[go: up one dir, main page]

KR100893957B1 - 이미다졸 유도체 - Google Patents

이미다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100893957B1
KR100893957B1 KR1020077026004A KR20077026004A KR100893957B1 KR 100893957 B1 KR100893957 B1 KR 100893957B1 KR 1020077026004 A KR1020077026004 A KR 1020077026004A KR 20077026004 A KR20077026004 A KR 20077026004A KR 100893957 B1 KR100893957 B1 KR 100893957B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyridine
imidazol
ylethynyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020077026004A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070113325A (ko
Inventor
베른드 부에텔만
시모나 마리아 세싸렐리
게오르그 자에슈케
사빈 콜체우스키
리차드 후그 필립 포터
에릭 비에이라
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070113325A publication Critical patent/KR20070113325A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100893957B1 publication Critical patent/KR100893957B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 이미다졸 유도체, 그의 제조방법, 대사향성 글루타메이트 수용체 매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한 그의 용도, 이러한 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112007080288120-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

이미다졸 유도체{IMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 1의 이미다졸 유도체 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007080288120-pat00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 시아노를 의미하고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴로서, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, CF3 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C(O)H 또는 CH2R5를 의미하고, 이때 R5는 수소, OH, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이고;
R4는 저급 알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬을 의미하고;
X는 N 또는 CH를 의미하고;
Y는 -(CHR)1, 2또는3을 의미하고;
R은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다.
놀랍게도, 화학식 1의 화합물이 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제임이 밝혀졌다. 화학식 1의 화합물은 가치있는 치료 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이들은 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경전달물질의 작용에 의해서 발생하고, 신경전달물질을 신경수용체를 갖는 뉴론에 전달한다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 자극성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경 계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나눠진다. 제 1 주요 군, 즉 이온성 수용체는 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 대사향성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2n 주요 군에 속하고, 게다가 G-단백질 커플링 수용체의 가계에 속한다.
최근에, 이 mGluR의 8개의 상이한 일원이 공지되고 심지어 이 일부는 아형을 갖는다. 이 서열 상동성에 따라서, 신호 전달 메커니즘 및 작용제 선택성, 이 8개의 수용체는 3개의 아군으로 분류될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3는 군 II에 속하고 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
군 I에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 만성 및/또는 급성 신경 장애, 예를 들어 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인식 장애 및 기억 결손 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다.
이와 관련해서 다른 치료가능한 징후는 우회로 수술 또는 장기이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당이다. 또한, 치료가능한 징후는 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로인한 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨 질환 또는 약제에 의해 파킨슨 질환 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능, 예를 들어 근육 발작, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증에 의해 초래되는 증상이다.
mGluR5에 의해 전체적 또는 부분적으로 매개된 장애는 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들어 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발 경화증, 정신 질병, 예를 들어 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증, 약물 의존증, 흡연 중지에 따른 금단 증상 및 알콜 의존성(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)])이다.
선택적인 mGluR5 길항제는 불안 및 통증을 치료하기 위해 특히 유용하다.
본 발명은 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방을 위한 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성 물질로서 상기 언급된 화합물 및 그의 제조에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 대해서 개괄된 바와 같이 일반적인 과정에 따라서 화학식 1에 따른 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 또한 mGluR5 수용체 매개 장애, 예를 들어 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안 및 급성 또는 만성 통증의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 개괄된 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1의 이미다졸 유도체는 대사향성 글루타메이트 수용체 매개 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 일반적인 용어의 다음 정의는 질문에서 용어가 단독을 또는 조합으로 제시되는 것에 상관 없이 적용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 O-C1-C6 알킬 기를 나타내고, 이때 알킬은 상기에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 그의 이성질체를 포함하는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6을 함유하는 포화 탄소환 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 축합 고리로 구성된 것으로서, 축합 고리중 하나 이상이 방향족이고 5 내지 12개의 탄소원자를 고리 원소로서 포함할 수 있는 1가 환식 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인다닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가 방향족 탄소환 식 라디칼로서, 고리 원소로서 3 내지 11개의 탄소원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 트라이아진일을 들 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도되는 임의의 염을 지칭한다.
바람직한 화합물은 R4가 저급 알킬, 훨씬 바람직하게는 메틸인 화합물이다.
이들 화합물중, 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 시아노를 의미하고;
R2가 아릴 또는 헤테로아릴로서, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, CF3 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3이 H를 의미하고;
R4가 메틸을 의미하고;
X가 N 또는 CH를 의미하고;
Y가 -(CHR)1, 2또는3을 의미하고;
R은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다.
R1, R3, R4, Y 및 R이 정의된 바와 같고; X가 CH이고; R2가 피리딜로서, 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-피리딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘,
5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-2-메틸-피리딘 또는
3-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴.
R1, R3, R4, Y 및 R이 상기에서 정의된 바와 같고; X가 N이고; R2가 피리딜로서, 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
4-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘 또는
4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘.
또한, R1, R3, R4, Y 및 R이 상기에서 정의된 바와 같고; X가 N이고; R2가 페닐로서, 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-클로로-피리딘,
라세미-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
(+)-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
(-)-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
라세미-2-클로로-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
4-[1-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
4-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘 또는
2-메틸-4-((2-메틸-1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일)에틴일)-피리딘.
R1, R3, R4, Y 및 R이 상기에서 정의된 바와 같고; Y는 -(CHR)1, 2또는3를 의미하고; R은 저급 알킬인 화합물이 추가로 바람직하다. 이 경우에 Y는 1, 2 또는 3개의 키랄 중심을 형성한다. 상기 키랄 중심은 광학적 이성질체, 예를 들어 본 발명의 화합물의 거울상이성질체 또는 라세메이트를 허용한다. 상기 광학적 이성질체 또는 라세메이트가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 이해된다. 상기 인용된 화합물중, 이러한 거울상이성질체 또는 라세메이트의 예는 다음 화합물이다:
라세미-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(l-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
(+)-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
(-)-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘 및
라세미-2-클로로-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기에 제시된 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 R2Yhal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 일반적인 과정에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007080288120-pat00003
화학식 1
Figure 112007080288120-pat00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고;
hal은 할로겐, 바람직하게 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
출발 물질은 공지된 화합물이거나 본원에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화합물은 하기 반응식에서 제시된 과정에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112007080288120-pat00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 기술된 바와 같다.
단계 1
화학식 4의 화합물, 예를 들어 2-클로로-4-요오도-피리딘을 무수 THF 및 트라이에틸 아민에 용해시킨다. 이 혼합물을 비우고 여러번 아르곤으로 채워서 용액으로부터 산소를 제거한다. 트라이페닐포스핀 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 구리(I)요오다이드 및 트라이메틸실리아세틸렌을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 용매를 증발시키고 화학식 3의 화합물을 건조하고 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2
용액 1: 화학식 3의 화합물의 용액, 예를 들어 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 2-치환된-5-요오도-1H-이미다졸 화합물(예를 들어, 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(합성: 문헌[M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682]))을 무수 THF 및 무수 DMF중에 용해시킨다. 이 혼합물을 비우고 여러번 아르곤으로 채워서 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2: 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 구리(I)요오다이드 및 트라이에틸 아민을 무수 THF중에 용해시켰다. 이 혼합물을 또한 비우고 여러번 아르곤으로 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 용액 2를 40℃로 가열하고 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃로 가열하고 테트라뷰틸암모늄플루오라이드 용액을 45분동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 용매를 증발시키고, 건조하고 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화학식 2의 화합물을 수득한다.
단계 3
수소화 나트륨을 THF중에 현탁시킨다. 무수 THF중 화학식 2의 화합물의 용액, 예를 들어 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 30분동안 교반한다. 화학식 R2Yhal의 상응하는 화합물, 예를 들어 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드, 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드 또는 (2-브로모에틸)벤젠을 첨가하고 밤새도록 교반을 지속한다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, 추출하고 건조하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 1의 화합물의 2개의 위치이성질체의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물은 결정화에 의해 분리할 수 있다.
화학식 1의 약학적으로 허용가능한 염을 그자체로 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있고 화합물의 본성을 염으로 전환시키는 것을 고려할 수 있다. 무기 산 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 1의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이 상기에서 언급된 바와 같이 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제이고, mGluR5 수용체 매개 장애, 예를 들어 급성 및/또는 만성 신경 장애, 인식 장애 및 기억 결손 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 치료가능한 신경 장애는 예를 들어 간질, 정신분열증, 불안, 급성, 외상 또는 신경계의 만성 퇴행성 경과, 예를 들어 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발 경화증, AIDS로 인한 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨 질환 또는 약제에서 초래되는 파킨슨 질환 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 작용에 기인한 증상, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 알콜 중독, 니코틴 중독, 정신병, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다. 기타 치료가능한 징후는 우회 수술 또는 장기이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심박 정지 및 저혈당증이다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 진통제로서 유용하다. 통증의 치료가능한 유형은 염증성 통증, 예를 들어 관절염 및 류마티스 질병, 혈관염, 신경 통증, 예를 들어 삼차신경통 또는 헤스페스성 신경통, 당뇨병성 신경 통증, 작열통, 통각과민, 중증 만성 통증, 수술-후 통증 및 암, 협심증, 신장 또는 쓸개급통증과 같은 다양한 증상과 관련된 통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한다.
화합물의 약학적인 활성은 다음 방법을 사용하여 시험하였다:
결합 시험을 위해서, mGlu 5a 수용체가 코딩된 cDNA를 슐래저(Schlaeger) 및 크리스텐센(Christensen)에 의해 기술된 과정을 사용하여 EBNA 세포로 일시적으로 형질감염시켰다(문헌[Cytotechnology 15: 1-13(1998)]). 세포막 균질화물을 분석할 때까지 -80℃에서 저장하고 이때 이들을 해동하고 pH 7.4에서 15mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2의 결합 완충액중에 최종 분석 농도 20㎍ 단백질/웰로 재현탁하고 폴리트론화시켰다.
이들 막에(총 부피 200㎕)를 1시간동안 4℃에서 12개 [3H] MPEP 농도(0.04 내지 100nM)를 첨가하여 포화 등온선을 측정하였다. 실험의 완료는 11개의 농도(0.3 내지 10,000nM)을 사용하여 평가된 시험 화합물의 [3H] MPEP 농도(2nM) 및 IC50 값의 고정된 농도에서 수행하였다. 1시간동안 4℃에서 배양을 수행하였다.
배양의 마지막에, 막을 필터메이트(Filtermate) 96 수집기(팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 갖는 단일여과기(세척 완충액중 0.1% PEI에서 1시간동안 예비배양시킨 결합된 GF/C 여과기를 갖는 96웰 백색 마이크로플레이트, 팩카드 바이오사이언스, 미국 코넥티컷주 메리덴 소재)에서 여과하고 냉각된 50nM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM MPEP의 존재하에 측정하였다. 여과기 상의 방사활성을 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 팩카드 에스. 에이.(Canberra Packard S. A.), 스위스 취리히 소재) 45㎕를 첨가하고 20분동안 진탕한 후 중단 교정하면서 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기로 계수하였다(3분).
기능적인 분석을 위해서, 포터 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128: 13-20(1999)]에서 이미 기술된 바와 같이 [Ca2 +]i 측정을 HEK-293 세포에서 재조합 인간 mGlu 5a 수용체 상에서 수행하였다. 세포를 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에 의해 수득가능함, 0.2μM 최종 농도)을 사용하여 염색 부하하였다. [Ca2 +]i 측정을 플루오메트릭 이미지 플레이트 해독기(플리프르(FLIPR), 몰레큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하여 수행하였다. 길항제 평가는 시험 화합물을 이후에 5분 예비배양한 후 작용제의 준최대 첨가물을 첨가함에 의해 수행하였다.
저해(길항제) 커브는 IC50 및 힐(Hill) 계수를 제공하는 4개의 매개변수 논리적 수학식으로 반복적인 비 선형 커브 일치 소프트웨어(크셀(Xcel) 일치)를 사용하여 일치시켰다.
결합 실험에 대해서, 시험된 화합물의 Ki 값을 제공한다. Ki 값은 다음 수학식 1로 정의한다:
Figure 112007080288120-pat00006
상기 식에서,
IC50 값은 경쟁하는 방사선리간드([3H MPEP])의 50% 저해를 초래하는 시험된 화합물의 농도이고;
L은 결합 실험에서 사용된 방사선리간드의 농도이고;
방사선리간드의 Kd는 제조된 막의 각각의 회분에 대해서 경험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 상기에서 기술된 분석에서 측정된 바와 같이 화학식 1의 화합물의 활성은 Ki가 100nM 미만의 범위이다.
Figure 112007080288120-pat00007
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약 학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 실행할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라서 통상적으로 담체가 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환 당, 글루코스 등이다. 보조제, 예를 들어 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 1의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액용으로 사용할 수 있지만 대체적으로 필수적이지 않다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제 및 치료적으로 불활성 부형제는 또한 본 발명의 목적이고, 이는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여량 내에 담는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조방법이다.
투여량은 넓은 제한내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특별 경우에 개별적인 요구에 따라 조정할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여 또는 비경구 투여용으로 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 기술된 징후의 모두에서 바람직하다. 따라서, 70kg 중량인 성인용으로 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가의 설명을 제공하고 있다.
실시예 1
4-[1-(피리딘-2- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
수소화 나트륨(69mg, 55%, 1.59mmol)을 무수 THF 2㎖중에 용해시켰다. 무수 THF 8㎖중 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘(95mg, 0.48mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(162mg, 0.63mmol)를 첨가하고 밤새도록 교반을 지속하였 다. 반응 혼합물을 물 70㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트(각각 70㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상(다이클로로메탄/메탄올 100:0에서 90:10 구배)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 재결정에 의해 분리하여 다이에틸에터 및 목적 화합물을 백색의 고체((35mg, 25%), MS: m/e = 289.1(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 2
4-[1-(피리딘-2- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 309.2(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 3
2-[4-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 ]-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 308.1(M+H+))을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 4
4-[1-(6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 303.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 5
4-[1-(6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.2(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 6
2-[4-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 ]-6- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 322.4(M+H+))을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 7
3-[2- 메틸 -1-(6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]- 벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 313.2(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 8
4-[1-(2- 메틸 -피리딘-5- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.4(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 9
4-[1-(3- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 303.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로메틸-3-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 10
3-[2- 메틸 -1-(3- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]- 벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 313.2(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로메틸-3-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 11
4-[1-(피리딘-3- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 288.9(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일 에틴일)-피리딘 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 12
4-[1-(피리딘-3- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 309.3(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 13
3-(2- 메틸 -l-피리딘-3- 일메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )- 벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 299.2(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 14
4-[1-(2- 메틸 -피리딘-5- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 303.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 15
5-[4-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS): m/e = 322.5(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드.로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 16
4-[1-(5- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 17
4-[1-(2- 클로로 -피리딘-5- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3-클로로-5-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 18
3-[1-(5- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]- 벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 333.1(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 3-클로로-5-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 19
4-[1-(피리딘-4- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 333.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 20
4-[1-(2- 메틸 -피리딘-4- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.3(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 4-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 21
4-(1-벤질-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 288.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 22
4-(1-벤질-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 308.2(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4- 일에틴일)-피리딘 및 벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 23
라세미 -2- 메틸 -4-[(2- 메틸 -1-(1- 페닐 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일) 에틴일 ]-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 302.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 (1-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 24
(+)-2- 메틸 -4-[(2- 메틸 -1-(1- 페닐 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일) 에틴일 ]-피리딘
라세미-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 헵탄중 10% 아이소프로판올)을 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 짧은 지체 시간을 갖는 거울상이성질체를 (+)거울상이성질체로서 결정하였다.
실시예 25
(-)-2- 메틸 -4-[(2- 메틸 -1-(l- 페닐 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일) 에틴일 ]-피리딘
라세미-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 헵탄중 10% 아이소프로판올)을 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 긴 지체 시간을 갖는 거울상이성질체를 (-)거울상이성질체로서 결정하였다.
실시예 26
라세미 -2- 클로로 -4-[(2- 메틸 -1-(1- 페닐 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일) 에틴일 ]-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 322.1(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 (1-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 27
4-[1-(4- 플루오로 -벤질)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 306.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 4-플루오로-벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 28
4-[1-(3,4- 다이플루오로 -벤질)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 324.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3,4-다이플루오로-벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 29
2- 메틸 -4-((2- 메틸 -1- 펜에틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 에틴일 )-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 302.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일 에틴일)-피리딘 및 (2-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 30
4-[1-(2- 클로로 -피리딘-5- 일메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 클로로 -피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 343.1(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
중간체의 합성:
실시예 A
2- 클로로 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
Figure 112007080288120-pat00008
단계 1
2- 클로로 -4- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘
2-클로로-4-요오도-피리딘(10.0g, 41.8mmol)을 무수 THF 200㎖ 및 트라이에틸 아민 17.5㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 비우고 아르곤으로 수회 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(329mg, 1.25mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.47g, 2.09mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 구리(I)요오다이드(239mg, 1.25mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(6.28g, 6.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 500㎖중에 채우고 에틸 아세테이트(각각 500㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:20)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 밝은 갈색 반고체(10g, 100% 초과)로서 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
2- 클로로 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리미딘
용액 1 : 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(8.9g, 단계 1에서 제시된 바와 같이 순도 100% 미만) 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(13.24g, 64mmol, 합성: 문헌[M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682])을 무수 THF 75㎖ 및 무수 DMF 20㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 비우고 아르곤으로 수회 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2: 트라이페닐포스핀(223mg, 0.85mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.79g, 2.55mmol), 구리(I)요오다이드(81mg, 0.43mmol) 및 트라이에틸 아민(8.87㎖, 64mmol)을 무수 THF 75㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 비우고 아르곤으로 수회 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2를 40℃로 가열하고 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가 열하고 테트라뷰틸암모늄플루오라이드 용액(THF중 1M, 55㎖, 55mmol)을 45분동안 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 200㎖중에 채우고 에틸 아세테이트(각각 200㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(메틸렌클로라이드/메탄올 95:5)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다. 목적 생성물을 밝은 갈색의 고체(2.89g,31%)로서 수득하였다.
실시예 B
2- 메틸 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
Figure 112007080288120-pat00009
표제 화합물을 4-요오도-2-메틸-피리딘 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다 .
실시예 C
4-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-2- 메틸 - IH - 이미다졸
Figure 112007080288120-pat00010
표제 화합물을 3-클로로-요오도벤젠 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 D
3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )- 벤조나이트릴
Figure 112007080288120-pat00011
표제 화합물을 3-브로모-벤조나이트릴 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 E
2- 클로로메틸 -6- 메틸 -피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007080288120-pat00012
2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘(3.7g, 29.4mmol)를 0℃에서 티오닐클로라이드(35㎖, 477mmol)에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 과량의 티오닐클로라이드를 진공하에서 제거하고 조질의 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드(5.1g, 밝은 갈색의 고체)를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 F
2- 클로로메틸 -3- 메틸 -피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007080288120-pat00013
표제 화합물을 2-(하이드록시메틸)-3-메틸피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 G
5- 클로로메틸 -2- 메틸 -피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007080288120-pat00014
표제 화합물을 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 H
3- 클로로 -5-( 클로로메틸 )피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007080288120-pat00015
표제 화합물을 5-(하이드록시메틸)-3-클로로피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 I
4- 클로로메틸 -2- 메틸 -피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007080288120-pat00016
표제 화합물을 4-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
약학 조성물의 제조:
제형실시예 I
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112007080288120-pat00017
제형실시예 II
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112007080288120-pat00018
제형실시예 III
다음 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112007080288120-pat00019
적합한 입자 크기, 결정질 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 갖는 활성 성분을 균질하게 서로 혼합하고, 체질한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내로 충진하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 712008005255016-pat00020
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-C6-알킬 또는 시아노이고;
    R2는 페닐이거나; 또는 메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 C1-C6-알킬이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-이되;
    화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물이 아니다:
    2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-피리딘,
    2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘,
    5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-2-메틸-피리딘,
    3-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
    4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    4-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
    4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-클로로-피리딘,
    라세미-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
    (+)-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
    (-)-2-메틸-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
    라세미-2-클로로-4-[(2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘,
    4-[1-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘, 및
    2-메틸-4-[(2-메틸-1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일)에틴일]-피리딘.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3, R4 및 Y가 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X가 CH이고;
    R2가 메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인
    화학식 1의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3, R4 및 Y가 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X가 N이고;
    R2가 메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인
    화학식 1의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3, R4 및 Y가 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X가 N이고;
    R2가 페닐인
    화학식 1의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    4-[1-(피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    3-[2-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
    4-[1-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    3-[2-메틸-1-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
    4-[1-(피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    3-(2-메틸-1-피리딘-3-일메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴,
    4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(피리딘-4-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘, 및
    4-[1-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
    으로 구성된 군에서 선택된 화학식 1의 화합물.
  8. 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 R2Yhal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure 712008005255016-pat00021
    화학식 1
    Figure 712008005255016-pat00022
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    hal은 할로겐이다.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
KR1020077026004A 2003-09-04 2004-08-27 이미다졸 유도체 Expired - Fee Related KR100893957B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03019604.2 2003-09-04
EP03019604 2003-09-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067004489A Division KR100811898B1 (ko) 2003-09-04 2004-08-27 이미다졸 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070113325A KR20070113325A (ko) 2007-11-28
KR100893957B1 true KR100893957B1 (ko) 2009-04-20

Family

ID=34224067

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077026004A Expired - Fee Related KR100893957B1 (ko) 2003-09-04 2004-08-27 이미다졸 유도체
KR1020067004489A Expired - Fee Related KR100811898B1 (ko) 2003-09-04 2004-08-27 이미다졸 유도체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067004489A Expired - Fee Related KR100811898B1 (ko) 2003-09-04 2004-08-27 이미다졸 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7452909B2 (ko)
EP (1) EP1831193B1 (ko)
JP (1) JP4490423B2 (ko)
KR (2) KR100893957B1 (ko)
CN (1) CN1875016B (ko)
AR (1) AR045548A1 (ko)
AT (1) ATE427945T1 (ko)
AU (1) AU2004270352B2 (ko)
BR (1) BRPI0414148A (ko)
CA (1) CA2537826C (ko)
CO (1) CO5650235A2 (ko)
DE (1) DE602004020525D1 (ko)
ES (1) ES2321408T3 (ko)
IL (1) IL173911A (ko)
MX (1) MXPA06002453A (ko)
NO (1) NO20061045L (ko)
RU (1) RU2345074C2 (ko)
SG (1) SG146627A1 (ko)
TW (1) TWI290138B (ko)
WO (1) WO2005023795A1 (ko)
ZA (1) ZA200601865B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8204149B2 (en) 2003-12-17 2012-06-19 Qualcomm Incorporated Spatial spreading in a multi-antenna communication system
US8169889B2 (en) 2004-02-18 2012-05-01 Qualcomm Incorporated Transmit diversity and spatial spreading for an OFDM-based multi-antenna communication system
US8923785B2 (en) 2004-05-07 2014-12-30 Qualcomm Incorporated Continuous beamforming for a MIMO-OFDM system
CA2568725C (en) * 2004-06-01 2012-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
HRP20080363T3 (hr) * 2004-06-01 2008-09-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Piridin-4-il-etinil-imidazoli i pirazoli kao antagonisti mglu5 receptora
US7978649B2 (en) 2004-07-15 2011-07-12 Qualcomm, Incorporated Unified MIMO transmission and reception
US8543070B2 (en) 2006-04-24 2013-09-24 Qualcomm Incorporated Reduced complexity beam-steered MIMO OFDM system
CN101568531B (zh) 2006-12-21 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Mglur5受体拮抗剂的多晶型物
WO2009097414A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Use of imidazolylalkyl-pyridines for the treatment of addictive disorders
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
CN1170822C (zh) * 1998-12-24 2004-10-13 藤泽药品工业株式会社 咪唑化合物及其药物用途
EP1458385A4 (en) * 2001-12-19 2005-12-21 Merck & Co Inc HETEROARYLE SUBSTITUTED IMIDAZOLES MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR TYPE 5
TWI292318B (en) * 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
UA80888C2 (en) 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
WO2004111040A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-substituted imdazole derivatives as glutamate receptor antagonists
US7091222B2 (en) * 2003-07-03 2006-08-15 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR100811898B1 (ko) 2008-03-10
TWI290138B (en) 2007-11-21
CO5650235A2 (es) 2006-06-30
IL173911A (en) 2012-07-31
US7452909B2 (en) 2008-11-18
RU2345074C2 (ru) 2009-01-27
RU2006110537A (ru) 2007-10-10
JP4490423B2 (ja) 2010-06-23
AU2004270352A1 (en) 2005-03-17
IL173911A0 (en) 2006-07-05
KR20060037460A (ko) 2006-05-03
ES2321408T3 (es) 2009-06-05
EP1831193A1 (en) 2007-09-12
US20050054686A1 (en) 2005-03-10
DE602004020525D1 (en) 2009-05-20
CA2537826C (en) 2012-04-17
MXPA06002453A (es) 2006-06-20
ATE427945T1 (de) 2009-04-15
WO2005023795A1 (en) 2005-03-17
KR20070113325A (ko) 2007-11-28
EP1831193B1 (en) 2009-04-08
TW200517382A (en) 2005-06-01
BRPI0414148A (pt) 2006-10-31
ZA200601865B (en) 2007-09-26
SG146627A1 (en) 2008-10-30
CN1875016B (zh) 2011-06-01
JP2007504188A (ja) 2007-03-01
CA2537826A1 (en) 2005-03-17
CN1875016A (zh) 2006-12-06
US20090018171A1 (en) 2009-01-15
AU2004270352B2 (en) 2011-02-24
NO20061045L (no) 2006-03-31
US7964620B2 (en) 2011-06-21
AR045548A1 (es) 2005-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7964620B2 (en) Imidazole derivatives
CN104718192B (zh) 作为mglur5受体活性调节剂的乙炔基衍生物
KR100778948B1 (ko) 글루타메이트 수용체 길항제로서의 이미다졸 유도체
CN104718191B (zh) 作为mglur5受体活性调节剂的乙炔基衍生物
CN104603110B (zh) 作为mGluR5受体活性的调节剂的乙炔基衍生物
KR100717914B1 (ko) 글루타메이트 수용체 길항제로서 헤테로아릴-치환된이미다졸 유도체
JP4690395B2 (ja) ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
KR100719653B1 (ko) 이미다졸 유도체 ⅲ
HK1207639B (en) Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A16-div-PA0104

St.27 status event code: A-0-1-A10-A18-div-PA0104

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

AMND Amendment
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

AMND Amendment
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

J201 Request for trial against refusal decision
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PJ0201 Trial against decision of rejection

St.27 status event code: A-3-3-V10-V11-apl-PJ0201

PB0901 Examination by re-examination before a trial

St.27 status event code: A-6-3-E10-E12-rex-PB0901

B701 Decision to grant
PB0701 Decision of registration after re-examination before a trial

St.27 status event code: A-3-4-F10-F13-rex-PB0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

Fee payment year number: 1

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120329

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Fee payment year number: 4

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130329

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Fee payment year number: 5

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Not in force date: 20140411

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

PC1903 Unpaid annual fee

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20140411

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000