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KR100743377B1 - ｐ38 키나제의 억제제로서의 인돌형 유도체 - Google Patents

ｐ38 키나제의 억제제로서의 인돌형 유도체 Download PDF

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KR100743377B1
KR100743377B1 KR1020017014870A KR20017014870A KR100743377B1 KR 100743377 B1 KR100743377 B1 KR 100743377B1 KR 1020017014870 A KR1020017014870 A KR 1020017014870A KR 20017014870 A KR20017014870 A KR 20017014870A KR 100743377 B1 KR100743377 B1 KR 100743377B1
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fluoro
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methyl
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차크라바르티사르바지트
페루마탐존제이
두가르선디프
루큐잉
리앙자이
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싸이오스 인크
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 약제학적 성분을 사용하여, p38-α키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112005025729576-pct00077
상기식에서,
Figure 112005025729576-pct00078
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
하나의 Z2는 CA 또는 CR8A이고, 다른 하나는 CR1, CR1 2, NR6 또는 N(여기서, R1, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 불간섭 치환체이다)이며;
A는 -Wi-COXjY(여기서, Y는 COR2 또는 이의 동배체이고 R2는 수소 또는 불간섭 치환체이며, W 및 X는 각각 2 내지 6Å의 스페이서이고, i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이다)이며;
Z3은 NR7 또는 O이고;
R3은 각각 독립적으로 불간섭 치환체이며;
n은 0 내지 3이고;
L1 및 L2는 각각 링커이며;
R4는 각각 독립적으로 불간섭 치환체이고;
m은 0 내지 4이며;
Z1은 CR5 또는 N(여기서, R5는 수소 또는 불간섭 치환체이다)이고;
l 및 k는 각각 0 내지 2의 정수이며 l과 k의 합은 0 내지 3이고;
Ar은 0 내지 5개의 불간섭 치환체로 치환된 아릴 그룹인데, 2개의 불간섭 치환체는 융합 환을 형성할 수 있고;
L2에 연결된 Ar의 원자와 α환의 중심 간의 거리는 4.5 내지 24Å이다.
p38 키나제 억제제, 인돌형 유도체, 프로염증 반응, 피페라진, 피페리딘

Description

ｐ38 키나제의 억제제로서의 인돌형 유도체 {Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase}
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 미국 특허원 제(대리인 사건 접수 번호 21900-30290.20)호(2000년 5월 9일자로 출원) 및 미국 특허원 제60/154,594호(1999년 9월 17일자로 출원)에 대한 우선권을 주장하고 있다. 우선권은 35 U.S.C. §120하에 미국 특허원 제09/316,761호(1999년 5월 21일자 출원)에 대해 주장된다. 이들 출원의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.
본 발명은 키나제 p38-α의 활성 증가와 연관된 각종 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이들 방법에 유용한 것으로서 피페라진형 또는 피페리딘형 잔기와 커플링된 인돌형 유도체와 관련된 화합물에 관한 것이다.
상당 수의 만성 및 급성 질환이 염증 반응의 혼돈과 연관된 것으로 인식되었다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF를 포함한 다수의 사이토킨이 이들 반응에 관여하고 있다. 염증을 조절하는데 있어서의 이들 사이토킨의 활성은 적어도 부분적으로는, 세포 신호전달 경로 상의 효소, 즉 일반적으로 p38로서 공지되고 또 다른 한편으로는 CSBP와 RK로서 공지된 MAP 키나제 패밀리의 구성원의 활성화에 의존하는 것으로 여겨진다. 이러한 키나제는 생리화학적 스트레스에 의한 자극 후의 이중 인산화, 리포폴리사카라이드로의 처리, 또는 IL-1 및 TNF와 같은 프로염증성 사이토킨으로의 처리에 의해 활성화된다. 따라서, p38의 키나제 활성 억제제는 유용한 소염제이다. 섬유증식성 질환과 연관된 안과 질병에는 증식성 유리체망막병증을 수반하는 망막 재유착술, 안내 렌즈 이식으로 인한 백내장 적출술, 및 녹내장 후 배액술이 포함된다.
문헌[PCT 출원 WO 제98/06715호, WO 제98/07425호 및 WO 제96/40143호(이들 모두는 본원에 참조문헌으로 인용되어 있다)]에는 p38 키나제 억제제와 각종 질병 상태의 관계가 기재되어 있다. 이들 출원에 언급된 바와 같이, p38 키나제의 억제제는 만성 염증과 연관된 각종 질병을 치료하는데 유용하다. 이들 적용 분야로는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌졸증, 재관류 손상, CNS 손상, 예를 들면, 신경 손상 및 허혈증, 건선, 재발협착증, 뇌성 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규분증, 폐 췌육증, 골 흡수 질환, 예를 들면, 골다공증, 이식편 대 숙주 반응, 크론씨병(Crohn's Disease), 염증성 장 질환(IBD)을 포함한 궤양성 대장염 및 열병이 있다.
상기 언급된 PCT 출원에는 이들 질병 상태를 치료하는데 유용한 것으로 언급된 p38 키나제 억제제인 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물은 3- 또는 4-위치에서, 카복스아미드 연결을 통하여 연결된 피페라진 환으로 치환된 이미다졸 또는 인돌이다. 피페라진과 인돌의 접합체인 부가의 화합물이 문헌[WO 제97/26252호(본원에 참조문헌으로 삽입됨)]에 살충제로서 기재되어 있다.
p38-α키나제를 억제하는 특정한 아로일/페닐-치환된 피페라진 및 피페리딘이 문헌[PCT 공보 WO 제00/12074호(2000년 3월 9일자로 공개)]에 기재되어 있다. 또한, 상기 효소를 억제하는 인돌릴 치환된 피페리딘 및 피페라진이 문헌[PCT 공보 WO 제99/61426호(1999년 12월 2일자 공개됨)]에 기재되어 있다. p38-α억제제로서의 피페리딘 및 피페라진의 카볼렌 유도체가 문헌[제PCT/US00/07934호(2000년 3월 24일자 출원됨)]에 기재되어 있다.
전술한 특허 어느 것에도, p38-α를 특이적으로 억제시키는 본원에 기재된 인돌 유도체는 기재되어 있지 않다.
본 발명은 p38-α활성 증가로 특성화되는 질환을 치료하는데 유용한 방법 및 화합물에 관한 것이다. 이들 질환에는 염증, 증식성 질환, 및 특정의 심혈관계 질환 뿐만 아니라 다음에 추가로 기재되는 바와 같은 알츠하이머병이 포함된다.
본 발명의 화합물은 p38 키나제, 특히 α-동질형을 억제하는 것으로 밝혀졌으므로, 이들 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 약제학적 성분이다.
Figure 112001030304881-pct00001
상기식에서,
Figure 112001030304881-pct00002
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
하나의 Z2는 CA 또는 CR8A이고, 다른 하나는 CR1, CR1 2, NR6 또는 N(여기서, R1, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 불간섭 치환체이다)이며;
A는 -Wi-COXjY(여기서, Y는 COR2 또는 이의 동배체이고 R2는 수소 또는 불간섭 치환체이며, W 및 X는 각각 2 내지 6Å의 스페이서이고, i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이다)이며;
Z3은 NR7 또는 O이고;
R3은 각각 독립적으로 불간섭 치환체이며;
n은 0 내지 3이고;
L1 및 L2는 각각 링커이며;
R4는 각각 독립적으로 불간섭 치환체이고;
m은 0 내지 4이며;
Z1은 CR5 또는 N(여기서, R5는 수소 또는 불간섭 치환체이다)이고;
l 및 k는 각각 0 내지 2의 정수이며 l과 k의 합은 0 내지 3이고;
Ar은 0 내지 5개의 불간섭 치환체로 치환된 아릴 그룹인데, 2개의 불간섭 치환체는 융합 환을 형성할 수 있고;
L2에 연결된 Ar의 원자와 α환의 중심 간의 거리는 4.5 내지 24Å이다.
본 발명은 이들 화합물을 사용하여 염증 또는 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 심부전증 및 알츠하이머병과 연관된 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
발명을 수행하는 양태
화학식 1의 화합물은 p38 키나제, 특히 α-동질형의 과활성으로 특성화되는 질환을 치료하는데 유용하다. "p38-α활성 증가로 특성화되는" 질환에는 상기 효소가 증가된 양으로 존재하는 질환이나 상기 효소가 이의 고유 활성을 증가시키도록 변형된 질환, 또는 이들 둘 다인 질환이 포함된다. 따라서, "활성 증가"는 이들 단백질의 효능이 이유 불문하고 바람직하지 못한 정도로 높은 상태를 의미한다.
본 발명의 화합물은 p38-α키나제가 증가된 활성을 나타내는 질환에 유용하다. 이들 질환은 섬유증 및 기관 경화증이 염증, 산화 손상, 저산소증, 변형된 온도 또는 세포외 오스몰 농도, 세포성 스트레스 유발 질환, 어팝토시스 (apoptosis) 또는 괴사에 의해 유발되거나 또는 이들을 수반하는 질환이다. 이들 질환에는 허혈증-재관류 손상, 울혈성 심부전증, 진행성 폐 및 기관지 섬유증, 간염, 관절염, 염증성 장 질병, 사구체 경화증, 간질성 신장 섬유증, 눈, 방광 및 생식기의 만성적 반흔 질병, 골수 이형성, 만성 감염 또는 자가면역 상태, 및 외상 또는 수술 상처가 포함된다. 이들 질환은 물론, p38-α를 억제하는 화합물에 의해 치유될 것이다. 본 발명의 화합물을 사용한 치료 방법이 다음에 추가로 논의된다.
본 발명의 화합물
본 발명에 유용한 화합물은 인돌의 2- 또는 3-위치에 상응하는 위치에서, 필수 치환체 A를 함유하는 인돌형 화합물의 유도체이다. 일반적으로, 인돌형 핵이 바람직한데, 본 발명의 범위 내의 대체물이 또한 다음에 예시된다.
상기 명세서에서, 분자의 특정 위치는 "불간섭 치환체"를 허용하는 것으로서 기재된다. 이들 위치에서의 치환체는, 일반적으로 언급하면 분자 전체의 필수 활성과는 무관하기 때문에 상기와 같은 용어가 사용된다. 광범위한 치환체가 이들 위치에서 사용될 수 있고, 당해 분야의 숙련인은 특정의 임의의 치환체가 "불간섭"인지 아닌지를 용이하게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "불간섭 치환체"는 p38-α활성을 억제하는 화학식 1의 화합물의 능력은 정성적으로 온전하게 남겨두는 치환체이다. 따라서, 이러한 치환체는 p38-α의 억제도를 변형시킬 수 있다. 그러나, 화학식 1의 화합물이 p38-α활성을 억제하는 능력을 보유하고 있는 한, 상기 치환체가 "불간섭"으로서 분류될 것이다. p38-α활성을 억제하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 다수의 검정이 당해 분야에서 이용 가능하다. 이러한 평가를 위한 전혈 검정이 다음에 예시된다: p38-α에 대한 유전자를 클로닝하고 단백질을 재조합적으로 제조할 수 있으며, 이의 활성을 평가하는데, 이에는 상기 활성을 간섭하는 임의로 선택된 화합물의 능력을 평가하는 것이 포함된다. 상기 분자의 필수 특징이 엄격하게 규정된다. "불간섭 치환체"에 의해 점유된 위치는 당해 분야에 인식된 바와 같이 통상적인 유기 잔기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환물의 최종 범위를 시험하는 것은 본 발명과 무관하다. 당해 화합물의 필수 특징은 본원에 특별히 기재된 것이다. 또한, L1 및 L2는 본원에 링커로서 기재되어 있다. 이러한 링커의 특성은 이들이 해당 분자 위치 사이에 제공하는 거리보다 덜 중요하다. 전형적인 링커에는 알킬렌, 즉 (CH2)n-R; 알케닐렌-, 즉 한 말단에서의 이중 결합을 포함한 이중 결합을 함유하는 알킬렌 잔기가 포함된다. 기타 적합한 링커에는, 예를 들면, 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌, 카보닐 잔기 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 "하이드로카빌 잔기"는 탄소와 수소만을 함유하는 잔기를 의미한다. 이러한 잔기는 지방족 또는 방향족의 직쇄, 사이클릭, 측쇄, 포화 또는 불포화일 수 있다. 그러나 이렇게 언급된 바와 같은 하이드로카빌 잔기도 치환체 잔기의 탄소와 수소 구성원 전반에 걸쳐 및 상기 구성원 상에 헤테로 원자를 함유할 수도 있다. 따라서, 이러한 헤테로 원자를 함유하는 것으로 특정하게 언급되는 경우에는, 상기 하이드로카빌 잔기는 카보닐 그룹, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 등을 함유할 수 있거나, 상기 하이드로카빌 잔기의 "골격" 내에 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "무기 잔기"는 탄소를 함유하지 않는 잔기를 의미한다. 이의 예로는 할로, 하이드록시, NO2 또는 NH2가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"에는 직쇄 및 측쇄, 및 사이클릭 1가 치환체가 포함된다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등이 있다. 전형적으로, 이러한 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1 내지 10C(알킬) 또는 2 내지 10C(알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 바람직하게는, 이들은 1 내지 6C(알킬) 또는 2 내지 6C(알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되지만, 골격 잔기 내에 1 내지 2개의 O, S 또는 N 헤테로 원자 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "아실"은 카보닐 그룹을 통하여 부가의 잔기에 커플링되는, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 관련된 헤테로형의 정의를 포괄한다.
"방향족" 잔기는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 지칭하고; "헤테로 방향족"은 또한, O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환계 를 의미한다. 헤테로 원자의 포함은 5원 환 뿐만 아니라 6원 환의 포함을 허용해준다. 따라서, 전형적인 방향족계에는 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 등이 포함된다. 환계 전반에 걸친 전자 분포 측면에서 방향족성 특징을 지니고 있는 어떠한 모노사이클릭 또는 융합된 환 바이사이클릭계도 상기 정의에 포함된다. 전형적으로, 이러한 환계는 5 내지 12개의 환원 원자를 함유한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로알킬"은 치환되거나 치환되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은 탄소 쇄를 포함하는 탄소 쇄, 전형적으로 1 내지 6C의 탄소 쇄를 통하여 또 다른 잔기에 커플링되는 방향족 및 헤테로 방향족계를 의미한다. 이들 탄소 쇄는 또한 카보닐 그룹을 포함함으로써, 이들이 아실 잔기로서 치환체를 제공할 수 있게 한다.
화학식 1의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 광학적으로 순수한 형태 뿐만 아니라 입체이성체 또는 에난티오머의 혼합물을 포함한다. L2에 결합된 Ar 원자와 환 α사이의 화합물의 일정 부분에 관해서는, L1과 L2 는 4.5 내지 24Å, 바람직하게는 6 내지 20Å, 보다 바람직하게는 7.5 내지 10Å의 간격으로 치환체 Ar를 환 α로부터 떨어 뜨리는 링커이다. 이러한 거리는 α환의 중심으로부터 링커 L2가 부착된 Ar 원자에 대하여 측정한다. L1 및 L2의 전형적이지만 비제한적인 양태는 CO 및 이의 동배체, 또는 임의로 치환된 동배체 또는 보다 긴 쇄 형태이다. 특히, L2는 불간섭 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나, L1 또는 L2는 N, S 또는 O 등의 헤테로 원자이거나 이를 포함할 수 있다. 이러한 치환체에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬아릴, NH-아로일, 할로, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR 2, RCO, COOR, 알킬-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR 2, CN, CF3, R3Si 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기가 포함되지만, 이에 제한되지 않는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이고, L2 상의 두 개의 치환체는 함께 결합하여, O, S 및/또는 N인 헤테로 원자 0 내지 3개를 포함하고 3 내지 8원을 함유하는 비-방향족의 포화 또는 불포화 환을 형성할 수 있거나, 또는 상기 두 개의 치환체가 함께 결합하여, 카보닐 잔기, 또는 이러한 카보닐 잔기의 옥심, 옥심에테르, 옥심에스테르 또는 케탈을 형성할 수 있다.
CO 및 CH2의 동배체에는 SO, SO2 또는 CHOH가 포함된다. CO와 CH2가 바람직하다. 따라서, L2는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다. 적당한 경우, L2 상의 2개의 임의의 치환체는 함께 결합하여, O, S 및/또는 N인 헤테로 원자 0 내지 3개를 포함하고 3 내지 8원을 함유하는 비-방향족의 포화 또는 불포화 하이드로카빌 환을 형성할 수 있다. L2 상의 2개의 임의의 치환체는 함께 결합하여 카보닐 잔기를 형 성한 다음, 연속적으로 옥심, 옥심에테르, 옥심에스테르 또는 케탈로 전환될 수 있다.
Ar은 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴(6 내지 5 융합된 헤테로아릴 포함), 사이클로지환족 또는 사이클로헤테로지환족이다. Ar은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐이다. Ar 상의 각 치환체는 독립적으로, O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자 0 내지 5개를 함유하는 하이드로카빌 잔기(1 내지 20C)이거나 무기 잔기이다. 바람직한 치환체에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬아릴, NH-아로일, 할로, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, 알킬-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기가 포함되는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이고, 인접한 위치 상의 임의의 치환체 2개는 함께 결합하여, 3 내지 8원을 함유하는 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족의 포화 또는 불포화 융합 환을 형성할 수 있다. 보다 바람직한 치환체에는 할로, 알킬(1 내지 4C)이 포함되고, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸이다. 이들 치환체는 Ar의 아릴 환의 이용 가능한 모든 위치, 바람직하게는 1 내지 2개 위치, 가장 바람직하게는 1개의 위치를 점유할 수 있다. 이들 치환체는 열거된 것과 유사한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 물론, 몇몇 치환체, 예를 들면, 할로는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이 추가로 치환되지 않는다.
Ar 상의 두 치환체는 함께 결합하여, 3 내지 8원을 함유하는 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족의 포화 또는 불포화 융합 환을 형성할 수 있다.
L1과 L2 사이에는 다음 식의 피페리딘형 잔기가 존재한다:
Figure 112001030304881-pct00003
상기식에서,
Z1은 CR5 또는 N이고, R5는 H 또는 불간섭 치환체이다. l 및 k는 각각 0 내지 2의 정수이고, l과 k의 합은 0 내지 3이다. 불간섭 치환체 R5에는 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아실, 카복시 또는 하이드록시가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, R5는 H, 알킬, OR, NR2, SR 또는 할로이고 R은 H 또는 알킬이다. 부가적으로, R5는 R4 치환체와 함께 결합하여, 3 내지 8원을 함유하고 O, N 및/또는 S 등의 헤테로 원자 0 내지 3개를 함유하는, 임의로 치환된 비-방향족의 포화 또는 불포화 하이드로카빌 환을 형성할 수 있다. 바람직한 양태에는 Z1이 CH 또는 N인 화합물, 및 l과 k 모두가 1인 화합물이 포함된다. R4는 불간섭 치환체, 예를 들면, O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자 0 내지 5개를 함유하는 하이드로카빌 잔기(1 내지 20C)를 나타낸다. 바람직하게는, R4는 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, RCO, =O, 아실, 할로, CN, OR, NRCOR 또는 NR[여기서, R은 H, 알킬(바람직하게는 1 내지 4C), 아릴, 또는 이의 헤테로형이다]이다. 각각의 적당한 치환체는 그 자체가 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 치환체는 바람직하게는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬아릴, NH-아로일, 할로, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, 알킬-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si 및 NO2을 포함하는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이고, 인접한 위치 상의 2개의 R4는 함께 결합하여, 3 내지 8원을 함유하는 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족의 포화 또는 불포화 융합 환을 형성할 수 있거나, R4는 =O, 또는 이의 옥심, 옥심에테르, 옥심에스테르 또는 케탈이다. R4는 환 상에 m회 발생될 수 있으며, m은 0 내지 4의 정수이다. R4의 바람직한 양태는 알킬(1 내지 4C), 특히 2개의 알킬 치환체 및 카보닐을 포함한다. 가장 바람직하게는, R4는 피페리디닐 또는 피페라지닐 환의 2와 5 위치 또는 3과 6 위치에서 2개의 메틸 그룹을 포함하거나, 바람직하게는 상기 환의 5-위치에 =O를 포함한다. 치환된 형태는 키랄일 수 있으며 분리된 에난티오머가 바람직할 수 있다.
R3은 또한 불간섭 치환체를 나타낸다. 이러한 치환체에는 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자 0 내지 2개를 함유하는 하이드로카빌 잔기(1 내지 6C) 및 무기 잔기가 포함된다. n은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이다. 바람직하게는, R3으로써 나타낸 치환체는 독립적으로 할로, 알킬, 헤테로알킬, OCOR, OR, NRCOR, SR 또는 NR2(여기서, R은 H, 알킬, 아릴 또는 이의 헤테로형이다)이다. 보다 바람직하게는, R3 치환체는 알킬, 알콕시 또는 할로, 가장 바람직하게는 메톡시, 메틸 및 클로로 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, n은 0이고, α환은 치환되지 않거나(단, L1은 제외된다), n이 1이고 R3이 할로 또는 메톡시이다.
β표지된 환에서, Z3은 NR7 또는 O-일 수 있는데, 즉 당해 화합물이 인돌 또는 벤조푸란과 관련있을 수 있다. C3이 NR7인 경우, R7의 바람직한 양태에는 H; 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬아릴; 또는 SOR, SO2R, RCO, COOR, 알킬-COR, SO3R, CONR2, SO2NR2, CN, CF3, NR2, OR, 알킬-SR, 알킬-SOR, 알킬-SO2R, 알킬-OCOR, 알킬-COOR, 알킬-CN, 알킬-CONR2 또는 R3Si가 포함되는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이다. 보다 바람직하게는, R7은 수소 또는 알킬(1 내지 4C), 바람직하게는 메틸 또는 아실(1 내 지 4C), 또는 COOR(여기서 R은 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이다)이다. R7은 또한 바람직하게는 치환된 알킬(여기서, 바람직한 치환체는 에테르 결합을 형성하거나, 설핀산 또는 설폰산 잔기를 함유한다)이다. 기타 바람직한 치환체에는 설프하이드릴 치환된 알킬 치환체가 포함된다. 기타 바람직한 치환체에는 CONR2(여기서, R은 상기 정의한 바와 같다)가 포함된다.
지시된 점선이 이중 결합을 나타내는 것이 바람직하지만, 포화 β환을 함유하는 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 바람직하게는, 필수 치환체 CA 또는 CR8A는 3-위치 내에 있는데; 이러한 치환체가 점유하고 있는 위치에 상관없이, 기타 위치에 CR1, CR1 2, NR6 또는 N이 존재한다. CR1 이 바람직하다. R1의 바람직한 양태에는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬아릴, NH-아로일, 할로, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2 , RCO, COOR, 알킬-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si 및 NO2가 포함되는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이고, 2개의 R1은 함께 결합하여, 3 내지 8원을 함유하는 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족의 포화 또는 불포화 융합 환을 형성할 수 있다. 가장 바람직하게는, R1이 H, 알킬, 예를 들면, 메틸이고, 가장 바람직하게는, α 표지된 환이 이중 결합을 함유하 고 CR1이 CH 또는 C-알킬이다. R1의 기타 바람직한 형태에는 H, 알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 할로, OR, NR2, SR, NRCOR, 알킬-OOR, RCO, COOR 및 CN이 포함되는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이다.
CA에 의해 점유되지 않은 위치가 CR1을 포함하는 것이 바람직하긴 하지만, 이러한 위치는 또한 N 또는 NR6일 수 있다. NR6이 덜 바람직하긴 하지만(β표지된 환이 포화될 수 있는 경우에서와 같음), NR6이 존재하는 경우, R6의 바람직한 양태에는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬아릴, SOR, SO2R, RCO, COOR, 알킬-COR, SO3R, CONR2, SO2NR2, CN, CF3 또는 R 3Si이 포함되는데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로형이다.
바람직하게는, CR8A 또는 CA는 3 위치를 점유하고 있고, 이러한 위치에서의 Z2는 바람직하게는 CA이다. 그러나, β환이 포화되고 R8이 존재하는 경우, R8 에 대한 바람직한 양태에는 H, 할로, 알킬, 알케닐 등이 포함된다. 바람직하게는, R8은 예를 들면, H 또는 저급 알킬 1 내지 4C에 상응하는 비교적 작은 치환체이다.
A는 -Wi-COXjY인데, 여기서 Y는 COR2 또는 이의 동배체이고 R2는 불간섭 치환체이다. W 및 X는 각각 스페이서이고, 예를 들면, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 수 있으며, i 및 j는 각각 0 또는 1이다. 바람직하게는, W 및 X는 치환되지 않는다. 바람직하게는, 2개의 카보닐 그룹이 서로 인접하도록 j는 0이다. 또한 바람직하게는, 근접한 CO가 환에 인접하여 위치하도록 i는 0이다. 그러나, 근접한 CO가 환으로부터 떨어져 있는 화합물은 초기에 글리옥살 치환된 β환을 선택적으로 환원시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서는, α/β환계는 3 위치에 CA를 함유하는 인돌(여기서, A는 COCR2이다)이다.
R2가 H가 아닌 경우, R2로써 나타낸 불간섭 치환체는 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자 0 내지 5개를 함유하는 하이드로카빌 잔기(1 내지 20C) 또는 무기 잔기이다. 바람직한 양태는 R2는 H, 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인데, 이들 각각은 할로, 알킬, 헤테로알킬, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR 또는 R3Si(여기서, R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로 원자 함유 형태이다)로 임의로 치환되거나, 또는 R2는 OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 또는 NRSO2NR2인데, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이거나 이의 헤테로 원자 함유 형태이고, 동일한 원자에 부착된 2개의 R은 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2 또는 R3Si[여기서, R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴, 또는 이의 헤테로 원자 함유 형태이고 동일한 원자에 부착된 2개의 R은 3 내지 8원 환(이는 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된다)을 형성할 수 있다]로 치환될 수 있다.
R2의 기타 바람직한 양태는 H, 헤테로아릴알킬, -NR2, 헤테로아릴, -COOR, -NHRNR2, 헤테로아릴-COOR, 헤테로아릴옥시, -OR, 헤테로아릴-NR2, -NROR 및 알킬이다. 가장 바람직하게는, R2는 이소프로필 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 디메틸아민, 피페라지닐, 이소부틸 카복실레이트, 옥시카보닐에틸, 모르폴리닐, 아미노에틸디메틸아민, 이소부틸 카복실레이트 피페라지닐, 옥시피페라지닐, 에틸카복실레이트 피페라지닐, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 메틸, 아민, 아미노에틸 피롤리디닐, 아미노프로판디올, 피페리디닐, 피롤리디닐-피페리디닐 또는 메틸 피페리디닐이다.
Y로써 나타낸 COR2의 동배체는 다음에 정의된 바와 같다. 이러한 동배체는 다양한 친지성을 지니고 있으며, 대사 안정성 증진에 기여할 수 있다. 따라서, 제시된 바와 같이 Y는 표 1에서의 동배체로 대체시킬 수 있다:
Figure 112001030304881-pct00079
따라서, 동배체에는 테트라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 이미다졸이 포함된다.
화학식 1의 화합물은 염산, 황산, 수소화브롬산 또는 인산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 석신산, 벤조산, 살리실산 등의 유기 산의 염을 포함한 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제공될 수 있다. 카복실 잔기가 화학식 1의 화합물 상에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 양이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
다음 반응식은 4-벤질 피페리디닐-인돌-5-카복스아미드를 본 발명의 글리옥살산 화합물 및 이의 유도체로 전환시키는 것을 예시하고 있다:
Figure 112001030304881-pct00080
물론, 5 위치에서의 4-벤질 피페리디닐 카보닐은 화학식
Figure 112001030304881-pct00006
로서 일반화될 수 있으며 3 위치에서의 글리옥살형 치환체는 WiCOXjY로서 일반화될 수 있다.
유사하게, 인돌형 잔기가 화학식
Figure 112001030304881-pct00007
인 양태를 상기 반응식에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는 방법은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
다음 반응식들은 이러한 방법을 예시하고 있다.
Figure 112001030304881-pct00008
I과 같은 치환된 아미노 벤조산 에스테르를 저온에서 메틸렌 클로라이드 중의 티오메틸 아세트알데히드 디메틸 아세탈 및 N-클로로석신아미드 등의 시약으로 처리한 다음, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 또는 클로로포름 중에서 환류 하에 트리에틸아민 등의 염기로 처리하여 반응식 1의 인돌 II를 수득할 수 있다. 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올 등의 적당한 용매 중의 라니-니켈 등의 시약으로 처리하면 상응하는 인돌 카복실산 에스테르가 생성될 것이며, 이를 염기 조건 하에서 가수분해하면, 목적하는 치환된 인돌 카복실산이 수득될 것이다.
Figure 112001030304881-pct00009
대안으로, 치환된 아미노 벤조산 에스테르 I을, 황산나트륨의 존재하에 아세트산 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 시약으로 환원적 알킬화 조건 하에서 적당한 알데히드를 사용하여 반응식 2의 케탈 IV로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상기 아민을 환류 하에 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중의 염화알루미늄, 염화티탄, BF3-에테레이트 등의 루이스산으로 처리하여, 적당히 치환시킨 상응하는 치환된 인돌 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.
Figure 112001030304881-pct00081
또 다른 방법은 상기 치환된 아미노 벤조산 에스테르 I을 디메틸포름아미드 등의 적당한 용매 중에서 요오드 및 과요오드화나트륨으로 처리하여, 반응식 3의 상응하는 요오도 아닐린 V를 수득하는 것을 포함할 수 있다. 이를 팔라듐 및 구리 등의 적당한 촉매 및 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 트리메틸 실릴 아세틸렌 등의 아세틸렌 또는 에틸에티닐 에테르와 커플링시켜, VI와 같은 실릴 커플링된 생성물을 수득할 수 있다. 요오드화구리 등의 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 연속적으로 폐환시킴으로써, 적당히 치환된 인돌 VII를 수득할 수 있을 것이다.
Figure 112001030304881-pct00011
요구되는 피페리딘의 합성은 반응식 4에서의 VIII와 같은 적당한 피페리돈을 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하에 치환된 벤질 포스포네이트 에스테르로 처리하여 알켄을 수득하고, 이를 환원시켜 IX와 같은 상응하는 치환된 4-벤질피페리딘을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 수소화 반응은 전형적으로, 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트 등의 용매 중에서 촉매적 금속의 존재 하에 수행한다.
Figure 112001030304881-pct00012
또 다른 방법은 X와 같은 이소니페코토일 클로라이드를 사용하여, 염화알루미늄 등의 루이스 산의 존재 하에 적당히 치환된 벤젠(ArH)을 아실화시켜 반응식 5에서의 케톤 XI를 수득하는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 일반적으로 공지된 방법 및 경로를 사용하여 XI의 카보닐 잔기를 추가로 변형시켜 목적하는 화합물 XII를 수득할 수 있다.
Figure 112001030304881-pct00013
치환된 피페라진을 염기 또는 기타 촉매적 시약의 존재 또는 부재 하에서 각종의 적당한 ArL2X와 반응시켜 반응식 6에서의 치환된 피페라진 XV를 수득할 수 있다. 이들은, 타르타르산 등의 키랄 분해제를 사용하여 키랄 성분으로 추가로 분할하여, 치환된 피페라진 XV의 각각의 에탄티오머를 수득할 수 있다.
Figure 112001030304881-pct00014
화합물 III을 각종 상이한 용매 중에서 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하에 각종 상이한 치환체를 함유하는, 반응식 7에서와 같은 할라이드, 산 클로라이드 및 기타 친전자체(BX)로 처리하여 유형 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 이들을 수성 염기 등의 적당한 시약으로 처리함으로써 상응하는 산 XVII로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상기 산을 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드를 포함한 각종 용매 중에서 EDAC·HCl 등의 커플링화제를 사용하여, 치환된 아민 IX, XII 또는 XV와 커플링시켜 화합물 XVIII을 수득한다.
Figure 112001030304881-pct00015
화합물 XVIII을 먼저, 무수 조건하에서 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드 등의 산 클로라이드로 처리한 다음, 각종 친핵제(WH)로 처리하여 반응식 8에서의 유형 XIX의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112001030304881-pct00016
유형 XXIV의 화합물은, 적당하게 치환된 유형 XX의 벤조푸란으로 출발하여 이들을 관련된 커플링 시약의 존재하에서 아민 IX, XII 또는 XV와 커플링시켜 반응식 9에서의 화합물 XXI를 수득함으로써 합성할 수 있다. 연속적으로 XXII로 아실화하는 것은 Fe(III) 등의 촉매의 존재하에서 아세트산 무수물 등의 아실화제를 사용하여 달성할 수 있다. XXII의 아세틸 잔기를 XXIII의 글리옥살산 잔기로 산화시키는 것은 이산화셀레늄 등의 산화제를 사용하여 달성할 수 있다[참조: F Da Settimo et al. Eur. J. Med. Chem (1996), 31, 951-956; M.C. Cook, et al. (1975) Br patent 1,399,089; E. Campaigne, et al. J. Med. Chem. (1965), 136-137]. 상기 산을 WH 중의 적당한 친핵제와 최종적으로 커플링시키는 것은 각종 용매 중에서 공지된 각종 커플링화제 중의 어느 하나를 사용하여 유형 XXIV의 화합물을 수득함으로써 달성할 수 있다.
p38-α키나제 억제에 대한 검정
다음에 기재된 각각의 검정 과정의 경우, TNF-α생성이 p38-α키나제의 활성과 상관이 있다.
A. p38 키나제 억제에 대한 사람 전혈 검정
정맥혈을 건강한 남성 지원자로부터 헤파린 처리된 주사기 내로 수집하고, 수집한지 2시간 이내에 이를 사용한다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 0 내지 1mM 범위의 약물 농도의 1㎕ 분취량을 24-웰 미세역가 플레이트(Nunclon Delta SI, Applied Scientific, So. San Francisco, CA)의 웰 내로 4배수의 세트로 분배한다. 전혈을 1㎖/웰의 용적으로 가하고 상기 혼합물을 37℃에서 5% CO2의 흡습 대기 하에 일정하게 진탕시키면서(Titer Plate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) 15분 동안 항온배양한다. 희석되지 않거나 1:10의 최종 희석율로 희석된 전혈을 RPMI 1640(Gibco 31800 + NaHCO3, Life Technologies, Rockville, MD and Scios, Inc., Sunnyvale, CA)과 함께 배양한다. 항온 배양이 끝날 무렵, 10㎕의 LPS(이. 콜라이 0111:B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)를 희석되지 않거나 1:10으로 희석된 전혈에 대해 각각 1 또는 0.1㎍/㎖의 최종 농도로 각 웰에 부가한다. 항온 배양을 2시간 더 지속한다. 상기 미세역가 플레이트를 빙욕 속에 놓아둠으로써 반응을 중지시키고, 혈장 또는 세포-비함유 상등액을 4℃에서 10분 동안 3000rpm으로 원심분리시킴으로써 수집한다. 키트(Quantikine Human TNF-α검정 키트; R&D Systems, Minneapolis, MN)에 제공된 지시 사항에 따라서, ELISA하여 TNF-α수준에 대한 검정을 수행할 때까지 상기 혈장 샘플을 -80℃에서 저장한다.
대조군과 비교해서 50% 감소를 야기시키는 억제제의 농도를 이용하여 IC50값을 산정한다.
B. p38 키나제 억제에 대한 강화된 단핵 세포 검정
강화된 단핵 세포 검정(이의 프로토콜이 다음에 제시되어 있다)은 냉동 보존된 사람 말초혈 단핵 세포(HPBMC)(Clonetics Corp.)로 시작하는데, 이를 세정한 다음 따뜻한 세포 성장 배지 혼합물에서 재현탁시킨다. 이어서, 이와 같이 재현탁시킨 세포를 계수하고 24-웰 미세역가 플레이트에 1 x 106세포/웰로 씨딩한다. 이어서, 상기 플레이트를 항온배양기 내에 1시간 동안 놓아두어 상기 세포가 각 웰에 정착하도록 한다. 세포를 정착시킨 후, 상기 배지를 흡인 제거하고, 100ng/㎖의 사이토킨 자극 인자 리포폴리사카라이드(LPS)와 시험용 화학 화합물을 함유하는 새로운 배지를 상기 미세역가 플레이트의 각 웰에 가한다. 따라서, 각 웰은 HPBMC, LPS 및 시험용 화학 화합물을 함유한다. 이어서, 상기 세포를 2시간 동안 항온 배양하고, 효소 결합 면역검정(ELISA)을 사용하여 사이토킨 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 양을 측정한다. TNF-α의 수준을 탐지해주는 한 가지 ELISA가 시판중이다(공급원: R&D Systems). 이어서, 각 웰에서의 HPBMC에 의한 TNF-α생산 양을 대조군 웰과 비교하여, 상기 화학 화합물이 사이토킨 생성 억제제로서 작용하는지를 결정한다.
HPBMC에서 LPS 유도된 사이토킨 합성
냉동 보존된 HPBMC(cat#CC-2702 Clonetics Corp)
LGM-3 배지(cat#CC-3212 Clonetics Corp)
LPS 스톡 10g/㎖(Cat. No. L 2630 혈청형 0111:B4 Sigma)
사람 TNF-ELISA(R&D Systems)
DNase I(10㎎/㎖ 스톡)
세포의 제조
LGM-3 배지를 37℃로 승온시킨다.
5ℓ의 DNase I 스톡을 10㎖ 배지에 가한다.
세포를 신속하게 해동시키고 상기 내로 분산시킨다.
200xg x 10분 @RT로 원심분리시킨다.
10㎖ 멸균성 PBS에서 펠렛 업시킨다.
200xg x 10분 @RT로 원심분리시킨다.
펠렛을 10㎖ LGM-3에 재현탁시킨 다음 LGM-3을 이용하여 50㎖로 희석시킨다.
세포 계수를 수행한다.
1xE06세포/웰로 조정한다.
24 웰 플레이트에서 1㎖/웰로 씨딩한다.
플레이트를 항온배양기에 놓아 두어 1시간 동안 플레이트에 부착시킨다.
배양 배지의 제조
100ng/㎖ LPS를 함유하는 LGM-3(예를 들면, 50㎖ 배지 + 0.5㎖ LPS 스톡)
2㎖ 분취량으로 등분하고 1000X 억제제 희석물을 가한다.
항온 배양
세포가 플레이트에 부착되면, 배지를 흡인 제거하고 이를 1㎖의 관련 항온 배양용 배지로 도말한다. 플레이트를 항온배양기에 2시간 또는 24시간 동안 다시 놓아둔다. 항온 배양 후 상등액을 제거하여 표지된 튜브에 넣어두고, 즉시 TNF(또는 기타) ELISA를 수행하거나 나중의 검정을 위해 동결시킨다.
대조군과 비교해서 50% 감소를 야기시키는 억제제의 농도를 이용하여 IC50값 을 산정한다.
투여 및 용도
본 발명의 화합물은 염증과 연관된 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심근 세포, 심장 섬유아세포 및 대식세포와 같은 세포 상에서 사이토킨이 과도하게 생성되고/되거나 사이토킨 활성이 부적절하거나 조절되지 않음을 특징으로 하는 질환에 관해서, 포유류(사람 포함)를 예방하거나 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용한다.
본 발명의 화합물은 많은 상이한 질병 상태 및 증후군에 있어서 중요한 프로염증성 구성원인 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 사이토킨의 생성을 억제시킨다. 따라서, 이들 사이토킨의 억제는 많은 질병을 제어 및 경감시키는데 유익하다. 본 발명의 화합물은 p38 MAPK(또는 p38), CSBP 또는 SAPK-2로 다양하게 불리우는 MAP 키나제 패밀리의 구성원을 억제시키는 것으로 본원에서 밝혀졌다. 이러한 단백질의 활성화는, 예를 들면, TNF 및 IL-1과 같은 사이토킨 또는 리포폴리사카라이드로 처리함으로써 야기된 스트레스에 반응하여 질병을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, p38 활성을 억제하는 것이 알츠하이머병, 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전증, 심근병증, 심근염, 혈관염, 재발협착증, 예를 들면, 관상 혈관형성술 후에 발생되는 재발협착증, 아테롬성 동맥경화증, IBD, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 질환, 다발성 경화증, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 천식, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 규분증, 폐 췌육증, 패혈 증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 허혈증과 재관류 손상으로 특성화되는 심부전증 및 뇌부전증(뇌졸증), 외과 수술 과정, 예를 들면, 이식 과정 및 이식편 거부, 심폐성 바이패스, 관상 동맥 바이패스 이식편, CNS 손상(개방 및 폐쇄된 두부 외상 포함), 염증성 안과 질병, 예를 들면, 결막염 및 포도막염, 급성 신부전증, 사구체신염, 염증성 장 질병, 예를 들면, 크론 병 또는 궤양성 대장염, 이식편 대 숙주 질환, 골다공증과 같은 골 흡수 질병, II형 당뇨병, 열병, 건선, 악액질, HIV, CMV 및 헤르페스에 의해 유발된 것과 같은 바이러스성 질환, 및 뇌성 말라리아와 같은 질환을 치료하는데 유익한 효과를 제공해주는 약제의 능력을 예보한다.
최근 수 년 동안, p38은 p38-α, p38-β, p38-γ 및 p38-δ로 명명된 MAP 키나제 그룹을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[참조: Jiang, Y., et al., J Biol Chem (1996) 271:17920-17926]에는 p38-α와 밀접하게 관련된 372-아미노산 단백질로서의 p38-β의 성상 확인이 보고되어 있다. p38-α활성을 p38-β활성과 비교하는데 있어서, 상기 저자는, 둘 모두가 프로염증성 사이토킨과 환경적 스트레스에 의해 활성화되긴 하지만, p38-β는 MAP 키나제 키나제-6(MKK6)에 의해 우선적으로 활성화되고 전사 인자 2를 우선적으로 활성화시킨다는 사실은 별개의 작용 메카니즘이 이들 형태와 연관이 있을 수 있다고 언급하고 있다.
문헌[참조: Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538 and Stein, B., et al., J. Biol. Chem (1997) 272:19509-19517]에는 p38-α와 73%의 동일성을 나타내는, 364개 아미노산을 함유하는 p38-β의 제2의 동질형인 p38-β2가 보고되어 있다. 이들 보고 모두는 p38-β가 프로염증성 사이토킨과 환경적 스트레스에 의해 활성화되긴 하지만, 두 번째로 보고된 p38-β동질형인 p38-β2는 보다 편재하는 p38-α의 조직 발현과 비교해서 CNS, 심장 및 골격근에서 우선적으로 발현되는 것으로 여겨지는 증거를 보여주고 있다. 더우기, 활성화 전사 인자-2(ATF-2)는 p38-α에 대해서 보다는 p38-β2에 대해 보다 우수한 기질인 것으로 관찰되었는데, 이는 별개의 작용 메카니즘이 이들 형태와 연관이 있을 수 있다는 것을 제시해준다. p38-β1의 생리학적 역할이 후자의 두 보고서에 의해 문제가 되었는데, 이는 사람 조직에서는 발견할 수 없었고 p38-α의 기질로 감지할 수 있을 정도의 키나제 활성을 나타내지 않기 때문이다.
p38-γ의 동정은 문헌[참조: Li, Z., et al., Biochem Biophys Res Comm (1996) 228:334-340]에 보고되었고, p38-δ의 동정은 문헌[참조: Wang, X., et al., J. Biol Chem (1997) 272:23668-23674 and Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538]에 보고되었다. 데이터는 이들 두 p38 동질형(γ및 δ)이 이들의 조직 발현 패턴, 기질 유용성, 직접 및 간접적인 자극에 대한 반응, 및 키나제 억제제에 대한 민감도에 기준하여 MAPK 패밀리의 독특한 서브세트를 나타낸다는 것을 제시해준다.
p38-α와 잠재적인 p38-β1 또는 p38-β2, 또는 이들 둘 모두의 사이에서 p38 패밀리를 표적화하는 약물에 대한 반응에 관한 각종 결과가 문헌[참조: Jiang, Kumar, and Stein 상기 참조, 및 Eyers, P.A., et al., Chem and Biol (1995) 5:321-328]에 보고되었다. 추가의 보고[Wang, Y., et al., J Biol Chem (1998) 273:2161-2168]에는 이러한 상이한 효과의 중요성이 제시되어 있다. 왕(Wang)에 의해 지적된 바와 같이, 심근 경색, 고혈압, 심장판막질환, 바이러스성 심근염 및 확장된 심근병증과 같은 수 많은 자극이 심근 세포 상에서의 기계적 스트레스 증가와 심장 작업 부하 증가를 유발시킨다. 이들은 제어되지 않을 경우에 결정적으로 불리한 결과를 가져다 주는 적응 비대 반응을 유발하는 것으로 간주된다. 왕(Wang)은 허혈증 재관류 처리된 심장에서는 p38 MAPK 활성이 비대증과 프로그램된 세포 사멸과 연관하여 상승한 것으로 밝혀진 선행 연구 결과를 인용하고 있다. 왕(Wang)은 인용 문헌에서, p38-β활성의 활성화로 인해 비대증이 유발되는 반면, p38-α활성의 활성화로 인해서는 근세포 어팝토시스가 유발된다고 제시하고 있다. 따라서, p38-β활성과 비교해서 p38-α활성을 선택적으로 억제하는 것이 심부전증와 연관된 질환을 치료하는데 유익할 것이다. 이들 질환으로는 울혈성 심부전증, 심근병증, 심근염, 혈관염, 혈관성 재발협착증, 심장판막질환, 심폐성 바이패스와 연관된 질환, 관상 동맥 바이패스, 이식편 및 혈관성 이식편이 있다. 추가로, α-동질형이 다른 근육 세포 유형에서 독성인 정도로, α-선택적인 억제제가 TNF로 인한 악액질과 연관된 질환, 또는 암, 감염 또는 자가면역 질병과 같은 기타 질환에 유용할 것이다.
따라서, 본 발명은 p38-α의 활성화와 연관된 질환, 특히 심장 비대증, 허혈증 또는 기타 환경적 스트레스, 예를 들면, 산화 손상, 고 오스몰 농도, 또는 p38-α키나제를 활성화시키는 기타 제제 또는 인자, 또는 심부전증, 예를 들면, 울혈성 심부전증, 심근병증 및 심근염과 연관된 질환을 치료하기 위하여, p38-α동질형의 활성을 선택적으로 억제시키는 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명에 유용한 화합물 및 이의 관련 화합물의 투여 방식과 제형은 질환의 특성, 질환의 중증도, 치료하고자 하는 특정 환자 및 전문의의 판단에 좌우될 것이며; 제형은 투여 방식에 따라 결정될 것이다. 본 발명의 화합물은 작은 분자이기 때문에, 상기 화합물을 정제, 캅셀제, 시럽제 등을 제공하기에 적합한 약제학적 부형제와 혼합함으로써 경구 투여용으로 편리하게 투여한다. 경구 투여용으로 적합한 제형은 완충제, 향미제 등의 부 성분을 포함할 수도 있다. 전형적으로, 제형 중의 활성 성분의 양은 전체 제형의 5 내지 95%의 범위일 것이지만, 담체에 따라서 다양할 수 있다. 적합한 담체에는 슈크로즈, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 락토즈, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 포함된다.
본 발명에 유용한 화합물은 또한 좌제 또는 기타 경점막성 비히클을 통하여 투여할 수 있다. 전형적으로, 이러한 제형은 약제학적으로 허용되는 세정제와 같이, 상기 화합물을 점막 내로 통과시키는 것을 촉진시키는 부형제를 포함할 것이다.
당해 화합물은 또한 건선과 같은 국부 질환에 대해 국부적으로 투여될 수 있거나, 피부를 침투하도록 고안된 제형으로 투여될 수 있다. 이들로는 공지된 방법으로 제형화할 수 있는 로션, 크림, 연고 등이 포함된다.
당해 화합물은 또한, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사를 포함한 주사에 의해 투여할 수 있다. 이러한 용도에 전형적인 제형은 행크액 또는 링거액과 같은 등장성 비히클 중의 액상 제형이다.
또 다른 제형으로는 당해 분야에 공지된 바와 같은, 비내 분무제, 리포좀 제 형, 서방출 제형 등이 있다.
적합한 어떠한 제형도 사용할 수 있다. 당해 분야에 공지된 제형에 관한 요약서가 다음 문헌에서 발견된다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이 매뉴얼에 대한 참조는 당해 분야에서 통상적이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자마다 다양한 수 많은 인자들에 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 1일 경구 투여량은 전체 체중 1kg 당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.01 내지 50㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 10㎎일 것으로 여겨진다. 그러나, 투여량 섭생은 치료하고자 하는 질환과 전문의 판단에 따라서 다양할 것이다.
당해 화학식 1의 화합물은 개개의 활성 성분으로서 투여되거나, 또는 상기 화학식의 몇몇 양태의 혼합물로서 투여될 수 있음을 주지해야 한다. 또한, p38 키나제의 억제제는 단일 치료제로서 사용되거나 또는 기타 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 화합물과 유용하게 조합될 수 있는 약물에는 천연 또는 합성 코르티코스테로이드, 특히 프레드니손 및 이의 유도체, 면역계의 세포를 표적화하는 모노클로날 항체, 면역 또는 비-면역 사이토킨을 표적화하는 항체 또는 가용성 수용체 또는 수용체 융합 단백질, 및 세포 분열, 단백질 합성 또는 mRNA 전사 또는 해독의 작은 분자 억제제, 또는 면역 세포 분화 또는 활성화의 억제제가 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 사람에게서 사용될 수 있긴 하지만, 이들은 또한 동물 환자를 치료하기 위한 수의학적 용도로도 이용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니며, 상기 반응식의 사용을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1
6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산
Figure 112001030304881-pct00017
6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드 0.348㎎(1mmol)을 무수 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 옥살릴클로라이드 2몰 용액(Aldrich) 0.6㎖를 불활성 대기 하에서 주사기를 이용하여 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공하에 30분 동안 건조시켰다. 수득된 고체를 THF/물의 혼합물에 용해시키고 20% 수성 NaOH를 사용하여 염기성화하였다. 용매를 제거하고 잔사를 물에 용해시킨 다음, 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시킨 다음 에탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 350㎎을 수득하였다.
ESMS. 421, M+.
실시예 2
6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-5-카복스아미도-인돌-3-글리옥살산-4-메틸피페라진아미드
Figure 112001030304881-pct00018
수성 NaOH를 4-메틸피페라진으로 대체하고 THF/물 대신 무수 디클로로메탄에서 반응을 수행하는 것을 제외하고는, 상응하는 산에 대해 상기 사용한 바와 동일한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
ESMS. 503, M+.
실시예 3
6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-5-카복스아미도-인돌-3-글리옥살산-1-(2-아미노에틸 피롤리딘)-아미드
Figure 112001030304881-pct00019
4-메틸피페라진을 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘으로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 사용한 바와 동일한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
MS. M+, 517.
실시예 4
4-벤질피페리디닐-5-카복스아미도-인돌-3-글리옥살릭아미드
Figure 112001030304881-pct00020
4-벤질피페리디닐-인돌-5-카복스아미드 0.318g(1mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 질소하 0℃에서 1시간 동안 옥살릴클로라이드 2몰 용액 0.6㎖와 반응시켰다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 진공하에 30분 동안 건조시켰다. 생성물을 THF에 재용해시키고 과량의 진한 수산화암모늄을 가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하였다.
수율: 220㎎. MS. M+, 389; 345, M+ - CONH2.
실시예 5
6-클로로-(4'-플루오로-4-벤질피페리디닐)-5-카복스아미도-인돌-3-글리옥살산, 4-메틸피페라진아미드
Figure 112001030304881-pct00021
상기 언급된 바와 동일한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다.
MS. M+, 524.
실시예 6
6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산 메틸에스테르의 제조
Figure 112001030304881-pct00022
THF/물 중의 수산화나트륨을 메탄올로 대체하는 것을 제외하고는, 모 글리옥살산에 대해 상기 사용한 바와 동일한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
ESMS: M+ 435.
실시예 7
1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질피페리디닐)-]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산 메틸에스테르의 제조
Figure 112001030304881-pct00023
6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질피페리디닐)-]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산 메틸에스테르 0.435g을 무수 DMF 10㎖에 용해시키고, 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. 80㎎ NaH(60% 분산액)을 가하고, 이 혼합물을 불활성 대기 하에 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 요오도메탄 200㎕을 가하였다. 0℃에서 30분 후, 이를 실온으로 승온시키고 4시간 더 지속적으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 50㎖). 이 추출물을 건조시키고, 증발시킨 다음, 에틸아세테이트-헥산(50 내지 90% 에틸아세테이트, 구배)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 70%.
MS: M+, 466.
실시예 8
1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질피페리디닐)-]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산의 제조
Figure 112001030304881-pct00024
1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질피페리디닐)-]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산 메틸에스테르 0.24g(0.51mmol)를 THF 10㎖에 용해시키고, 20% 수성 수산화나트륨 1㎖를 가한 다음 4시간 동안 교반시켰다. 이를 물(5㎖)로 희석시키고, 1시간 동안 지속적으로 교반시켰다. THF를 감압하에 제거하고 나머지 용액을 물로 희석시킨 다음, 진한 HCl로 산성화시키며, 생성물을 여과하여 수집하였다. 이를 진공하에 건조시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
수율: 180㎎.
ESMS: M+, 453.
실시예 9
3-(메톡시벤조일)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드
Figure 112001030304881-pct00025
인돌 환계의 3-위치에서의 아실화는 문헌[참조: C.X. Yang, et al., Synth. Commun. 27(12), 2125(1997)]의 과정에 의해 달성하였다. 디클로로메탄 중의 5-(4-벤질피페리디닐)-인돌 카복스아미드 0.318g(1.0mmol)의 용액에 에테르 중의 ZnCl2의 1M 용액 2.2㎖(2.2mmol)를 가한 다음, EtMgBr(1.0mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, p-아니조일 클로라이드(180㎎, 1.1mmol)를 가하였다. 상기 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, AlCl3(0.05mmol)을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 포화 NH4Cl 용액으로 퀀치시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
MS. M+, 452.
실시예 10
3-벤조일-5-(4-벤질피페리디닐)-인돌 카복스아미드
Figure 112001030304881-pct00026
p-아니조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 언급된 바와 동일한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다.
MS: M+, 422.
실시예 11
3-아세틸-5-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드
Figure 112001030304881-pct00027
p-아니조일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 언급된 바와 동일한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다.
MS: M+, 360.
실시예 12
3-(2-하이드록시아세틸)-5-(4-벤질피페리디닐)-인돌 카복스아미드의 제조
Figure 112001030304881-pct00028
p-아니조일 클로라이드를 클로로아세틸 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 상기와 동일한 과정을 사용하여 3-(2-클로로아세틸)-5-(4-벤질피페리디닐)-인돌 카복스아미드를 제조하였다.
문헌[참조: J. Org. Chem. 1988, 53, 5446]에 공개된 과정을 사용하여, 상기 클로로아세틸 잔기를 하이드록시아세틸로 가수분해시켰다. 디옥산(3ml) 중의 3-(2-클로로아세틸)-5-(4-벤질피페리딘)-인돌-카복스아미드 50㎎(0.13mmol)의 용액에 포름아미드-물(10:1) 5ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀취시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, (MgSO4 상에서) 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄-메탄올(20:1)로 현상된 예비 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 20㎎(42%)을 수득하였다.
MS: M+, 376.
실시예 13
5-(4-벤질피페리디닐)-카복스아미도-인돌-3-(3'-옥소)-에틸프로피오네이트
Figure 112001030304881-pct00029
3-위치에서의 아실화는 문헌[참조: Synth. Commun. 1977, 27(12), 2125]에 공개된 방법에 의해 달성하였다. THF(15ml) 중의 ZnCl2 3.6ml(3.6mmol, 디에틸 에테르 중의 1M 용액) 용액에 n-BuLi(2.2ml, 3.6mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이러한 첨가 동안에 백색 현탁액이 형성되었다. 이 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄(10㎖) 중의 5-(4-벤질피페리디닐)-인돌카복스아미드 용액을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트(585㎎, 3.9mmol)를 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 퀀치시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, (MgSO4 상에서) 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 200㎎ 수득하였다.
MS>M+, 431.
표 2의 화합물 1 내지 55를 유사하게 제조하였다.
실시예 14
(2S,5R)N-4-플루오로벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진의 합성
(+/-)N-벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진을 다음과 같이 합성하였다.
Figure 112001030304881-pct00030
트랜스-2,5-디메틸피페라진 50g을 300㎖ 에탄올에 용해시키고, 26.36ml(1/2 당량) 벤질브로마이드로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 수성 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조악한 1-벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진을 오일로서 수득하였다.
상기 물질을 DCM/MeOH 95/5를 사용하여 크로마토그래피하여 디-알킬화 생성물을 제거한 다음, DCM/MeOH/TEA 90/10/0.1를 사용하여 벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진을 용출시켰다. 순수한 생성물 19.6g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00031
메탄올(150㎖) 중의 (+/-)N-벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진(59g, 0.29mol)의 용액에 메탄올(250㎖) 중의 (+)타르타르산(87g, 0.58mol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 48 내지 72시간 동안 0℃로 유지시킴으로써 결정화시켰다. 12 내지 16시간 후에 상기 용액을 스크래칭하면, 결정화 과정이 촉진되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 찬 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 디타르타르산 염(73.9g)을 백색 결정으로서 수득하였다. 메탄올로부터 단일 재결정화하고, 실온으로 냉각시켜 염을 백색 결정으로서 수득하였다(58g). [α]D = +47, (c=1.00, 메탄올).
Figure 112001030304881-pct00082
디메틸벤질피페라진 31g(15.27mmol)을 THF 250㎖ 중의 디-3급-부틸-디카보네이트 43g(19.85mmol)로 4시간 동안 처리하였다. 이 반응물을 TLC로 모니터하고 (BOC)2O의 첨가가 완료되면, 이를 필수적으로 완료시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 Boc-보호된 화합물을 39.3g 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Boc-보호된 벤질피페라진 39.3g(131mmol)을 메탄올 150㎖ 중에서 펄만 촉매(Pearlman's catalyst) 3.93g으로 처리하고, 파르 진탕기 속에서 40psi 수소압하에 4시간 동안 아세트산 3ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 고 진공하에 건조시킨 다음 무수 에탄올 250㎖에 용해시키며, 4-플루오로벤질브로마이드 158mmol 1.2당량과 트리에틸아민 262mmol 2당량으로 5시간 동안 처리하였다. 이 반응 혼합물을 TLC로 모니터한 결과, 이때 완료된 것으로 밝혀졌다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조악한 생성물을 47g 수득하였다. 이러한 조악한 물질을 헥산/에틸 아세테이트 95/5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 용출시켰다. 크로마토그래피 후, 4-플루오로벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진 29g을 수득하였다. 1-(4-플루오로)벤질-트랜스-2,5-디메틸피페라진 20g(62mmol)을 4N HCl/디옥산/2M HCl/에테르(1:3)의 혼합물 200㎖로 1시간 동안 처리하였다. 전자 충격 질량 분광학은 이때 생성물이 형성되고 출발 물질이 사라졌다는 것을 확인시켜 주었다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 헥산 및 에테르로 반복해서 세척하여 잔류성 디옥산을 제거한 다음, 사용하기 전에 광범위하게 진공하에 건조시켰다. 최종 생성물 17.6g을 백색 플러피 고체로서 수득하였다.
실시예 15
키랄 화합물의 합성
Figure 112001030304881-pct00083
5-카복실릭-6-클로로 인돌 산(1.56g, 7.44mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 60㎖에 용해시키고, 이에 EDAC.HCl(1.57g, 8.18mmol) 및 DMAP(10% mol)을 가하였다. 질소 하에 10분 동안 교반시킨 후, 아민(2.19g, 7.5mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(3ml, 21.52mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 2/8 내지 6/4 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. TLC Rf 0.435(EtOAc:헥산, 1:1), EIMS M+ 413.
상기 단계로부터의 생성물 1.02g을 무수 DCM 30㎖에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 빙욕 속에 놓아 두었다. 이에 DCM 중의 2M 옥살릴 클로라이드 4ml를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 진공 펌프 상에서 15분 동안 건조시킨 후, 잔사(황색 고체)를 무수 DCM 30㎖에 용해시키고, 이에 THF 중의 디메틸아민의 2M 용액 4ml를 가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc 100%-EtOAc/MeOH 9:1 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. TLC Rf 0.5(EtOAc:MeOH, 9:1), EIMS M+ 513.
상기 단계로부터의 백색 고체를 무수 DCM 10㎖에 용해시켰다. 이에 침전물이 지속될 때가지 에테르 중의 충분한 2M HCl을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 회전식 증발기 상에서 건고 농축시킨 다음, 고 진공하에 밤새 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다(1.08g).
부가 실시예
Figure 112001030304881-pct00034
2의 합성: 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(1)(18.5g)를 디클로로메탄 (350㎖)에 용해시키고, 메틸 티오아세트알데히드 디메틸아세탈(13.6g)을 가하였다. 이 혼합물을 -45℃로 냉각시켰다(드라이 아이스/아세토니트릴 욕). 욕 온도를 -45℃로 유지시키면서, 디클로로메탄 350㎖ 중의 N-클로로석신이미드(16.0g)를 1시간 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 더 교반시킨 다음, 디클로로메탄 30㎖ 중의 트리에틸아민(16ml, 100mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 이 반응물을 실온으로 승온시킨 다음, 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 500㎖ 사염화탄소에 흡수시키고, 트리에틸아민-염산을 여과시켜 제거하며, 여액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다.
이 잔사를 250㎖ 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 250㎖ 10% 염산을 가하였다. 출발 물질이 완전히 사라진 것이 관찰될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 산성 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 125ml). 배합한 에틸 아세테이트 추출물을 10% 염산, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조악한 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산(15:85)으로 용출시키면서 실리카 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 2를 6.4g 수득하였다.
3의 합성: 메틸 6-클로로-3-티오메틸-5-인돌 카복실레이트(5.2g)를 150㎖ 에탄올:테트라하이드로푸란(9:3)에 용해시키고, 라니-니켈로 처리하였다. 반응물을 질량 스펙트럼에 의해 30분 간격으로 모니터하고, 반응이 완료될 때까지 라니-니켈을 연속해서 첨가하였다. 반응이 완료되면, 이 반응물을 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과시키고, 이 셀라이트를 메탄올로 수회 세척한 다음 여액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 3(3.2g)을 수득하였다.
4의 합성: 메틸 에스테르 1.5g을 30㎖ 메탄올/물 50:50에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4몰 당량의 수산화나트륨과 함께 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 5M 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 메탄올을 회전 증발시켜 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 산 4(1.48g)를 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00035

5의 합성:
단계 A: 포스포네이트 A(38.4g)와 피페리돈 B(35.4g)를 무수 디메틸포름아미드(400㎖)에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 유지시키면서, 이에 수소화나트륨(오일중 60% 현탁액)을 여러 분획으로 나누어 가하였다. 수소화나트륨의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 빙욕을 제거하고, 반응물이 주위 온도로 서서히 승온될 때까지 이를 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙욕 속에서 다시 냉각시키고 메탄올로 퀀취시켰다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조악한 알켄을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산(1:9)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 생성물 C를 21.8g 수득하였다.
단계 B: 화합물 C 10.1g을 50㎖ 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 질소로 퍼징한 후, 탄소상 5% 팔라듐(1g) 촉매를 가한 다음 1ml 아세트산을 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 함유하는 파르 용기를 4시간 동안 40 내지 50psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 에테르 중의 2M 염산으로 처리하여 이를 염산 염으로 전환시켰다. 수득된 백색 고체를 진공하에 광범위하게 건조시켜, 화합물 5 7.8g을 염산 염으로서 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00036

6의 합성: 6-클로로-인돌-5-카복실산(1.95g)과 4-플루오로-벤질피페리딘 염산 염(2.76g)의 혼합물을 50㎖ 무수 디클로로메탄에 흡수시키고, 트리에틸아민(1.7ml)으로 처리하였다. 청정한 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 교반시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(2.3g) 및 디메틸아미노피리딘(0.25g)을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물에 따라 붓고 유기 층을 분리시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 배합한 추출물을 10% 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 이 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(3:7)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 6(2.78g)을 수득하였다.
7의 합성: 6-클로로-(4-플루오로-벤질피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드(6) 8.61g을 약 100㎖ 무수 DMF에 용해시키고, 이 용액을 빙욕 속에서 냉각시켰다. 찬 용액에 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드 1M 용액 30㎖를 불활성 대기 하에 가하였다. 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 30분 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕 속에서 재냉각시키고, 요오도메탄 2.5ml를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 이를 주위 온도로 승온시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 지속적으로 교반시켰다. 이 혼합물을 물(또는 염수)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(4 x 75ml)로 추출하였다. 배합한 추출물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 용매를 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 생성물 7을 8.0g 수득하였다.
8의 합성: 화합물 7 8g을 약 100㎖ 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕 속에서 냉각시켰다. 이에, 디클로로메탄 중의 옥살릴클로라이드의 2M 용액(20.8ml)을 주사기를 통하여 서서히 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 주위 온도에서 2시간 더 지속적으로 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 15분 동안 펌핑하여 존재하는 과량의 모든 옥살릴클로라이드를 제거하였다. 이 생성물을 무수 디클로로메탄(150㎖)에 즉시 재용해시키고, 빙욕 속에서 냉각시키며, 테트라하이드로푸란 중의 디메틸아민의 2M 용액 30㎖를 주사기를 통해 신속하게 가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 주위 온도에서 15분 더 교반시켰다. 이 용액을 물로 세척하여 염을 제거한 다음 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔사를 클로로포름:메탄올(99:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 8(9.3g)을 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00037

10의 합성:
단계 A: 무수 에탄올 300㎖ 중의 디메틸 피페라진 9(25g)의 용액에 디에틸 에테르 중의 2N 염화수소 400㎖를 가하였다. 이 용액을 오일 욕 속에서 20분 동안 70℃로 승온시켰다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 6℃에서 밤새 정치시켜 두었다. 수득된 고체를 여과하여 수집하였다. 고 진공하에 밤새 건조시킨 후, 트랜스-2,5-디메틸피페라진의 디하이드로클로라이드 염을 39.8g 수득하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 디메틸 피페라진 디하이드로클로라이드 42.9g 및 트랜스-2,5-디메틸피페라진 26.1g의 에탄올 용액을, 모든 출발 물질이 용해될 때까지 80℃에서 오일 욕 속에서 격렬하게 교반시켰다. 이 오일 욕의 온도를 65℃로 강하시키고, 4-플루오로 벤질클로라이드 33.1g을 가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 이 용액을 6℃ 냉동고 속에 밤새 놓아두었다. 고체를 여과하여 상기 용액으로부터 제거하고, 디에틸 에테르 중의 과량의 2N 염화수소를 상기 여액에 가하였다. 이 여액을 6℃에서 밤새 유지시키고 고체를 수집하였다. 고체를 5% 수산화나트륨 수용액에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 황색 오일을 수득하였다.
단계 C: 비등 메탄올 130㎖ 중의 (L)-타르타르산 50.7g의 용액을 단계 B로부터의 생성물 37.5g의 뜨거운 메탄올 용액 70㎖에 가하였다. 이 용액을 6℃에서 96시간 동안 정치시킨 후, 백색의 미세한 결정을 여과시켜 수집하였다. 이 물질을 비등 메탄올로부터 재결정화하였다. 6℃에서 밤새 유지시킨 후에, 상기 생성물을 여과하여 수집하였다. 디타르타르산 염 30.5g을 수득하였다([α]= +43.2°, c=1).
Figure 112001030304881-pct00038

11의 합성: 인돌 에스테르 3(0.526g)을 10㎖ 아세톤(무수)에 용해시키고 빙욕 속에 놓아 두었다. 이에 분쇄된 수산화칼륨(0.7g, 12.5mmol)을 가하고, 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 메틸 요오다이드(400㎕, 6.272mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 회전 증발시킨 후, 고체를 0.7g 수득하였다. 에틸 아세테이트:헥산(2:8)으로 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 11의 메틸 에스테르를 백색 고체로서 0.52g 수득하였다. 이러한 생성물 0.52g을 50㎖ 메탄올에 용해시키고, 5㎖ 10N 수산화나트륨으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기 상에서 고체로 농축시켰다. 이 잔사를 물 50㎖에 흡수시키고, 에테르로 세척한 다음, 빙욕 속에 놓아두었다. 염기성 용액을 10% 염산으로 산성화하여 pH 2로 만들었다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 회전식 증발기 상에서 농축시켜 산 11을 백색 고체로서 수득하였다(0.48g).
12의 합성: 상기 산(11) 1.56g을 무수 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시키고, 이에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1.57g) 및 디메틸아미노피리딘(촉매량)을 가하였다. 질소 하에 10분 동안 교반시킨 후, 아민(10) 2.19g을 가한 다음, 트리에틸아민(3ml)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨과 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(4:6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 1.02g 수득하였다.
13의 합성: 전 단계로부터의 화합물 12 1.02g을 30㎖ 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 빙욕 속에 놓아두었다. 이에 디클로로메탄 중의 2M 옥살릴 클로라이드 4ml를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 진공 펌프 상에서 15분 동안 건조시킨 후, 잔사(황색 고체)를 무수 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고, 이에 테트라하이드로푸란 중의 디메틸아민의 2M 용액 4ml를 가하였다. 30분 후에, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 백색 고체를 10㎖ 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 이에 침전물이 지속될 때가지, 에테르 중의 충분한 2M 염산을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 회전식 증발기 상에서 건조 농축시킨 다음, 고 진공하에 밤새 추가로 건조시켜 화합물 13을 수득하였다(1.08g).
Figure 112001030304881-pct00039

15의 합성: 200㎖ 빙초산 중의 아닐린 1(9.25g, 0.05mol) 및 피루브 알데히드 디메틸 아세탈 14(11.8g, 0.1mol)의 용액에 무수 황산나트륨(71.0g, 0.5mol)을 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 분말상 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(31.8g, 0.15mol)을 여러 분획으로 나누어 5분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반시켰다. 아세트산을 감압하에 제거하고, 충분한 양의 포화 중탄산나트륨 용액을 가함으로써 상기 잔사를 염기성으로 만들었다. 이어서, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트:헥산(7:3)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 15(14g)를 무색 오일로서 수득하였다.
16 및 17의 합성: 0℃에서 200㎖ 무수 클로로포름 중의 신선한 염화알루미늄(18.5g)의 현탁액에 100㎖ 클로로포름 중의 케탈 15(13.3g)의 용액을 서서히 가하고, 이 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음 밤새 교반시켰다. 빙냉수를 조심스럽게 가하여 염화알루미늄을 퀀치시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 중탄산나트륨 용액으로 세척하며, 건조 및 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트:헥산(1:9)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 상기 이성체를 분리시켰다. 먼저 6-클로로 인돌 17(2.0g)을 용출시킨 다음, 4-클로로 이성체 16(3.8g)을 용출시켰다.
18의 합성: 메탄올 15㎖ 중의 인돌 17 1.3g의 용액에 물 20㎖ 중의 수산화나트륨 0.9g의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하면, 이때 청정한 용액이 생성되었다. 메탄올을 냉각 및 증발 제거시키고, 잔사를 물로 희석시킨 다음 10% 염산으로 산성화시켰다. 이 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 인돌 산 18(1.2g)을 백색 고체로서 수득하였다.
상기 합성 과정을 사용하여 2-메틸-6-메톡시인돌-5-카복실산을 또한 합성하였다.
Figure 112001030304881-pct00040

21의 합성: 150㎖ 빙초산 중의 메틸 4-아미노-6-메톡시 5-벤조에이트 (19)(6.0g, 0.033mol) 및 디메틸 아세탈 20(7.0g, 0.066mol)의 용액에 무수 황산나트륨(47.0g, 0.33mol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 분말상 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(20.1g, 0.099mol)을 여러 분획으로 나누어 5분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반시켰다. 아세트산을 감압하에 제거하고, 충분한 양의 포화 중탄산나트륨 용액을 가함으로써 상기 잔사를 염기성으로 만들었다. 이어서, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(3:7)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 21(5.2g)을 오일로서 수득하였다.
22의 합성: 50㎖ 무수 디메틸포름아미드 중의 화합물 21(3.6g) 및 요오도메탄(5.7g)의 용액에 주위 온도에서 칼륨 t-부톡사이드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 20㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반시키고, 250㎖ 에틸 아세테이트에 따라 부으며, 물(4 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 화합물 22를 3.26g 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
23의 합성: 20㎖ 무수 1,2-디클로로에탄 중의 무수 염화알루미늄(0.71g)의 현탁액에 10㎖ 1,2-디클로로에탄 중의 화합물 22(1g)의 용액을 교반시키면서 적가하였다. 이 반응물을 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 이것이 끝날 무렵, 상기 반응 혼합물을 메탄올로 퀀치시키고, 용매를 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하였다. 유기 상을 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음 농축시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(3:7)을 사용하여 실리카 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 23을 0.22g 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00041

24의 합성: 30㎖ 디클로로메탄 중의 인돌 산 18 1.2g 및 화합물 5 1.6g의 현탁액에 트리에틸아민 0.7g을 가한 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 1.4g을 가하였다. 수득된 청정한 용액을 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 물, 묽은 염산 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켰다. 이 생성물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피한 후에 백색 고체로서 분리시켰다(1.3g).
25의 합성: 20㎖ 디클로로메탄 중의 화합물 24 1.3g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 2M 옥살릴 클로라이드(3.4ml, 6.8mmol)의 용액을 가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 온도를 실온으로 만들고 1시간 더 지속적으로 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공하에 건조시켰다. 산 클로라이드를 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고 테트라하이드로푸란 중의 2M N,N-디메틸아민 6.8ml(13.6mmol)의 용액을 한번에 모두 가하였다. 용매를 제거하고 생성물을 메탄올:클로로포름(2:98)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 생성물을 백색 고체(1.4g)로서 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00042

27의 합성: 무수 디메틸포름아미드(5ml) 중의 화합물 26(130㎎)의 용액을 질소 하에 0℃에서 교반시켰다. 수소화나트륨(25㎎, 오일중 60% 분산액)을 가하고, 5분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 클로로메틸 메틸 설파이드(70㎕)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올:클로로포름(2:98)을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 27을 100㎎ 수득하였다.
28의 합성: 물(1ml) 중의 옥손(120㎎)의 용액을 빙초산(4ml) 중의 화합물 27(100㎎)의 현탁액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 물로 세척한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올:클로로포름(2:98)을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 28을 60㎎ 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00043

30의 합성: 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 화합물 29(200㎎)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.51ml, 0.51mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물이 연황색 용액이 된 후, 이를 주위 온도로 서서히 승온시키고 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 메톡시 메틸 클로라이드를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄으로 퀀치시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄(5:95)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 30을 190㎎ 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00044

31의 합성: 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 화합물 29(200㎎)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.56ml, 0.56mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고, 30분 동안 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 토실 시아나이드(115㎎) 용액에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 염화암모늄으로 퀀치시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄(5:95)을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 31을 90㎎ 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00045

34의 합성: 피페리돈 33을 0℃에서 4-플루오로벤질 마그네슘 클로라이드(33)(33ml, 8.3mmol, 에틸 에테르 중의 0.25M)에 서서히 가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시킨 다음, 6시간 동안 환류시켰다. 이로써 생성된 밀크상 용액을 염화암모늄(포화)으로 처리하고 에테르로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 알코올 34를 990㎎ 수득하였다.
35의 합성: 디클로로메탄(10㎖) 중의 알코올 34(670㎎)을 -78℃에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.57ml, 4.34mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 탄산나트륨(포화)으로 처리하며 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(8:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 35를 300㎎ 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00046

36의 합성: 디옥산(10㎖) 중의 4M 염산과 화합물 35(456㎎)의 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
38의 합성: 무수 디클로로메탄(20㎖) 중의 인돌 카복실산 37(475㎎)의 현탁액에 피페리딘 36(350㎎, 1.66mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 1-[3-(디메틸아미노프로필)]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(475㎎) 및 디메틸아미노피리딘(202㎎)을 가하였다. 반응 혼합물이 청정하게 되고, 이를 밤새 지속적으로 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 염산 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄:에틸 아세테이트(9;1)를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 38 300㎎을 백색 포말로서 수득하였다.
39의 합성: 화합물 38(200㎎)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.52ml, 1.04mmol, 디클로로메탄 중의 2M)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 승온시키고, 5시간 동안 교반시켰다. 황색 현탁액이 형성되었다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 형성된 황색 고체를 진공하에 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 빙욕 속에서 냉각시켰다. 디메틸 아민(1.04ml, 2.08mmol, 테트라하이드로푸란 중의 2M)을 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중의 3% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 39 190㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
40의 합성: 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 화합물 39(75㎎)의 용액에 KHMDS(0.46ml, 0.23mmol, 톨루엔 중의 0.5M)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 메틸 요오다이드(33㎎, 0.23mmol)을 반응 혼합물에 서서히 가한 다음, 2시간 동안 교반시켰다. 이러한 반응 혼합물을 염화암모늄으로 퀀치시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄(2:98)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 40을 50㎎ 수득하였다.
41의 합성: 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 화합물 40(75㎎)의 용액에 KHMDS (0.46ml, 0.23mmol, 톨루엔 중의 0.5M)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 메톡시 메틸 클로라이드(18㎎, 0.23mmol)를 반응 혼합물에 서서히 가한 다음, 밤새 교반시켰다. 이러한 반응 혼합물을 염화암모늄으로 퀀치시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄 (2:98)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 41을 65㎎ 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00047

43의 합성: 디클로로메탄(5ml) 중의 6-메톡시-5-인돌카복실산(37)(200㎎)의 현탁액에 1-[3-(디메틸아미노프로필)]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(258㎎, 1.35mmol)를 한 분획으로 가하였다. 상기 고체 모두가 용해될 때까지 상기 반응 혼합물을 교반시켰다. 화합물 36의 합성에서 요약된 바와 같이 화합물 34로부터 보호 그룹을 제거하여 수득된 4-벤질-4-하이드록시피페리딘(42)(258㎎)을 가하고, 주위 온도에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 혼탁해졌다. 촉매량의 디메틸아미노피리딘(10㎎)을 가하고 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합한 유기 층을 10% 염산 용액, 중탄산나트륨(포화) 및 염수로 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 화합물 43 300㎎(82%)을 황색 포말로서 수득하였다.
44의 합성: 옥살릴 클로라이드(0.41ml, 1.65mmol, 디클로로메탄 중의 2M)를 디클로로메탄(20㎖) 중의 6-메톡시-(4-벤질-4-하이드록시피페리디닐)-인돌-5-카복스아미드(300㎎)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 서서히 승온시켰다. 2시간 후, 황색 침전이 형성되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 감압하에 1시간 동안 건조시켰다. 이로써 생성된 황색 고체를 디클로로메탄(20㎖)에 현탁시켰다. 메틸 피페라진(0.2ml)과 디이소프로필 에틸 아민(0.2ml)을 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체를 180㎎ 수득하였다. 이러한 백색 고체 20㎎을 메탄올(1ml)에 용해시켰다. pH 값이 대략 3이 될 때까지 이에 메탄올 중의 포화 염산 용액을 적가하였다. 이어서, 용매를 제거하고 생성물을 건조시켜 화합물 44를 수득하였다.
45의 합성: 무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 화합물 44(65㎎)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.25ml, 0.25mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액)를 주위 온도에서 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, 에틸 클로로포르메이트(0.024ml, 0.25mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄(포화)으로 퀀치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 디클로로메탄:메탄올(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 45 15㎎을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 메탄올(1ml)에 용해시키고, pH 값이 대략 3이 될 때까지 이에 메탄올 중의 포화 염산 용액을 적가하였다. 이어서, 용매를 제거하고 생성물을 건조시켜 화합물 45의 염산 염을 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00048

47의 합성:
단계 A: 피페리지논 46(5.0g)을 15㎖ 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이에 디-3급-부틸-디카보네이트(50㎖ 테트라하이드로푸란 중의 12.04g)의 용액을 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 건조 농축시키고, 이로써 수득된 고체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 10g을 무수 아세톤에 용해시키고, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시켰다. 이에 분쇄된 수산화칼륨(14.02g)을 가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 4-플루오로벤질브로마이드(23.5g)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 47을 14g 수득하였다.
48의 합성: 화합물 47 14g을 100㎖ 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 에테르 중의 2M 염산 100㎖으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 수득된 고체를 에테르 및 헥산으로 세척한 다음, 고진공하에 건조시켜 화합물 48(11.3g)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
49의 합성: 화합물 48 1g을 20㎖ 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 6-메톡시-5-인돌 카복실산(37)(0.87g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.95g), 트리에틸아민(700㎕) 및 디메틸아미노피리딘(촉매량)으로 처리하며, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 10% 수성 탄산나트륨과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 49(1.6g)를 수득하였다.
50의 합성: 화합물 49 1.6g을 25㎖ 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 빙욕 속에 놓아두었다. 이에 디클로로메탄 중의 5㎖ 2M 옥살릴 클로라이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 진공 펌프 상에서 15분 동안 건조시킨 후, 잔사(황색 고체)를 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 잔사에 THF(5ml) 중의 디메틸아민의 2M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시킨 다음, 10% 포화 탄산나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 50(1.45g)을 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00049

52의 합성: 2R,5S-트랜스디메틸 피페라진 51(5.0g)을 15㎖ 에탄올에 용해시키고, 이에 2-브로모에틸벤젠(4.4g)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 회전식 증발기 상에서 건조 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 수성 탄산나트륨과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 52(5.4g)를 수득하였다.
53의 합성: 화합물 52 5g을 60㎖ 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 에테르 중의 60㎖ 2M 염산으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 수득된 고체를 에테르와 헥산으로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 화합물 53을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다(3.6g).
54의 합성: 화합물 53(1.32g)을 20㎖ 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1.04g), 800㎕ 트리에틸아민 및 촉매량의 DMAP의 존재하에서 6-메톡시-5-인돌 카복실산(37)(0.9g)으로 밤새 처리하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 수성 탄산나트륨과 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 54(0.95g)를 수득하였다.
55의 합성: 화합물 54 0.6g을 20㎖ 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 빙욕 속에 놓아두었다. 이에 메틸렌 클로라이드 중의 2㎖ 2M 옥살릴 클로라이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 진공 펌프 상에서 15분 동안 건조시킨 후, 잔사(황색 고체)를 15㎖ 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 잔사에 테트라하이드푸란 중의 디메틸아민의 2M 용액 2ml을 가하였다. 30분 후에, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시킨 다음, 10% 포화 탄산나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 55(0.78g)을 수득하였다.
Figure 112001030304881-pct00050

57의 합성: 인돌 56 7.65g(19.97mmol)을 80㎖ 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 빙욕 속에서 냉각시켰다. 불활성 대기하에, 옥살릴클로라이드 40㎖(디클로로메탄 중의 2M 용액)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 반응물을 주위 온도로 승온시키고, 1시간 동안 지속적으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트(3 X 100㎖)로 추출하였다. 배합한 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(30:70)으로 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하여 알데히드 57을 8g(97.5%) 수득하였다.
58의 합성: 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 1-메틸이미다졸(149㎎)의 용액에 n-부틸 리튬(1.14ml, 1.82mmol, 헥산 중의 1.6M)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 알데히드 57(500㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 염화암모늄(포화)으로 퀀치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 조악한 혼합물을 에탄올(10㎖) 중의 페닐 하이드라진(0.6ml)으로 환류시켜 알데히드 57을 제거하는데, 이는 본 반응에서 소모되지 않았다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(4:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 58을 120㎎ 수득하였다.
전술한 과정을 사용하여, 표 2 및 3의 화합물을 제조하고, p38-α키나제를 억제하는 이의 능력을 알아보기 위해 많은 화합물을 시험하였다. 표 2 및 3의 화합물의 p38-α를 억제하기 위한 IC50 값이 0.1 내지 1.5μMol 범위인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112001030304881-pct00051
Figure 112001030304881-pct00052
Figure 112001030304881-pct00053
Figure 112001030304881-pct00054
Figure 112001030304881-pct00055
Figure 112001030304881-pct00056
Figure 112001030304881-pct00057
Figure 112001030304881-pct00058
Figure 112001030304881-pct00059
Figure 112001030304881-pct00060
Figure 112001030304881-pct00061
Figure 112001030304881-pct00062
Figure 112001030304881-pct00063
Figure 112001030304881-pct00064
Figure 112001030304881-pct00065
Figure 112001030304881-pct00066
Figure 112001030304881-pct00067
Figure 112001030304881-pct00084

Claims (48)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112006096483369-pct00085
    상기식에서,
    Figure 112006096483369-pct00086
    은 이중 결합을 나타내고;
    위치 2의 Z2는 CR1이고, 위치 3의 Z2는 CA이며;
    R1은 H이거나 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐, 2-6C 알키닐, 할로, CN 또는 CF3이고;
    A는 -COXjY이고, 여기서 Y는 COR2 또는 이미다졸이고, R2는 수소 또는 치환되지 않거나 할로, 1-6C 알킬, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, 또는 COR(여기서, R은 각각 독립적으로 H, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐 또는 5-12C 아릴이다)로 치환된 직쇄 또는 측쇄 1-6C 알킬이거나, OR, NR2, NRCONR2, OCONR2, NRSO2NR2, -COOR, NRNR2, 또는 NROR이고, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐 또는 5-12C 아릴이고, 동일한 N 원자에 결합되어 있는 2개의 R은 피페라진 환, 모르폴린 환, 티아졸리딘 환, 옥사졸리딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 아자사이클로프로판 환, 아자사이클로부탄 환 및 아자사이클로옥탄 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐, 2-6C 알키닐, 5-12C 아릴, 또는 5-12C-아릴-(1-6C)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로, SR, OR, NR2, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, 또는 OCONR2[여기서, R은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 H, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐 또는 5-12C 아릴이고 동일한 N 원자에 결합되어 있는 2개의 R은 할로, 1-6C 알킬, SR', OR', NR'2, OCOR', NR'COR', NR'CONR'2, NR'SO2R', NR'SO2NR'2, OCONR'2, CN, COOR', CONR'2 또는 COR'에 의해 치환된 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 여기서 R'는 각각 독립적으로 H, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐 또는 5-12C 아릴이다]로 치환되고;
    X는 치환되지 않은 메틸렌이고,
    j는 0 또는 1이고;
    Z3은 NR7 또는 O이고;
    R7은 H이거나 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐, 2-6C 알키닐, 5-12C 아릴, 5-12C-아릴-(1-6C)-알킬, 1-6C 아실, 5-12C 아로일, SOR, SO2R, RCO, COOR, 1-6C 알킬-COR, SO3R, CONR2, SO2NR2, CN, CF3, NR2, OR, 1-6C 알킬-SR, 1-6C 알킬-SOR, 1-6C 알킬-SO2R, 1-6C 알킬-OCOR, 1-6C 알킬-COOR, 1-6C 알킬-CN, 또는 1-6C 알킬-CONR2(여기서, R은 각각 독립적으로 H, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐 또는 5-12C 아릴이다)이거나, 또는 R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 또는 2-메톡시에틸옥시 메틸이고;
    R3은 각각 독립적으로 할로, 1-6C 알킬, OCOR, OR, NRCOR, SR, 또는 NR2(여기서, R은 H, 1-6C 알킬 또는 5-12C 아릴이다)이고;
    n은 0 내지 3이고;
    L1은 CO, CH2, SO, SO2 또는 CHOH이고;
    L2는 Z1에 이중 결합된 -CH=, CH2, CH-(1-6C-알킬) 또는 -N(Me)-이고;
    Z1은 L2에 이중 결합된 -C= 또는 N이거나 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로, 또는 OR(여기서, R은 H 또는 1-6C 알킬이다)이고;
    R4는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐, 및 2-6C 알키닐로 이루어진 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 H, 1-6C 알킬, 2-6C 알케닐 또는 5-12C 아릴이다)으로부터 선택되거나, 또는 R4는 =O 또는 이의 옥심, 옥심에테르, 옥심에스테르 또는 케탈이고;
    m은 0 내지 4이고;
    Ar은 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이고;
    l 및 k는 각각 0 내지 2의 정수이며 l과 k의 합은 0 내지 3이고;
    여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, j가 0인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 COR2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 이미다졸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L1이 CO인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, L2가 CH2, CH-(1-6C 알킬) 또는 -CH=이고, L1이 CH2 또는 CO인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z3이 NR7인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7이 H이거나 1-6C 알킬 또는 1-6C 아실인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7이 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 또는 2-메톡시에틸옥시 메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, k와 l 둘 모두가 1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, L1이 CO, CHOH 또는 CH2인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, L1이 CO인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, L1이 4-, 5- 또는 6-위치에서 α환에 커플링되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z1이 CR5(여기서, R5는 H이다)인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, L2가 CH2 또는 CH-CH3인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, L2가 CH2인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, L1이 CO인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서, Ar이 페닐이고 치환되지 않거나 단일 할로 치환체를 갖는 화합물.
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, R4가 각각 할로, OR 또는 1-6C 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, m이 0, 1 또는 2인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, m이 2이고 R4가 둘 모두 1-6C 알킬인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R4가 각각 메틸인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R3이 할로 또는 1-6C 알콕시인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, L1이 5-위치에서 α환에 커플링되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 위치 3에서의 Z2가 CA인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 위치 2에서의 Z2가 CH인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기에 제시된 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
    화합물 번호 화합물명 1 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 2 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 3 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 4 5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1-(4-클로로-벤조일)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 5 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르; 6 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 7 1-{5-[4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 8 5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-3-메톡시옥살릴-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 9 5-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-6-메톡시-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 10 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-피페라진-1-일-에탄-1,2-디온; 11 4-(2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 12 4-(2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르; 13 5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-아세틸)-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 14 N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세트아미드; 15 1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 16 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 17 1-에톡시카보닐-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 18 5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 19 3-디메틸아미노옥살릴-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 20 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-모르폴린-4-일-에탄-1,2-디온; 21 3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 22 5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-아세틸)-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 23 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-모르폴린-4-일-에탄-1,2-디온; 24 3-[2-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 25 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 26 4-(2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세틸)-2,5-트랜스-디메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 27 1-(2,5-트랜스-디메틸-피페라진-1-일)-2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-에탄-1,2-디온; 28 4-(2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세틸)-2,5-트랜스-디메틸-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르; 29 6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 30 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 31 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 32 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 33 1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 34 6-메톡시-5-[4-(4-플루오로-벤질)- 2,5-디메틸-피페라진 -1-카보닐]-3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소-아세틸]-인돌-1-카복실산 에틸 에스테르; 35 5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-인돌-1-카복실산 디메틸아미드; 36 6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-인돌-1-카복실산 디메틸아미드; 37 2-{6-클로로-1-에톡시카보닐-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 38 1-에톡시카보닐-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 39 2-{6-클로로-1-디메틸아미노카보닐-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 40 2-{6-클로로-1-시아노-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 41 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메탄설포닐-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 42 6-클로로-3-디메틸아미노옥살릴-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 43 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 44 2-{1-시아노-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 45 1-t-부톡시카보닐-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 46 2-{6-메톡시-1-디메틸아미노카보닐-5-[4-(4-플루오로-벤질)- 2R,5S-디메틸피페라진-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 47 1-아세틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 48 1-메탄설포닐-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 49 3-디메틸아미노옥살릴-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-인돌-1-카복실산 디메틸아미드; 50 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메탄설포닐-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 51 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 52 2-{1-아세틸-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 53 2-{1-디메틸설파모일-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 54 3-디메틸아미노옥살릴-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 55 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메탄설포닐-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 56 1-아세틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 57 1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 58 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세트아미드; 59 1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살리카미드; 60 1-아세틸-2-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 61 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-피페리딘-1-카보닐]-1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 62 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일}-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 63 1-메톡시메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 64 2-{1-3급-부톡시카보닐메틸-6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 65 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-에틸-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 66 2-{6-에톡시-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 67 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-6-메톡시-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 68 {6-클로로-3-디메틸아미노옥살릴-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르; 69 2,2-디메틸-프로피온산 6-클로로-3-디메틸아미노옥살릴-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일메틸 에스테르; 70 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸티오메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 71 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디에틸-2-옥소-아세트아미드; 72 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 73 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-N-티아졸-2-일-아세트아미드; 74 1-아제티딘-1-일-2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-에탄-1,2-디온; 75 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-이소프로필-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 76 2-[6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 77 1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N-메틸-글리옥살리카미드; 78 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-사이클로프로필메틸-N-프로필-2-옥소-아세트아미드; 79 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-이소프로필-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 80 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-에틸-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 81 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-사이클로프로필-2-옥소-아세트아미드; 82 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-N-피롤리딘-1-일-아세트아미드; 84 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-피롤리딘-1-일-에탄-1,2-디온; 85 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디이소프로필-2-옥소-아세트아미드; 86 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-메톡시-2-옥소-아세트아미드; 87 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-에탄-1,2-디온; 88 1-아조칸-1-일-2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-에탄-1,2-디온; 89 1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 90 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메탄설포닐메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 91 2-[6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 92 1-메톡시메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 93 2-{1-아세톡시메틸-6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 94 2-{1-벤질옥시메틸-6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 95 2-{6-클로로-1-에톡시메틸-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 96 1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-모르폴린아미드; 97 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-사이클로프로필-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 98 2-{5-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 99 2-{5-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 100 1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-모르폴린아미드; 101 2-{6-클로로-1-(2-디에틸아미노-에틸)-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 102 1-메틸-6-클로로-[4-(1-4'-플루오로페닐에틸)피페라지닐]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 103 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-에틸-2-옥소-N-프로필-아세트아미드; 104 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-티아졸리딘-3-일-에탄-1,2-디온; 105 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-에틸-N-이소프로필-2-옥소-아세트아미드; 106 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-3-일)-에탄-1,2-디온; 107 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-에탄-1,2-디온; 108 {6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 N',N'-디메틸-하이드라지드; 109 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-피페리딘-1-일-에탄-1,2-디온; 110 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-아세트아미드; 111 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-(2-메틸설파닐-에틸)-2-옥소-아세트아미드; 112 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-메톡시-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 113 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-N-시아노메틸-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 114 [(2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세틸)-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스테르; 115 2-{1-시아노메틸-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 116 [6-클로로-1-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-5-일]-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-메타논; 117 1-[5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 118 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 119 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; 120 1-[5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 121 4-{2-[5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세틸}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 122 1-[5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-2-피페라진-1-일-에탄-1,2-디온; 123 2-[5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드; 124 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; 125 2-[5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드; 126 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 127 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 128 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 129 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 130 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 131 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 132 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 133 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 134 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-4-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; 135 {5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-카보닐] -1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 136 [5-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-4-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일 에스테르; 137 6-메톡시-(4-벤질 피페라지닐)-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-메틸 에스테르; 138 [4-(1-페닐에틸)피페라지닐]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산 메틸 에스테르; 139 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-에탄-1,2-디온; 140 N-(2,3-디하이드록시-프로필)-2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세트아미드; 141 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-모르폴린-4-일-에탄-1,2-디온; 142 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-피페리딘-1-일-에탄-1,2-디온; 143 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에탄-1,2-디온; 144 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 145 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세트아미드; 146 [3'-클로로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 147 1-[5-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 148 1-{5-[4-(3'-클로로-4-벤질-2,5-디메틸피페라진)-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에탄-1,2-디온; 149 [4-(3'-클로로-1-페닐에틸)-2,5-디메틸피페라지닐]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 150 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 150 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 152 (4-벤질-2R,5S-피페라지닐)-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 153 (4-벤질-3-옥소-피페라지닐)-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 154 6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 155 6-메톡시-[3'-클로로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 156 4-(2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-옥소-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 157 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄-1,2-디온; 158 4-메톡시-[4-(1-페닐에틸)피페라지닐]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 159 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-2-피페라진-1-일-에탄-1,2-디온; 160 6-메톡시-[4-(1-페닐에틸)피페라지닐]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 161 6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-모르폴린아미드; 162 6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 163 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 164 6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-모르폴린아미드; 165 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-모르폴린-4-일-에탄-1,2-디온; 166 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디에틸-2-옥소-아세트아미드; 167 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N-이소프로필-N-메틸-2-옥소-아세트아미드; 168 2-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 169 1-{6-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 170 6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-4-메틸피페라진아미드; 171 6-메톡시-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 172 6-메톡시-(4-벤질-2S,5R-디메틸 피페라지닐)-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 173 6-메톡시-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 174 2-{4-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 175 2-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드; 176 6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-2-메틸인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 177 6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 178 1-{5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온; 179 6-메톡시-[4-(4'-플루오로벤질)-2R,5S-디메틸-피페라지닐]-2-메틸-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 180 6-메톡시-{4-[1-(4'-플루오로페닐)에틸]-2R,5S-디메틸-피페라지닐}-2-메틸-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드; 181 2-{5-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-6-메톡시-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
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  45. 제1항에 있어서,
    1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드 (화합물 15);
    1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드 (화합물 33);
    1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드 (화합물 57);
    1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살리카미드 (화합물 59);
    1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N-메틸-글리옥살리카미드 (화합물 77);
    1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-N,N-디메틸 글리옥살리카미드 (화합물 89);
    1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-모르폴린아미드 (화합물 96); 및
    1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-디메틸 피페라지닐)]-인돌-5-카복스아미드-3-글리옥살산-모르폴린아미드 (화합물 100)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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