ES2321408T3 - Derivados de imidazol. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general *** ver fórmula** en la que R 1 significa halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CF3 o ciano; R 2 significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, CF3 y ciano; R 3 significa hidrógeno, C(O)H o CH2R 5 , en el que R 5 es hidrógeno, OH, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C12; R 4 significa alquilo C 1-C 6 o cicloalquilo C 3-C 12; X significa N o CH; Y significa -(CHR)1, 2 ó 3 R significa hidrógeno o alquilo C 1-C 6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de imidazol.
La invención se refiere a derivados de imidazol
de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF_{3} o ciano;
- R^{2}
- significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, CF_{3} y ciano;
- R^{3}
- significa hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{12};
- R^{4}
- significa alquilo inferior o cicloalquilo C_{3}-C_{12};
- X
- significa N o CH;
- Y
- significa -(CHR)_{1, \ 2 \ ó \ 3}
- R
- significa hidrógeno o alquilo inferior;
así como a las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de
receptores de glutamato metabotrópicos. Los compuestos de la fórmula
I se distinguen por tener valiosas propiedades terapéuticas. Pueden
utilizarse en el tratamiento o prevención de los trastornos mediados
por receptores mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC), la
transmisión de los estímulos se realiza por interacción de un
neurotransmisor, emitido por una neurona, con un
neurorreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor
excitante del cerebro y desempeña un papel imprescindible en la
gran variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los
receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en
dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber el de los
receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por
ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR)
pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen al
grupo de receptores asociados a la proteína G.
Actualmente se conocen ocho componentes
distintos de estos mGluR y de ellos algunos tienen incluso subtipos.
Según su homología de secuencia, mecanismos de transducción de
señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden
subdividirse en tres subgrupos.
El mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el
mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6,
el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores metabotrópicos de
glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, por ejemplo la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia,
la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits
de memoria, así como el dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones que pueden tratarse en este
contexto son la función cerebral restringida por operaciones de
"bypass" o trasplantes, el riego sanguíneo pobre del cerebro,
las lesiones de columna vertebral, las lesiones craneales, la
hipoxia provocada por el embarazo, el paro cardíaco y la
hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la
corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la
demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la
retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo
provocado por medicamentos así como los estados que conducen a
funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos
musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción
a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos,
discinesia y depresiones.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los trastornos mediados total o parcialmente por
el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos,
traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de
Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica
y la esclerosis múltiple, los trastornos psiquiátricos, por ejemplo
la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la
dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002),
12, (12)).
Los antagonistas selectivos de mGluR5 son
especialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y del
dolor.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, a los compuestos
recién mencionados en su condición de sustancias farmacéuticamente
activas y a su fabricación.
La invención se refiere también a un proceso de
obtención de un compuesto según general fórmula I con arreglo a los
procedimientos generales descritos para los compuestos de la fórmula
I.
Además, la invención se refiere también a
medicamentos que contienen uno o varios compuestos de la presente
invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5, por ejemplo los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos,
en particular la ansiedad y el dolor crónico o agudo.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto según la presente invención así como su sal
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por
el receptor mGluR5 recién mencionados.
En la presente descripción se utilizan las
definiciones siguientes de los términos generales que se aplican a
los términos en cuestión, con independencia de que aparezcan solos o
en combinación.
El término "alquilo inferior" utilizado en
la presente descripción denota restos hidrocarburo saturado de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo, etcétera.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo -O-alquilo C_{1}-_{6}, en
el que alquilo tiene los significados definidos anteriormente, por
ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi,
i-propiloxi, n-butiloxi,
i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi,
hexiloxi, incluidos sus isómeros.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, con
preferencia de 3 a 6.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término "arilo" denota un resto
carbocíclico aromático monovalente formado por uno o varios anillos
fusionados, de los que por lo menos uno es de naturaleza aromática
y que puede contener de 5 a 12 átomos de carbono como eslabones del
anillo, por ejemplo el fenilo, el bencilo, el naftilo, el bifenilo o
el indanilo.
El término "heteroarilo" significa un resto
carbocíclico aromático monovalente, que tiene por lo menos un
heteroátomo y que puede contener de 3 a 11 átomos de carbono como
eslabones del anillo y uno, dos o tres heteroátomos, por ejemplo el
piridilo, el pirazinilo, el pirimidinilo, el piridazinilo o el
triazinilo.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o una
base, inorgánicos u orgánicos.
Son preferidos aquellos compuestos en los que
R^{4} es alquilo inferior y más preferido el metilo.
Entre estos compuestos son especialmente
preferidos los compuestos en los que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF_{3} o ciano;
- R^{2}
- significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, CF_{3} y ciano;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa metilo;
- X
- significa N o CH;
- Y
- significa - (CHR)_{1, \ 2 \ ó \ 3} y
- R
- significa hidrógeno o alquilo inferior;
así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
en los que R^{1}, R^{3}, R^{4}, Y y R tienen los significados
definidos anteriormente; X es CH y R^{2} es piridilo opcionalmente
sustituido por alquilo inferior o halógeno, por ejemplo los
compuestos siguientes:
2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-ilmetil]-piridina,
2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridina,
5-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-piridina
y
3-[1-(5-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también especialmente preferidos aquellos
compuestos, en los que R^{1}, R^{3}, R^{4}, Y y R tienen los
significados definidos anteriormente; X es N y R^{2} es piridilo
opcionalmente sustituido por alquilo inferior o halógeno, por
ejemplo los compuestos siguientes:
4-[1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-cloro-piridina,
4-[1-(2-metil-piridin-5-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-cloro-piridina,
4-[1-(5-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(2-cloro-piridin-5-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-cloro-piridina
y
4-[1-(2-cloro-piridin-5-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{1}, R^{3}, R^{4}, Y y R tienen los significados
definidos anteriormente; X es N y R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes:
4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-cloro-piridina,
rac-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
(+)-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
(-)-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
rac-2-cloro-4-[2-metil-1-(1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
4-[3-(4-fluor-bencil)-2-metil-3H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[3-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-3H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
y
2-metil-4-(2-metil-1-fenetil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{1}, R^{3}, R^{4}, y X tienen los significados
definidos anteriormente; Y significa - (CHR)_{1, \ 2 \ ó \
3}, siendo R alquilo inferior. En este caso, Y forma 1, 2 ó 3
centro(s) quiral(es). Dichos centros quirales permiten
la formación de isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros o
racematos de los compuestos de la invención. Se da por supuesto que
dichos isómeros ópticos o racematos están comprendidos también
dentro del alcance de la presente invención. Entre los compuestos
mencionados anteriormente son ejemplos de tales enantiómeros o
racematos los compuestos siguientes:
rac-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
(+)-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
(-)-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina
y
rac-2-cloro-4-[2-metil-1-(1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por el
procedimiento general que se indica seguidamente:
a) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la fórmula
R^{2}Yhal
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y Y tienen los significados definidos
anteriormente y hal es halógeno, con preferencia cloro, bromo o
yodo,
y
si se desea, se convierten los compuestos
obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Los materiales de partida son compuestos
conocidos o que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos
de la técnica.
Los compuestos pueden sintetizarse con arreglo
al procedimiento que se indica en el esquema siguiente:
Esquema
1
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y Y tienen los significados definidos
anteriormente.
Etapa
1
Se disuelve un compuesto de la fórmula IV, por
ejemplo la
2-cloro-4-yodo-piridina,
en THF seco y trietilamina. Se somete esta mezcla al vacío y se
neutraliza el vacío con argón varias veces para eliminar el oxígeno
de la solución. Se añaden la trifenilfosfina y el cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden el yoduro
de cobre (I) y el trimetilsililacetileno. Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el
disolvente, se seca el producto de la fórmula III y se purifica por
cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Solución 1: se disuelven un compuesto de la
fórmula III, por ejemplo la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina,
y un compuesto
5-yodo-1H-imidazol
sustituido en posición 2 (p.ej. el
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
(síntesis: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994,
681-682) en THF seco y DMF seca. Se somete esta
mezcla al vacío y se neutraliza el vacío con argón varias veces
para eliminar el oxígeno de la solución.
Solución 2: se disuelven la trifenilfosfina, el
cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II),
el yoduro de cobre (I) y la trietilamina en THF seco. También esta
solución se somete a vacío y se neutraliza dicho vacío con argón
varias veces para eliminar el oxígeno de la solución.
Se calienta la solución 2 a 40ºC y se le añade
por goteo la solución 1. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC
y se le añade por goteo durante 45 min. una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio. A continuación se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente, se
seca y se purifica por cromatografía. Se obtiene un compuesto de la
fórmula II.
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Etapa
3
Se suspende hidruro sódico en THF. Se le añade
una solución de un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
en THF seco y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 30 min. Se añade el correspondiente compuesto de la
fórmula R^{2}Yhal, por ejemplo el bromhidrato de la
2-(bromometil)piridina, el clorhidrato de la
2-clorometil-6-metil-piridina
o el (2-bromoetil)benceno y se prosigue la
agitación durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua, se extrae, se seca y se purifica por cromatografía flash,
obteniéndose una mezcla de dos regioisómeros de un compuesto de la
fórmula I. Esta mezcla puede separarse por cristalización.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácilmente con arreglo
a métodos de por sí conocidos y teniendo en cuenta la naturaleza del
compuesto que quiere convertirse en sal. Para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I
son idóneos los ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el
ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el
ácido nítrico, el ácido fosfórico o el ácido cítrico, el ácido
fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el
ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el
ácido p-toluenosulfónico, etcétera. Los compuestos
que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por
ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, etcétera, o aminas
básicas o aminoácidos básicos, son idóneos para la formación de
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, tal como se ha indicado
anteriormente, antagonistas de receptores metabotrópicos de
glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención
de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo los
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, los trastornos
cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y
crónico. Son trastornos neurológicos que pueden tratarse por
ejemplo la epilepsia, la esquizofrenia, la ansiedad, los procesos
degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso,
por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la corea
de Huntington, la ALS, la esclerosis múltiple, la demencia causada
por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el
parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por medicamentos
así como los estados patológicos que se traducen en funciones de
deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos musculares,
convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción etílica,
adicción a la nicotina, psicosis, adicción a productos opiáceos,
ansiedad, vómitos, discinesia y depresión. Otras indicaciones
tratables son la función cerebral restringida, causada por
operaciones de "bypass" o trasplantes, el riego sanguíneo pobre
del cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones
craneales, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y
la hipoglucemia.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son útiles en especial como
analgésicos. Los tipos de color que pueden tratarse con ellos
incluyen el dolor inflamatorio, por ejemplo la artritis y las
enfermedades reumatoides, la vasculitis, el dolor neuropático, por
ejemplo las neuralgias de trigémino o de herpes, el dolor
neuropático diabético, la causalgia, la hiperalgesia, el dolor
crónico grave, el dolor post-operatorio y el dolor
asociado a varios estados patológicos, por ejemplo el cáncer, la
angina de pecho, el cólico renal o biliar, la menstruación, la
migraña y la gota.
La actividad farmacológica de los compuestos se
verifica mediante el método siguiente:
Para los ensayos de fijación se transfecta de
modo transitorio el cDNA que codifica al receptor mGlu 5a humano a
células EBNA empleando el procedimiento descrito por Schlaeger y
Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Se
almacenan los materiales homogeneizados de membrana celular a -80ºC
hasta el día de la realización del ensayo, en tal día se
descongelan y se resuspenden y politronizan en el tampón de fijación
compuesto por 15 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl,
100 mM de KCl, 25 mM de CaCl_{2}, 25 mM de MgCl_{2}, a pH 7,4,
hasta una concentración final de ensayo de 20 \mug de
proteína/hoyo.
Se determinan las isotermas de saturación por
adición de doce concentraciones de MPEP[H^{3}]
(0,04-100 nM) a estas membranas (en un volumen
total de 200 \mul) durante 1 h a 4ºC. Los ensayos de competencia
se realizan con una concentración fija de MPEP[H^{3}] (2
nM) y se evalúan los valores de la IC_{50} empleando 11
concentraciones (0,3-10.000 nM). Las incubaciones
se realizan a 4ºC durante 1 h.
Al término de la incubación se filtran las
membranas a través de un Unifilter (se preincuba la microplaca
blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado durante 1 h en un 0,1% de
PEI en tampón de lavado, Packard BioScience, Meriden, CT) con un
colector del tipo Filtermate 96 Harvester (Packard BioScience) y se
lavan 3 veces con tampón 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4,
frío. Se determina la fijación no específica en presencia de 10
\muM de MPEP. Se hace el recuento de la radiactividad sobre el
filtro (3 min) con un contador de centelleo de microplaca del tipo
Packard Top-count con corrección de atenuación
después de la adición de 45 \mul de Microscint 40 (Canberra
Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 20 min.
Para los ensayos funcionales se realizan
mediciones de [Ca^{2+}]i del modo descrito anteriormente
por Porter y col. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20
(1999)] empleando receptores mGlu 5a recombinantes humanos en
células HEK-293. Las células se tiñen antes de
cargarlas empleando el Fluo 4-AM (suministrado por
FLUKA, concentración final: 0,2 \muM). Las mediciones del
[Ca^{2+}]i se realizan empleando un lector de placas
fluorimétrico por la imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporation,
La Jolla, CA, EE.UU.). La evaluación del antagonista se realiza
después de una preincubación de 5 min con los compuestos a ensayar y
posterior adición submáxima del agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se
ajustan con una ecuación lógica de cuatro parámetros, que indican
la IC_{50} y el coeficiente Hill, empleando un programa
informático de ajuste iterativo no lineal de las curvas (Xcel
fit).
De los ensayos de fijación se recogen los
valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define
mediante la ecuación siguiente:
K_{i} =
IC_{50}/[1 +
L/K_{d}]
en la que los valores IC_{50}
son las concentraciones de los compuestos ensayados que provocan una
inhibición del 50% del radioligando competidor
(MPEP[H^{3}]). L es la concentración de radioligando
empleado en el ensayo de fijación y el valor K_{d} del
radioligando se determina empíricamente para cada lote de membranas
que se
prepara.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor mGluR 5a. Las actividades de los
compuestos de la fórmula I determinadas en los ensayos recién
descritos se sitúan dentro del intervalo de K_{i} < 100
nM.
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Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como
medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los
preparados farmacéuticos pueden administrase por vía oral, p.ej. en
forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No
obstante, la administración puede efectuarse también por vía rectal,
p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto
con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la fabricación de los preparados farmacéuticos. Para las
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura
pueden utilizarse como excipientes por ejemplo la lactosa, el
almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico
o sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera; sin
embargo, en función de la naturaleza del principio activo por lo
general no se requiere el uso de excipientes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa, etcétera. Los
adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, etcétera, pueden utilizarse en las soluciones inyectables
acuosas de sales de compuestos de la fórmula I solubles en agua,
pero como regla general no son necesarios. Los excipientes idóneos
de los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o
hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o
líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión
osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener
además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha dicho anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales
medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de
la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y,
si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente
valiosas, a una forma de dosificación galénica junto con uno o
varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, se deberá adaptar a los requisitos
individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz
para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20
mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para
todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto
humano que pese 70 kg se sitúa por consiguiente entre 0,7 y 1400 mg
al día, con preferencia entre 7 y 700 mg al día.
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Los siguientes ejemplos se facilitan para
ilustrar la invención con mayor detalle:
Ejemplo
1
Se prepara una suspensión de hidruro sódico (69
mg, 55%, 1,59 mmoles) en 2 ml de THF seco. Se añade una solución de
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
(95 mg, 0,48 mmoles) en 8 ml de THF seco y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade el
bromhidrato de la 2-(bromometil)piridina (162 mg, 0,63
mmoles) y se prosigue la agitación durante una noche. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre 70 ml de agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo (70 ml cada vez). Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía
flash a través de gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol
100:0 -> 90:10), obteniéndose una mezcla de dos regioisómeros.
Esta mezcla puede separarse por cristalización en éter de dietilo,
obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (35 mg,
25%), EM: m/e = 289,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
309,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromhidrato de la 2-(bromometil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
308,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-1H-imidazol
y del bromhidrato de la 2-(bromometil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
303,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
2-clorometil-6-metil-piridina.
\newpage
Ejemplo
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
2-clorometil-6-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
322,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-1H-imidazol
y del clorhidrato de la
2-clorometil-6-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
313,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
3-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-benzonitrilo
y del clorhidrato de la
2-clorometil-6-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
5-clorometil-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
303,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
2-clorometil-3-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
313,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
3-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-benzonitrilo
y del clorhidrato de la
2-clorometil-3-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
288,9 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromhidrato de la 3-(bromometil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
309,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromhidrato de la 3-(bromometil)piridina.
\newpage
Ejemplo
13
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
299,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
3-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-benzonitrilo
y del bromhidrato de la 3-(bromometil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
303,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
5-clorometil-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
322,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-1H-imidazol
y del clorhidrato de la
5-clorometil-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y de la
2-cloro-5-clorometil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
3-cloro-5-clorometil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
333,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo del
3-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-benzonitrilo
y del clorhidrato de la
3-cloro-5-clorometil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
333,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la 4-(clorometil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del clorhidrato de la
4-clorometil-2-metil-piridina.
\newpage
Ejemplo
21
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
288,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y de bromuro de bencilo.
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Ejemplo
22
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
308,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de bencilo.
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Ejemplo
23
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
302,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del (1-bromoetil)benceno.
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Ejemplo
24
Se separa la
rac-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina
en sus enantiómeros empleando una cromatografía HPLC (columna
Chiralpac AD, isopropanol al 10% en heptano). El enantiómero de
menor tiempo de retención se determina como enantiómero (+).
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Ejemplo
25
Se separa la
rac-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina
en sus enantiómeros empleando una cromatografía HPLC (columna
Chiralpac AD, isopropanol al 10% en heptano). El enantiómero de
mayor tiempo de retención se determina como enantiómero (-).
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Ejemplo
26
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
322,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del (1-bromoetil)benceno.
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Ejemplo
27
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
306,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de
4-fluor-bencilo.
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Ejemplo
28
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
324,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de
3,4-difluor-bencilo.
\newpage
Ejemplo
29
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
302,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del (2-bromoetil)benceno.
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Ejemplo
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
343,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1
partiendo de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y de la
2-cloro-5-clorometil-piridina.
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Ejemplo
A
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Etapa
1
Se disuelve la
2-cloro-4-yodo-piridina
(10,0 g, 41,8 mmoles) en 200 ml de THF seco y 17,5 ml de
trietilamina. Se somete esta mezcla al vacío y se neutraliza dicho
vacío con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la
solución. Se añaden la trifenilfosfina (329 mg, 1,25 mmoles) y el
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,47 g,
2,09 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añaden el yoduro de cobre (I) (239 mg,
1,25 mmoles) y el trimetilsililacetileno (6,28 g, 6,39 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 500 ml de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (500 ml cada vez).
Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico,
se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 80:20). Se obtiene el producto deseado
en forma de semisólido ligeramente marrón (10 g, >100%). Este
material se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa
2
Solución 1: se disuelven la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
(8,9 g, pureza < 100% ya indicada en la etapa 1) y el
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
(13,24 g, 64 mmoles, síntesis: M.D. Cliff, S.G. Pyne,
Synthesis 1994, 681-682) en 75 ml de THF
seco y 20 ml de DMF seca. Se somete esta mezcla al vacío y se
neutraliza dicho vacío con argón varias veces para eliminar el
oxígeno de la solución.
Solución 2: se disuelven la trifenilfosfina (223
mg, 0,85 mmoles), el cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,79 g,
2,55 mmoles), el yoduro de cobre (I) (81 mg, 0,43 mmoles) y la
trietilamina (8,87 ml, 64 mmoles) en 75 ml de THF seco. También
esta mezcla se somete a vacío y se neutraliza dicho vacío con argón
varias veces para eliminar el oxígeno de la solución.
Se calienta la solución 2 a 40ºC y se le añade
por goteo la solución 1. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC
y se añade por goteo durante 45 min. una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1M in THF, 55 ml, 55 mmoles). A continuación se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 200 ml de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (200 ml cada vez).
Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico,
se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol 95:5) y se recristaliza en una mezcla de cloruro
de metileno y acetato de etilo. Se obtiene el producto deseado en
forma de sólido de color ligeramente marrón (2,89 g, 31%).
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Ejemplo
B
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Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo A (etapas 1 y 2) partiendo de la
4-yodo-2-metil-piridina
y del
5-yodo-2-metil-1H-imidazol.
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Ejemplo
C
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo A (etapas 1 y 2) partiendo del
3-cloro-yodobenceno y del
5-yodo-2-metil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo A (etapas 1 y 2) partiendo del
3-bromo-benzonitrilo y del
5-yodo-2-metil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade la
2-(hidroximetil)-6-metilpiridina
(3,7 g, 29,4 mmoles) a 0ºC en porciones sobre cloruro de tionilo
(35 ml, 477 mmoles). A continuación se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 18 h. Se elimina el exceso de
cloruro de tionilo con vacío y se utiliza el clorhidrato de la
2-clorometil-6-metil-piridina
en bruto (5,1 g, sólido ligeramente marrón) sin más
purificación.
\newpage
Ejemplo
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo E partiendo de la
2-(hidroximetil)-3-metilpiridina y
del cloruro de tionilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo E partiendo de la
5-(hidroximetil)-2-metilpiridina y
del cloruro de tionilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo E partiendo de la
5-(hidroximetil)-3-cloropiridina y
del cloruro de tionilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
I
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo E partiendo de la
4-(hidroximetil)-2-metilpiridina y
del cloruro de tionilo.
\newpage
Ejemplo
I
Se fabrican tabletas de la composición siguiente
por un método convencional:
Ejemplo
II
Se fabrican tabletas de la siguiente composición
por un método convencional:
Ejemplo
III
Se fabrican cápsulas de la siguiente
composición:
Se mezclan entre sí de modo homogéneo el
ingrediente activo que tenga un tamaño de partícula idóneo, la
lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y
después se les añade el talco y el estearato de magnesio y se
mezclan. Se envasa la mezcla final en cápsulas de gelatina dura del
tamaño idóneo.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} o ciano;
- R^{2}
- significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y ciano;
- R^{3}
- significa hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{12};
- R^{4}
- significa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{12};
- X
- significa N o CH;
- Y
- significa -(CHR)_{1, \ 2 \ ó \ 3}
- R
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
así como las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y y R
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{4}
es alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} o ciano;
- R^{2}
- significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y ciano;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa metilo;
- X
- significa N o CH;
- Y
- significa - (CHR)_{1, \ 2 \ ó \ 3}
- R
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
así como las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
4. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, Y y R tienen
los significados definidos en la reivindicación 1; X es CH y R^{2}
es piridilo, opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6} o halógeno.
5. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 4, los compuestos son:
2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-ilmetil]-piridina,
2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridina,
5-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-piridina
y
3-[1-(5-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo.
6. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, Y y R tienen
los significados definidos en la reivindicación 1; X es N y R^{2}
es piridilo, opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6} o halógeno.
7. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 6, los compuestos son:
4-[1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-cloro-piridina,
4-[1-(2-metil-piridin-5-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-cloro-piridina,
4-[1-(5-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(2-cloro-piridin-5-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-cloro-piridina
y
4-[1-(2-cloro-piridin-5-ilmetil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.
8. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, Y y R tienen
los significados definidos en la reivindicación 1; X es N y R^{2}
es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno.
9. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 8, los compuestos son:
4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-cloro-piridina,
rac-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
(+)-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
(-)-2-metil-4-[2-metil-3-(1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
rac-2-cloro-4-[2-metil-1-(1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
4-[3-(4-fluor-bencil)-2-metil-3H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[3-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-3H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
y
2-metil-4-(2-metil-1-fenetil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina.
10. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula I ya definido en las reivindicaciones de 1 a 9, dicho
proceso consiste en:
a) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la fórmula
R^{2}Yhal
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y Y tienen los significados definidos
anteriormente y hal es halógeno, con preferencia cloro, bromo o
yodo,
y
si se desea, se convierten los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
11. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 9 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5.
12. Un medicamento según la reivindicación 11
para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos, en particular la ansiedad, para el tratamiento del
dolor crónico y agudo o para el tratamiento de incontinencia
urinaria.
13. Un compuesto según una cualquiera de las de
reivindicaciones de 1 a 9 así como su sal farmacéuticamente
aceptable para el uso en el tratamiento o prevención de
enfermedades.
14. El uso de un compuesto con arreglo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 así como su sal
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por
el receptor mGluR5.
15. El uso según la reivindicación 14 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención
de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la
ansiedad, al tratamiento del dolor crónico y agudo o para el
tratamiento de incontinencia urinaria.
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