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CN118546081A - 一类肉桂酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

一类肉桂酰胺衍生物及其应用 Download PDF

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CN118546081A
CN118546081A CN202311374162.7A CN202311374162A CN118546081A CN 118546081 A CN118546081 A CN 118546081A CN 202311374162 A CN202311374162 A CN 202311374162A CN 118546081 A CN118546081 A CN 118546081A
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CN
China
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group
compound
alkyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
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Application number
CN202311374162.7A
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张翱
卢伟强
曾若晴
赵玉淼
丁春勇
罗剑
宋子兰
刘明耀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China Normal University
Shanghai Jiao Tong University
Original Assignee
East China Normal University
Shanghai Jiao Tong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一类肉桂酰胺衍生物及其应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗GPR183相关疾病方面的用途。

Description

一类肉桂酰胺衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一类肉桂酰胺衍生物及其应用。
背景技术
G蛋白偶联受体183(GPR183)，也称为Epstein-Barr病毒诱导基因2(EBI2)，于1993年首次被鉴定为在EBV感染细胞中高水平表达的淋巴细胞特异性GPCR。2011年，羟基胆固醇(氧甾醇)被确定是GPR183的内源性激动剂，其中7α,25-二羟基胆固醇(7α,25-OHC)是最有效的内源性配体。随后，GPR183被确定为一种趋化受体，其中7α,25-二羟基胆固醇是一种有效的内源性配体，这一发现与GPR183在白细胞中的高表达以及其差异表达对于B细胞在淋巴器官内的准确定位十分重要的观察结果密切相关。GPR183这一靶点的药理学意义源于其本身及其内源性配体在多种疾病中的作用，如B细胞恶性肿瘤、炎症/自身免疫性疾病和代谢疾病。GPR183的激活在体液免疫反应中起着至关重要的作用，许多自身免疫性疾病均与GPR183的生理功能有直接或间接的联系，GPR183的激动剂和拮抗剂对进一步阐释其生物功能以及在多种疾病治疗中的作用具有重要价值。2014年，通过高通量筛选和结构优化，小分子化合物NIBR189被确定为首个GPR183的拮抗剂，对激动剂诱导的GPR183的活化显示了较强的抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗GPR183相关疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物，
其中，环A为饱和或不饱和的含1、2或3个N的4-10元杂环烷基；
n选自下组：0、1、2、3；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基-(C＝O)-NH-、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氨基；
Y为直键或C1-C5亚烷基；
当Y为直键，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基；或者，R4和R5与其相连的苯基碳一起形成取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基或取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
当Y为C1-C5亚烷基，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基；或者，R4和R5与其相连的苯基碳一起形成取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基或取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
R’选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基-(C＝O)-NH-，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氨基；
m选自下组：1、2、3；
附加条件是：所述化合物不是
在另一优选例中，R4和R5与其相连的苯基碳一起形成取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基。
在另一优选例中，R4和R5与其相连的苯基碳一起形成取代的含1个N和1个S的5元杂芳基，所述取代指被选自下组的基团取代：-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2。
在另一优选例中，所述含1个N和1个S的5元杂芳基为
在另一优选例中，选自下组：
在另一优选例中，环A为选自下组的环结构：单环、并环、桥环、螺环。
在另一优选例中，环A为饱和的含2个N的4-8元杂环烷基，且环A为单环；
n为0；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、卤素；
Y为直键，T为为
X1、X2、X3各自独立地选自下组：N、CR6、C(R6)2、NR6、S、O；
各R6独立地选自下组：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基。
在另一优选例中，表示含其结构为不饱和结构或者为芳香性结构。
在另一优选例中，环A为
在另一优选例中，选自下组：
在另一优选例中，环A为饱和的含2个N的6-10元杂环烷基，且环A为桥环；
n为0；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、卤素；
Y为直键，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，环A为
在另一优选例中，环A为饱和的含1个N的4-8元杂环烷基，且环A为单环；
n选自下组：0、1、2、3；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、卤素；
Y为C1-C5亚烷基，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基；
R’选自下组：氢、卤素；
m选自下组：1、2、3。
在另一优选例中，环A为
在另一优选例中，n为0，Y为C1-C3亚烷基，T为
R’为卤素；
m选自下组：1、2、3。
在另一优选例中，环A为饱和的含2个N的4-8元杂环烷基，且环A为单环；
n为0；
各R1、R2、R3各自独立地为卤素；
Y为直键，T为为
X1、X2、X3各自独立地选自下组：N、CR6、C(R6)2、NR6、S、O；
各R6独立地选自下组：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基。
在另一优选例中，环A为
在另一优选例中，选自下组：
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述化合物。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗GPR183相关疾病。
在另一优选例中，所述药物用于抑制GPR183活性。
在另一优选例中，所述GPR183相关疾病选自下组：肿瘤、炎症、自身免疫病、代谢疾病、疼痛、细菌感染疾病、病毒感染疾病。
在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：B细胞恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、透明细胞肾细胞癌、前列腺癌、喉鳞状细胞癌、头颈癌、非小细胞肺癌。
在另一优选例中，所述炎症选自下组：炎症性肠病、骨关节炎、非酒精性脂肪肝、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、肺炎、慢性鼻窦炎、心肌炎、肾炎。
在另一优选例中，所述自身免疫病选自下组：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性脑脊髓炎、白癜风、Ⅰ型糖尿病、慢性萎缩性胃炎、多发性硬化、急性特发性多神经炎。
在另一优选例中，所述代谢疾病选自下组：肥胖、糖尿病、血脂异常、骨质疏松症、坏血病。
在另一优选例中，所述疼痛为神经性疼痛。
在另一优选例中，所述细菌感染疾病选自下组：肺结核、猩红热、化脓性脑膜炎。
在另一优选例中，所述病毒感染疾病选自下组：新冠病毒、流感病毒、麻疹、腮腺炎、病毒性肝炎。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是实验实施例3所得代表性化合物S10和NIBR189在GPR183上的抑制活性结果，(a)Glosensor cAMP测试体系下S10的活性测试结果；(b)CRE报告基因测试体系下S10的活性测试结果；(c)Glosensor cAMP测试体系下NIBR189的活性测试结果；(d)CRE报告基因测试体系下NIBR189的活性测试结果。
图2是实验实施例4所得代表性化合物S10对hERG钾离子通道抑制作用。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过结构优化意外地制备得到一种具有更强GPR183抑制活性、更优药代动力学性能的式I化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3-8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“杂环基”或者“杂环烷基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂环基，包括(但并不限于)如下基团：
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6-10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“3-6元杂芳基”是指含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子以及1-5个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“氘代”是指被氘取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
在本发明中，术语1-6指1、2、3、4、5或6。其他类似术语各自独立地具有类似含义。术语“多个”指2-6个，如2、3、4、5或6个。
应理解，当某一基团同时存在于化合物的多个不同位置时，其在各位置的定义是相互独立的，可以相同也可以不同。亦即，术语“选自下组：”与术语“各独立地选自下组：”具有相同含义。
化合物
本发明通过并环策略和氟取代等药物化学技术，设计合成了一类新型肉桂酰衍生物，该类化合物表现出优于NIBR189的抑制活性，以及更好的药代性质，具有进一步开发潜力。
具体地，本发明提供了一种化合物，所述化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物，
其中，各基团如上文定义。
在另一优选例中，所述的化合物中，环A、R1、R2、R3、n、m、R4、R5、Y、T、R’中任一个分别独立地为本发明所述具体化合物中所对应的基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
应理解，本发明各实施例具体地描述了本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明所述化合物。
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)相比于NIBR189，本发明化合物具有更优GPR183抑制活性，更优药代动力学性质；
(2)本发明化合物能够有效抑制T细胞的迁移与活化。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例1化合物S1的制备：
化合物1-2的合成
将化合物1-1(10.0g，44.05mmol)和1-叔丁氧羰基-哌嗪(8.2g，44.05mmol)以及2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(55.7g，147mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺80毫升中。另取三乙胺(37ml，267mmol)于室温下缓慢加入搅拌中的溶液，加样完毕后在室温下搅拌。反应6小时后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到粉红色粉末状固体1-2。
化合物1-3的合成
将化合物1-2(4.0g，10.12mmol)溶于45ml盐酸的1，4-二氧六环溶液中，室温下搅拌。反应两小时后，将反应液抽滤，滤饼用1，4-二氧六环溶液洗涤后放置于干燥箱中进行干燥，最终得到灰白色粉末状固体1-3。
化合物S1的合成
将化合物1-3(80mg，0.27mmol)和1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(47mg，0.27mmol)以及2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(124mg，0.33mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺3毫升中。另取N-甲基吗啉(150μl，1.35mmol)逐滴缓慢滴加到搅拌中的溶液中，加样完毕后在室温下搅拌。反应3小时后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到粉白色粉末状固体S1。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.74(s,1H),7.64(d,J＝15.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.13(d,J＝3.1Hz,1H),6.86(d,J＝15.4Hz,1H),6.54(d,J＝3.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.82-3.46(m,8H).
制备实施例2化合物S2的制备：
将底物1-4更换为2-甲基苯并咪唑-5-羧酸，化合物S2的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ7.64(d,J＝15.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,3H),6.86(d,J＝15.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.88-3.57(m,8H).
制备实施例3化合物S3的制备：
将底物1-4更换为2-巯基-5-苯并咪唑羧酸，化合物S3的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ7.62(d,J＝15.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.36-7.31(m,4H),7.31-7.27(m,1H),6.89(d,J＝15.1Hz,1H),3.88-3.32(m,8H).
制备实施例4化合物S4的制备：
将底物1-4更换为苯并噻唑-6-羧酸，化合物S4的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ9.11(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.65(d,J＝15.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝15.3Hz,1H),3.96-3.46(m,8H).
制备实施例5化合物S5的制备：
将底物1-4更换为2,2-二氟苯并二氧戊环-5-羧酸，化合物S5的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.65(d,J＝15.3Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(tt,J＝5.0,1.5Hz,2H),7.12(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.85(d,J＝15.4Hz,1H),3.73(m,8H).
制备实施例6化合物S6的制备：
将底物1-4更换为2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，化合物S6的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.78(s,1H),7.69(s,2H),7.61(s,2H),7.49(d,J＝15.2Hz,1H),7.32(d,J＝15.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.98(s,2H),3.81-3.45(m,8H).
制备实施例7化合物S7的制备：
将底物1-4更换为3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，化合物S7的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ8.28(s,1H),7.70-7.55(m,2H),7.54-7.47(m,3H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.86(d,J＝15.4Hz,1H),4.11-3.58(m,8H),2.34(d,J＝1.1Hz,3H).
制备实施例8化合物S8的制备：
将底物1-4更换为2-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，化合物S8的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ8.35(s,1H),7.64(d,J＝15.4Hz,1H),7.55-7.48(m,3H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝15.5Hz,1H),6.25(s,1H),3.99-3.56(m,8H),2.47(s,3H).
制备实施例9化合物S9的制备：
将底物1-4更换为1H-吲哚-6-羧酸，化合物S9的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ8.63(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.86(d,J＝15.3Hz,1H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),3.73(m,8H).
制备实施例10化合物S10的制备：
将底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S10的合成步骤同化合物S1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,4H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝15.4Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),3.83-3.44(m,8H).
制备实施例11化合物S11的制备：
将底物1-4更换为2-三氟甲基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S11的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(d,J＝15.3Hz,1H),4.04-3.36(m,8H).
制备实施例12化合物S12的制备：
化合物12-2的合成
将化合物1-1(150mg，0.66mmol)与化合物12-1(140mg，0.66mmol)以及HATU(836mg，2.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺3毫升中。将三乙胺(556μl，4mmol)于室温下缓慢加入搅拌中的溶液，加样完毕后在室温下搅拌。反应6小时后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到白色粉末状固体12-2。
化合物12-3的合成
将化合物12-2(111mg，0.264mmol)溶于2毫升二氯甲烷，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应2小时后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得白色固体12-3。
化合物S12的合成
将化合物12-3(157mg，0.49mmol)溶于无水二氯甲烷3毫升中，冰浴搅拌。将三乙胺(613μl，4.42mmol)在冰浴下缓慢加入搅拌中的溶液。搅拌两分钟后，缓慢逐滴加入4-甲氧基苯甲酰氯(100μl，0.74mmol)。反应半小时后，将溶液抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后烘干，得到白色固体S12。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.69(d,J＝15.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(d,J＝15.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.46(s,1H),3.84(s,3H),3.52(s,1H),3.05(s,1H),2.04(s,2H),1.94(s,2H),1.65(s,1H).
制备实施例13化合物S13的制备：
将底物12-1更换为2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯，化合物S13的合成步骤同化合物S12。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61(d,J＝5.8Hz,1H),7.59-7.54(m,4H),7.52(d,J＝10.9Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),7.24-6.95(m,3H),4.81-3.92(m,3H),3.84(s,3H),3.83-3.57(m,3H),2.08(s,3H),1.88(s,1H).
制备实施例14化合物S14的制备：
将底物12-1更换为(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物S14的合成步骤同化合物S12。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝15.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝15.6Hz,1H),6.37(s,1H),4.50(s,1H),3.94(s,1H),3.86(t,J＝1.5Hz,3H),3.76(s,1H),3.68-3.40(m,2H),3.16(s,1H),1.97(d,J＝13.1Hz,2H),1.87-1.66(m,2H).
制备实施例15化合物S15的制备：
化合物15-3的合成
将化合物15-1(300mg，1.08mmol)和对甲氧基苯胺(172mg，1.40mmol)以及六氟磷酸[(二甲胺基)氯亚甲基]二甲基铵(362mg，1.29mmol)溶于无水乙腈3毫升中，室温下搅拌，然后将1-甲基咪唑(309mg，3.76mmol)缓慢加入搅拌中的溶液中。反应3小时后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到红色油状液体15-3。
化合物15-4的合成
将化合物15-3(188mg，0.49mmol)溶解于2ml盐酸的甲醇溶液中室温下反应2小时后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱得深紫色固体15-4。
化合物S15的合成
将化合物15-4(139mg，0.49mmol)与化合物1-1(133mg，0.59mmol)及HATU(619mg，1.63mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺3毫升中。将三乙胺(412μl，2.96mmol)于室温下缓慢加入搅拌中的溶液，加样完毕后在室温下搅拌。反应6小时后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到白色粉末状固体S15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝4.5Hz,1H),7.73(t,J＝10.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.41-7.31(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.68(s,1H),4.38(dd,J＝45.0,13.5Hz,1H),3.71(d,J＝2.3Hz,3H),3.67-3.48(m,1H),3.27(d,J＝6.8Hz,1H),2.67(d,J＝14.1Hz,2H),2.28(s,1H),1.88(s,1H),1.49-1.29(m,1H).
制备实施例16化合物S16的制备：
将底物15-1更换为2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酸，化合物S16的合成步骤同化合物S15。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.91(s,1H),7.58(d,J＝16.2Hz,1H),7.48(t,J＝9.2Hz,4H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.91-6.87(m,2H),6.84(s,1H),4.85(d,J＝14.0Hz,1H),4.19(d,J＝11.5Hz,1H),3.80(d,J＝2.2Hz,3H),3.14(s,1H),2.81-2.44(m,2H),1.93(s,2H),1.52(s,2H).
制备实施例17化合物S17的制备：
化合物17-1的合成
将氟代膦酰基乙酸酯(257mg，1.20mmol)在氩气保护下缓慢滴加到搅拌的氢化钠(55％油状分散液，1.2mmol)在无水四氢呋喃2毫升的悬浮液中。滴加完毕后，反应液在0℃下搅拌15分钟。随后对溴苯甲醛(185mg,1.00mmol)在无水四氢呋喃2毫升中的溶液缓慢滴加到搅拌中的反应液中，并在0℃下再搅拌30分钟。将反应回流过夜并冷却至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到化合物17-1。
化合物17-2的合成
将化合物17-1(355mg，1.30mmol)溶解于无水乙腈1毫升中，随后滴入4MHCl(0.49ml，1.95mmol)，滴加完毕后，将反应液在80℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到化合物17-2。
化合物S17的合成
将化合物17-2(123mg，0.50mmol)与化合物17-3(124mg，0.50mmol)及HATU(619mg，1.63mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺3毫升中。将三乙胺(412μl，2.96mmol)于室温下缓慢加入搅拌中的溶液，加样完毕后在室温下搅拌。反应6小时后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再经过无水硫酸钠干燥。收集有机相，浓缩后经柱层析梯度洗脱得到白色粉末状固体S17。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ9.23(s,1H),8.06-7.93(m,2H),7.79(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.66-7.49(m,2H),7.42-7.22(m,2H),6.92(s,1H),4.02-3.19(m,8H).
制备实施例18化合物S18的制备：
将底物17-3更换为N-(对甲氧基苯基)-2，2-二氟-4-哌啶乙酰胺，化合物S18的合成步骤同化合物S17。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.90-7.65(m,2H),7.66-7.51(m,2H),7.44-7.24(m,2H),6.92(t,J＝1.2Hz,2H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),5.88(s,1H),3.76(s,3H),3.72(dd,J＝10.8,8.1Hz,2H),3.60(dd,J＝10.9,8.2Hz,2H),2.47(s,J＝8.3Hz,1H),2.24(dt,J＝10.9,8.1Hz,2H),1.74(dt,J＝10.8,8.2Hz,2H).
制备实施例19化合物S19的制备：
将底物17-3更换为1-甲基-5-吲哚甲酸，化合物S19的合成步骤同化合物S17。1HNMR(500MHz,chloroform-d)δ7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.40-7.34(m,2H),6.92(s,1H),6.30-6.26(m,1H),3.85-3.75(m,8H),3.69(s,3H).
制备实施例20化合物S20的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S20的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.80(m,3H),7.69(s,2H),7.52(d,J＝15.4Hz,1H),7.37-7.23(m,5H),3.78-3.56(m,8H).
制备实施例21化合物S21的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S21的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.80-7.76(m,3H),7.69(s,2H),7.58(d,J＝15.4Hz,1H),7.44(d,J＝15.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),3.80(br,2H),3.64-3.57(m,6H).
制备实施例22化合物S22的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-氰基苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S22的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.69(s,2H),7.57(d,J＝15.3Hz,1H),7.46(d,J＝15.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(s,1H),3.79(s,2H),3.64(s,2H),3.56(s,4H).
制备实施例23化合物S23的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S23的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.73(m,3H),7.69(s,2H),7.56-7.42(m,3H),7.37-7.26(m,3H),3.78(s,2H),3.66-3.60(m,2H),3.56(s,4H).
制备实施例24化合物S24的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S24的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(t,J＝1.0Hz,2H),7.56-7.54(m,1H),7.49-7.43(m,2H),6.76(d,J＝1.3Hz,1H),6.74(d,J＝1.3Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),6.60(s,2H),3.76-3.71(m,4H),3.69-3.65(m,4H),2.98(s,6H).
制备实施例25化合物S25的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S25的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74(d,J＝10.1Hz,3H),7.59(d,J＝15.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝15.8Hz,1H),3.76(s,8H).
制备实施例26化合物S26的制备：
将底物1-1更换为(E)-3-(4-(3-氟丙氧基)苯基)丙烯酸，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S26的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),6.60(s,2H),4.55(dt,J＝46.3,5.0Hz,2H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.82-3.66(m,8H),2.22-1.93(m,2H).
制备实施例27化合物S27的制备：
将底物15-1更换为2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酸，底物15-2更换为苯并[d]噻唑-2,6-二胺，化合物S27的合成步骤同化合物15。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ9.08(s,1H),8.34(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(dd,J＝15.6,0.7Hz,1H),6.57(s,2H),6.53(d,J＝15.6Hz,1H),3.73-3.59(m,4H),2.84(tt,J＝20.9,7.2Hz,1H),2.02(ddt,J＝12.4,9.8,7.4Hz,2H),1.79(ddt,J＝12.4,9.7,7.5Hz,2H).
制备实施例28化合物S28的制备：
将底物15-1更换为2-(1-(叔丁氧羰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)乙酸，底物15-2更换为苯并[d]噻唑-2,6-二胺，化合物S28的合成步骤同化合物15。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ9.29(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),6.66(d,J＝15.6Hz,1H),6.57(s,2H),3.97–3.83(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.65(ddd,J＝12.5,10.1,7.4Hz,1H),2.73-2.57(m,3H),2.07-1.93(m,1H),1.90-1.72(m,1H).
制备实施例29化合物S29的制备：
将底物1-叔丁氧羰基-哌嗪替换为1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S29的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.44(m,1H),7.44-7.42(m,1H),6.65(d,J＝15.6Hz,1H),6.60(s,2H),3.76-3.58(m,5H),3.58-3.46(m,2H),3.40(dd,J＝7.5,6.8Hz,1H),1.94-1.80(m,2H).
制备实施例30化合物S30的制备：
将底物1-叔丁氧羰基-哌嗪替换为2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，底物1-4更换为2-氨基苯并噻唑-6-羧酸，化合物S30的合成步骤同化合物S1。1HNMR(500MHz,chloroform-d)δ7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.45(dt,J＝15.6,0.6Hz,1H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),6.60(s,2H),4.16(qt,J＝7.7,5.8Hz,1H),3.72-3.64(m,1H),3.61(dd,J＝12.5,5.9Hz,1H),3.54-3.43(m,2H),3.35(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),3.27-3.16(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.24(d,J＝7.7Hz,3H).
制备实施例31化合物S31的制备：
将底物1-4更换为2-(甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，化合物S31的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.40(m,2H),7.07(q,J＝4.3Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),3.77-3.70(m,4H),3.70-3.64(m,4H),3.00(d,J＝4.2Hz,3H).
制备实施例32化合物S32的制备：
将底物1-4更换为2-(乙基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，化合物S32的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.40(m,2H),7.19(t,J＝3.3Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),3.80-3.70(m,4H),3.70-3.63(m,4H),3.57(qd,J＝6.0,3.4Hz,2H),1.30(t,J＝6.0Hz,3H).
制备实施例33化合物S33的制备：
将底物1-4更换为2-(异丙基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，化合物S33的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.42(m,2H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),6.16(d,J＝6.2Hz,1H),4.04(dp,J＝6.4,5.4Hz,1H),3.80-3.70(m,4H),3.70-3.62(m,4H),1.25(d,J＝5.3Hz,6H).
制备实施例34化合物S34的制备：
将底物1-4更换为2-(叔丁基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，化合物S34的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.41(m,2H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),5.85(s,1H),3.76-3.72(m,4H),3.69-3.63(m,4H).
实验实施例1.化合物对GPR183抑制活性评价
1、实验目的：
通过Glosensor cAMP检测方法，筛选出能够有效抑制GPR183活性的化合物
2、测试方法：
提前一天用6cm皿接种第二天准备转染的HEK293细胞，接种原则为保证第二天的细胞密度为80-90％；次日，用无血清DMEM培养基将待转染质粒GPR183和pGloSensorTM-22FcAMP以1:1的比例进行转染，转染试剂PEI的体积与转染质粒总量之比为3:1,其中6cm皿的质粒转染总量为2ug；5-6h后，倒掉转染液，用1 x PBS洗一次，加入有血清的DMEM培养基培养过夜，让质粒充分表达；过夜培养后，弃去培养基，1 x PBS洗一次，加入500ul胰酶消化30s，吸净胰酶，加入3ml CO2非依赖培养基重悬细胞，之后避光条件下加入GloSensor底物(Promega)，混合均匀，使底物与细胞充分接触。细胞悬液混合均匀后，将细胞均匀的铺到384孔板中，每孔30ul细胞悬液。若是检测激动剂，对于偶联Gi的受体，将forskolin与不同浓度梯度的激动剂7α,25-OHC 1：1混合，之后将30ul混合溶液加入已经读完本底的384孔板中；若是检测拮抗剂，对于偶联Gi的受体，先将15ul不同浓度梯度的拮抗剂加入细胞悬液里孵育20min，之后再加入forskolin与激动剂EC80的混合液。使用LUMIstar Omega化学发光酶标仪定量发光强度；
3、实验结果见表1。
表1细胞活性测试结果
化合物编号 GPR183 IC50(nM)
S1 B
S4 B
S5 B
S7 C
S8 B
S9 B
S10 A
S11 B
S14 C
S15 C
S16 B
S21 C
S23 C
NIBR189 B
在上述测试方法中筛选本发明的选定化合物，在上表中将结果归纳为A、B和C组。在本文中，“A”组是指IC50值在＞0.1nM且≤2nM，“B”组是指IC50值在＞2nM且≤10nM，“C”组是指IC50值在＞10nM且≤100nM。
实验实施例2.体内药代动力学试验
1、实验目的：
本实验旨在考察本发明化合物在小鼠灌胃及静脉注射下的药代动力学特征
2、测试方法：
6只小鼠分为两组，分别灌胃和尾静脉注射给予受试化合物，静脉注射组于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h；灌胃组于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h脸颊采集血样约0.05ml。采用LC-MS/MS法测定小鼠血浆样本中受试化合物的浓度，用WinNolin软件计算药代动力学参数。
3、实验结果见表2。
表2化合物与NIBR189在小鼠体内的PK性质比较
4、实验结论
本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学特征，与阳性化合物NIBR189相比，静脉给药条件下，代表性化合物S10的血浆暴露量(AUC0-∞)远远高于NIBR189(1918vs966hr*ng/ml)，清除率远远低于NIBR189(523vs 1038ml/hr/kg)。同样的，在灌胃给药条件下，代表性化合物S10的血浆暴露量(AUC0-∞)远远高于NIBR189(4092vs 2070hr*ng/ml)，半衰期也稍长于NIBR189。因此，代表性化合物S10的药代动力学特性优于NIBR189。
实验实施例3.代表性化合物S10对GPR183的抑制活性评价
1、实验目的：
通过Glosensor cAMP和CRE报告基因检测方法，测试代表性化合物S10在GPR183上的抑制活性
2、测试方法：
(1)Glosensor cAMP检测方法：
同上。
(2)CRE报告基因检测方法：
提前一天用6cm皿接种第二天准备转染的HEK293细胞，接种原则为保证第二天的细胞密度为80-90％；次日，用无血清DMEM培养基将待转染质粒GPR183和CRE报告基因质粒以1:1的比例进行转染，转染试剂PEI体积与转染质粒总量之比为3:1,其中6cm皿的质粒转染总量为2ug；5-6h后，倒掉转染液，用1 x PBS洗一次，胰酶消化后，用完全培养基重悬成细胞密度为30万/ml的细胞悬液，接种于96孔板，100ul/孔，待细胞贴壁后，先用不同浓度的拮抗剂孵育20min，之后加入一定浓度的激动剂7α,25-OHC与forskolin混合溶液孵育4h，孵育结束后每孔加入100ul萤火虫萤光素酶报告基因细胞裂解液，放于-80℃过夜；次日，从-80℃取出加了裂解液的板子，放在摇床上120r化冻40min，之后置于高速冷冻离心机上3700rpm，常温离心10min，离心结束后吸取35ul上清液铺于384孔板内，加入35ul荧光素底物，立即放入LUMIstar Omega化学发光酶标仪中读值。
3、实验结果见图1。
4、实验结论
在Glosensor cAMP测试体系和CRE报告基因测试体系中，相比于NIBR189,代表性化合物S10均表现出更强效的GPR183抑制活性。
实验实施例4.代表性化合物S10的hERG钾离子通道作用测试
1、实验目的：
本实验旨在考察代表性化合物S10可能存在的hERG钾离子通道毒性。
2、测试方法：
对化合物的hERG钾离子通道作用测试采用全自动膜片钳Qpatch检测技术。将CHO-hERG细胞培养至细胞密度为60～80％时移走培养液，用7mL PBS洗涤后用胰蛋白酶处理。消化完全后加入培养液中和，然后离心并吸走上清液，随后加入培养基重新悬浮。然后用Bravo仪器稀释化合物，得到六种不同浓度的DMSO溶液。(DMSO含量不超过0.2％，在此浓度下DMSO对hERG钾通道没有影响)，随后配制溶液(包括细胞内液与细胞外液)。
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫秒并维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录两分钟后给予细胞外液记录五分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，基于阳性对照化合物3μL Cisapride。每个浓度至少测试两个细胞(n≥2)。
3、实验结果见图2。4、实验结论
在hERG钾离子通道作用试验中，化合物S10的hERG IC50值为8.71μM，优于此前文献(WO2023066190)所报道的NIBR189(hERG IC50＝1.6μM)。因此，与NIBR189相比，化合物S10具有更低的hERG毒性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物，
其中，环A为饱和或不饱和的含1、2或3个N的4-10元杂环烷基；
n选自下组：0、1、2、3；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基-(C＝O)-NH-、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氨基；
Y为直键或C1-C5亚烷基；
当Y为直键，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基；或者，R4和R5与其相连的苯基碳一起形成取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基或取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
当Y为C1-C5亚烷基，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基；或者，R4和R5与其相连的苯基碳一起形成取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基或取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
R’选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基-(C＝O)-NH-，所述取代独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氨基；
m选自下组：1、2、3；
附加条件是：所述化合物不是
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，
环A为饱和的含2个N的4-8元杂环烷基，且环A为单环；
n为0；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、卤素；
Y为直键，T为为
X1、X2、X3各自独立地选自下组：N、CR6、C(R6)2、NR6、S、O；
各R6独立地选自下组：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基。
3.如权利要求2所述化合物，其特征在于，选自下组：
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，
环A为饱和的含2个N的6-10元杂环烷基，且环A为桥环；
n为0；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、卤素；
Y为直键，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基。
5.如权利要求1所述化合物，其特征在于，
环A为饱和的含1个N的4-8元杂环烷基，且环A为单环；
n选自下组：0、1、2、3；
各R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、卤素；
Y为C1-C5亚烷基，T为R4和R5各自独立地选自下组：H、C1-C6烷氧基；
R’选自下组：氢、卤素；
m选自下组：1、2、3。
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，
环A为饱和的含2个N的4-8元杂环烷基，且环A为单环；
n为0；
各R1、R2、R3各自独立地为卤素；
Y为直键，T为为
X1、X2、X3各自独立地选自下组：N、CR6、C(R6)2、NR6、S、O；
各R6独立地选自下组：氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、＝O、羟基、巯基、氨基。
7.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述化合物。
9.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗GPR183相关疾病。
10.如权利要求9所述用途，其特征在于，所述GPR183相关疾病选自下组：肿瘤、炎症、自身免疫病、代谢疾病、疼痛、细菌感染疾病、病毒感染疾病。
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