4-(3-벤질-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-o-톨릴-메탄온,
6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-(1-페녹시-에틸)-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-(1-페녹시-에틸)-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
2-(1-페녹시-에틸)-6-[4-(톨루엔-2-설포닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-헥산-1-온,
(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-(1-페녹시-에틸)-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
6-(4-벤젠설포닐-피페라진-1-일)-2-(1-페녹시-에틸)-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
2-(1-페녹시-에틸)-6-(4-페닐메탄설포닐-피페라진-1-일)-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
2-(1-페녹시-에틸)-6-[4-(톨루엔-2-설포닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-헥산-1-온,
(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
1-(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로-메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온,
(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
1-벤질-6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-(1-페녹시-에틸)-1H-벤조이미다졸,
4-[3-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
6-(4-벤젠설포닐-피페라진-1-일)-1-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-1H-벤조이미다졸,
1-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-6-[4-(톨루엔-2-설포닐)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸,
1-(4-[3-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[3-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조-이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-헥산-1-온,
(4-[3-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐메탄온,
1-(4-[3-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온,
(4-[3-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
1-(4-클로로-벤질)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-(1-페녹시-에틸)-1H-벤조이미다졸,
6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-1H-벤조이미다졸,
4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
6-(4-벤젠설포닐-피페라진-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-1H-벤조이미다졸,
1-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-6-(4-페닐메탄설포닐-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸,
1-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-6-[4-(톨루엔-2-설포닐)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-헥산-1-온,
(4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
(4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 뷰틸-아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 펜틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (2,2-다이메틸 프로필)-아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (3-뷰톡시-프로필)-아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 헥실아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 헵틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 2,4-다이플루오로-벤질아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 4-메톡시-벤질아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 N'-피리딘-2-일-하이드라지드,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메탄온,
(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-사이클로프로필-메탄온,
(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
사이클로프로필-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-메탄온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
사이클로프로필-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-메탄온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-뷰탄-1-온,
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-3-메톡시-프로판-1-온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-뷰탄-1-온,
2-사이클로프로필-1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-사이클로프로필-에탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-3-메톡시-프로판-1-온,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(4-메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
1-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2,4,5-트라이플루오로-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-페녹시메틸-1-퀴놀린-8-일메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(4-메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2,4,5-트라이플루오로-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2,3,4-트라이플루오로-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드,
1-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드,
1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드, 및
1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 N-뷰틸-하이드라지드.
다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
(4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
(4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온, 및
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-뷰탄-1-온.
또한, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용되는 염이 또한 특히 바람직하다:
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
1-(4-메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드, 및
2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) R2가
Figure 112007038244316-pct00009
이고, R1이 수소 또는 할로겐인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 수소화나트륨의 존재하에 하기 화학식 V의 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하고,
선택적으로, 상기 화합물을 유리 산으로 전환시킨 후 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소이고, X가 N인 경우, 하기 화학식 VII의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 ID의 화합물을 수득하고,
선택적으로, 상기 화합물을 유리 산으로 전환시킨 후 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IE의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112007038244316-pct00010
Cl-R11
Figure 112007038244316-pct00011
Figure 112007038244316-pct00012
Figure 112007038244316-pct00013
Figure 112007038244316-pct00014
H-NR8R9
Figure 112007038244316-pct00015
Figure 112007038244316-pct00016
Figure 112007038244316-pct00017
Figure 112007038244316-pct00018
상기 식에서,
X, Y 및 R1 내지 R10은 본원에서 상기 정의된 바와 같고;
R11은 -C(O)-R12, -SO2-R13 또는 -SO2-NR14R15에서 선택되고;
R12, R13, R14 및 R15는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 방법들, 실시예에 나타낸 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개개 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나 또는 하기에 또는 실시예에 나타낸 방법과 유사한 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
X가 N이고, R2가
Figure 112007038244316-pct00019
인 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ia의 화합물의 합성은 반응식 1에 따라 수행할 수 있다.
1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 등과 같은 염기의 존재하에서, 5-클로로-2-나이트로-페닐아민(1)을, 질소 원자중 하나가 아미노 보호기(PG), 예를 들면, 3급-뷰톡시카보닐기(BOC), 알콕시카보닐기 또는 벤질옥시카보닐기(Z)로 보호된 피페라딘 유도체와 반응시키고, DMSO와 같은 용매중에서 수시간동안, 바람직하게는 16 시간동안 150 ℃로 가열하여 화학식 2의 화합물을 수득하는데, 화학식 2에서 PG는 Boc(3급-뷰틸옥시카보닐), 알릴옥시카보닐기 또는 벤질옥시카보닐기(Z)와 같은 보호기를 나타낸다.
이어서, 화학식 2의 2-나이트로-페닐아민 유도체를 염기성 조건하에서(예를 들면, 과량의 트라이에틸아민을 사용하여) 페녹시-아세틸클로라이드 또는 2-알킬-2-페녹시아세틸클로라이드와 반응시켜 R7이 수소 또는 C1-7-알킬인 화학식 3의 화합 물을 수득한다. 다음 단계에서, 화학식 3의 아마이드를 적절한 벤질브로마이드 또는 피리딜메틸브로마이드(시판중이거나, 또는 적절한 대로 참조문헌에 기술된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다)로 알킬화시킨다. 벤질기 또는 피리딜메틸기의 도입은 온화한 조건하에서 수행해야 하는데, 문헌 [Wang et al., J. Org. Chem., 42(8), 1286-1290, 1977]에 기술된 방법과 유사하게 DMF중에서 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용하는 것이 편리한 것으로 나타났다. 상기 반응은 110 ℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있으며, 실온으로 냉각시킨 후 화학식 4의 화합물이 침전된다.
그 다음, 화학식 4 화합물의 나이트로기를 아민으로 환원시킨 후 벤즈이미다졸로 환화시켜 화학식 5의 벤즈이미다졸 화합물을 생성한다. 상기 반응은 DMF 중에서 주석(II)-클로라이드 및 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 한 단계로 수행할 수 있다. 산성 조건하에서, 아미노 보호기(PG)도 또한 분리할 수 있다.
Figure 112007038244316-pct00020
최종 단계에서, 화학식 5의 화합물을 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 적절한 아릴 클로라이드(Cl-C(O)-R12, R12는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다), 설포닐 클로라이드(Cl-SO2-R13, R13은 본원에서 상기 정의된 바와 같다) 또는 아미노설포닐 클로라이드(Cl-SO2-NR14R15, R14 및 R15는 본원에서 상기 정의된 바와 같다)와 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 실온에서 다이클로로메탄(DCM)과 같은 용매중에서 수행할 수 있다. 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 아미노설포닐 클로라이드는 시판중이거나, 또는 적절한 대로, 참조문헌에 기술된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소인 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ib의 화합물의 합성은 하기 반응식 2에 따라 수행할 수 있다.
Figure 112007038244316-pct00021
화학식 6의 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 또는 바람직하게는 수소화나트륨과 같은 강염기를 사용하여 적절한 벤질브로마이드 또는 피리딜메틸브로마이드로 알킬화시켜 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 0 ℃의 온도에서 THF 또는 다이옥산과 같은 용매중에서 수행할 수 있다.
선택적으로, R10이 C1-7-알킬을 의미하는 화학식 7의 에스터를 1M NaOH 또는 1M KOH 용액과 함께 가열함으로써 각각의 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 용매로서 다이옥산을 사용하고 수시간동안 50 ℃의 온도를 이용하는 것이 편리한 것으로 나타났다. 화학식 8의 카복실산은 편리하게 R8 및 R9가 본원에서 상기 정의된 아민(9)(시판중이거나, 또는 참조문헌에 기술된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다)과의 커플링을 통해 각각의 아마이드로 전환될 수 있다.
X가 CH인 화학식 6a의 중간체는 반응식 3에 따라 토실클로라이드 수지(PS-TsCl, 폴리스타이렌 설포닐 클로라이드, 아고너트 테크놀로지(Argonaut Technologies)에서 시판중)에 4-아미노-3-요오드-벤조산 에스터(10)를 결합시켜 화학식 11의 수지 결합된 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 상기 수지는 피리딘, 다이클로로메탄, THF 또는 DMF와 같은 상용성 용매에 현탁시킨다. 편리하게, 화학식 10의 에스터를 현탁액에 가하고, 혼합물을 50 ℃의 온도에서 수시간동안 교반하고, 이어서 수지를 메틸렌클로라이드 및 아이소프로판올로 세척한다.
다음 단계에서, 화학식 11의 수지 결합된 에스터를 트라이에틸아민 및 촉매량의 CuI 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 염기의 존재하에 각각의 페닐 프로파길 에테르와 반응시켜 화학식 12의 수지 결합된 인돌을 수득하고, 이것을 최종적으로 70 ℃의 온도에서 THF와 같은 용매중에서 테트라-N-뷰틸암모늄플루오라이드(TBAF)로 수시간동안 처리함으로써 수지로부터 분리한다.
Figure 112007038244316-pct00022
X가 N이고, R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소인 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ic의 화합물의 합성은 반응식 4에 따라 수행할 수 있다.
4-플루오로-3-나이트로벤조산(13)을 에탄올중에서 탄산세슘을 사용하여 세슘염으로 전환시킴으로써 4-플루오로-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터(14)를 제조한다. 그 다음, 세슘염을 DMF에 용해시키고 알릴브로마이드와 반응시킨다. 반응은 실온에서 수행할 수 있다.
다음 단계로, 화합물(14)를 적절한 벤질아민 또는 피리딜메틸아민(시판중이거나, 또는 적절한 대로 참조문헌에 기술된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다)으로 치환시킨다. 반응은 에탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 실온에서 수행할 수 있다.
Figure 112007038244316-pct00023
이어서, 화학식 15의 아민을 아미노 보호기(PG), 예를 들면, 3급-뷰틸옥시카보닐기(BOC), 알릴옥시카보닐기 또는 벤질옥시카보닐기(Z)로 보호한다. 바람직하게, 3급-뷰틸옥시카보닐기(BOC)는 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 다이아이소프로필아민 및 다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에서 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트를 사용하여 도입한다.
다음 단계에서, 화학식 16 화합물의 나이트로기를 DMF 중에서 주석(II) 클로 라이드 다이하이드레이트로 환원시켜 화학식 17의 상응하는 아민을 수득한 후, 페녹시아세트산 또는 2-알킬-2-페녹시아세트산 각각, 및 커플링제로서 다이아이소프로필카보다이이미드를 첨가하여 화학식 18의 아마이드로 전환시킨다. 반응은 실온에서 및 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체(19)로의 환화는 산성 조건하에서 수행할 수 있다. 메탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 화학식 18의 화합물을 용해시키고, 다이옥산 중의 4N HCl을 가하고, 40 ℃의 온도에서 수시간동안 용액을 교반하는 것이 편리한 것으로 나타났다.
알릴에스터기의 분리는 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 시약 및 염기로서 모폴린을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 20의 카복실산은 편리하게 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC)와 같은 커플링제를 사용하여, R8 및 R9가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 아민(9)(시판중이거나 참조문헌에 기술된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다)과 커플링시킴으로써 화학식 Ic의 각각의 아마이드로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 하나보다 많은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한 이성질체 형태의 화합물 뿐 아니라, 라세미 혼합물을 포함한 이의 혼합물에 관한 것이다. 상기 이성질체는, 예를 들면, 키랄 중간체를 사용하여 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있거나, 또는 혼합물을 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용한 크로마토그래피) 또는 용해제의 사용에 의해 분리할 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
그러므로, 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
이와 관련하여, 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질환'이란 표현은 CB1 수용체의 조절에 의해 치료되고/되거나 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 상기 질환으로는 정신 장애, 특히 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 향정신약(psychotrops)의 남용, 예를 들면, 알콜 중독 및 니코틴 중독을 비롯한 물질의 남용 및/또는 중독, 신경병증, 다발성 경화증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동장애, 파킨슨병, 기억상실, 인지 장애, 기억력 결함, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장 질환, 구토, 설사, 배뇨 장애, 심혈관 장애, 불임 질환, 염증, 천식, 감염, 암, 신경염증, 특히 아테롬성경화증, 또는 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염, 뇌혈관 질환 및 두부 외상이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
바람직한 태양에서, 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질환'이란 표현은 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 중독 및 니코틴 중독을 비롯한 물질의 남용 및/또는 중독에 관한 것이다. 보다 바람직한 태양에서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 중독 및 니코틴 중독을 비롯한 물질의 남용 및/또는 중독에 관한 것이며, 비만이 특히 바람직하다.
치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트와 함께 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 또 다른 바람직한 목적이다. 화학식 I에 따른 화합물 및 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로 립스타틴을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술한 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
또 다른 바람직한 목적은 함께 효과적인 경감을 달성하도록 비만 또는 섭식 장애를 치료하기 위한 치료 효과량의 다른 약물과 함께 치료 효과량의 화학식 I에 따른 약물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 적당한 다른 약물로는 식욕억제제, 리파제 억제제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 약제들의 혼합물을 별도, 순차적 또는 동시 투여하는 것도 포함될 수 있다.
바람직한 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적당한 식욕억제제로는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 퓨르퓨릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
가장 바람직한 식욕억제제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적당한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트와 함께 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것도 또 다른 바람직한 목적이다. 화학식 I에 따른 화합물 및 리파제 억제제, 특히는 테트라하이드로립스타틴을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술한 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
또 다른 바람직한 목적은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 치료 효과량의 항당뇨병약과 함께 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다: 1) PPARγ 작용물질, 예를 들면, 피오글리타존 또는 로시글리타존 등; 2) 바이구아나이드, 예를 들면, 메트포민 등; 3) 설포닐유레아, 예를 들면, 글리벤클라마이드 등; 4) PPARα/γ 작용물질, 예를 들면, GW-2331 등; 5) DPP-IV-억제제, 예를 들면, LAF-237(빌다글립틴) 또는 MK-0431 등; 6) 글루코키나제 활성화제, 예를 들면, WO 00/58293 A1 호에 개시된 화합물 등. 화학식 I에 따른 화합물, 및 치료 효과량의 항당뇨병약, 예를 들어, 1) PPARγ 작용물질, 예를 들면, 피오글리타존 또는 로시글리타존 등; 2) 바이구아나이드, 예를 들면, 메트포민 등; 3) 설포닐유레아, 예를 들면, 글리벤클라마이드 등; 4) PPARα/γ 작용물질, 예를 들면, GW-2331 등; 5) DPP-IV-억제제, 예를 들면, LAF-237(빌다글립틴) 또는 MK-0431 등; 6) 글루코키나제 활성화제, 예를 들면, WO 00/58293 A1 호에 개시된 화합물 등을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
또 다른 바람직한 목적은 치료 효과량의 지질 저하제, 예를 들면, 1) 담즙산 제거제, 예를 들면, 콜레스티라민 등; 2) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 아토르바스타틴 등; 3) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티마이브 등; 4) CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍, JTT 705 등; 5) PPARα-작용물질, 예를 들면, 베클로피브레이트, 페노피브레이트 등; 6) 리포단백질 합성 억제제, 예를 들면, 나이아신 등; 및 7) 나이아신 수용체 작용물질과 함께, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 이상지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 화학식 I에 따른 화합물, 및 치료 효과량의 지질 저하제, 예를 들면, 1) 담즙산 제거제, 예를 들면, 콜레스티라민 등; 2) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 아토르바스타틴 등; 3) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티마이브 등; 4) CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍, JTT 705 등; 5) PPARα-작용물질, 예를 들면, 베클로피브레이트, 페노피브레이트 등; 6) 리포단백질 합성 억제제, 예를 들면, 나이아신 등; 및 7) 나이아신 수용체 작용물질을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물의 추가 생물 활성은 당해 분야에 공지되어 있는 시험관내, 생체외 및 생체내 분석을 통해 입증될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병, X 증후군 또 는 아테롬성경화증 질환과 같은 비만-관련 질환, 및 관련 질환, 예를 들어, 고트라이글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제의 효능을 입증하기 위해, 다음의 분석법들을 이용할 수 있다.
혈당 수준 측정 방법
db/db 마우스(메인주 바 하버 소재의 잭슨 래버러토리즈(Jackson Laboratories)에서 입수)를 출혈(눈 또는 꼬리 정맥에서)시키고 동등한 평균 혈당 수준에 따라 분류한다. 이들에게 시험 화합물을 7 내지 14 일동안 매일 1회 경구 투여한다(약학적으로 허용되는 비히클중에 위관영양법으로). 이 시점에서, 동물을 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 출혈시키고 혈당 수준을 측정한다.
트라이글리세라이드 수준 측정 방법
hApoA1 마우스(메인주 바 하버 소재의 잭슨 래버러토리즈로부터 입수)를 출혈(눈 또는 꼬리 정맥에서)시키고 동등한 평균 혈청 트라이글리세라이드 수준에 따라 분류한다. 이들에게 시험 화합물을 7 내지 14 일동안 매일 1회 경구 투여한다(약학적으로 허용되는 비히클중에 위관영양법으로). 동물을 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 출혈시키고 혈청 트라이글리세라이드 수준을 측정한다.
HDL-콜레스테롤 수준 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위해, hApoA1 마우스를 출혈시키고 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 분류한다. 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 7 내지 14 일동안 매일 1회 경구 투여한 후, 다음날 출혈시킨다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석한다.
또한, 본 발명 화합물의 CNS 활성을 입증하기 위해 하기의 생체내 분석법들을 이용할 수 있다.
과제 학습 및 공간 기억을 시험하는 방법
과제 학습 및 공간 기억을 평가하기 위해 통상적으로 모리스 수중 미로(Morris Water Maze) 시험을 이용한다[Jaspers et al., Neurosci. Lett., 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci., Methods, 11:47-60, 1984]. 상기 분석에서, 동물을 사분면으로 나누어진 물 풀에 넣는다. 사분면중 하나에 하나의 플랫폼을 숨긴다. 동물을 물 풀에 넣고 예정된 시간내에 숨겨진 플랫폼의 위치를 찾아 낼 것을 예상한다. 많은 훈련 시도동안, 동물은 플랫폼의 위치를 학습하고 풀에서 탈출한다. 동물들은 이번 과제에서 중복 시도를 수용한다. 이동한 전체 거리, 플랫폼의 위치를 찾아내는 시도 횟수, 플랫폼을 찾아내는 잠재력 및 수영 경로를 각 동물에 대해 기록한다. 동물들의 학습 능력을 숨겨진 플랫폼을 발견하는데 필요한 시도의 시간 길이 또는 횟수로 측정한다. 기억력 결함 또는 개선은 습득후 예정된 지연 시간에 플랫폼을 찾아내는 시도의 횟수 또는 잠재력에 의해 결정된다. 학습 및 기억력은 습득 단계동안 플랫폼이 위치한 사분면을 동물이 횡단하는 회수로 측정할 수 있다.
약물 중독을 시험하는 방법
동물에서의 자가-투여는 인간에서 화합물 남용 가능성을 예기하는 것이다. 남용 가능성을 갖는 약물의 증강 성질을 방지 또는 차단하는 화합물을 확인하기 위해 상기 절차에 대한 변형 절차를 또한 이용할 수 있다. 약물의 자가-투여를 근절시키는 화합물은 약물의 남용 또는 중독을 방지할 수 있다[Ranaldi et al., Psychopharmacol., 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol., 8:312-325, 2000]. 자가-투여 시험에서, 동물을 구동 및 비구동 레버를 모두 함유하는 작업 챔버에 둔다. 구동 레버상에서의 각각의 반응은 자가-투여되는 것으로 알려진 시험 화합물 또는 약물의 주입을 야기한다. 비구동 레버상의 프레스는 효과가 없으나, 또한 기록한다. 이어서, 동물들을 각각 매일의 기간동안 약물을 공급함으로써 설정된 기간에 걸쳐 화합물/약물을 자가-투여하도록 훈련시킨다. 챔버 가정용 등의 조명이 기간의 개시 및 화합물/약물의 이용가능성을 알린다. 기간이 종료될 때, 가정용 등을 끈다. 초기에, 약물 주입은 구동 레버의 모든 프레스에 의해 일어난다. 일단 레버-압박 행동이 확립되면, 약물 주입을 야기한 프레스의 수를 증가시킨다. 안정한 화합물/약물 자가-투여가 이루어진 후에, 약물-증강 행동에 대한 제 2의 화합물의 영향을 평가할 수 있다. 기간개시전 상기 제 2 화합물의 투여는 자가-투여 행동을 강화시키거나, 근절시키거나 또는 어떤 변화도 일으키지 않을 수 있다.
하기의 시험은 화학식 I 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다.
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화도를, 방사성리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki Forest Virus) 시스템을 사용하여 인간 카나비스 CB1 수용체를 일시적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 이용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조한 세포막 제제를 배양한 후, 유 리섬유 필터상에서 여과시켜 결합 리간드 및 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터상의 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
본 발명 화합물의 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 친화도는, 방사성리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간 카나비스 CB2 수용체를 일시적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 이용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조한 세포막 제제를 배양한 후, 유리섬유 필터상에서 여과시켜 결합 리간드 및 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터상의 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
본 발명 화합물의 카나비노이드 CB1 길항물질 활성은 인간 카나비노이드 CB1 수용체가 안정하게 발현되는 CHO 세포를 사용하는 기능 연구에 의해 측정하였다[M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, 871, 1996]. 세포계에서 인간 카나비노이드 수용체의 안정한 발현은 먼저 문헌 [Nature, 346, 561-564, 1990](CB1) 및 [Nature, 365, 61-65, 1993](CB2)에 각각 기술되었다. 포스콜린을 사용하여 아데닐릴 사이클라제를 자극하고 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량화하여 측정하였다. CB1 수용체 작용물질(예를 들면, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시 활성화는 농도 의존성 방식으로 cAMP의 포스콜린-유도성 축적을 감소시킬 수 있다. 상기 CB1 수용체 매개 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB1 수용체 길항물질에 의해 길항될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 문헌 [Devane et al., Mol. Pharmacol., 34, 605-613, 1988]에 기술된 실험 조건하에 측정하여, CB1 수용체에 대한 탁월한 친화도를 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 IC50 = 2 μM 미만, 바람직하게는 1 내지 100 nM의 친화도하에 CB1 수용체에 대한 길항물질이며 선택성이다. 이들은 CB2 수용체에 대해 10 배 이상의 선택성을 나타낸다.
Figure 112007038244316-pct00024
NMRI 마우스에서 CP 55,940-유도된 저체온증에 대한 CB1 수용체 길항물질/역 작용물질의 효과
동물
본 연구에 수컷 NMR1 마우스를 사용하였으며 이것은 퓰린스도르프(스위스)의 리서치 컨설팅 캄파니 리미티드(Research Consulting Co. Ltd.)(RCC)에서 입수하였다. 30 내지 31 g으로 계량되는 마우스를 본 연구에 사용하였다. 주위 온도는 약 20 내지 21 ℃이고 상대 습도는 55 내지 65%이다. 실험실에 12 시간의 명-암 주기를 유지하며, 모든 시험은 밝은 상태에서 수행하였다. 수돗물 및 음식은 자유롭게 공급한다.
방법
모든 측정은 오전 12:00시와 오후 5:00시 사이에 행하였다. 마우스를 상기 환경에 도입하고, 실험 개시전 적어도 2 시간동안 적응시켰다. 이들은 계속 음식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 각각의 용량에 8 마리의 마우스를 이용하였다. 직 장 체온 측정을 직장 프로브(피지템프(Physitemp)의 RET2) 및 디지털 체온계(미국 시카고의 콜 파머(Cole Parmer)의 디지-센스(Digi-sense) n°8528-20)를 사용하여 기록하였다. 프로브는 각각의 마우스에 약 3.5 cm로 삽입하였다.
체온은 비히클 또는 CB1 수용체 길항물질/역 작용물질을 투여하기 15 분전에 측정하였다. 상기 화합물을 복강내 또는 경구 투여한지 30 분 또는 90 분후에 각각, 화합물 자체의 임의의 영향을 평가하기 위해 직장 체온을 기록하였다. CB 수용체 작용물질 CP 55,940(0.3 mg/kg)을 즉시 정맥내 투여한 다음, CP 55940을 정맥내 투여한지 20 분후에 체온을 다시 측정하였다.
화학식 I 화합물의 생체내 활성은 음식물이 부족한 동물에서 음식물 소비를 기록함으로써 섭식 행동을 조절하는 그 능력에 대해 평가하였다.
래트를 하루에 2 시간동안 음식에 접근하도록 훈련하고 22 시간동안은 음식을 금하였다. 이들이 이러한 스케줄 하에 훈련되었을 때, 상기 2 시간의 음식 섭취 기간동안 매일 섭취한 음식의 양은 매일 일치하였다.
음식 섭취를 감소시키는 화학식 I 화합물의 능력을 시험하기 위해, 8 마리의 동물을 크로스-오버 연구에 사용하였다. 래트를 개별적으로 바닥위에 격자가 있는 플렉시 유리 상자에 수용하고 우리 바닥밑에 종이를 놓아 흘린 것들을 수거하였다. 미리 계량된 양의 음식을 채운 음식 분배기(베허(Becher))를 이들에게 2 시간동안 제공하였다. 음식 섭취 기간 종료시, 래트를 다시 이의 원래 우리로 돌려보냈다. 실험 개시전에 각각의 래트를 계량하고 상기 2 시간의 음식 섭취 기간동안 소비된 음식의 양을 기록하였다. 다양한 용량의 시험 화합물 또는 비히클을 2 시간의 음식 섭취 기간 60 분전에 경구 투여하였다. 양성 대조군 리모나반트(Rimonabant)(SR141716)를 시험에 포함시켰다. 반복된 측정하에 아노바(Anova) 분석에 이어 포스톡(posthoc) 시험(스튜던트 노이만-케울스(Student Neumann-Keuls))을 이용하였다. 0.05 미만의 P를 식염수-처리된 래트와 비교하였다.
또한, 질환 또는 질병에서 화학식 I 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 입증될 수 있다. 다음은 상기 동물 질환 모델의 예이다: a) 명주원숭이에서 단 음식 섭취의 감소[Behavioural Pharm, 9, 179-181, 1998]; b) 마우스에서 슈크로스 및 에탄올 섭취의 감소[Psychopharm., 132, 104-106, 1997]; c) 래트에서 증가된 운동근육 활성 및 장소 조절[Psychopharm., 135, 324-332, 1998; Psychopharmacol., 151, 25-30, 2000]; d) 마우스에서 자발적 이동 활성[J. Pharm. Exp. Ther., 277, 586-594, 1996]; e) 마우스에서 아편제 자가-투여의 감소[Sci., 283, 401-404, 1999].
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장내로, 예를 들면, 주사액 또는 주입액의 형태로 비경구적으로, 또는, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께, 적당한 무독성의 불활성이고, 치료적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께, 생약 투여형으로 제조함으로써, 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙한 방식으로 수행할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 물. 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주입액에 적당한 담체 물질로는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적당한 담체는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I 화합물의 투여량은 조절될 질환, 환자의 연령 및 개인적 조건, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 달라질 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개인의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 일일 투여량, 특히 약 1 내지 100 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라 화합물을 하루에 하나 또는 여러개의 투여량 단위로, 예를 들면, 1 내지 3개의 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I 화합물을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공한다. 그러나, 이들은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
MS = 질량 분광법; ISP = 이온 스프레이(양이온), ESI(전기스프레이, 양이온)에 상응; mp = 융점; DCM = 다이클로로메탄, DIC = N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드, DIPEA = 다이아이소프로필아민, DMF = 다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, EDCI = 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; HOBt = N-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸, TEA = 트라이에틸아민, TBAF = 테트라-N-뷰틸암모늄플루오라이드, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트.
실시예 1
6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-(3-아미노-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
20 ml DMSO 중 2 g(11.6 밀리몰)의 5-클로로-2-나이트로-페닐아민, 2.14 g(11.6 밀리몰)의 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 1.3 g(11.6 밀리몰)의 1,4-다이아조-바이사이클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 16 시간동안 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 200 ml의 물 위에 붓고 250 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유화액을 데칼라이트를 통해 여과하고, 수성상을 2x200 ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 2x100 ml의 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 321.2(M-H)-.
단계 2:
4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
20 ml THF 중 1 g(3.1 밀리몰)의 4-(3-아미노-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터, 0.793 g(4.65 밀리몰)의 페녹시아세틸 클로라이드 및 2.2 g(21.7 밀리몰)의 트라이에틸아민의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 10 ml DCM을 가하였다. 유기상을 2x50 ml의 0.1M 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기상을 합하여 2x100 ml의 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4로 건조시키고 증발 건고하였다. 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트/헥 산(1/1)으로 용출시켜 정제하여 1.15 g(81%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 455.3(M-H)-.
단계 3:
4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
6.6 ml DMF 중 1 g(2.19 밀리몰)의 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터, 1.07 g(3.29 밀리몰)의 탄산세슘 및 0.79 g(3.29 밀리몰)의 4-(트라이플루오로메톡시)벤질 브로마이드(시판중)의 혼합물을 110 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 침전물을 여과시켰다. 잔사를 더 정제하지 않고 사용하였다. 표제 화합물을 갈색 고체(0.39 g, 37%)로 단리하였다. MS(ISP): 631.5(M+H)+.
단계 4:
2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸
10 ml DMF 중 390 mg(0.62 밀리몰)의 4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로-메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터, 837 mg(3.7 밀리몰)의 주석(II)-클로라이드 데하이드레이트 및 3.7 ml의 1N 수성 HCl의 혼합물을 2.5 시간동안 110 ℃로 가열하였다. 혼합물을 염기성이 될 때까지 2N Na2CO3로 처리하고 3x100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 2x50 ml의 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발 건고시켰다. 표제 화합물을 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. 황색 고체; MS(ISP): 483.4(M+H)+.
단계 5:
1 ml DCM 중 48.3 mg(0.1 밀리몰)의 2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤즈이미다졸, 17.2 mg(0.15 밀리몰)의 메탄설포닐 클로라이드 및 101 mg(1 밀리몰)의 트라이에틸아민의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시킨 후, 잔사를 아세토나이트릴/DMF에 용해시키고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 4.2 mg의 표제 화합물을 단리하였다. MS(ISP): 560.2(M+H)+.
중간체 1:
2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1/단계 3 (4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-페닐]-피페라진- 1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-트라이플루오로메톡시벤질 브로마이드(시판중)로부터 표제 화합물을 42% 수율로 합성하였다. MS(ISP): 614.6(M+H)+.
단계 2:
실시예 1/단계 4 (2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 환원성 조건하에서 4-[4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하고 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 483.4(M+H)+.
중간체 2:
1-벤질-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-(3-[벤질-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1/단계 3 (4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 벤질 브로마이드(시판중)로부터 표제 화합물을 84% 수율로 합성하였다. MS(ISP): 546.6(M+H)+.
단계 2:
실시예 1/단계 4 (2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 환원성 조건하에서 4-[4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하고 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 399.5(M+H)+.
실시예 1/단계 5의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸, 2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸 또는 1-벤질-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸, 및 표 1에 나타낸 바와 같은 각각의 카복실산 클로라이드 또는 각각의 설포닐 클로라이드로부터 추가의 벤즈이미다졸-유도체를 합성하였다. 결과를 표 1에 나타내었으며, 실시예 2 내지 실시예 20을 포함한다.
Figure 112007038244316-pct00025
Figure 112007038244316-pct00026
Figure 112007038244316-pct00027
Figure 112007038244316-pct00028
실시예 21
6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-(1-페녹시-에틸)-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-프로피오닐아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1/단계 2 (4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 4-(3-아미노-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 2-페녹시-프로피오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 95% 수율로 합성하였다.
단계 2:
4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1/단계 3 (4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-아세틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-프로피오닐아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-트라이플루오로메톡시벤질 브로마이드(시판중)로부터 표제 화합물을 85.4% 수율로 합성하였다. MS(ISP): 645.1(M+H)+.
단계 3:
2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸
실시예 1/단계 4 (2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 환원성 조건하에서 4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하고 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 497.3(M+H)+.
단계 4:
실시예 1/단계 5 (6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸 및 메탄설포닐 클로라이드(시판중)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP): 497.3(M+H)+.
중간체 3:
2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 20/단계 2 (4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-프로피오닐아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-트라이플루오로메틸-벤질 브로마이드(시판중)로부터 표제 화합물을 91.2% 수율로 합성하였다. MS(ISP): 629.0(M+H)+.
단계 2:
실시예 20/단계 3 (2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 환원성 조건하에서 4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하고 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 481.4(M+H)+.
중간체 4:
1-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-(3-[벤질-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 20/단계 2 (4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-프로피오닐아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 벤질 브로마이드(시판중)로부터 표제 화합물을 51% 수율로 합성하였다. MS(ISP): 561.0(M+H)+.
단계 2:
실시예 20/단계 3 (2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 환원성 조건하에서 4-(3-[벤질-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하고 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 413.4(M+H)+.
중간체 5:
1-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸
단계 1:
4-(3-[(4-클로로-벤질)-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 20/단계 2 (4-(4-나이트로-3-[(2-페녹시-프로피오닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 4-[4-나이트로-3-(2-페녹시-프로피오닐아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-클로로벤질 브로마이드(시판중)로부터 표제 화합물을 53% 수율로 합성하였다. MS(ISP): 595.0(M+H)+.
단계 2:
실시예 20/단계 3 (2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸)의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 환원성 조건하에서 4-(3-[(4-클로로-벤질)-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하고 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 447.4(M+H)+.
실시예 20/단계 4의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-H-벤조이미다졸, 2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸, 1-벤질-2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸 또는 1-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸, 및 표 2에 나타낸 바와 같은 각각의 카복실산 클로라이드 또는 각각의 설포닐 클로라이드로부터 추가의 벤조이미다졸-유도체를 합성하였다. 결과를 표 2에 나타내었으며, 실시예 22 내지 실시예 59가 포함된다.
Figure 112007038244316-pct00029
Figure 112007038244316-pct00030
Figure 112007038244316-pct00031
Figure 112007038244316-pct00032
Figure 112007038244316-pct00033
Figure 112007038244316-pct00034
Figure 112007038244316-pct00035
Figure 112007038244316-pct00036
실시예 60
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터
단계 1:
4-플루오로-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터
50.6 g의 4-플루오로-3-나이트로벤조산을 에탄올에 용해시키고 44.5 g의 탄산세슘으로 처리하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 DMF에 용해시켰다. 25 ml의 알릴 브로마이드를 가하고 생성된 세슘 브로마이드를 여과시켰다. 용매를 증발시키고 3급 뷰틸메틸 에테르/물로부터 추출한 후 황색 오일이 생성되었다.
단계 2:
3-나이트로-4-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-벤조산 알릴 에스터
5.0 g의 4-플루오로-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터(22 밀리몰)를 100 ml의 에탄올에 용해시켰다. 4.25 g의 4-(트라이플루오로메톡시)-벤질아민(22 밀리몰)을 가하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드/물로부터 추출하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 아이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 황색 결정(7.5 g)이 수득되었다. MS(ISP): 397.2(M+H)+.
단계 3:
4-[3급-뷰톡시카보닐-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터
7.5 g의 3-나이트로-4-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-벤조산 알릴 에스터(18.9 밀리몰)를 100 ml의 THF에 용해시켰다. 8.25 g의 다이-3급 뷰틸-다이카보네이트(37.8 밀리몰), 8 ml의 다이아이소프로필에틸아민(47.2 밀리몰) 및 3.4 g의 다이메틸아미노피리딘(28.3 밀리몰)을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 사이클로헥산으로부터 결정화시켜 오렌지색 결정을 수득하고 이것을 더 특성화하지 않았다.
단계 4:
3-아미노-4-[3급-뷰톡시카보닐-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-벤조산 알릴 에스터
2 g의 4-[3급-뷰톡시카보닐-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터(4.0 밀리몰)를 20 ml의 DMF에 용해시켰다. 2.8 g의 SnCl2 x 2H2O(12 밀리몰)를 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 키셀겔(Kieselgel) 상에서 여과하고 용매를 증발시켰다. MS(ISP): 467.3(M+H)+.
단계 5:
4-[3급-뷰톡시카보닐-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-벤조산 알릴 에스터
318 mg의 페녹시아세트산을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 0.36 ml의 다이아이소프로필카보다이이미드를 가하였다. 950 mg의 3-아미노-4-[3급-뷰톡시카보닐-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-벤조산 알릴에스터를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/물로부터 추출하고 더 특성화하지 않았다.
단계 6:
1-(4-메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터
조 4-[3급-뷰톡시카보닐-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-벤조산 알릴 에스터를 메탄올에 용해시키고 다이옥산 중 4N HCl을 가하였다. 반응물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 483.3(M+H)+.
실시예 61
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 뷰틸-아마이드
단계 1:
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산
0.6 g의 1-(4-메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터를 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 55 mg의 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(O) 및 1 ml의 모폴린을 가하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드/물로부터 추출하였다. MS(ISP): 441.1(M-H)-.
단계 2:
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 뷰틸-아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 뷰틸아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 498.3(M+H)+.
실시예 62
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 사이클로프로필아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 482.4(M+H)+.
실시예 63
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 3-메톡시펜에틸아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 576.3(M+H)+.
실시예 64
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 3-트라이플루오로메틸펜에틸아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 614.6(M+H)+.
실시예 65
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 펜틸아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 펜틸아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 512.3(M+H)+.
실시예 66
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (2,2-다이메틸 프로필)-아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 2,2-다이메틸프로필아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 512.3(M+H)+.
실시예 67
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 알릴아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 482.2(M+H)+.
실시예 68
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (3-뷰톡시-프로필)-아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 3-뷰톡시프로필아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 556.3(M+H)+.
실시예 69
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 나프탈렌-1-일메틸-아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 582.3(M+H)+.
실시예 70
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 616.3(M+H)+.
실시예 71
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 2-트라이플루오로메틸-벤질아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 600.3(M+H)+.
실시예 72
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 헥실아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 헥실아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 526.3(M+H)+.
실시예 73
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 헵틸아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 헵틸아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 540.3(M+H)+.
실시예 74
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 2,4-다이플루오로-벤질아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 2,4-다이플루오로-벤질아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 568.3(M+H)+.
실시예 75
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 4-메톡시-벤질아마이드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 4-메톡시-벤질아민을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 562.3(M+H)+.
실시예 76
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 N'-피리딘-2-일-하이드라지드
0.16 밀리몰의 2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산을 1 당량의 DIC와 함께 1 ml의 THF에 용해시켰다. 15 분후에, 1.5 당량의 N'-피리딘-2-일-하이드라진을 가하고 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 조 물질을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. MS(ISP): 534.2(M+H)+.
실시예 77
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.0145 ml의 아세틸클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 85 mg의 황색 고체(98%)를 수득하였다. MS(ISP): 543.3(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조:
(a) 280 ml의 DMF 중 12.5 g의 1,2,4-트라이플루오로-5-나이트로-벤젠(70.6 밀리몰) 및 10.25 g의 탄산칼륨(74.1 밀리몰)의 현탁액에 -2 내지 2 ℃의 온도를 유지하면서 70 ml의 DMF 중 14.1 g의 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(74.1 밀리몰)의 용액을 가하였다. 30 분이 소요된 첨가 종료시에, 반응 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 더 교반한 후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전된 염을 여과시켜 제거하고 DMF 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 200 ml 다이에틸에테르/헥산(1:1)과 함께 교반하고 여과하고 고-진공하에 건조하여 16.37 g의 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(66.8%)를 황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 361.3(M+NH4)+.
(b) 8 g의 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(23 밀리몰) 및 3.82 g의 탄산칼륨(27.65 밀리몰)를 교반하면서 80 ml의 DMF에 현탁시킨 다음, 30 ml DMF 중 5.29 g의 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민(27.65 밀리몰)의 용액을 10 분 이내에 적가하여 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하고 500 ml의 다이클로로메탄 및 1 l의 물로 희석하였다. 분리한 후, 유기상을 염수(500 ml)로 세척하였다. 그 다음, 두 수성상을 2x250 ml의 다이클로로메탄으로 재추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 고체 잔사를 150 ml의 헵탄/에틸아세테이트(4:1)와 함께 교반하였다. 10 분후에, 현탁액을 100 ml의 헵탄으로 희석하고, 10 분간 교반한 후 여과하였다. 진공하에 건조시킨 후, 9.5 g의 4-[2-플루오로-4-나이트로-5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황색 고체(80%)로 수득하였다. MS(ISP): 515.3(M+H)+.
(c) 5.1 g의 4-[2-플루오로-4-나이트로-5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(9.9 밀리몰) 및 8.4 g의 아연 분말(128.7 밀리몰)을 200 ml의 메탄올에 현탁시키고 교반하에 100 ml의 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고 45 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 아연 염을 여과시켜 제거하고 메탄올로 다량으로 세척하였다. 메탄올성 용액을 합하고 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트/물로 희석하였다. 유기상을 분리하고 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 고-진공하에 건조시켜 4.8 g의 4-[4-아미노-2-플루오로-5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 적색 포말로 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
(d) 4.8 g의 4-[4-아미노-2-플루오로-5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(9.9 밀리몰) 및 3.2 g의 1-에톡시-2-페녹시-1-에탄이미늄 클로라이드(14.9 밀리몰, CAS 등록 번호 67386-33-8)를 105 ml의 다이옥산 및 35 ml의 진한 아세트산에 현탁하고 2 시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 물/에틸아세테이트에 용해시켰다. 이어서, pH가 염기성이 될 때까지 진한 수산화암모늄을 가하였다. 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(310 g 실리카겔, 에틸아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하여 4.6 g의 4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황색 고체(76%)로 수득하였다. MS(ISP): 600.1(M+H)+.
(e) 4.6 g의 4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(7.6 밀리몰)를 실온에서 51 ml의 트라이플루오로아세트산(661 밀리몰) 중에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ml의 물로 희석하고 고체 중탄산나트륨으로 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 그 다음, 잔사를 70 ml의 물에 현탁하고, 수산화암모늄으로 pH를 9로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3.67 g의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸을 연황색 고체(95%)로 수득하였다. MS(ISP): 500.3(M+H)+.
실시예 78
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.023 ml의 벤질클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 85 mg의 황색 고체를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 30:1)로 정제하였다. 71 mg의 생성물을 연황색 고체(73%)로서 수득하였다. MS(ISP): 605.3(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 79
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메탄온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.06 ml의 TEA(0.44 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 36 mg의 아이소니코틴산 클로라이드 하이드로클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 22 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 86 mg의 황색 고체를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(9.5 g 실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 24:1)로 정제하였다. 46 mg의 생성물을 연황색 고체(48%)로서 수득하였다. MS(ISP): 606.3(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 80
(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-사이클로프로필-메탄온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.0145 ml의 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 82 mg의 백색 고체(98%)를 수득하였다. MS(ISP): 519.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조:
(a) 280 ml의 DMF 중 12.5 g의 1,2,4-트라이플루오로-5-나이트로-벤젠(70.6 밀리몰) 및 10.25 g의 탄산칼륨(74.1 밀리몰)의 현탁액에 -2 내지 2 ℃의 온도를 유지하면서 70 ml의 DMF 중 14.1 g의 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(74.1 밀리몰)의 용액을 가하였다. 30 분이 소요된 첨가 종료시에, 반응 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 더 교반한 후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전된 염을 여과시켜 제거하고 DMF 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 200 ml 다이에틸에테르/헥산(1:1)과 함께 교반하고 여과하고 고-진공하에 건조하여 16.37 g의 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(66.8%)를 황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 361.3(M+NH4)+.
(b) 8 g의 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(23 밀리몰) 및 3.82 g의 탄산칼륨(27.65 밀리몰)을 교반하면서 80 ml의 DMF에 현탁시킨 다음, 30 ml DMF 중 3.56 ml의 4-클로로-벤질아민(27.65 밀리몰)의 용액을 10 분 이내에 적가하여 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 28 시간동안 교반하고 500 ml의 물로 희석하고 500 ml의 다이클로로메탄으로 2회 및 250 ml의 다이클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(500 ml)로 세척하였다. 그 다음, 두 수성상을 2x250 ml의 다이클로로메탄으로 재추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 고체 잔사를 150 ml의 헵탄/에틸아세테이트(4:1)와 함께 교반하였다. 10 분후에, 현탁액을 100 ml의 헵탄으로 희석하고, 10 분간 교반한 후 여과하였다. 진공하에 건조시킨 후, 8.8 g의 4-[5-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-4-나이트로-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황색 고체(77%)로 수득하였다. MS(ISP): 465.4(M+H)+.
(c) 4.6 g의 4-[5-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-4-나이트로-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(9.9 밀리몰) 및 8.4 g의 아연 분말(128.7 밀리몰)을 200 ml의 메탄올에 현탁시키고 교반하에 100 ml의 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고 45 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 아연 염을 여과시켜 제거하고 메탄올로 다량으로 세척하였다. 메탄올성 용액을 합하고 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트/물로 희석하였다. 유기상을 분리하고 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 고-진공하에 건조시켜 4.4 g의 4-[4-아미노-5-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 진한 갈색 포말로 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
(d) 4.3 g의 4-[4-아미노-5-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(9.9 밀리몰) 및 3.2 g의 1-에톡시-2-페녹시-1-에탄이미늄 클로라이드(14.9 밀리몰, CAS 등록 번호 67386-33-8)를 105 ml의 다이옥산 및 35 ml의 진한 아세트산에 현탁하고 2 시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 물/에틸아세테이트에 용해시켰다. 이어서, pH가 염기성이 될 때까지 진한 수산화암모늄을 가하였다. 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(300 g 실리카겔, 에틸아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하여 4.2 g의 4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황색 고체(75%)로 수득하였다. MS(ISP): 551.3(M+H)+.
(e) 4.2 g의 4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(7.6 밀리몰)를 실온에서 50 ml의 트라이플루오로아세트산(651 밀리몰) 중에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ml의 물로 희석하고 고체 중탄산나트륨으로 pH를 8로 조정한 후, 수산화암모늄으로 9 내지 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3.34 g의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸을 연황색 고체(99%)로 수득하였다. MS(ISP): 451.2(M+H)+.
실시예 81
(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.023 ml의 벤조일클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 84 mg의 잔사를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(9 g 실리카겔, 에틸아세테이트/헵탄 2:1)로 정제하였다. 69 mg의 생성물을 연황색 고체(98%)로서 수득하였다. MS(ISP): 555.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 82
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.024 ml의 펜타노일 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 84 mg의 생성물을 연황색 고체(98%)로서 수득하였다. MS(ISP): 535.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 83
사이클로프로필-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-메탄온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.019 ml의 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 89 mg의 황색 고체(98%)를 수득하였다. MS(ISP): 569.4(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 84
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.025 ml의 펜타노일 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 89 mg의 황색 고체(93%)를 수득하였다. MS(ISP): 585.3(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 85
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.018 ml의 프로피오닐 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 87 mg의 황색 고체(98%)를 수득하였다. MS(ISP): 557.2(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 86
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.027 ml의 페닐-아세틸 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 89 mg의 연황색 고체(86%)를 수득하였다. MS(ISP): 619.4(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 87
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-뷰탄-1-온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.021 ml의 뷰티릴 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 88 mg의 연황색 고체(97%)를 수득하였다. MS(ISP): 571.3(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 88
(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온
80 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.026 ml의 2-메틸-벤조일 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 74 mg의 연황색 고체(73%)를 수득하였다. MS(ISP): 619.4(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 89
1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-3-메틸-프로판-1-온
0.020 ml의 3-메톡시-프로피온산(0.2 밀리몰) 및 40 mg의 1,1-카보닐다이이미다졸(0.24 밀리몰)을 질소하에 4 ml 다이클로로메탄 중에서 40 분간 환류시켰다. 100 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.2 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 4.5 시간동안 더 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 129 mg의 황색 고체를 수득하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 24:1)로 정제하여 44 mg의 회색 고체(37%)를 수득하였다. MS(ISP): 587.2(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 90
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.0145 ml의 아세틸클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 68 mg의 회색 고체(84%)를 수득하였다. MS(ISP): 493.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 91
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-프로판-1-온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.018 ml의 프로피오닐 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 79 mg의 연갈색 고체(96%)를 수득하였다. MS(ISP): 507.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 92
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-뷰탄-1-온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.021 ml의 뷰티릴 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 79 mg의 연적색 고체(94%)를 수득하였다. MS(ISP): 521.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 93
2-사이클로프로필-1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-에탄온
0.020 ml의 사이클로프로필-아세트산(0.2 밀리몰) 및 40 mg의 1,1-카보닐다이이미다졸(0.24 밀리몰)을 질소하에 4 ml 다이클로로메탄 중에서 40 분간 환류시켰다. 100 mg의 5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸(0.2 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 26 시간동안 더 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 129 mg의 황색 고체를 수득하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 24:1)로 정제하여 77 mg의 연황색 고체(63%)를 수득하였다. MS(ISP): 583.3(M+H)+.
5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 77에서 기술한 바와 같다.
실시예 94
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온
72 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.16 밀리몰) 및 0.033 ml의 TEA(0.24 밀리몰)를 1.5 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고 0.027 ml의 페닐-아세틸 클로라이드(0.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 22 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 90 mg의 연갈색 고체(94%)를 수득하였다. MS(ISP): 469.3(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 95
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-2-사이클로프로필-에탄온
71 mg의 TBTU(0.22 밀리몰), 0.19 ml의 에틸다이아이소프로필아민 및 0.022 ml의 사이클로프로필-아세트산을 6 ml의 DMF에 용해시키고 실온에서 아르곤 하에 1 분간 교반하였다. 이어서, 100 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.22 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 ml의 물로 희석하고 에틸아세테이트로(2회) 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 130 mg의 연적색 고체(100%)를 수득하였다. MS(ISP): 533.4(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
실시예 96
1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-3-메톡시-프로판-1-온
71 mg의 TBTU(0.22 밀리몰), 0.19 ml의 에틸다이아이소프로필아민 및 0.023 ml의 3-메톡시-프로피온산(0.22 밀리몰)을 6 ml의 DMF에 용해시키고 실온에서 아르곤 하에 1 분간 교반하였다. 이어서, 100 mg의 1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.22 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 ml의 물로 희석하고 에틸아세테이트로(2회) 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 121 mg의 연적색 고체(97%)를 수득하였다. MS(ISP): 537.4(M+H)+.
1-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-페녹시메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸의 제조: 실시예 80에서 기술한 바와 같다.
중간체 1:
2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터
단계 1: 수지 결합된 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스터
16.3 g의 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스터를 피리딘중 10 g의 토실클로라이드 수지(부하: 1.97 meq/g)의 현탁액에 가하고 반응물을 50 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 계속하여 수지를 메틸렌클로라이드 및 아이소프로판올로 세척하였다.
단계 2: 수지 결합된 2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터
수지 결합된 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스터를 DMF에 현탁하고, 15.6 g의 페닐 프로파길에테르, 60 ml의 트라이에틸아민 및 촉매량의 CuI 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드로 처리하였다. 수지를 50 ℃에서 6 시간동안 진탕하고 연속하여 DMF, 아이소프로판올/물 및 다이에틸에테르로 세척하였다.
단계 3: 2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터
수지를 70 ℃에서 5 시간동안 1M TBAF/THF로 처리하였다. 여액을 증발시키고 생성물을 에틸아세테이트/물로부터 추출하였다. MS(ISP): 282.3(M+H)+.
실시예 97
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드
단계 1:
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터
30 mg의 2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터를 1 ml의 THF에 용해시키고, 0 ℃에서 5 mg의 NaH(60%)로 15 분간 처리하였다. 1.2 당량의 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸설파닐-벤젠을 가하고 반응물을 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 메틸렌클로라이드/물로부터 추출하였다. 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. MS(ISP): 472.5(M+H)+.
단계 2:
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터를 다이옥산에 용해시키고 50 ℃에서 1M NaOH로 16 시간동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 0.5 ml HCl/1 ml 에틸아세테이트로 처리하고 물로 추출하였다.
단계 3:
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드
2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산을 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 1 당량의 DIPEA, HOBT 및 뷰틸아민을 가하였다. 1 당량의 EDCI를 0 ℃에서 가하고 반응물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고 유기상을 증발시켰다. 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. MS(ISP): 513.1(M+H)+.
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 표 3에 나타낸 바와 같은 2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터로부터 추가의 인돌-유도체를 합성하였다. 결과를 표 3에 나타내었으며 실시예 98 내지 실시예 145가 포함된다.
Figure 112007038244316-pct00037
Figure 112007038244316-pct00038
Figure 112007038244316-pct00039
Figure 112007038244316-pct00040
Figure 112007038244316-pct00041
Figure 112007038244316-pct00042
Figure 112007038244316-pct00043
Figure 112007038244316-pct00044
Figure 112007038244316-pct00045
Figure 112007038244316-pct00046
생약 실시예
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅정을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007038244316-pct00047
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 120 또는 350 mg의 핵을 각각 수득한다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 피복한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007038244316-pct00048
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007038244316-pct00049
활성 성분들을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주입용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 량의 물을 가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112009003876737-pct00050
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1은 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2는 수소이거나; 또는
    R1은 수소 또는 할로겐이고, R2는
    Figure 112009003876737-pct00051
    이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-원 또는 6-원 불포화 고리를 형성하고;
    R7은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R8은 수소 또는 -NH2이고;
    R9는 C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬 및 플루오로-C1-7-알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 C1-7-알킬 또는 C2-7-알케닐이고;
    R11은 -C(O)-R12, -SO2-R13 및 -SO2-NR14R15로 이루어진 군에서 선택되고;
    R12는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-페닐 및 -(CH2)n-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 페닐 또는 피리딜은 비치환되거나 또는 C1-7-알킬로 치환되고;
    R13은 C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 이때 페닐은 비치환되거나 또는 C1-7-알킬로 치환되고;
    R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R15는 C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 N인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소이고, R8, R9 및 R10이 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -C(O)-NR8R9이고, R2가 수소이고, R8 및 R9가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R8이 수소이고, R9가 C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)m-피페리디닐, -(CH2)m-페닐(이때, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬 및 플루오로-C1-7-알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다), -(CH2)m-나프틸 및 피리딜아미노로 이루어진 군에서 선택되고, m이 0, 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R9가 C1-7-알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬 및 -(CH2)m-피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가
    Figure 112009003876737-pct00052
    이고, R1이 수소 또는 할로겐이고, R11이 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R11이 -C(O)-R12이고, R12가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R12가 C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 이때 페닐이 비치환되거나 또는 C1-7-알킬로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R11이 -SO2-R13이고, R13이 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R13이 C1-7-알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 7 항에 있어서,
    R11이 -SO2-NR14R15이고, R14 및 R15가 C1-7-알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 -C(O)-NR8R9이고, R2가 수소이고, R8 및 R9가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R8이 수소이고, R9가 C1-7-알킬, -(CH2)m-C3-7-사이클로알킬 및 -(CH2)m-피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되고, m이 0, 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상이 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-원 또는 6-원 불포화 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R5가 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되고, R3, R4 및 R6이 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되고, R4, R5 및 R6이 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알킬설파닐로 이루어진 군에서 선택되고, R3, R5 및 R6이 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    6-[4-(뷰탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸,
    4-[2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
    4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
    (4-[2-(1-페녹시-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-o-톨릴-메탄온,
    4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드,
    (4-[3-(4-클로로-벤질)-2-(1-페녹시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
    2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 뷰틸아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    (4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-페닐-메탄온,
    1-(4-[3-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2-페녹시메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-펜탄-1-온, 및
    1-(4-[6-플루오로-2-페녹시메틸-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-일)-뷰탄-1-온
    으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-(4-메톡시-벤질)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(3-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    2-페녹시메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 사이클로프로필아마이드, 및
    2-페녹시메틸-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-인돌-5-카복실산 뷰틸아마이드
    로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    (a) R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가
    Figure 112009003876737-pct00053
    인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 수소화나트륨의 존재하에 하기 화학식 V의 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하고,
    선택적으로, 상기 화합물을 유리 산으로 전환시킨 후 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) R1이 -C(O)-NR8R9 또는 -C(O)-OR10이고, R2가 수소이고, X가 N인 경우, 하기 화학식 VII의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 ID의 화합물을 수득하고,
    선택적으로, 상기 화합물을 유리 산으로 전환시킨 후 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IE의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계:
    화학식 II
    Figure 112009003876737-pct00054
    화학식 III
    Cl-R11
    화학식 IA
    Figure 112009003876737-pct00055
    화학식 IV
    Figure 112009003876737-pct00056
    화학식 V
    Figure 112009003876737-pct00057
    화학식 IB
    Figure 112009003876737-pct00058
    화학식 VI
    H-NR8R9
    화학식 IC
    Figure 112009003876737-pct00059
    화학식 VII
    Figure 112009003876737-pct00060
    화학식 ID
    Figure 112009003876737-pct00061
    화학식 IE
    Figure 112009003876737-pct00062
    상기 식에서,
    X, Y 및 R1 내지 R15는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  25. 삭제
  26. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 중독 또는 니코틴 중독의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 인간을 제외한 동물에게 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 중독 또는 니코틴 중독을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
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