KR100810066B1 - 투명 수용성 마취제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비경구적 투여에 적합한 프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀)의 안정한 고압멸균된 투명 수용성 멸균 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 필수적으로 프로포폴과 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 1:30-1:60 중량비로 혼합된 혼합물로 구성된다. 상기 프로포폴 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 혼합물은 고압멸균에 안정한 투명 수용성 조성물을 발생시킨다. 본 발명의 조성물은 마취제로 효과적이다. 또한, 본 발명은 이러한 상승적인 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
프로포폴, HPBCD, 마취제, 투명, 수용성, 고압멸균, 비경구적 투여
Description
본 발명은 비경구적 투여용 프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀)의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 상세하게는 프로포폴과 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (이하, "HPBCD"라 함)이 혼합된 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 보다 상세하게는 고압멸균 (autoclaving)에 안정한 프로포폴-HPBCD 혼합물의 투명 수용성 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
프로포폴은 회복 시간이 빠른 정맥내 마취제이다. 상기 프로포폴은 정맥내 투여에 따른 마취 효과의 급속한 개시 및 종결, 그리고 장기 투여에도 극미한 축적이라는 바람직한 특성을 갖고 있다.
그러나, 상기 프로포폴은 바람직한 마취제임에도 불구하고, 물에 대한 불용성 때문에 발명된 이래로 조제자에게 큰 도전을 받아왔다. 상기 프로포폴은 처음에는 용매로서 비이온성 계면활성제인 Cremophor EL을 포함하는 1% 수용액으로 조제되었다. 그러나, Cremophor EL은 정맥 투여되었을 때 유과민성 (anaphylactoid) 반응을 포함하는 몇몇 부작용과 관계되었다.
그 후로, 상기 프로포폴 마취제는 1% (w/v) 프로포폴을 10% (w/v) 콩기름 및 1.2% (w/v) 정제 난 (egg) 포스파티드과 함께 포함하는 유중수형 에멀전으로 조제되었다. 지질계 에멀전은 몇 가지 한계, 예컨대, 낮은 물리적 안정성, 색전증의 발병 가능성, 주사시 고통 및 증가된 지방 부하 등을 나타낸다. 더욱이, 이러한 조성물은 항균 보존제를 함유하지 않아 미생물이 급속하게 성장할 수 있기 때문에 운반시 엄격한 무균 기술이 유지되어야 한다.
G. Trapani et al. (J. P. S. April 1998, 87(4), 514-518)은 프로포폴과 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 1:1 ㏖/㏖ (1:8 wt./wt.)로 혼합된 동결 건조 함유 혼합물의 물리화학적 및 마취학적 특성을 연구하였다. 상기 방법에서, 혼합 조성물은 5일 동안의 연속된 교반 후에 수득되었다.
프로포폴 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 함유 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 국제출원 WO 96/32135에 개시되어 있다. 프로포폴과 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 비율이 1:1.5 내지 1:<2 ㏖/㏖ (1:11/79 내지 1:<15.72 wt./wt.)에서는, 추가적인 공-용매 (co-slovent)가 무색의 투명 용액을 제조하기 위하여 필요하였다. 1:2 내지 1:2.5 (㏖/㏖) 1:15.72 내지 1:19.65 wt./wt.)에서는 용액은 투명하였다. 그러나, 본 발명자들은 이러한 용액들은 고압멸균에는 안정하지 않음을 발견하였다.
약전에 상술된 바람직한 멸균 방법은 최종 용기 내의 생성물을 고압멸균하는 것이다. 더욱이, 프로포폴은 보통 정맥내로 투여되어 일반적인 마취 작용을 유발 및 유지하기 때문에, 최종적 멸균은 보다 높은 신뢰성의 멸균력을 제공하는 바람직한 유일한 대안이다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 고압멸균에 안정하여 인간 및 다른 포유동물의 비경구적 투여에 적합한 HPBCD와 혼합된 프로포폴의 투명 수용성 조성물을 개발하는 것이다.
따라서, 본 발명은 프로포폴 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD)을 약 1:30 내지 약 1:60의 중량비로 포함하는 비경구적 투여에 적합한 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 비경구적 투여 형태에 요구되는 다른 통상의 첨가제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 비경구적 투여에 적합한 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
i) 프로포폴을 그 자체 또는 용액 형태로 물 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 용매 내의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD)에 상기 프로포폴:HPBCD가 약 1:30 내지 약 1:60 중량비로 교반하면서 첨가하는 단계;
ⅱ) 상기 프로포폴과 HPBCD의 혼합이 완료되어 투명 벌크 용액이 수득될 때까지 상기 프로포폴 및 HPBCD의 용액의 긴밀한 접촉을 유지하는 단계;
ⅲ) 물 이외의 상기 용매를 제거하고 물을 첨가하는 단계;
ⅳ) 상기 조성물 내의 프로포폴의 요구 농도까지 물을 보충하는 단계;
ⅴ) 상기 ⅳ) 단계에서 최종적으로 수득된 상기 조성물을 2 μ내지 0.2 μ의 필터로 여과하는 단계;
ⅵ) 상기 ⅴ) 단계에서 최종적으로 수득된 상기 여과액을 바이얼, 앰풀과 같은 용기에 채워 질소 퍼징하고 상기 용기를 밀봉하는 단계; 및
ⅶ) 상기 여과액이 채워진 밀봉된 용기를 고압멸균하는 단계.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재되고 하기의 본 발명의 방법에 의하여 제조된 비경구적 투여에 적합한 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 제조 방법은 하기의 구현예에 제한되는 것은 아니며, 하기의 구현예와 다른 것도 본 발명의 제조 방법에 따른 조성물에 적용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 조성물의 프로포폴의 함량은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖, 바람직하게는, 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 약 10 ㎎/㎖ 및 약 2 ㎎/㎖이다. 상기 10 ㎎/㎖ 조성물은 볼루스 (bolus) 형태의 주사에 적합하며 계속적인 주사를 위하여 희석이 요구된다. 그러나, 2 ㎎/㎖ 조성물은 계속적인 주사에 적합하며 투여 전 희석이 요구되지 않는다.
프로포폴과 HPBCD의 바람직한 중량비는 약 1:30 내지 약 1:45이다. 보다 바람직하게는 약 1:30이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 통상의 첨가제는 통상적으로 사용되는 첨가제, 예컨대, 항결정화제, 항산화제, 완충용액 및 등장 희석제를 포함하며, 통상의 양으로 첨가되는 것은 상기 조성물의 투명성 및 안정성에 영향을 미치지 않는다.
항결정화제는 약제학적으로 허용가능한 화합물, 예컨대, 저분자량 계열의 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는 상기 항결정화제는 글리세린이다.
항산화제는 약제학적으로 허용가능한 화합물, 예컨대, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 및 그의 염, 소듐 메타바이술파이트, 아세틸시스테인, 아스코르브산으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는 상기 항산화제는 디소듐 에데테이트가 사용된다.
완충용액은 약제학적으로 허용가능한 완충계, 예컨대, 통상적으로 사용되는 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물, 예컨대, 시트르산, 시트르산소듐, 시트르산포타슘, 글리신, 인산, 인산소듐, 제2인산소듐 (Na2HPO4), 제1인산소듐 (NaH2PO4), 인산포타슘, 제2인산포타슘 (K2HPO4), 제1인산포타슘 (KH2PO4), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 염산 중 하나를 포함하는 인산염 완충용액, 시트르산염 완충용액, 글리신 완충용액으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는 상기 완충용액은 제1인산포타슘 및 수산화나트륨의 혼합물이 사용된다.
등장 희석제는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대, 덱스트로오스 용액 및 염화나트륨 용액으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는 상기 등장 희석제는 덱스트로오스 용액이 사용된다.
본 발명의 방법에서, 상기 프로포폴은 그 자체로서 HPBCD와의 혼합을 위하여 첨가되거나 약제학적으로 허용가능한 유기 용매 내의 용액으로서 첨가되며, 상기 용매는 혼합이 완료되면 상기 계로부터 제거된다. 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 유기 용매는 에탄올이 사용된다.
HPBCD는 프로포폴과 혼합을 위하여 물에 용해된다. 또 다르게는, HPBCD는 약제학적으로 허용가능한 유기 용매에 용해되고 상기 용매는 혼합이 완료되면 상기 계로부터 제거된다. 유기 용매는 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물이 사용된다. 바람직하게는 상기 유기 용매는 에탄올이 사용된다.
본 발명의 방법에서, 프로포폴 및 HPBCD의 혼합은 이들 두 성분의 긴밀한 접촉을 통하여 이루어진다. 상기 프로포폴 및 HPBCD의 혼합은 약 10℃ 내지 약 50℃에서 수행되며, 바람직하게는 상온에서 수행된다.
본 발명의 방법에서, 프로포폴을 HPBCD 용액에 첨가하는 형태는 네 가지가 있다.
프로포폴
HPBCD
1) 프로포폴 자체 수용액
2) 유기 용매 내의 용액 수용액
3) 프로포폴 자체 유기 용매 내의 용액
4) 유기 용매 내의 용액 유기 용매 내의 용액
상기 첫번째 첨가 형태에서, 프로포폴은 물에 용해되지 않기 때문에, 상기 긴밀한 접촉은 통상적인 교반을 통해서 이루어진다. 고전단 혼합기, 콜로이드 제분기 또는 고압 균일화기가 긴밀한 접촉을 야기하기 위하여 사용되면 보다 빠른 혼합을 얻을 수 있다.
상기 두번째, 세번째 및 네번째 첨가 형태에서, 상기 유기 용매는 진공 하에서 완전히 제거되며, 바람직하게는 50℃ 이하에서 제거된다.
상기 세번째 및 네번째 첨가 형태에서, 유기 용매가 완전히 제거된 후 수득된 잔여물은 물 또는 첨가제를 함유한 물에 용해된다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 조성물은 특히 비경구적 투여 형태에 요구되는 통제된 상태 하에서 제조된 투명 수용성 용액이다.
본 발명의 방법은 프로포폴의 투명 수용성 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 지방 적재물이 첨가되지 않고, 색전증의 부작용이 없으며, 주사시 통증이 없고, 안정성이 개선되고, 조성물의 투명성으로 인하여 투여 전 시각적 검사의 범위가 개선되었다는 관점에서 유익하다.
또한, 본 발명의 방법은 최종 용기에서 최종적으로 멸균하는 이점을 제공하며, 이것은 약전에 상술된 바람직한 방법이다. 또한, 본 발명의 방법은 통상적으로 정맥내 루트에 의하여 투여되는 프로포폴의 조성물을 제공하며, 최종적 멸균은 보다 높은 멸균 신뢰성을 제공하는 유일한 바람직한 대안적 방법이다. 최종적 멸균은 변수적 방출 (parametric release), 즉 멸균 테스트에 대한 항목의 하나의 샘플의 제출에 근거한 것이라기 보다는 공정의 결과에 근거한 멸균된 생성물의 배치 (batch)타입 방출이라는 이점을 제공한다.
본 발명의 방법은 매매 가능 상품으로서 준비되기에 적합한 조성물을 제공한다. 신선하게 제조된 상품을 2℃ 내지 8℃에서 18개월 동안 저장 후 취한 샘플로 마우스에서 수행된 급성 독성 연구는 급성 독성 패턴의 변화를 나타내지 않음을 보여주었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
본 실시예에 사용된 모든 초기 물질은 약제학적 등급의 것이다. 사용된 장비는 통상의 특징의 것이다. 전 공정은 통제된 환경을 갖는 지역에서 수행되었다.
실시예 1
본 실시예에서는 A 및 B에 해당되는 두 가지의 조성물을 제조하였다. B에 해당되는 방법은 본 발명의 조성물에 대한 비교예이다. 본 실시예에 사용된 성분의 조성은 다음과 같다:
성분
A
B
a) 프로포폴 1 g 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g 20 g
c) 글리세린 2.25 g 2.25 g
d) 디소듐 에데테이트 0.005 g 0.005 g
e) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖ 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 물 55 ㎖에 용해하였다. 프로포폴을 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 3시간 동안 교반하였다.
글리세린 및 0.5 ㎖의 디소듐 에데테에트 1% w/v 용액을 상기 용액에 적정 속도로 교반하면서 첨가하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 하였다. 수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다.
A 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지한 반면, B 조성물은 탁하게 되었다. 이것은 프로포폴과 HPBCD의 비율이 조성물의 고압멸균 안정성에 중요함을 보여준다.
상기 조성물의 프로포폴 함량은 270 ㎚ 디텍터 및 패킹 L1을 함유하는 4.6 ㎜ ×25 ㎝ 컬럼을 이용한 HPLC 방법에 의하여 결정하였다. 유류 속도는 분당 1.5 ㎖로 조절하였다. 사용된 이동상은 용량비 30:50:20의 물, 아세토니트릴 및 메탄올로 구성하였다.
프로포폴 함량이 10 ㎎/㎖인 조성물을 제조하는 상기 A에 해당되는 방법은 보다 큰 배치(batch)타입 반응으로 반복되었고 안정성 연구를 위하여 사용되었다. 안정성 연구 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
실시예 2
본 실시예에서는 C 및 D에 해당되는 두 가지의 조성물을 제조하였다. D에 해당되는 방법은 본 발명의 조성물에 대한 비교예이다. 본 실시예에 사용된 성분의 조성은 다음과 같다:
성분
C
D
a) 프로포폴 1 g 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g 20 g
c) 글리세린 2.25 g 2.25 g
d) 디소듐 에데테이트 0.005 g 0.005 g
e) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖ 100 ㎖
f) 덱스트로오스 용액 5% (충분한 양까지) 500 ㎖ 500 ㎖
방법:
이하의 제조 방법은 상기 실시예 1과 동일하다. 그러나, 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 한 후에, 5% 덱스트로오스 용액으로 500 ㎖까지 희석하여 프로포 폴 농도가 2 ㎎/㎖이 되도록 하였다. 그런 다음, 상기 실시예 1의 방법에 따라서 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다. C 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지한 반면, D 조성물은 탁하게 되었다.
상기 조성물의 프로포폴 함량은 상기 실시예 1과 같은 방법에 의하여 결정하였다.
프로포폴 함량이 2 ㎎/㎖인 조성물을 제조하는 상기 C에 해당되는 방법은 보다 큰 배치타입 반응으로 반복되었고 안정성 연구를 위하여 사용되었다. 안정성 연구 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
본 실시예 2의 조성물 (C)로 동물 실험을 수행하였고, 그 결과는 하기 표 2 에 나타나 있다.
실시예 3
본 실시예에서는 E 및 F에 해당되는 두 가지의 조성물을 제조하였다. F에 해당되는 방법은 본 발명의 조성물에 대한 비교예이다. 본 실시예에 사용된 성분의 조성은 다음과 같다:
성분
E
F
a) 프로포폴 0.2 g 0.2 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 6 g 4 g
c) 글리세린 0.45 g 0.45 g
d) 디소듐 에데테이트 0.001 g 0.001 g
e) 덱스트로오스 5 g 5 g
f) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖ 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 물 55 ㎖에 용해하였다. 프로포폴을 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD에 천천히 첨가하였다.
이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 3시간 동안 교반하였다.
글리세린 및 0.1 ㎖의 디소듐 에데테에트 1% w/v 용액을 상기 용액에 적정 속도로 교반하면서 첨가하였다. 20 ㎖의 물에 덱스트로오스를 첨가하고 적정 속도로 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 하였다. 수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다. E 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지한 반면, F 조성물은 탁하게 되었다.
이것은 프로포폴과 HPBCD의 비율이 조성물의 고압멸균 안정성에 중요함을 보여준다.
실시예 4
본 실시예에 사용된 성분은 다음과 같다:
a) 프로포폴 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g
c) 글리세린 2.25 g
d) 디소듐 에데테이트 0.005 g
e) 무수 알코올 (에탄올) 62 ㎖
f) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 에탄올 50 ㎖에 용해하였다. 프로포폴을 잔여량의 에탄올에 용해한 후, 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 15분 동안 교반하였다. 상기 알코올 용액을 진공 하에서 회전 증발하고 40℃에서 완전히 건조하였다.
수득된 고체 혼합물을 55 ㎖의 물에 완전히 용해하여 투명 수용성 용액을 수득하였다.
글리세린 및 0.1 ㎖의 디소듐 에데테에트 1% w/v 용액을 상기 용액에 적정 속도로 교반하면서 첨가하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 하였다. 수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다. 상기 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지하였다.
실시예 5
본 실시예에 사용된 성분은 다음과 같다:
a) 프로포폴 0.2 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 6 g
c) 무수 알코올 (에탄올) 13 ㎖
d) 글리세린 0.45 g
e) 디소듐 에데테이트 0.001 g
f) 덱스트로오스 5 g
g) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 에탄올 12 ㎖에 용해하였다. 프로포폴을 잔여량의 에탄올에 용해한 후, 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 15분 동안 교반하였다. 상기 알코올 용액을 진공 하에서 회전 증발하고 40℃에서 완전히 건조하였다.
수득된 고체 혼합물을 55 ㎖의 물에 완전히 용해하여 투명 수용성 용액을 수득하였다.
글리세린 및 0.1 ㎖의 디소듐 에데테에트 1% w/v 용액을 상기 용액에 적정 속도로 교반하면서 첨가하였다.
그런 다음, 요구량의 덱스트로오스를 30 ㎖의 물에 용해하였다. 상기 덱스트로오스 용액을 적정 속도로 교반하면서 상기 용액에 첨가하고, 물을 이용하여 그 용량이 100 ㎖가 되도록 하였다. 수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다.
상기 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지하였다.
실시예 6
본 실시예에서는 G, H 및 I에 해당되는 세 가지의 조성물을 제조하였다. H에 해당되는 방법은 본 발명의 조성물에 대한 비교예이다. 본 실시예에 사용된 성분의 조성은 다음과 같다:
성분
G
H
I
a) 프로포폴 1 g 1 g 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g 20 g 60 g
c) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 물 55 ㎖에 용해하였다. 프로포폴을 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 용량이 100 ㎖가 되도록 하였다.
수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다.
G 및 I 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지한 반면, H 조성물은 탁하게 되었다.
이것은 프로포폴과 HPBCD의 비율이 조성물의 고압멸균 안정성에 중요함을 보여준다.
실시예 7
본 실시예에 사용된 성분은 다음과 같다:
a) 프로포폴 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g
c) 제1인산포타슘 (KH2PO4) 0.476 g
d) 수산화나트륨 0.028 g
e) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖
방법:
제1인산포타슘 및 수산화소듐을 55 ㎖의 물에 용해하여 완충용액을 제조하였다.
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 상기 완충용액에 용해하였다. 프로포폴을 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 용량이 100 ㎖가 되도록 하였다.
수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다.
상기 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지하였다.
실시예 8
본 실시예에 사용된 성분은 다음과 같다:
a) 프로포폴 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g
c) 무수 알코올 (에탄올) 60 ㎖
d) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 25℃-30℃에서 에탄올 60 ㎖에 용해하였다. 프로포폴을 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 15분 동안 교반하였다.
상기 알코올 용액을 40℃에서 진공 하에서 회전 증발하여 알코올을 완전히 제거하였다. 물을 첨가하여 용량이 100 ㎖가 되도록 하였다.
수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다.
상기 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지하였다.
실시예 9
본 실시예에 사용된 성분은 다음과 같다:
a) 프로포폴 1 g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 g
c) 무수 알코올 (에탄올) 2 ㎖
d) 물 (충분한 양까지) 100 ㎖
방법:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 에탄올 2 ㎖에 용해하고, 이것을 25℃-30℃에서 격렬히 교반하면서 HPBCD 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃-30℃를 유지하면서 적정 속도로 60분 동안 교반하였다. 상기 용액을 40℃에서 진공 하에서 회전 증발하여 알코올을 완전히 제거하였다. 물을 첨가하여 용량이 100 ㎖가 되도록 하였다.
수득된 투명 용액을 0.2 μ 필터로 여과하고, 질소 하에서 유리 바이얼에 채우고 밀봉한 후 고압멸균 하였다.
상기 조성물은 고압멸균 시 투명함을 유지하였다.
상기 모든 실시예들은 프로포폴 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 중량비 1:30 내지 1:60로 혼합하면 고압멸균에 안정한 생성물을 제조할 수 있음을 명백히 입증해 준다.
| 권장 저장 온도 2℃-8℃에서 프로포폴 투명 용액의 안정성 결과 | ||||
| 존속 시간 | 실시예 1 - 조성물 A (프로포폴 함량: 10 ㎎/㎖) | 실시예 2 - 조성물 C (프로포폴 함량: 2 ㎎/㎖) | ||
| 물리적 관찰 | 분석 | 물리적 관찰 | 분석 | |
| 초기 | 무색 투명 용액 | 100.70% | 무색 투명 용액 | 101.60% |
| 6개월 | 무색 투명 용액 | 100.22% | 무색 투명 용액 | 99.80% |
| 12개월 | 무색 투명 용액 | 99.16% | 무색 투명 용액 | 99.52% |
| 18개월 | 무색 투명 용액 | 98.73% | 무색 투명 용액 | 98.65% |
| 프로포폴 투명 용액 (PCS*)과 프로포폴 에멀전 (PE)의 정맥내 주사에 의한 마우스에서의 마취 개시 및 존속 시간에 대한 비교 결과 | ||||||||||
| 용량 | 10 (㎎/㎏) | 20 (㎎/㎏) | 40 (㎎/㎏) | 80 (㎎/㎏) | 120 (㎎/㎏) | |||||
| 생성물의 형태 | PE | PCS* | PE | PCS* | PE | PCS* | PE | PCS* | PE | PCS* |
| 개시 시간 (분) | ** | 2.32 내지 2.84 | ** | 0.73 내지 1.93 | ** | 0.52 내지 1.23 | 1.60 내지 3.30 | 0.20 내지 1.06 | 0.50 내지 1.54 | 0.17 내지 0.95 |
| 마취 존속 시간 (분) | - | 0.013 내지 0.053 | - | 5.39 내지 6.47 | - | 14.33 내지 18.73 | 10.18 내지 17.08 | 13.58 내지 47.36 | 52.54 내지 59.74 | 41.29 내지 43.87 |
| * 실시예 2의 조성물 C ** 개시 반응이 없음 프로포폴 에멀전 (PE) - 콩기름 및 난 포스파티드를 포함하여 종래기술에 따라 제조됨. | ||||||||||
Claims (34)
- 프로포폴 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD)을 1:30 내지 1:60의 중량비로 포함하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 비경구적 투여 형태에 요구되는 다른 통상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로포폴의 함량은 1 ㎎/㎖ 내지 20 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로포폴의 함량은 10 ㎎/㎖ 이하인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로포폴의 함량은 2 ㎎/㎖ 이하인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 2 항에 있어서, 상기 비경구적 투여 형태에 요구되는 다른 통상의 첨가제는 항결정화제, 항산화제, 완충용액 및 등장 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 첨가제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 항결정화제는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 항산화제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산 및 그의 염, 소듐 메타바이술파이트, 아세틸시스테인, 아스코르브산 및 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 완충용액은 인산염 완충용액, 시트르산염 완충용액 및 글리신 완충용액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 완충용액으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 등장 희석제는 덱스트로오스 용액 또는 염화나트륨 용액인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
- 다음의 단계를 포함하는 제 1 항의 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법:i) 프로포폴을 그 자체 또는 용액 형태로 물 또는 약제학적으로 허용가능한 유기용매 내의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD)에 상기 프로포폴:HPBCD가 1:30 내지 1:60 중량비로 교반하면서 첨가하는 단계;ⅱ) 상기 프로포폴과 HPBCD의 혼합이 완료되어 투명 벌크 용액이 수득될 때까지 상기 프로포폴 및 HPBCD의 용액의 긴밀한 접촉을 유지하는 단계;ⅲ) 물 이외의 상기 용매를 제거하고 물을 첨가하는 단계;ⅳ) 상기 조성물 내의 프로포폴의 요구 농도까지 물을 보충하는 단계;ⅴ) 상기 ⅳ) 단계에서 최종적으로 수득된 상기 조성물을 2 μ내지 0.2 μ의 필터로 여과하는 단계;ⅵ) 상기 ⅴ) 단계에서 최종적으로 수득된 상기 여과액을 용기에 채워 질소 퍼징하고 상기 용기를 밀봉하는 단계; 및ⅶ) 상기 여과액이 채워진 밀봉된 용기를 고압멸균하는 단계.
- 제 12 항에 있어서, 상기 여과 단계(v) 이전에 비경구적 투여 형태에 요구되는 첨가제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 프로포폴의 함량은 1 ㎎/㎖ 내지 20 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 프로포폴의 함량은 10 ㎎/㎖ 이하인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 프로포폴의 함량은 2 ㎎/㎖ 이하인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
- 삭제
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 물에 용해된 HPBCD에 프로포폴 자체가 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 물에 용해된 HPBCD에 프로포폴 자체가 첨가되고, 상기 (ⅱ) 단계에 따른 긴밀한 접촉은 고전단 혼합기, 콜로이드 제분 또는 고압 균일화기에 의하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 HPBCD와의 혼합을 위하여 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 유기 용매에 용해된 프로포폴이 HPBCD 수용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 에탄올에 용해된 프로포폴 용액이 HPBCD 수용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 프로포폴 자체가 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 유기 용매에 용해된 HPBCD에 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 에탄올에 용해된 HPBCD에 프로포폴 자체가 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 HPBCD와의 혼합을 위하여 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 유기 용매에 용해된 프로포폴이 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 유기 용매에 용해된 HPBCD 용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 (i) 단계에서 에탄올에 용해된 HPBCD에 에탄올에 용해된 프로포폴 용액이 첨가되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 비경구투여 형태에 요구되는 첨가제는 항결정화제, 항산화제, 완충용액 및 등장 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 26 항에 있어서, 상기 항결정화제는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 26 항에 있어서, 상기 항산화제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산 및 그의 염, 소듐 메타바이술파이트, 아세틸시스테인, 아스코르브산 및 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 26 항에 있어서, 상기 완충용액은 인산염 완충용액, 시트르산염 완충용액 및 글리신 완충용액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 완충용액으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 26 항에 있어서, 상기 등장 희석제는 덱스트로오스 용액 또는 염화나트륨 용액인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 상기 제 12 항의 방법에 의하여 제조된 상기 제 1 항의 프로포폴의 고압멸균된 안정한 투명 수용성의 비경구투여용 약제학적 조성물.
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