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KR100908794B1 - 페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항종양제로서의 약제학적 조성물 - Google Patents

페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항종양제로서의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본원에는 R이 수소원자 또는 메틸 그룹이고 R1이 명세서에 정의한 바와 같은 그룹인 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있으며, 이들 화합물은 변화된 세포 주기 의존성 키나아제 활성과 관련된 세포 증식 질환, 예를 들면, 암을 치료하는 데 유용하다.
화학식 I
Figure 112004002165934-pct00037

페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 약제학적 조성물, 세포 주기 의존성 키나아제 활성, 사이클린-의존성 키나아제, 세포 증식 질환 치료.

Description

페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항종양제로서의 약제학적 조성물 {Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions as antitumor agents comprising the same}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제, 특히 암 및 세포 증식 질환의 치료용 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
배경에 대한 논의
예를 들면, 플루오로우라실(5-FC), 독소루비신 및 캄프토테신과 같은 몇몇 세포독성 약제는 DNA를 손상시키거나 세포 대사 경로에 영향을 미쳐, 다수의 경우에, 세포 주기를 간접적으로 차단시킨다. 따라서, 이러한 제제는 정상 세포와 종양 세포 둘 다에 비가역적인 손상을 발생함으로써 상당한 독성과 부작용을 초래한다.
이러한 측면에서, 시판 약제에 상당하는 효능을 갖지만 독성이 낮고 종양 세포의 정지 및 아폽토시스(apoptosis)를 선택적으로 일으킴으로써 매우 특이적인 항종양제로서 작용할 수 있는 화합물이 바람직하다.
세포 주기를 통한 진행이 사이클린-의존성 키나아제(cdk)로서 공지된 효소군에 의해 조절되는, 제한점이라고도 하는 일련의 체크포인트 제어에 의해 지배된다는 것은 익히 공지되어 있다. 반면, cdk 자체는, 예를 들면, 사이클린에 결합하는 것과 같이 여러 수준으로 조절된다.
세포 주기를 통한 정상적인 진행을 위해서는 상이한 사이클린/cdk 복합체의 활성화 및 불활성화의 공조가 필요하다. 임계 G1-S 및 C2-M 전이는 둘 다 상이한 사이클린/cdk 활성의 활성화에 의해 조절된다. G1의 경우, CdK4/사이클린 D 및 CdK2/사이클린 E 둘 다가 S-단계의 개시를 중재하는 것으로 생각된다. S-단계를 통한 진행은 CdK2/사이클린 A의 활성을 필요로 하는 반면에, cdc2(cdk1)/사이클린 A 및 cdc2/사이클린 B의 활성화는 유사분열의 개시에 필요하다. 사이클린 및 사이클린 의존성 키나아제에 대해서는, 예를 들면, 문헌[Kevin R. Webster et al., in Exp. Opin, Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887]을 참고한다. 체크포인트 제어는, 부분적으로 cdk 활성의 조절이상으로 인해, 종양 세포에서 불완전하다. 예를 들면, 사이클린 E 및 cdk의 변화된 발현이 종양 세포에서 발견된 바 있으며 마우스에서 cdk 억제제 p27 KIP 유전자의 고갈이 암 발병률을 높이는 것으로 나타났다.
cdk는 세포 주기 진행에서 속도-제한 효소이며, 치료 중재를 위한 분자 표적을 나타낸다는 생각을 지지하는 증거들이 증가하고 있다. 특히 cdk/사이클린 키나아제 활성의 직접적인 억제는 종양 세포의 비제어된 증식을 제한하는 데 유용하다.
발명의 요지
본 발명의 목적은 변화된 세포 주기 의존성 키나아제 활성과 관련된 세포 증식 질환을 치료하는 데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 cdk/사이클린 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명에 이르러, 본 발명자들은 특정한 페닐아세트아미도-티아졸이 cdk/사이클린 키나아제 억제 활성을 나타내므로 항종양제로서 치료에 유용하고 독성 및 부작용 둘 다의 측면에서 시판 항종양제와 관련한 상기한 단점이 없다는 것을 발견하였다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 페닐아세트아미도-티아졸은 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암(편상세포 암종 포함)과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프아구 백혈병, B세포 림프종, T세포 림프종, 호즈킨 림프종, 비-호즈킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버키트 림프종을 포함한 림프계의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함한 골수계의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 간엽 기원의 종양, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함한 기타 종양을 포함하지만 이에 국한되지 않는 각종 암을 치료하는 데 유용하다.
세포 증식 조절에 있어서의 cdk의 중요한 역할로 인해, 이들 페닐아세트아미도-티아졸 유도체는, 예를 들면, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 각종 세포 증식 질환을 치료하는 데에도 유용한다.
본 발명의 화합물은 cdk5가 tau 단백질의 포스포릴화에 관여한다는 사실에 의해 제안되는 바와 같이 알츠하이머 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다[문헌 참조; J. Biochem. 117, 741-749, 1995].
본 발명의 화합물은 아폽토시스의 조절인자로서 암, 바이러스 감염, HIV 감염 환자에서의 AIDS 발병 예방, 자가면역 질환 및 신경변성 질환을 치료하는 데에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 혈관형성 및 종양 전이를 억제하는 데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기타의 단백질 키나아제, 예를 들면, 상이한 동형체의 단백질 키나아제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, ChK1, ChK2, HER2,raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, 윌 키나아제(weel kinase), Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek의 억제제로서 작용할 수 있으므로, 기타의 단백질 키나아제와 관련된 질환을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법-유도되거나 화학요법-유도된 탈모증의 치료 및 예방에도 유용하다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 변화된 세포 주기 의존성 키나아제 활성과 관련된 세포 증식 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112004002165934-pct00001
위의 화학식 I에서,
R은 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 Cl-C4 알킬 그룹이고,
R1은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 그룹이다.
Figure 112004002165934-pct00002
Figure 112004002165934-pct00003
Figure 112004002165934-pct00004
Figure 112004002165934-pct00005
Figure 112004002165934-pct00006
위의 화학식 IIa 내지 IIe에서,
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬 그룹이고,
화학식 IIc의 환의 하이드록시 그룹은 어떠한 위치라도 가능하며,
R3은 아미노, 아미노메틸(-CH2-NH2), 하이드록시메틸(-CH20H), 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, R이 수소인 경우, R3은 메틸 또는 피리딜-3-일이 아니다.
상기한 방법의 바람직한 양태에서, 세포 증식 질환은 암, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택 된다.
치료할 수 있는 특정한 암 유형에는 암종, 편상세포 암종, 골수계 또는 림프계의 혈액학적 종양, 간엽 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종이 포함된다.
상기한 방법의 또 다른 바람직한 양태에서, 세포 증식 질환은 양성 전립성 비대증, 가족성 선종 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 방법은 종양 혈관형성 및 종양 전이를 억제한다. 본 발명의 방법은 세포 주기 억제 또는 cdk/사이클린 의존성 억제를 제공할 수도 있다.
상기한 것에 추가하여, 본 발명의 방법의 목적은 방사선요법-유도되거나 화학요법-유도된 탈모증을 치료 및 예방하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004002165934-pct00007

위의 화학식 I에서,
R은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
R1은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 그룹이다.
화학식 IIa
Figure 112004002165934-pct00008
화학식 IIb
Figure 112004002165934-pct00009
화학식 IIc
Figure 112004002165934-pct00010
화학식 IId
Figure 112004002165934-pct00011
화학식 IIe
Figure 112004002165934-pct00012

위의 화학식 IIa 내지 IIe에서,
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬 그룹이고,
화학식 IIc의 환의 하이드록시 그룹은 어떠한 위치라도 가능하며,
R3은 아미노, 아미노메틸(-CH2-NH2), 하이드록시메틸(-CH20H), 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, R이 수소인 경우, R3은 메틸 또는 피리딜-3-일이 아니다
본 발명은 또한 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체를 합성하는 방법을 포함한다. 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체를 포함하는 약제학적 조성물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 대한 보다 상세한 이해 및 이에 따른 다수의 잇점은 하기의 상세한 설명을 참조로 하면 보다 잘 이해될 것이므로 쉽게 수득될 것이다.
발명의 상세한 설명
몇몇 아미노티아졸이 당해 기술분야에서, 예를 들면, 제초제, 합성 중간체 또는 심지어 치료제로서 공지되어 있다. 이들 중에서, 예를 들자면, 항알러지제로서의 2-벤즈아미도-1,3-티아졸(유럽 공개특허공보 제261503호, Valeas S.p.A.), 단백질 키나아제 C 억제제로서의 5-알킬-2-페닐알킬카보닐아미노-1,3-티아졸(제WO 98/04536호, Otsuka Pharmaceutical Co.), 항종양제로서의 5-아릴티오-2-아실아미노-1,3-티아졸(유럽 공개특허공보 제412404호, Fujisawa Pharm. Co.), 사이클린 의 존성 키나아제 억제제로서의 4-아미노-2-카보닐아미노-1,3-티아졸(제WO 99/21845호, Agouron Pharmaceutical Inc.), 사이클린 의존성 키나아제 억제제로서의 아미노티아졸, 특히 5-알케닐-2-아실아미노-티아졸(제WO 99/65884호, Bristol-Myers Squibb Co.), 타입 II 당뇨병을 치료하는 데 유용한 글루코키나아제 활성화제로서의 사이클로알킬-알킬 그룹으로 치환된 페닐아세트아미도-티아졸(제WO 01/85707호, Hoffmann-La Roche AG)이 있다.
또한, 둘 다 파마시아 앤드 업존 에스. 피. 에이.의 이름으로 출원되어 본원에 참고로 인용되어 있는 2개의 국제 특허 출원 제WO 00/26202호 및 제WO 01/14353호(미국 특허 제6,114,365호)에는 세포 의존성 키나아제 억제 활성을 갖는 광범위한 아미도-티아졸 유도체류가 기재되어 있다.
본 발명의 목적하는 화합물은 제WO 00/26202호 및 제WO 01/14353호의 화학식의 범위내에 포함되지만 상기 특허문헌에 구체적으로 예시되어 있지는 않다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소를 가질 수 있으므로 라세미체 혼합물로서 존재하거나 개별적인 광학이성체로서 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
예로서, R이 수소가 아닌 경우, R 자체가 결합하는 탄소원자는 비대칭 탄소원자이고, 따라서, 화학식 I의 화합물의 (R) 및 (S) 광학이성체 뿐만 아니라 라세미체(R,S) 혼합물 또는 2개의 광학 (R) 또는 (S) 이성체 중의 하나를 주로 포함하는 다른 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체와 이의 혼합물 및 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 바이오-전구체(달리 프로드럭이라고도 함)의 항종양제로서의 용도도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에서, 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe의 R1 잔기의 일부인 질소원자는 화학식 I에서 페닐렌 잔기에 직접 결합된다.
또한, 달리 명시하지 않는 한, R1이 화학식 IIc의 그룹인 화학식 I의 화합물을 언급할 경우에, 2-옥소-피롤리딘-1-일 잔기는, 3-하이드록시-, 4-하이드록시- 또는 5-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일 그룹을 제공하도록, 환의 3, 4 또는 5 위치에서 하이드록시 그룹으로 추가로 치환된다.
본 발명에서, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸 및 2급 부틸을 의미한다.
질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이라는 용어는, 예를 들면, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등과 같은 그룹을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 각각 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 산 및 염기 부가염을 포함한다. 상기한 산의 예로는, 예를 들면, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산이 포함된다.
또한, 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 뿐만 아니라 유기 아민, 예를 들면, 지방족 아민, 피페리딘 등이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 종류는 R이 메틸인 것이다.
이러한 바람직한 화학식 I의 화합물 종류에서, R1이 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 그룹이고 하이드록시 치환체가 피롤리딘 환의 3위치에 존재하는 화합물, 또는 R1이 화학식 IId의 그룹이고, 이때 R2가 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 R1이 화학식 IIe의 그룹이고, 이때 R3이 메틸이거나 피리딜-4-일, 피리딜-3-일 또는 피리딜-2-일을 포함하는 피리딜인 화합물이 가장 바람직하다.
이러한 그룹에서, R1이 화학식 IIa 또는 IIe의 그룹인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R이 수소원자인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
R이 수소이고 R1이 화학식 IIa의 그룹인 화학식 I의 화합물이 수득되도록 상기한 특성이 서로 조합되어 있는 화합물, 즉 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드 또는 R이 메틸이고 R3이 메틸, 피리딜- 3-일 또는 피리딜-4-일인 (S) 배위의 화학식 I의 화합물, 즉 (2S)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드, N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드 및 N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드가 보다 바람직하다.
임의의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드;
2. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-l-피롤리디닐)페닐] 프로판아미드;
3. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐] 프로판아미드;
4. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-l-피롤리디닐)페닐] 프로판아미드;
5. 2-[4-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드;
6. 2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드;
7. 2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필- 1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드;
8. 2-[4-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐) 페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
9. 2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
10. 2-{4-[(3R)-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
11. (2R)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3 티아졸-2-일) 프로판아미드;
12. (2S)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3 티아졸-2-일) 프로판아미드;
13. (2R)-2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3 티아졸-2-일) 프로판아미드;
14. (2S)-2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3 티아졸-2-일) 프로판아미드;
15. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일) 페닐] 아세트아미드;
16. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐] 프로판아미드;
17. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 3-일)페닐] 프로판아미드;
18. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐] 프로판아미드;
19. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐] 아세트아미드;
20. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐] 프로판아미드;
21. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐] 프로판아미드;
22. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐] 프로판아미드;
23. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐] 아세트아미드;
24. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐] 프로판아미드;
25. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐] 프로판아미드;
26. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐] 프로판아미드;
27. (2S)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로 판아미드;
28. (2R)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
29. 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
30. (2S)-2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
31. (2R)-2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
32. 2-4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
33. 2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드;
34. (2S)-2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
35. (2R)-2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
36. 2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 프로판아미드;
37. N-1-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐) 글리신아미드;
38. N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 니코틴아미드;
39. N-(4-{(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 니코틴아미드;
40. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 니코틴아미드;
41. N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 피리딘-2-카복스아미드;
42. N-(4-{(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 피리딘-2-카복스아미드;
43. N-(4-{2-[(5-이소프로필-l,3-티아졸-2-일)아미노]-l-메틸-2-옥소에틸}페닐) 피리딘-2-카복스아미드;
44. N-(4-{2-[(5-이소프로필-l,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐) 피리딘-2-카복스아미드;
45. N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 이소니코틴아미드;
46. N-(4-{(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸} 페닐) 이소니코틴아미드;
47. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페 닐) 이소니코틴아미드;
48. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐) 이소니코틴아미드.
본 발명의 목적인 화학식 I의 화합물은 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 임의로 이들을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 방법으로 수득할 수 있다.
Figure 112004002165934-pct00013
위의 화학식 III에서,
R 및 R1은 앞서 정의한 바와 같고,
R'는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이다.
또한, R1이 화학식 IIe의 그룹인 화학식 I의 화합물은
(a') R3이 아미노가 아닌 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고,
(a'') R3이 아미노 그룹인 경우, 화학식 IV의 화합물을 칼륨 시아네이트와 반응시키며, 임의로, 단계(a') 또는 단계(a'') 중의 어느 하나에서 수득한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 방법으로 수득할 수 있다.
Figure 112004002165934-pct00014
R3-COX
위의 화학식 VI 및 V에서,
R 및 R3은 앞서 정의한 바와 같고,
X는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이다.
상기한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있는 널리 공지된 방법에 따라 수행할 수 있는 유사한 방법이다.
2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸과 R'가 하이드록시인 화학식 III의 화합물과의 반응은 커플링제, 예를 들면, 카보디이미드, 즉 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 1,3-디이소프로필카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, N-사이클로헥실카보디이미드 또는 N'-메틸-폴리스티렌의 존재하에서, 임의로 3급 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디에틸아미노메틸-폴리스티렌의 존재하에서 수행할 수 있다.
반응은 적당한 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 속에서 약 -10℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 적당한 시간, 즉 약 30분 내지 약 8일 동안 수행한다.
또한, 이러한 동일한 반응은 혼합 무수물법에 따라, 즉 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 염기의 존재하에 에틸, 이소부틸 또는 이소프로필 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트를 사용함으로써 수행할 수도 있다.
또한, 이러한 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 속에서 약 -30℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행한다.
2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸과 R'가 적당한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자인 화학식 III의 화합물과의 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 염기의 존재하에 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 속에서 약 -10℃ 내지 환류 온도 범위에서 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 R'가 하이드록시 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소인 화학식 III의 화합물을 사용하여 수행한다.
방법의 단계(a')에 따른 화학식 IV의 아미노 유도체와 화학식 V의 카복실산 유도체 간의 아미드화 반응은 실질적으로 상기한 바와 같이 유사한 방식으로 수행되는 것은 숙련가들에게 자명하다. 예로서, R3이 메틸인 화학식 I의 화합물의 제조는 단계(a')에 따라 화학식 IV의 유도체를 화학식 V의 아세틸 클로라이드 또는 가능하게는 이의 유사한 아실화제, 예를 들면, 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 수행된다. 반응은 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디에틸아미노-폴리스티렌과 같은 적당한 염기의 존재하에 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매 속에서 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행한다.
화학식 V의 화합물의 경우, X는 하이드록시 또는 적당한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자이다. 바람직하게는, X는 하이드록시 또는 염소원자이다.
방법의 단계(a'')대로, 화학식 IV의 중간체 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 속에서 트리플루오로아세트산의 존재하에, 우레이도 유도체[R3이 아미노인 화학식 I의 화합물]를 제조하는 통상의 방법에 따라 칼륨 시아네이트와 반응시킨다.
화학식 I의 화합물을 임의로 염화 또는, 대안적으로, 이의 염의 유리 화합물로의 전환은 모두 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다.
출발 2-아미노-5-이소프로필-1,3-트리아졸은, 예를 들면, 실시예에 보고된 바와 같이, 공지된 방법에 따라 쉽게 수득할 수 있는 공지된 화합물이다.
또한, R'가 하이드록시 또는 적당한 이탈 그룹인 화학식 III의 화합물도 공지되어 있거나 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
예로서, R'가 하이드록시이고 R이 상기한 바와 같으며 R1이 화학식 IIa의 그룹인 화학식 III의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 톨루엔, 크실렌 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 속에서 환류 온도에서 약 2 내지 약 6시간 동안 6,6-디메틸-5,7-디옥사스피로(2,5)옥탄-4,8-디온과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 이러한 동일한 화합물은 상기한 화학식 VI의 화합물을 빙초산 또는 염산과 같은 적당한 용매 속에서 150 내지 200℃의 온도에서 γ-부티로락톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004002165934-pct00015
위의 화학식 VI에서,
R은 앞서 정의한 바와 같다.
또 다른 대안적인 방법에 따라, 이러한 화합물은 화학식 VI의 화합물을 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적당한 용매 속에서 실온에서 4-클로로부티릴 클로라이드와 반응시킨 다음 실온에서 나트륨 또는 칼륨 수화물과 같은 무기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 화학식 IIe의 그룹인 화학식 III의 화합물은 R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 적당한 화학식 V의 카복실산 유도체와 반응시켜 R3이 아미노가 아닌 화학식 III의 유도체를 수득하거나, 대안적으로, 칼륨 시아네이트와 반응시켜 R3이 아미노인 화학식 III을 수득함으로써 제조할 수 있다. 사용되는 작업 조건은 통상적인 것이며, 아미드화 반응 또는 우레이도 그룹 제조와 관련하여 앞서 보고한 바에 상응한다.
R'가 하이드록시이고 R이 앞서 정의한 바와 같으며 R1이 화학식 IIb의 그룹인 화학식 III의 화합물은,
(a) 화학식 VI의 화합물을 클로로프롬 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 속에서 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 2-클로로에틸클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 인산나트륨으로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 VII의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 적당한 무기 염기의 존재하에 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 유기 염기의 존재하에 실온에서 폐환시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112004002165934-pct00016
위의 화학식 VII에서,
R은 앞서 정의한 바와 같다.
R'가 하이드록시이고 R이 앞서 정의한 바와 같으며 R1이 화학식 IId의 그룹이고 R2가 수소인 화학식 III의 화합물은,
(a) R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 다음의 통상적인 방법에 의해 R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 상응하는 메틸 에스테르 유도체로 전환시키고,
(b) R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 속에서 약 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 클로로에틸이소시아네이트와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하며,
(c) 화학식 IX의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 적당한 무기 염기의 존재하에 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 유기 염기의 존재하에 실온에서 폐환시켜 화학식 X의 화합물을 수득하고,
(d)화학식 X의 화합물을 물-메탄올 또는 물-테트라하이드로푸란 혼합물과 같은 적당한 용매 속에서 실온에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨, 나트륨 또는 리튬 수화물과 같은 염기로 가수분해시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112004002165934-pct00017
Figure 112004002165934-pct00018
Figure 112004002165934-pct00019
위의 화학식 VIII 내지 화학식 X에서,
R은 앞서 정의한 바와 같다.
R'가 하이드록시이고 R이 앞서 정의한 바와 같으며 R1이 화학식 IId의 그룹이고 R2가 알킬 그룹인 화학식 III의 화합물은,
(a) 화학식 X의 화합물을 칼륨 테트라부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 속에서 약 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 XII의 화합물을 물-메탄올 또는 물-테트라하이드로푸란 혼합물과 같은 적당한 용매 속에 실온에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨, 나트륨 또는 리튬 수화물과 같은 염기로 가수분해시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
R2-X
Figure 112004002165934-pct00020
위의 화학식 XI 및 XII에서,
R은 앞서 정의한 바와 같고,
R2는 알킬이고,
X는 할로겐이다.
R이 앞서 정의한 바와 같고 R1이 화학식 IIc의 그룹인 화학식 I의 화합물은 R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 수소화시아노붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소(폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄의 존재하에서 빙초산 또는 트리플루오로에탄올과 같은 적당한 용매 속에 실온에서, 예를 들면, 문헌[참조; Tetrahedron Lett., 39, 1998, 5613-5316]에 기재되어 있는 바와 같이 제조한 2,2-디메틸-4-옥소-1,3-디옥솔란-5-아세트알데히드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물은,
(a) 화학식 XIII의 화합물을 카보디이미드와 같은 커플링제, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드의 존재하에서 통상의 방법으로 제조한 5-이소프로필-2-아미노-1,3-티아졸과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 XIV의 화합물을 실온에서 약 2 내지 약 12시간 동안 산성 매질에서, 예를 들면, 에탄올 중의 염산 또는 황산의 존재하에서 또는 디클로로메타 중의 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 가수분해시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112004002165934-pct00021
Figure 112004002165934-pct00022
위의 화학식 XIII 및 XIV에서,
R은 앞서 정의한 바와 같다.
상기한 단계(a)에 따르는 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 속에서 -10℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행한다. 또는, 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XIII의 화합물을 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매 속에서 약 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 상응하는 아실 클로라이드 유도체로 전환시킨 다음 이를 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N- 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 적당한 염기의 존재하에 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 속에서 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 5-이소프로필-2-아미노-1,3-티아졸과 반응시켜 제조할 수도 있다.
R이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIII의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온에서 약 4 내지 약 12시간 동안 물/1,4-디옥산 혼합물과 같은 적당한 용매 속에서 3급 부톡시카보닐 안하이드라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R'가 이탈 그룹인 화학식 III의 화합물은 R'가 하이드록시인 화학식 III의 상응하는 카복실산 유도체로부터 출발하여 공지된 방법에 따라 통상적으로 제조한다.
예로서, R'가 할로겐 원자, 예를 들면, 염소인 화합물은, 아실 할라이드를 제조하기 위한 통상적인 방법에 따라, R'가 하이드록시인 화학식 III의 유도체를 옥살릴 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 이러한 반응은 전형적으로 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 및 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔의 존재하에 0℃ 내지 환류 온도에서 수행한다.
또한, 화학식 IV의 화합물은 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 앞서 보고한 바와 같은 아미드화 반응을 통해 제조할 수 있다.
한편, 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 자체 시판되지 않는 것이라더라도 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
상기한 사항으로부터, 상기한 제조방법 중의 어느 하나에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 때에 출발 물질 내의 임의의 관능 그룹 또는 이의 중간체가 원치않는 부작용을 야기할 수 있어 통상의 기법에 따라 적절하게 보호해줄 필요가 있음이 당해 분야의 숙련가들에게 자명하다.
또한, 이러한 후자의 화합물의 탈보호된 유리 화합물로의 전환을 공지된 과정에 따라 수행할 수 있다.
예로서, 아미노 그룹은 물/1,4-디옥산 혼합물과 같은 적당한 용매 속에서 염기, 예를 들면, 탄산나트륨의 존재하에 실온에서 약 4 내지 약 12시간 동안 작용시켜 디-3급 부틸-디카보네이트와의 반응을 통해 (BOC) 3급 부톡시카보닐-아미노 그룹으로서 통상적으로 보호할 수 있다.
따라서, 후속의 탈보호는 산 가수분해에 의해, 예를 들면, 에탄올 중의 염산 또는 황산의 존재하에서 또는 디클로로메탄 중의 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 실온에서 약 2 내지 약 12시간 동안 작용시켜 수행할 수 있다.
쉽게 알 수 있는 바와 같이, 상기한 방법에 따라 제조한 화학식 I의 화합물이 이성체의 혼합물로서 수득되는 경우, 이를 통상의 기법에 따라 화학식 I의 단일 이성체로 분리하는 것도 본 발명의 범위내에 포함된다.
라세미체 분해를 위한 통상의 기법으로는, 예를 들면, 부분입체이성체 염 유도체의 분별 결정화 또는 분취용 키랄성 HPLC가 포함된다.
약리학
화학식 I의 화합물은 cdk/사이클린 억제제로서 활성을 나타내며, 이들은 각종 종양, 예를 들면, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소 및 자궁내막 종양과 같은 암종, 연조직 및 골 육종과 같은 육종 및 백혈병과 같은 혈액학적 악성 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 기타의 세포 증식 질환, 예를 들면, 건선, 죽상경화증과 관련된 각종 평활 세포 증식 및 수술후 협착증 및 재협착증의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에도 유용하다.
추정의 cdk/사이클린 억제제의 억제 활성은 먼저 멀티스크린(MultiScreen)-PH 96 웰 플레이트(제조원; Millipore)의 사용을 기본으로 하는 방법으로 측정되는데, 여기서, 포스포셀룰로즈 필터지를 각 웰의 바닥에 위치시켜 세정/여과 단계 후에 양전하로 하전된 기질과 결합시킬 수 있다. 방사능 표지된 포스페이트 잔기를 ser/threo 키나아제에 의해 필터-결합된 히스톤으로 옮길 때, 방출된 빛을 하기의 프로토콜에 따라 신틸레이션 계수기에서 측정한다:
키나아제 반응 : 히스톤 H1 기질 1.5microM, ATP(0.5microCi P33 gammaATP) 25microM, 사이클린 A/cdk2 복합체 100ng, 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl2 10mM, 7.5mM DTT) 100microl 중의 최종 용적의 억제제 10microM를 96개의 바닥이 U자형인 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 37℃에서 10분 동안 배양한 후, 20microl EDTA 120mM로 반응을 중단시킨다.
포획(capture) : 각 웰에서 멀티스크린 플레이트로 100microl을 옮겨 기질을 포스포셀룰로즈 필터에 결합시킨다. 이어서, 플레이트를 150microl/Ca++/Mg++가 없는 웰 PBS로 3회 세척하고 멀티스크린 여과 시스템에 의해 여과시킨다.
검출 : 필터를 37℃에서 건조시킨 다음 100microl/웰 신틸런트를 가하여 33P 표지된 히스톤 H1을 탑-카운트 기구에서 방사능을 계수하여 검출한다.
결과 : 데이타를 분석하여, 효소의 총 활성(=100%)에 대한 억제율(%)로서 표현한다.
시험하고자 하는 화합물의 수가 일정한 경우에는 신속하고 균일한 스크리닝 분석이 필요하다. 따라서, SPA 기술(제조원; Amersham Pharmacia Biotech)의 사용을 기본으로 하는 분석방법을 계획한다. 상기 분석은 방사능 표지된 포스페이트 잔기를 키나아제에 의해 비오틴화 기질로 옮기는 것으로 이루어진다. 생성된 33P 표지된 비오티화 생성물은 스트렙트아비틴-피복된 SPA 비드(비오틴 용량 130pmol/mg)과 결합할 수 있으며 방출된 빛은 신틸레이션 계수기에서 측정한다.
cdk2/사이클린 A 활성의 억제 분석
키나아제 반응 : 인 하우스(in house) 비오틴화 히스톤 H1(제조원; Sigma # H-5505) 기질 4microM, ATP(0.1microCi P33 gamma-ATP) 10microM, cdk2/사이클린 A 복합체 4.2ng, 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl2 10mM, DTT 7.5mM + 0.2mg/㎖ BSA) 30microl의 최종 용적 중의 억제제를 96개의 바닥이 U자형인 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, SPA 비드 1mg을 함유하는 100microl PBS + 32mM EDTA + 0.1% 트리톤 X-100 + 500microM ATP로 반응을 중단시킨다. 이어서, 110microl의 용량을 옵티플레이트(Optiplate)로 옮긴다.
기질 포획을 위해 20분간 배양한 후에, 5M CsCl 100microl을 가하여 비드를 플레이트의 상부에 고정화시켜 4시간 동안 정치시킨 후에 탑-카운트 기구에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정 : 억제제를 0.0015 내지 10microM 범위의 상이한 농도에서 시험한다. 실험 데이타를 다음의 4개 파라미터 로그 방정식을 사용하여 컴퓨터 프로그램 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm)에 의해 분석한다:
y=바닥+(상부-바닥)/(1+10^((logIC50-x)*기울기))
위의 수학식 1에서,
x는 억제제 농도의 로그이고,
y는 반응으로서, 바닥에서 시작하여 상부로 가면서 S자 형태를 취한다.
cdk2/사이클린 A에서의 Ki
실험방법 : 3.7nM 효소, 히스톤 및 ATP(일정한 비의 냉각 ATP/표지된 ATP 1/3000)를 함유하는 완충액(10mM Tris, pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.2mg/㎖ BSA, 7.5mM DTT) 속에서 반응을 수행한다. EDTA로 반응을 중단시키고, 기질을 포스포멤브레인(밀리포어로부터의 멀티스크린 96 웰 플레이트)에 포획시킨다. 수회 세척한 후, 탑 계수기에서 멀티스크린 플레이트를 판독한다. 각 ATP 및 히스톤 농도에 대한 대조치(0시간)를 측정한다.
실험 설계 : 상이한 4개의 ATP, 기질(히스톤) 및 억제제 농도에서 반응 속도를 측정한다. 각 ATP 및 기질 Km값 및 억제제 IC50값(0.3, 1. 3. 9 ×Km, 또는 IC50값)에 기초하여 80-포인트 농도 매트릭스를 설계한다. 상이한 ATP 및 기질 농도에서 억제제 부재하에서의 예비 시간 경과 실험에 의해 Ki 측정 실험에 대한 반응의 직선 범위에서 단일 종료점 시간(10분)을 선택할 수 있다.
동적 파라미터 평가 : 전체 데이타 세트(80포인트)를 사용하여 수학식 2(ATP에 대한 경쟁적 억제제, 랜덤 메카니즘)를 사용한 동시 비선형 최소제곱 회귀법으로 동적 파라미터를 평가한다.
Figure 112004002165934-pct00023
위의 수학식 2에서,
A는 [ATP]이고,
B는 [기질]이며,
I는 [억제제]이고,
Vm은 최대 속도이며,
Ka, Kb, Ki는 각각 ATP, 기질 및 억제제의 해리 상수이고,
α 및 β는 각각 기질과 ATP 결합 및 기질과 억제제 결합 간의 협동 인자(cooperativity dactor)이다.
또한, 선택된 화합물은 세포 주기와 엄격하게 관련된 ser/threo 키나아제의 패널을 특징으로 한다(cdk2/사이클린 E, cdk1/사이클린 B1, cdk5/p25, cdk4/사이클린 D1).
cdk2/사이클린 E 활성의 억제 분석
키나아제 반응 : 인 하우스 비오틴화 히스톤 H1(Sigma # H-5505) 기질 10microM, ATP(0.3microCi P33 gamma-ATP) 30microM, GST-사이클린 E/Cdk 2 복합체 4ng, 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl2 10mM, DTT 7.5mM + 0.2mg/㎖ BSA) 30microl의 최종 용적 중의 억제제를 96개의 바닥이 U자형인 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 실온에서 60분 동안 배양한 후, SPA 비드 1mg을 함유하는 100microl PBS + 32mM EDTA + 0.1% 트리톤 X-100 + 500microM ATP로 반응을 중단시킨다. 이어서, 110microl의 용량을 옵티플레이트로 옮긴다.
기질 포획을 위해 20분간 배양한 후에, 5M CsCl 100microl을 가하여 비드를 플레이트의 상부에 고정화시켜 4시간 동안 정치시킨 후에 탑-카운트 기구에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정 : 상기한 바와 같다.
cdk1/사이클린 B1 활성의 억제 분석
키나아제 반응 : 인 하우스 비오틴화 히스톤 H1(Sigma # H-5505) 기질 4microM, ATP(0.2microCi P33 gamma-ATP) 20microM, cdk1/사이클린B 복합체 3ng, 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl2 10mM, DTT 7.5mM + 0.2mg/㎖ BSA) 30microl의 최종 용적 중의 억제제를 96개의 바닥이 U자형인 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 실온에서 20분 동안 배양한 후, SPA 비드 1mg을 함유하는 100microl PBS + 32mM EDTA + 0.1% 트리톤 X-100 + 500microM ATP로 반응을 중단시킨다. 이어서, 110microl의 용량을 옵티플레이트로 옮긴다.
기질 포획을 위해 20분간 배양한 후에, 5M CsCl 100microl을 가하여 비드를 플레이트의 상부에 고정화시켜 4시간 동안 정치시킨 후에 탑-카운트 기구에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정 : 상기한 바와 같다.
cdk5/p25 활성의 억제 분석
cdk5/p25 활성의 억제 분석은 다음의 프로토콜에 따라 수행한다.
키나아제 반응 : 비오틴화 히스톤 H1(Sigma # H-5505) 기질 10microM, ATP(0.3microCi P33 gamma-ATP) 30microM, cdk5/p25 복합체 15ng, 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl2 10mM, DTT 7.5mM + 0.2mg/㎖ BSA) 30microl 중의 최종 용적의 억제제를 96개의 바닥이 U자형인 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, SPA 비드 1mg을 함유하는 100microl PBS + 32mM EDTA + 0.1% 트리톤 X-100 + 500microM ATP로 반응을 중단시킨다. 이어서, 110microl의 용량을 옵티플레이트로 옮긴다.
기질 포획을 위해 20분간 배양한 후에, 5M CsCl 100microl을 가하여 비드를 플레이트의 상부에 고정화시켜 4시간 동안 정치시킨 후에 탑-카운트 기구에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정 : 상기한 바와 같다.
cdk4/사이클린 D1 활성의 억제 분석
키나아제 반응 : 마우스 GST-Rb(769-921)(# sc-4112, 제조원; Santa Cruz) 기질 0.4uM microM, ATP(0.5microCi P33 gamma-ATP) 10microM, 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현된 GST-cdk4/GST-사이클린 D1 100ng, 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl2 10mM, DTT 7.5mM + 0.2mg/㎖ BSA) 50microl의 최종 용적 중의 적당한 농도의 억제제를 96개의 바닥이 U자형인 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 37℃에서 40분 동안 배양한 후, 20microl EDTA 120mM로 반응을 중단시킨다.
포획 : 각 웰에서 멀티스크린 플레이트로 60microl을 옮겨 기질을 포스포셀룰로즈 필터에 결합시킨다. 이어서, 플레이트를 웰당 150microl의 Ca++/Mg++가 없는 PBS로 3회 세척하고 멀티스크린 여과 시스템에 의해 여과시킨다.
검출 : 필터를 37℃에서 건조시킨 다음 100microl/웰 신틸런트를 가하여 33P 표지된 Rb 프레그먼트를 탑-카운트 기구에서 방사능을 계수하여 검출한다.
IC50 측정 : 상기한 바와 같다.
상기한 억제 분석에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 주목할만한 cdk 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
예로서, cdk2/사이클린 A에 대해 시험한 경우, 본 발명의 대표적인 화합물인 (2S)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드는 IC50으로 표현하여 11nM의 억제 활성을 나타내었다.
놀랍게도, 이러한 억제 활성은 비교 목적으로 사용된 매우 유사한 선행 기술의 화합물보다도 현저하게 더 우수한 것으로 나타났다. 사실상, 앞서 보고한 바와 같이 cdk2/사이클린 A에 대해 시험한 경우, 제WO 01/14353호(실시예 4, 제32면, 제33면에 연결된 단락 참조)의 화합물 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]아세트아미드는 IC50이 110nM를 나타내었다.
본 발명의 또 다른 대표적인 화합물, 즉 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드는, cdc2/사이클린 A에 대해 시험한 경우, 유사하게 더욱 현저하게 우수한 활성을 나타내었다.
지금까지, 본 발명의 신규한 화합물은 놀랍게도, 제WO 01/14353호의 유사한 선행 기술 화합물보다도 상당히 높은 cdk 억제 활성을 제공하므로, 변화된 세포 주기 의존성 키나아제 활성과 관련된 증식 질환 치료에 특히 유리하다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 비제어된 증식을 제한함으로써 치료시 각종 종양, 예를 들면, 유방암, 방광암, 결장암, 난소 및 자궁내막 종양과 같은 암종, 연조직 및 골 육종과 같은 육종 및 백혈병과 같은 혈액학적 악성 종양을 치료하는 데 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 기타의 세포 증식 질환, 예를 들면, 건선, 죽상경화증과 관련된 각종 평활 세포 증식 및 수술후 협착증 및 재협착증의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서 투여하거나, 세포증식 억제제 또는 세포독성제, 항생제형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론형 제제, 사이클로옥시게나아제 억제제(예를 들면, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라아제 억제제, 티로신 키나아제 억제제, 항성장 인자 수용체 제제, 항-HER제, 항-EGFR제, 항-혈관형성제(예를 들면, 혈관형성 억제제), 파네실 트렌스퍼라아제 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타의 cdk 억제제, 투불린 결합제, 토포이소머라아제 I 억제제, 토포이소머라아제 II 억제제 등과 함께 방사선요법 또는 화학요법과 같은 공지된 항암 처리와 병행하여 투여할 수 있다.
예로서, 본 발명의 화합물은 엑세메스탄, 포르메스탄, 아나스트로졸, 레트로졸, 파드로졸, 탁산 및 유도체, 예를 들면, 파클리락셀 또는 도세탁셀, 캡슐화된 탁산, CPT-11, 캄프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 예를 들면, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴 포스페이트, 셀레콕시브, 타목시펜, 랄옥시펜, 수겐 SU-5416, 수겐 SU-6668, 헤르셉틴 등 및 임의로 이의 리포좀 제형과 같은 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여할 수 있다.
고정 투여량으로서 제형화한 경우, 이러한 배합 제품은 아래 기재한 투여량 이내의 본 발명의 화합물과 허용된 투여량의 기타의 약제학적 활성제를 사용한다.
배합 제형이 부적절한 경우에는, 화학식 I의 화합물을 공지된 항암제와 연속적으로 사용할 수 있다.
포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상의 경로에 의해 투여할 수 있으며, 투여량은 연령, 체중, 환자의 상태 및 투여 경로에 따라 좌우된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구투여용으로 채택하기에 적합한 투여량은 1회 용량당 약 10 내지 약 500mg으로 일일 1회 내지 5회일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당 피복 정제 또는 필름 피복 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여되거나, 좌제 형태로 직장 투여되거나, 비경구 투여, 예를 들면, 근육내 투여되거나, 정맥내 및/또는 수막강내 및/또는 척추내 주사 또는 주입을 통해 투여될 수 있다. `
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 것이기도 하다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적으로 다음의 통상의 방법으로 제조되며, 적당한 약제학적 형태로 투여된다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제(예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 수크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 윤활제(예를 들면, 실리카, 활석, 스티아르산, 나그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 기포성 혼합물, 염료, 감미료, 습윤제(예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성의 약리학적으로 불활성인 성분을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방법으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당 피복 또는 필름 피복 공정에 의해 제조할 수 있다.
경구 투여용의 액체 분산액은, 예를 들면, 시럽, 유액 및 현탁액일 수 있다.
예로서, 시럽은, 담체로서, 사카로즈를 함유하거나 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨과 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁액 및 유액은, 담체의 예로서, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되 는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜) 및, 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 용액은, 담체로서, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균 용액, 수용액, 등장성 용액, 염수 용액의 형태일 수 있거나 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해, 다음의 실시예를 제공하지만 이는 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸의 제조
3-메틸부티르알데히드(2ml; 18.6mmol)를 1,4-디옥산 15ml에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중의 2% v/v 브롬의 용액 40.4ml(18.6mmol)을 0℃에서 이에 적하한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하에 실온에서 유지한 다음 티오우레아 2.83g(37.2mmol) 및 에탄올 5ml를 가하였다.
실온에서 6시간 후, 용액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 CH2C12에 용해시켜 생성물을 1M 염산으로 추출하였다; 수성층을 30% 암모늄 수화물을 사용하여 염기성으로 만들어 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산-에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.1g(42% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 6.6 (s, 2H, NH2); 6.58 (s, 1H, 티아졸 CH); 2.9 (m, 1H, CHMe2); 1.18 (s, 3H, MeCHMe); 1.17 (s, 3H, MeCHMe).
실시예 2
2-(4-아미노페닐)프로판산
2-(4-니트로페닐)프로판산 10g(0.05mol)을 물 5ml와 메탄올 100ml의 혼합물에 용해시켜 5% Pd/C 0.65g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 60psi에서 수소화시켰다. 셀리트에서 여과하여 촉매를 분리한 후, 메탄올을 진공하에 증발시키면, 냉각시 물로부터 표제 화합물이 결정되었다(7g; 85% 수율).
ESI (+) MS: m/z 166 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.08-6.71 (2d, 4H, CH-페닐, J=7.1 Hz), 3.76 (q, 1H,CH-Me, J=7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3,7. 6 Hz).
실시예 3
(2S)-2-(4-아미노페닐)프로판산 및 (2R)-2-(4-아미노페닐)프로판산
2-(4-아미노페닐)프로판산 4.34g에 물 26ml 및 L-(+)-타르타르산 3.94g을 가하였다. 혼합물을 완전한 용액이 될 때까지 교반하에 80℃에서 가열하였다. 이어서, 가열을 중단하고 용액을 자연냉각되도록 하였다. 24시간 후, 좌선성 타르트레이트 3.8g을 여과하여 건조시켰다. 우선성 타르트레이트를 함유하는 용액을 물 약 10ml가 증발되도록 40℃에서 진공하에 농축시켰다. 이어서, 용액을 30℃에서 냉각시켜 나트륨 수화물 1.047g을 가하였다.
(+)-(2S)-2-(4-아미노페닐)프로판산을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 1.36g (αD 20 = +73.0°; C = 메탄올 중의 0.1%). 좌선성 타르트레이트를 나트륨 수화물로 처리하여 (-)-(2R)-2-(4-아미노페닐)프로판산을 수득하였다.
실시예 4
[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트산
4-아미노페닐아세트산 8.8g(0.058mol)을 N,N-디메틸포름아미드 350ml에 용해시키고 6,6-디메틸-5,7-디옥사스피로(2,5)옥탄-4,8-디온 10g(0.058mol)을 가하여 이들 혼합물을 8시가 동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 용출제로서 헥산-에틸아세티이트 7/3 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6.53g(51% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS:m/z 220 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.19-7. 68 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.7 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 3.85 (m, 2H,CH2N), 2.57 (m, 2H,CH2CO), 2.10 (m, 2H, CH2).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판산;
ESI (+) MS: m/z 234 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.17-7. 66 (2d,4H, CH-페닐, J=8.6 Hz), 3.76 (q, 1H,CHMe, J=7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, J=7.6 Hz), 3.84 (m, 2H, CH2N), 2.61 (m, 2H, CH2CO), 2.15 (m, 2H, CH2).
(2R)-2-[4-(2-옥소-l-피롤리디닐)페닐]프로판산 ;
(2S)-[4-(2-옥소-l-피롤리디닐) 페닐]프로판산.
실시예 5
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드
[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트산 2.5g(11.4mmol)을 디클로로메탄 150ml에 용해시키고, 0℃에서 N-하이드록시벤조트리아졸 1.54g(11.4mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 2.18g(11.4mmol)을 순서대로 가하였다. 동일 온도에서 30분 후, 디클로로메탄 40ml에 용해시킨 5-이소프로필-2-아미노-1,3-티아졸 1.35g(5.7mmol)을 적가하였다. 실온에서 6시간 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(헥산-에틸아세테이트 7/3) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.17g(60% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 344 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.48-7. 51 (m, 4H, CH-페닐), 3.68 (s, 2H, CH2Ph), 7.51 (s, 1H, CH-티아졸), 3.91 (m,1H, CH-이소프로필), 1.39 (d, 6H, CH3, J=7.1 Hz) 3.83 (m, 2H,CH2N), 2.60 (m, 2H, CH2CO), 2.15 (m, 2H, CH2).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판아미드;
(2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판아미드;
(2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프 로판아미드;
(2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
(2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드.
실시예 6
(2S)-2-{4-[(3급 부톡시카보닐)아미노]페닐}프로판산
1,4-디옥산 140ml와 물 140ml에 현탁시킨 (2S)-2-(4-아미노페닐)프로판산 12g(73mmol)을 물 70ml에 용해시킨 탄산나트륨 7.6g(73mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 4℃로 냉각시키고 3급 부톡시카보닐 안하이드라이드 17.2g(79mmol)으로 처리한 다음 밤새 교반하여 온도가 실온으로 되도록 하였다. 용매를 증발시키고 수성상을 에틸 아세테이트 150ml로 세척하고 동일한 용매 200ml로 희석시키며, 교반하면서 1M 수성 황산수소칼륨 130ml로 처리하였다. 유기층은 분리하고 수성상은 보다 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 합한 유기 추출물을 증발시키고, 헥산으로 연마 및 여과한 후에 표제 화합물 18.18g(94% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 266 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.47-7. 52 (m, 4H, CH-페닐), 3.76 (q,1H, CHMe, J=7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, J=7.6),1 51 (s, 9H, 3급 부틸).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-{4-[(3급 부톡시카보닐)아미노]페닐}프로판산;
2-{4-[(3급 부톡시카보닐)아미노]페닐}프로판산;
4-[(3급 부톡시카보닐)아미노]페닐아세트산;
ESI (+) MS: m/z 252 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.45-7.51 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.8 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 1 51 (s, 9H, 3급 부틸).
실시예 7
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
(2S)-2-{4-[(3급 부톡시카보닐)아미노]페닐}프로판산 265mg(1mmol)을 4℃에서 티오닐 클로라이드 0.146ml(2mmol)로 처리하였다. 이들 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하여, 반응 혼합물을 점차 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 테트라하이드로푸란으로 흡수시킨 다음 완전히 증발시켰다. 이러한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다. 이를 무수 테트라하이드로푸란 3m에 용해시켜 실온에서 테트라하이드로푸란 5ml 중의 5-이소프로필-2-아미노-1,3-티아졸 113mg(0.8mmol)과 트리에틸아민 0.14ml(1mmol)의 용액에 적가하였다. 3시간 후, 용매를 증발시키고 디클로로메탄 5ml와 트리플루오로아세트산 1ml에 재용해시킨 조 생성물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시가 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 잔류시키고, 이러한 오일을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 처리하여 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 115mg(50% 전체 수율)을 수득하였다.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
실시예 8
2-(4-{[(2-클로로에톡시)카보닐]아미노}페닐)프로판산
2-(4-아미노페닐)프로판산 1g(6mmol)을 디클로로메탄 30ml에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-클로로에틸클로로포르메이트 1.24ml(12mmol)를 가하였다. 30분 후, 인산나트륨 12수화물 2.27g(12mmol)을 적가하여 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하에 유지하였다. 이어서, 0.5N 염산을 산 pH로 될 때까지 가하여 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발하여 오일을 수득하며, 이를 디이소프로필에테르로부터 결정화한 후에 표제 화합물 1.3g(93% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.47-7.58 (2d, 4H, CH-페닐, J=9.0 Hz), 3.75 (q, 1H, CH-Me, J=7.6 Hz), 4.31 (m, 2H, CH2C1), 3.62 (m, 2H, CH20), 1.53 (d, 3H, CH3, 7.6 Hz).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-(4-{[(2-클로로에톡시)카보닐]아미노}페닐)프로판산;
(2S)-2-(4-{[(2-클로로에톡시)카보닐]아미노}페닐)프로판산;
(4-{[(2-클로로에톡시)카보닐]아미노}페닐)아세트산;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.44-7.60 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.8 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 4.30 (m, 2H, CH2C1), 3.63 (m, 2H, CH20).
실시예 9
2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐l프로판산
2-(4-{[(2-클로로에톡시)카보닐]아미노}페닐)프로판산 500mg(1.85mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고 실온에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0] 운덱-7-엔 0.55ml(3.7mmol)를 가하였다. 교반하에 2시간 후, 혼합물을 염산 1N로 산성화시킨 물 150ml에 부어 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨 다음 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 350mg(80% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z236 (100,MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.08-7.35 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.6 Hz), 3.76 (q, 1H, CH-Me, J=7.6 Hz), 3.80 (m, 2H, CH2N), 4.45 (m, 2H, CH20), 1.53 (d, 3H, CH3, 7.6 Hz).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 클로로 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판산;
(2S)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판산;
[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아세트산;
ESI (+) MS:m/z 222 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.10-7.38 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.7 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 3.79(m, 2H, CH2N), 4.45(m, 2H, CH20).
실시예 10
N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판아미드
2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판산 460mg(1.96mmol)을 디클로로메탄 15ml 및 옥살릴 클로라이드 0.22ml(2.5mmol)에 현탁시키고 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 한방울을 가하였다. 교반하에 2시간 후, 용매를 증발시키고, 0℃에서 조 생성물을 테트라하이드로푸란 15ml에 재용해시켜 동일 용매 11ml 중의 5-이소프로필-2-아미노-1,3-티아졸 250mg(1.764mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 2.2ml(11.76mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 온도를 점차 실온으로 승온시키고, 5시간 후, 용매를 진공하에 증발시키며, 조 생성물을 디클로로메탄에 재용해시켜 물로 세척하였다. 최종적으로 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 450mg(전체 71%)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 360 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6. 88 (s, 4H, CH-페닐), 3.85 (q, 1H, CHMe, J=6.8 Hz), 1.25 (d, 3H, CH3, J=6.8 Hz) 7.55 (s, 1H, CH-티아졸), 3.90(m, 1H, CH-이소프로필), 1.38 (d, 6H, CH3-이소프로필, J=7.0 Hz), 3.80 (m, 2H, CH2N), 4.40 (m, 2H, CH20).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아세트아미드;
ESI (+) MS:m/z 346 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.58 (m, 4H, CH-페닐), 3.66 (s, 2H, CH2), 7.51 (s,1H, CH-티아졸), 3.91 (m, 1H, CH-이소프로필), 1.39 (d, 6H, CH3-이소프로필, J=7.1 Hz), 3.79 (m, 2H,CH2N), 4.45 (m,2H, CH20).
(2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판아미드;
(2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
(2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
(2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드.
실시예 11
메틸 2-(4-아미노페닐) 프로파노에이트
4-아미노페닐프로판산 10g(0.06mol)을 메탄올 100ml에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 96% 황산 10ml를 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 유지시킨 다음, 30% 수화암모늄으로 염기성화시킨 빙수에 부어 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 표제 화합물 10g(93% 수율)을 오일로서 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 180 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.50-6.94 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.6 Hz), 3.70 (q, 1H, CHMe, J=7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, CH3, J=7.2 Hz), 3.50 (s, 3H, CH30).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
메틸 (2R)-2-(4-아미노페닐) 프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-아미노페닐) 프로파노에이트;
메틸 2-(4-아미노페닐) 아세테이트;
ESI (+) MS:m/z 166 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.49-7.00 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.0 Hz), 3.55 (s, 2H, CH2Ph), 3. 48 (s, 3H, CH30).
실시예 12
메틸 2-[4-({[(2-클로로에틸)아미노]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트
메틸 2-(4-아미노페닐)프로파노에이트 700mg(3.9mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해시켜 실온에서 2-클로로에틸이소시아네이트 0.4ml(4.68mmol)를 가하였다. 2시간 후, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 진공하에 추출하여 표제 화합물 1g(90% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.28-7.53 (2d, 4H, CH-페닐, J=9.0 Hz), 3.69 (q, 1H, CHMe, J=7.1 Hz), 1.44 (d, 3H, CH3, J=7.1 Hz), 3.48 (s, 3H, CH30), 3.50 (m, 2H, CH2C1), 3.31 (m, 2H, CH2N).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
메틸 (2R)-2-[4-({[(2-클로로에틸)아미노]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-({[(2-클로로에틸)아미노]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트;
메틸 2-[4-({[(2-클로로에틸)아미노]카보닐}아미노)페닐]아세테이트.
실시예 13
메틸 2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트
메틸 2-[4-({[(2-클로로에틸)아미노]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트 950mg(3.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시켜 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 2ml를 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 유지시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 1/1 혼합물 500ml를 가하고, 유기상을 염산 1N로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 760mg(92% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 249 (100, MH+) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.19-6.82 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.6 Hz), 3.69 (q, 1H, CHMe, J=7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, CH3, J=7.2 Hz), 3.50 (s, 3H, CH30), 3.85 (m, 2H, CH2N), 3.48 (m, 2H, CH2NH).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 클로로 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
메틸 (2R)-2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트;
메틸 2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세테이트.
실시예 14
2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로판산
메틸 2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트 850mg(3.42mmol)을 메탄올 30ml에 용해시켜 포화 탄산나트륨 용액 10ml를 가하였다. 실온에서 밤새 방치한 후, 메탄올을 증발시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하여 1N 염산으로 산성화시킨 다음 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 400mg(50% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z235 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.03-7.33 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.6 Hz), 3.76 (q, 1H, CHMe, J=7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, J=7.6 Hz), 3.84 (m, 2H, CH2N), 3.48 (m, 2H, CH2NH).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 에스테르 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판산;
(2S)-2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로판산;
2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세트산;
(2R)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판산;
(2S)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판산;
2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판산;
ESI (+) MS:m/z 249 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.14-7.35 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.5 Hz), 3.76 (q, 1H, CHMe, J=7.6 Hz), 1.52 (d, 3H, CH3, J=7.6 Hz), 3.20 (m, 2H, CH2NMe), 3.70 (m, 2H, CH2NPh), 2.75 (s, 3H, CH3N) ;
2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세트산.
실시예 15
메틸 2-[4-(3-메틸-2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트
아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 2-[4-(2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트 248mg(1mmol)을 60% 수소화나트륨 120mg(3 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 메틸 요오다이드 0.068ml(1.1mmol)를 가하였다. 2시간 후, 반응물을 빙수에 부어 헥산-에틸 아세테이트 1/1 10ml로 희석시키고 2N 염산으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 6/4)로 정제하여 표제 화합물 105mg(40% 수율)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 263 (100, MH+);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.93-7.19 (2d, 4H, CH-페닐, J=8.4 Hz), 3.69 (q, 1H, CHMe, J=7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, CH3, J=7.2 Hz), 3.35 (m, 2H, CH2NMe), 3.70 (m, 2H, CH2NPh), 2.74 (s, 3H, CH3N), 3.44 (s, 3H, CH30).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 적당한 에스테르 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
메틸 (2R)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-l-이미다졸리디닐)페닐]프로파노에이트;
메틸 2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세테이트.
실시예 16
(2S)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-l-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]아세트알데히드 158mg(1mmol)과 (2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드 290mg(1mmol)을 트리플루오로에탄올 10ml에 용해시키고 수소화시아노붕소(폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄(제조원; Novabiochem, 부하량: 3.0-4.5mmol/g)으로 처리하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이러한 조건하에서, 환원적 아민화로부터 유도된 2급 아민이 자발적으로 γ-락탐을 생성시켰다. 수지를 여과하여 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시킨 다음 조 생성물을 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 269mg(72% 수율)을 수득하였다.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체 및 적합한 (2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)아세트알데히드로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
2-[4-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-l-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-[4-(3-하이드록시-2-옥소-l-피롤리디닐)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2yl)프로판아미드;
2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-{4-[(3R)-하이드록시-2-옥소-l-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
(2R)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-l-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
(2R)-2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필- 1,3-티아졸-2-일)프로판아미드.
실시예 17
3급 부틸 4-[(1S)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸]페닐카바메이트
(2S)-2-{4-[(3급 부톡시카보닐)아미노]페닐}프로판산(4.2g, 15.85mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(48mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 한방울을 가하여, 순수한 옥살릴 클로라이드(1.49mL, 17.43mmol)를 아르곤 대기하에 4℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 반응 온도를 점차 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 회백색 고체를 사이클로헥산으로 흡수시킨 다음 여과하고 사이클로헥산으로 완전히 세척하여 진공하에 건조시켰다. 아실 클로라이드가 84% 수율로 수득되며, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고서 사용하였다.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
3급 부틸 4-[(lR)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸]페닐카바메이트;
3급 부틸 4-(2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸)페닐카바메이트;
3급 부틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)페닐카바메이트.
실시예 18
3급 부틸 4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소 에틸}페닐카바메이트
무수 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시킨 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸(1.63g, 11.48mmol)에 디에틸아미노메틸-폴리스티렌(제조원; Fluka, 부하량: 3.2mmolg-l, 3.98g)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 교반하고, 아르곤 대기하에 +4℃에서 테트라하이드로푸란(40mL)에 용해시킨 3급 부틸 4-[(lS)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸]페닐카바메이트(3.61g, 12.756mmol)를 적가하여 처리하였다. +4℃에서 1시간, 이어서 실온에서 2시간 후, 트리스-(아미노에틸)-아민 폴리스티렌(제조원; Novabiochem, 부하량: 3.2mmolg-l, 2.3g)을 가하여, 처리되지 않은 아실 클로라이드를 이의 상응하는 산과 함께 격리시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고 디클로로메탄과 메탄올 둘 다로 수회 세척하였다. 휘발 물질을 증발시키면 담황색 무정형 고체가 잔류하며, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
ESI (+) MS: m/z 390 (100, MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm : 11.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8. 7 Hz), 7.10 (s, 1H), 3. 85 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.1 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.36, (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아실 클로라이드 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
3급 부틸 4-(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐카바메이트;
3급 부틸 4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐카바메이트;
3급 부틸 4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐카바메이트 ; m. p. 179-180 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δppm : 12.1 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 3.6 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (d, 6H).
실시예 19
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
조악한 3급 부틸 4-{(lS)-2-[(5-이소프로필-l,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메 틸-2-옥소에틸}페닐카바메이트를 실온에서 교반하면서 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 8:2 혼합물(130ml)로 처리하였다. 2.5시간 후, 휘발 물질을 증발시키고, 조악한 생성물을 최소량의 메탄올(~15mL)에 용해시켜 교반하면서 포화 중탄산나트륨 수용액(200mL)에 적가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 물로 수회 세척하였다. 진공하에 40℃에서 건조시킨 후, 회백색의 결정성 고체(TLC: 디클로로메탄/메탄올 95:5) 2.96g이 89% 수율(2단계)로 수득된다.
ESI (+) MS: m/z 290 (100, MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ11.86 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.1 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.31 (d, 3H, 7.0 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8Hz) ;
C15H19N3OS에 대한 계산치 : C, 62.25 ; H, 6.62 ; N, 14.52 ; S, 11.08.
실측치 : C, 57.93 ; H, 6.16 ; N, 13.07 ; S, 9.53.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 3급 부틸 카바메이트로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
m. p. 165-166℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm : 11.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7-6.6 (m, 4H), 5.9 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.08(m, 1H), 1.12 (d, 6H).
실시예 20
(2S)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드(1.6g, 5.54mmol)를 피리딘(18mL)에 용해시키고, 아르곤 대기하에 +4℃에서 순수한 아세트산 무수물(627㎕, 6.648mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 1.5시간 후에 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 300mL에 서서히 가하였다. 점착성 고체의 침전이 일어났다. 수성상을 디클로로메탄(300mL, 100mL x 2)으로 추출한 다음 유기상을 먼저 2N HC1(200mL)로 세척한 후에 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)으로 세척하고, 최종적으로 중성으로 될 때까지 소량의 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 휘발 물질을 증발시켜 조 생성물 1.62g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올 95:5)로 추가로 정제하여, 순수한 화합물 1.58g을 회색백 무정형 고체(86% 수율)로서 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 332 (100, MH+) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ12.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7. 48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8. 2 Hz), 7.10 (s, 1H), 3.87 (q, 1H, 7.1 Hz), 3.05 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
C17H2lN302S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 61.61 ; H, 6.39 ; N, 12. 68 ; S, 9.67.
실측치 : C, 61.11 ; H, 6.45 ; N, 12. 48 ; S, 9.31 ;
에난티오머 과량 : 99.5%(키랄성 HPLC).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드.
실시예 21
(2S)-2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드(289mg, 1mmol)를 아세토니트릴에 용해시키고, 균일해질 때까지 실온에서 트리플루오로아세트산(153㎕, 2mmol) 및 칼륨 시아네이트(162mg, 2mmol)로 처리하여 밤새 정치시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 흡수시켰다. 유기상을 먼저 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시켜 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올 96:4)로 정제하여 표제 화합물 205mg을 백색 고체(수율 : 62%)로서 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 333 (100, MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s,1H), 8.6 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
C16H20N402S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 57.81 ; H, 6.06 ; N, 16. 85 ; S, 9.65.
실측치 : C, 56.73 ; H, 6.06 ; N, 16.28 ; S, 7.54.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
실시예 22
({4-[(S)-l-(5-이소프로필-티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸)-카밤산 3급 부틸 에스테르
디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 (2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드(289mg, 1mmol)와 Boc-gly-OH(210mg, 1.2mmol)를 N-사이클로헥실카보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌(제조원; Novabiochem, 부하량: 1.93mmolg-l, 1.04g)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 천천히 교반한 다음 +4℃에서 계속 정치시켰다. 수지를 여과하여 디클로로메탄으로 완전히 세척하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일(HPLC 순도 : 93%, 254nm에서 측정)을 잔류시키며, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 변환에 사용하였다.
ESI (+) MS: m/z 447 (100, MH+) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 12.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, 8.5 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.5), 7.11 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.7 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.26 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.06 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.35 (s, 9H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz),8 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
({4-[(R)-l-(5-이소프로필-티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸)-카밤산 3급 부틸 에스테르;
({4-[1-(5-이소프로필-티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸)-카밤산 3급 부틸 에스테르;
({4-[(5-이소프로필-티아졸-2-일카바모일)-메틸]-페닐카바모일}-메틸)-카밤산 3급 부틸 에스테르.
실시예 23
(2S)-2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아 미드
({4-[(S)-1-(5-이소프로필티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸)- 카밤산 3급 부틸 에스테르를 실온에서 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 9:1 혼합물(lOmL)로 처리하여 1.5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다.
잔류하는 오일을 최소량의 무수 에탄올(~5mL)에 용해시켜 교반하면서 포화 중탄산나트륨 수용액(50mL)에 적가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하여 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올 9:1 +1% TEA)로 정제하여 순수한 화합물(전체 수율 : 63%) 217mg을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 347 (100, MH+) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.54 (d, 2H, J = 8. 7 Hz), 7.26 (d, 2H, J= 8. 7 Hz), 7.11 (s, 1H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 3.88 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.05 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz) ;
Cl7H22N402S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 58. 94 ; H, 6.40 ; N, 16.17 ; S, 9.25.
실측치 : C, 56. 88 ; H, 6.56 ; N, 15.07 ; S, 7.69.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 카밤산 3급 부틸 에스테르로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-[4-(글리실아미노) 페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아 미드;
2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)글리신아미드.
실시예 24
N-(4-{(lS)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드
불활성 대기하에 +4℃에서 피리딘(30mL) 중의 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(762mg, 4.15mmol)를 교반하면서 피리딘(19mL)에 용해시킨 (2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드(800mg, 2.77mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 되도록 하여 밤새 정치시켰다. 다음날, 추가의 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(254mg)를 가하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 분쇄한 얼음 및 물(600mL)에 적가하며, 형성된 침전물은 다소 점착성이 있다. 수성상을 에틸 아세테이트(300mL, 100mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 휘발 물질을 증발시켜 황색 오일 1.56g을 수득하였다. 이를 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올 95:5)로 추가로 정제하여 표제 화합물 967mg(수율 : 89%)을 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 395 (100, MH+) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.04-9.09 (m, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50-7. 57 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (s, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.40 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
C21H22N402S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 63.94 ; H, 5.62 ; N, 14.20 ; S, 8.13.
실측치 : C, 63.49 ; H, 5.65 ; N, 14.10 ; S, 8.10.
에난티오머 과량 : 99.5% (키랄성 HPLC).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
N-{(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐) 니코틴아미드.
실시예 25
N-(4-{(lS)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-l,3-티아졸-2-일)프로판아미드(289mg, 1mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 먼저 최소량의 DMF에 용해시킨 피콜린산(148mg, 1.2mmol)으로 처리한 다음 N-사이클로헥실카보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌(제조원; Novabiochem, 부하량: 1.93mmolg-l, 1.04g)로 처리하여 오비탈 진탕기에서 주말내내 교반시켰다. 출발 아미노 유도체가 여전히 존재하기 때문에, 보다 많은 N-사이클로헥실카보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌(1g)과 함께 보다 많은 피콜린산을 소량씩 나누어(148mg x 3) 가하였다. 다음날, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피(디클로로메탄, 에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 순수한 화합물 231mg을 회백색 무정형 고체(수율 : 59%)로서 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 395 (100, MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ12.04 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8. 12 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7. 80 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 (m, 1H), 7. 33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (s, 1H), 3.91 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ;
C21H22N402S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 63.94 ; H, 5.62 ; N, 14.20 ; S, 8.13.
실측치 : C, 61.91 ; H, 5.71 ; N, 13.92 ; S, 7.31.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
N-(4-{(1R)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-l-메틸-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드;
N-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드.
실시예 26
N-(4-{(lS)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-l-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드(289mg, 1mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 먼저 최소량의 DMF에 용해시킨 이소니코틴산(148mg, 1.2mmol)으로 처리한 다음 N-사이클로헥실카보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌(제조원; Novabiochem, 부하량: 1.93mmolg-l, 1.04g)로 처리하여 오비탈 진탕기에서 주말내내 교반시켰다. 출발 아미노 유도체인 (2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드가 여전히 존재하기 때문에, 보다 많은 N-사이클로헥실카보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌(1g, 0.5g)과 함께 보다 많은 이소니코틴산을 소량씩 나누어(148mg x 3) 가하였다. 2일 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올 9:1)로 정제하여 순수한 화합물 231mg을 회백색 무정형 고체(수율 : 59%)로서 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 395 (100, MH+) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12 04 (s,1H), 10.45 (s,1H), 8.75 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5), 7.12 (s,1 H), 3.91 (q,1H, J= 7.1 Hz), 3.07(m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ;
C2lH22N402S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 63.94 ; H, 5.62 ; N, 14.20 ; S, 8.13.
실측치 : C, 62.74 ; H, 5.75 ; N, 13.94 ; S, 8.13.
에난티오머 과량 : 99.5%(키랄성 HPLC).
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
N-{(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드.
실시예 27
2-[(4-{(lS)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸아세테이트
(2S)-2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드 (3.6g, 12.46mmol)를 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6mL, 14.95mmol)으로 처리한 다음 아르곤 대기하에 4℃에서 디클로로메탄(40mL) 중의 아세톡시아세틸 클로라이드(1.61mL, 14.95mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1N HCl로 세척한 다음 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 최종적으로 중성이 될 때까지 소량의 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 휘발 물질을 증발시켜 목적하는 화합물을 순수한 형태로 황색 무정형 고체로서 정량적 수율로 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z 390 (100, MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ10.01 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.11 (s,1H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (q,1H, J = 6.9 Hz), 3.06 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
2-[(4-{(lR)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸} 페닐)아미노]-2-옥소에틸아세테이트;
2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸아세테이트;
2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸아세테이트.
실시예 28
(2S)-2-[4-(글리콜로일아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
테트라하이드로푸란(80mL) 중의 2-[(4-{(lS)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-l-메틸-옥소에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸아세테이트(5g, 12.85mmol)를 실온에서 물(80mL) 중의 수산화리튬 일수화물(1.08g, 25.27mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 부분적으로 증발시키고, 수성상을 1M 수성 황산수소칼륨으로 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 9:1)로 정제하여 표제 화합물 3.82g을 백색 고체(수율 : 86%)로서 수득하였다.
ESI (+) MS: m/z348 (100, MH+) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ12.01 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7. 25 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 5.59 (t, 1H, J = 5.9Hz), 3.93 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.88 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.05 (m, 1H, J = 6.9 Hz, J = 10 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz);
에난티오머 과량 : 99.5% (키랄성 HPLC) ;
[α]D+207°(C=1, CH30H) ;
Cl7H2lN303S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 58.77 ; H, 6.09 ; N, 12.09 ; S, 9.23.
실측치 : C, 58.58 ; H, 6.25 ; N, 11.65 ; S, 9.12.
유사한 방법으로 수행함으로써, 하기의 화합물을 상응하는 아미노 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 :
(2R)-2-[4-(글리콜로일아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-[4-(글리콜로일아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-[4-(글리콜로일아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, 변화된 세포 주기 의존성 키나아제 활성과 관련된 세포 증식 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112008089387074-pct00038
    위의 화학식 I에서,
    R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이고,
    R1은 화학식 IIe의 그룹이다.
    화학식 IIe
    Figure 112008089387074-pct00039
    위의 화학식 IIe에서,
    R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 세포 증식 질환이 암, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 암이 암종, 편상세포 암종, 골수계 또는 림프계의 조혈성 종양, 간엽 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식 질환이 양성 전립성 비대증, 가족성 선종 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 종양 혈관형성 및 종양 전이 억제를 제공하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 방사선요법-유도되거나 화학요법-유도된 탈모증의 치료 또는 예방을 제공하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 세포증식 억제제 또는 세포독성제를 추가로 포함하고, 방사선요법 또는 화학요법과 병행해서 사용되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 변화된 세포 주기 의존성 키나아제 활성과 관련된 세포 증식 질환의 치료 대상이 사람인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, 사이클린 의존성 키나아제 활성을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, (2S)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008089387074-pct00040
    위의 화학식 I에서,
    R은 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이고,
    R1은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 그룹이다.
    화학식 IIa
    Figure 112008089387074-pct00041
    화학식 IIb
    Figure 112008089387074-pct00042
    화학식 IIc
    Figure 112008089387074-pct00043
    화학식 IId
    Figure 112008089387074-pct00044
    화학식 IIe
    Figure 112008089387074-pct00045
    위의 화학식 IIa 내지 IIe에서,
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬 그룹이고,
    화학식 IIc의 환의 하이드록시 그룹은 어떠한 위치라도 가능하며,
    R3은 아미노, 아미노메틸(-CH2-NH2), 하이드록시메틸(-CH20H), 및 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
    단, R이 수소인 경우, R3은 메틸 또는 피리딜-3-일이 아니다.
  12. 제11항에 있어서, R이 메틸인, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  13. 제11항에 있어서, R1이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 그룹인, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  14. 제11항에 있어서, R1이 화학식 IIc의 그룹이고 화학식 IIc의 그룹의 하이드록시 그룹이 피롤리딘 환의 3위치에 존재하는, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  15. 제11항에 있어서, R1이 화학식 IIe의 그룹이고 R3이 메틸, 피리딜-4-일 및 피리딜-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  16. 제11항에 있어서, R이 수소원자인, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  17. 제11항에 있어서, R이 수소원자이고, R1이 화학식 IIa의 그룹인 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드인, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  18. 제11항에 있어서, (2S)-2-[4-(아세트아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드, N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드 및 N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸- 2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  19. 제11항에 있어서,
    1. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드;
    2. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판아미드;
    3. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판아미드;
    4. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]프로판아미드;
    5. 2-[4-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
    6. 2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
    7. 2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
    8. 2-[4-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    9. 2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    10. 2-{4-[(3R)-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    11. (2R)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    12. (2S)-2-{4-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    13. (2R)-2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    14. (2S)-2-{4-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    15. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아세트아미드;
    16. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판아미드;
    17. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판아미드;
    18. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]프로판아미드;
    19. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세트아미드;
    20. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
    21. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
    22. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
    23. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아세트아미드;
    24. N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
    25. (2R)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
    26. (2S)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]프로판아미드;
    27. (2S)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    28. (2R)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    29. 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    30. (2S)-2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    31. (2R)-2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    32. 2-4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    33. 2-{4-[(아미노카보닐)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
    34. (2S)-2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    35. (2R)-2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    36. 2-[4-(글리실아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
    37. N-1-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)글리신아미드;
    38. N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드;
    39. N-(4-{(1R)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드;
    40. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드;
    41. N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드;
    42. N-(4-{(1R)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드;
    43. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드;
    44. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)피리딘-2-카복스아미드;
    45. N-(4-{(1S)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드;
    46. N-(4-{(1R)-2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸} 페닐)이소니코틴아미드;
    47. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드; 및
    48. N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)이소니코틴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체.
  20. 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 임의로 이들을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하여, 제11항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 III
    Figure 112008089387074-pct00046
    위의 화학식 III에서,
    R 및 R1은 제11항에서 정의한 바와 같고,
    R'는 하이드록시 또는 이탈 그룹이다.
  21. 제20항에 있어서, R'가 하이드록시 또는 할로겐 원자인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R'가 하이드록시 또는 염소원자인 방법.
  23. 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체와 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, 항종양 활성을 가진 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112008089387074-pct00047
    위의 화학식 I에서,
    R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이고,
    R1은 화학식 IIe의 그룹이다.
    화학식 IIe
    Figure 112008089387074-pct00048
    위의 화학식 IIe에서,
    R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이다.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 화학식 I의 페닐아세트아미도-티아졸 유도체와 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, 세포 주기 의존성 키나아제 활성을 갖는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112008089387074-pct00049
    위의 화학식 I에서,
    R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이고,
    R1은 화학식 IIe의 그룹이다.
    화학식 IIe
    Figure 112008089387074-pct00050
    위의 화학식 IIe에서,
    R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹이다.
  28. 삭제
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