KR100735904B1

KR100735904B1 - 한방 건조엑스 함유 정제 조성물 및 그를 이용한 한방건조엑스 함유 정제의 제조방법

Info

Publication number: KR100735904B1
Application number: KR1020050070540A
Authority: KR
Inventors: 정태능; 안흥만; 구본철; 남기준
Original assignee: 주식회사 드림파마
Priority date: 2005-08-02
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2007-07-04
Anticipated expiration: 2025-08-02
Also published as: KR20070065458A

Abstract

본 발명은 한방 엑스 분말 50 중량% 이상을 필수성분으로 함유하는 한방 건조 엑스 함유 정제 조성물 및 상기 조성물을 물 또는 유기용매를 첨가하지 않고 직접타정하여 제조하는 한방 건조 엑스 함유 정제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 한방 건조 엑스 함유 정제 조성물은 한방 건조엑스 50 중량% 이상에 유당 2∼10중량%, 미결정셀룰로오스 10∼25중량%, 실리콘디옥사이드 0.2∼5.0중량% 및 전젤라틴화 전분 1∼10중량%로 배합되는 것으로, 혼합물의 유동성, 타정성 및 붕해력을 향상시킴으로써, 제조 시 물 또는 유기용매를 첨가하지 않고 직접타정하여 정제를 제조할 수 있으며, 상기 제조방법에 의하여 제조된 정제는 종래의 습식과립법으로 제조된 정제보다 0.5∼0.6배의 크기로 제조 가능하여 복용시 정제의 크기가 커서 환자가 느끼는 복용의 불편함을 감소시킬 수 있고, 정제의 붕해성이 양호한 고(高)함유량의 한방 건조 엑스 함유 정제로서 복용수ㆍ양을 줄일 수 있다.

한방 건조엑스, 습식과립법, 직접타정법, 정제, 붕해시간

Description

한방 건조엑스 함유 정제 조성물 및 그를 이용한 한방 건조엑스 함유 정제의 제조방법{TABLET COMPOSITION CONTAINING EXTRACT OF NATURAL HERBAL PLANTS AND ITS MANUFACTURING PROCESS}

본 발명은 한방 건조엑스 50 중량% 이상에 유당, 미결정셀룰로오스, 실리콘디옥사이드 및 전젤라틴화 전분을 적정량으로 배합하여, 수분에 대한 안정성이 확보된 한방 건조엑스 함유 정제 조성물 및 상기 조성물을 직접타정하여 종래의 정제의 크기보다 0.5 ∼ 0.6배의 크기로 제조되고, 함량 안정성 및 붕해도가 우수한 한방 건조엑스 함유 정제의 제조방법에 관한 것이다.

방기황기탕은 "금궤요략"에 수재된 처방으로 방기(防己), 감초(甘草), 백출(白朮), 황기(黃耆), 생강(生畺), 대추(大棗)의 생약을 주요 성분으로 하는 탕제로서, 1) 세포에 영양이 부족하여 간질(間質)에 정상적으로 있어야 할 수분이 필요이상으로 피부로 배출되거나, 2) 신장으로 배출되어야 할 불순물이 신장기능이 약해서 신장으로 배설되지 못하고 피부로 배설되어 땀이 쉴 새 없이 나고, 3) 땀이 많이 나서 체열이 빠져나가 추위를 많이 타고, 4) 저항력이 약해짐으로 각종 염증에 잘 이환되는 증세에 대하여 우수한 효능을 갖는다. 즉, 이러한 증세에 대하여, 방기황기탕은 세포에 영양공급을 증진하고, 피부의 장력(張力)을 강화하고, 신장기능을 강화하여, 한출(汗出)을 억제함으로써 면역능력을 증강시키고, 체열(體熱)의 발산을 완화하고, 혈액순환을 촉진한다.

방풍통성산(防風通聖散)은 중국의 "의명대론"과 한국의 "동의보감"등에 기록되어 있는 처방으로서, 활석 7∼8g, 감초 3.8∼4.5g, 석고ㆍ황금ㆍ길경 각각 3g, 방풍ㆍ당귀ㆍ청궁ㆍ적작약ㆍ대황ㆍ마황ㆍ박하ㆍ연교ㆍ망초 각각 2g, 형개ㆍ백출ㆍ치자 각각 1.5∼2.0g로 구성되어 있다. 상기 방풍통성산은 자가중독물이 쌓여 있는 것을 피부, 비뇨기 및 소화기를 통하여 배설하고 해독하는 데 유용하며, 비만성졸중 체질에 사용되는 경우가 많고, 체내의 식독ㆍ수독ㆍ풍독ㆍ열독 등에도 처방된다. 이외에도 비만증ㆍ습관성변비ㆍ고혈압ㆍ만성신장염ㆍ단독ㆍ치질ㆍ축농증ㆍ당뇨병 등에도 응용될 수 있다고 기록되어 있다.

그러나 상기 일례를 포함하는 통상의 한방 약제는 그 효능이 우수하다 할지라도 복용방법이 불편하고 거부감이 있어 한방 약제의 복용 편리성에 대한 연구가 시급하다.

일반적으로 한방엑스 또는 생약엑스 또는 천연물에서 유래하는 엑스를 함유하는 정제의 제조방법으로는 유동층 조립법이 주로 채용되지만 이들 엑스의 함유율이 높은 것을 만들려고 하면 이들 엑스의 높은 흡수성 때문에 유동이 저하하는 문제점이 있다.

일본국특허 공개번호 제평5-95988호에는 유동층조립법을 개선하는 방법이 기술되어 있지만, 특수한 기계(부유선회유동형 유동층조립기)를 사용하는 방법으로 범용성이 높다고는 할 수 없다.

한편, 교반조립 방법에서 있어서도 통상의 물의 투입법에서는 이들 엑스가 급격하게 물을 흡수하여 덩어리형 또는 니형(泥形)으로 되어 버려 조립이 곤란하다.

일본국특허 공개번호 제2000-119190호에서는 한방엑스 또는 생약엑스 또는 천연물에서 유래하는 엑스를 함유하는 조립물을, 규산칼슘을 사용하여 고속 교반조립하는 방법을 공지하고 있으나, 상기 방법은 고속교반조립기를 사용하여, 이들 엑스와 규산칼슘을 혼합한 후, 이 혼합물에 물을 스프레이 하는 방법으로 엑스가 급격하게 흡수되는 것을 방지하기 위해, 매우 저속으로 물을 스프레이 해야 하므로, 조립에 소요되는 시간이 길다.

현재 시판되는 정제는 한방엑스 분말을 함유하는 소직경(小直徑)의 조립물(造粒物)을 형성한 다음, 이 조립물을 포함하는 정제 조성물의 혼합 분말을 타정하여 정제를 형성하는 타정 방법으로 제조된다.

그러나, 상기 조립물을 통해 정제를 제조하는 방법에서, 특히 한방 엑스 분말을 함유하는 조립물을 제조하는 경우, 건식 파쇄 조립법, 습식 압출 조립법, 유동층 조립법 등이 이용되나, 한방 엑스 분말의 높은 흡수성 때문에 물을 첨가하면 엑스 분 말의 결합력이 높아져 큰 괴상(塊狀)이 되기 쉽다. 그러므로 제조 시, 물의 첨가량 및 속도를 정밀하게 제어하는 고도의 기술 및 설비 등이 요구된다. 또한, 습식 압출 조립법에서는 에탄올, 이소프로필알콜 등의 유기용매를 사용하기 때문에 최종 제형 내 잔류하는 용매를 제거 해야하는 문제가 있고, 상기 유동층 조립법에서는 조립 공정 중에 조립물의 함수율(含水率)을 좁은 범위 내에서 제어해야 하기 때문에 제조 시간이 길어지는 문제점이 있다.

따라서, 한방엑스 분말을 함유하는 정제를 제조하기 위해서는 상기 한방엑스 분말 고유의 높은 흡수성을 제어해야 한다. 이에, 제조 시의 취급성 등을 고려하여 물을 첨가하지 않고, 한방 엑스 분말을 포함하는 정제 조성물의 혼합 분말을 직접 타정하여 정제를 얻는 직접 분말 타정법이 바람직한 대안으로 제시되었다.

그러나, 상기 직접 분말 타정법을 이용하여 제조한 정제에서는 한방엑스 분말의 결합성이 강하고, 아울러, 물의 침투성이 나쁘기 때문에 팽윤성이 있는 일반적인 붕괴제(disintegrator)의 효과가 낮게 나타나므로 붕괴 시간이 길어져, 용출성이 저하되어 실용적으로 우수한 정제를 얻을 수 없다.

또한, 이러한 문제를 해결하기 위해서는 정제 중 엑스 분말의 함유량을 감소시키거나, 다량의 부형제, 붕괴제 또는 결합제 등을 첨가하는 방법 등이 시도된 바 있으나, 이러한 방법 역시 정제의 대형화가 초래되고, 고가인 붕괴제를 이용하기 때문에 제조 비용이 상승한다는 문제점이 있다.

국제공개특허번호 제2004-6945호에는 한방 엑스 분말을 함유하는 정제의 붕괴성 및 용출성을 개량하기 위한 노력으로서, 한방엑스 분말, 섬유소 글리콜산(cellulose glycolate) 및 탄산수소나트륨이 배합된 한방 엑스 함유 정제 조성물 및 그의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 발명의 제조방법을 보다 구체적으로 살펴보면, 한방엑스 분말에 무수 규산 및 물을 첨가하여 교반, 조립하는 단계, 및 얻어진 조립물에 섬유소 글리콜산 및 탄산수소나트륨을 혼합하는 단계로 이루어지나, 탄산수소나트륨을 첨가하여 용출성을 개량하고자 하는 효과를 충분히 얻을 수 없다는 지적이다.

따라서, 종래의 제조방법 및 그로 제조된 시판되는 제품은 정제 크기가 커서 한약 엑스 분말을 함유하는 정제를 1일 4정씩 3회 식간 또는 식전에 복용하여, 환자에게 복용 시 불편함을 야기하며, 습식과립을 이용한 정제 제조법을 이용하여 정제를 제조하였기 때문에 한약 엑스 분말이 물에 대한 결합성이 강하여 경구 투여 후, 인체에서 정제의 붕해 시, 물에 대한 침투성이 나쁘기 때문에 붕해시간이 지연되고, 용출율도 낮아 생체이용률이 낮다는 문제가 있다.

이에, 본 발명자들은 종래의 문제점을 해소할 수 있는 한방 엑스 분말을 함유하는 정제를 제공하고자 노력한 결과, 한방 건조엑스 50 중량% 이상에 유당 2∼10중량%, 미결정셀룰로오스 10∼25중량%, 실리콘디옥사이드 0.2∼5.0중량% 및 전젤라틴화 전분 1∼10중량%로 배합하여, 혼합물의 유동성, 타정성 및 붕해력을 향상시킴으로써, 한방 엑스 분말 50 중량% 이상을 함유하면서도 상기 한방 건조 엑스 함유 정제 조성물을 물 또는 유기용매를 첨가하지 않고 직접타정하여 종래의 습식과립법으로 제 조된 정제보다 소형화, 함량 안정성 및 붕해도가 우수한 한방 건조 엑스 함유 정제를 제조함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 한방 건조엑스 함유 정제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물을 이용한 정제의 제조방법을 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 한방 건조엑스 50 중량% 이상에 유당 2∼10중량%, 미결정셀룰로오스 10∼25중량%, 실리콘디옥사이드 0.2∼5.0중량% 및 전젤라틴화 전분 1∼10중량%로 배합되는 한방 건조엑스 함유 정제 조성물을 제공한다.

상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물은 아밀로즈 및 아밀로펙틴의 두 고분자로 구성된 구조(C₆H₁₀O₅)_n(상기에서, n= 300 ∼ 1000)이고, 10%의 수용액 분산액의 pH가 4.5 ∼ 7.0이고, 안식각이 40.7°이며, 입자분포가 30 ∼ 150 ㎛인 전젤라틴화 전분을 함유한다.

상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물은 입자크기 분포가 100 ∼ 400㎛이고, 밀도가 500 ∼ 800 g/l인 결정화된 유당을 함유한다.

상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물은 1) 평균입자 크기가 150 ∼ 180㎛이고, 2) 밀도(Bulk density)가 1.2 ∼ 1.4 g/㎤ 이며, 3) 안식각이 30°∼ 40°이고, 4) 최대 수분함유량이 5% 이내인 미결정셀룰로오스를 함유한다.

상기에서 한방 건조엑스는 방기황기탕(防己黃耆湯) 또는 방풍통성산(防風通聖散) 건조엑스이다.

본 발명은 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물을 균일하게 혼합하고, 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물 100 중량부에 스테아린산마그네슘 0.1∼1.0 중량부를 첨가하여 혼합한 혼합물을 직접타정하는 것으로 구현되는, 한방 건조엑스 함유 정제의 제조방법을 제공한다.

상기 제조방법은 직접타정 이후, 1차 코팅물질로 코팅하는 단계 또는 2차 코팅물질로 코팅하는 단계를 수행하거나 상기 단계를 순차적으로 수행하는 것을 추가로 실시할 수 있다.

상기에서 1차 코팅물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트로 이루어진 혼합물 1.0 ∼ 10 중량부를 사용하는 것이다.

또한 2차 코팅물질은 폴리비닐알콜, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철로 이루어진 혼합물 1.0 ∼ 10 중량부를 사용하는 것이다.

상기 제조방법에서 한방 건조엑스는 방기황기탕(防己黃耆湯) 또는 방풍통성산(防風通聖散) 건조엑스이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.

본 발명은 한방 건조엑스 50중량% 이상에 전젤라틴화 전분 1 ∼ 10중량%, 유당 2 ∼ 10중량%, 미결정셀룰로오스 10 ∼ 25중량% 및 실리콘디옥사이드 0.2 ∼ 5.0중량%로 배합되는 한방 건조엑스 함유 정제 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 "한방 건조엑스"라 함은 통상의 한방 처방에 따라 전출(煎出)한 전출액을 농축 및 건조하여 얻어지는 것으로서, 예를 들면, 갈근탕(葛根湯), 갈근탕가천궁신이(葛根湯加川芎辛夷), 을자탕(乙字湯), 안중산(安中散), 팔미지황환(八味地黃丸), 대시호탕(大柴胡湯), 소시호탕(小柴胡湯), 시호계지탕(柴胡桂枝湯), 시호계지건강탕(柴胡桂枝乾姜湯), 황련해독탕(黃連解毒湯), 소청룡탕(小靑龍湯), 방기황기탕(防己黃耆湯), 당귀작약산(當歸芍藥散), 가미소요산(加味逍遙散), 계지복령환, 계지가용골모려탕(桂枝加龍骨牡蠣湯), 마황탕(麻黃湯), 맥문동탕(麥門冬湯), 인삼탕(人蔘湯), 백호가인삼탕(白虎加人蔘湯), 저령탕, 보중익기탕(補中益氣湯), 육군자탕(六君子湯), 조등산(釣藤散), 방풍통성산(防風通聖山), 대황감초탕(大黃甘草湯), 소건중탕(小建中湯), 대건중탕(大建中湯), 우차신기환(牛車腎氣丸), 인삼양영탕(人蔘養榮湯), 삼황사심탕(三黃瀉心湯), 시령탕, 황련탕(黃連湯), 당귀건중탕(當歸建中湯), 마자인환(麻子仁丸), 마황부자세신탕(麻黃附子細辛湯), 계지가작약대황탕(桂枝加芍藥大黃湯) 및 길경탕(桔梗湯) 등의 엑스 분말을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 한방 엑스 분말에는, 그 밖의 1종 또는 2종 이상의 생약으로부터 전출하여, 그 전출액을 농축 건조함으로써 얻은 생약 엑스 분말도 포함된다.

더욱 바람직하게는 본 발명의 바람직한 구현의 일례로서, 방기황기탕(防己黃耆湯) 또는 방풍통성산(防風通聖山)을 선택하여 사용한다. 특히, 본 발명의 실시예에서는 가장 바람직한 일례로서 방기황기탕(防己黃耆湯)을 선택하여 본 발명을 설명한다.

이때, 본 발명의 정제 조성물은 한방 건조엑스를 50 중량% 이상의 고(高)함유량으로 함유하며, 더욱 바람직하게는 50∼80중량%가 함유되는 것이다.

이때, 방기황기탕 건조엑스는 방기(防己), 감초(甘草), 백출(白朮), 황기(黃耆), 생강(生畺), 대추(大棗)의 생약을 정선하여 약전통칙 절도 및 분말도에 따라 조절한 다음, 각 생약을 달아 추출기에 넣고 8 ∼ 10 배량의 상수 또는 정제수를 넣어 80 ∼ 100℃에서 2 ∼ 3시간 추출하여 추출액을 여과하고, 여액을 60℃ 이하에서 감압 농축하여 건조엑스 분말을 제조할 수 있다.

그러나 상기에서 제조된 방기황기탕 건조엑스는 입자의 크기가 분말 내지 세립 등으로 다양한 분포를 갖게 되므로, 습식과립 방법을 이용한 정제제조법이 아닌 직접타정법으로 실시할 경우, 건조엑스 분말사이에 공극이 발생하고, 타정 시, 상기 공극에 공기가 차게되어 분말의 밀도가 낮아지게 되어, 결국 캡핑(Capping), 적층(laminating), 또는 분산(splitting) 등의 현상이 나타날 수 있다.

이에, 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물의 총 중량에 대하여, 전젤라틴화 전분(Pregelatinized starch) 1 ∼ 10중량%를 함유한다. 이때, 전젤라틴화 전분이 1중 량% 미만으로 함유되면, 붕해시간이 느려져 바람직하지 않다.

상기 전젤라틴화 전분은 한방 건조엑스, 일례로 방기황기탕 또는 방풍통성산 건조엑스에 함유된 수분을 제거하여, 한방 건조엑스 50% 이상을 함유하는 정제 조성물의 직접타정법 시, 나타나는 붕해시간의 지연 및 경도 저하를 예방할 수 있다.

상기 기능을 수행하기 위하여, 전젤라틴화 전분(Pregelatinized starch)은

아밀로즈(amylose) 및 아밀로펙틴(amylopectin)의 두 고분자로 구성된 구조(C₆H₁₀O₅)_n(상기에서, n= 300 ∼ 1000이다)이고, 제조 시, 10%의 수용액 분산액의 pH가 4.5 ∼ 7.0이고, 안식각이 40.7°이며, 입자분포가 30 ∼ 150 ㎛인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기에서 안식각은 분체에 있어 유동성을 측정하는 수치로서, 분체를 자연적인 낙하로 일정높이에서 일정한 양을 낙하시킬 때 분체가 쌓이는 수평면과 경사면과의 각도를 의미하며, 안식각의 각도가 낮을수록 유동성이 좋고 각도가 높을수록 유동성이 낮다.

또한, 본 발명은 방기황기탕 건조엑스 분말의 직접타정 시 정제의 성형성을 향상시키기 위하여, 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물의 총 중량에 대하여, 유당 2 ∼ 10중량%를 함유한다. 이때, 유당은 1) 입자크기 분포가 100 ∼ 400㎛이고, 2) 밀도가 500 ∼ 800 g/l인 결정화된 모노하이드레이트(Monohydrate) 유당이 바람직하고, 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물 중, 유당 2중량% 미만이면, 타정압이 낮아지고 흐름성이 불량하여 바람직하지 않고, 10중량%를 초과하면, 정제크기가 커 진다.

본 발명의 한방 건조엑스 함유 정제 조성물에서 상기 조건을 만족하는 유당을 함유함으로써, 캡핑(Capping), 적층(laminating), 또는 분산(splitting) 등의 현상 또는 경도 저하 현상 및 마손도 증가 현상을 최소화할 수 있다.

본 발명의 한방 건조엑스 함유 정제 조성물은 한방 건조엑스 함유 정제 조성물의 총 중량에 대하여, 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 10 ∼ 20중량%를 함유한다.

방기황기탕 건조엑스의 제조 시 입자의 크기가 분말 내지 세립 등으로 다양한 분포를 갖게 되고 이를 직접타정법으로 정제를 제조하면, 건조엑스 분말사이에 공극이 발생하고, 상기 공극에 공기가 차게 되어 분말의 밀도가 낮아지는 문제가 발생하는데, 이때, 상기 미결정셀룰로오스가 타정 시, 건조 엑스 분말사이에 공극을 제거하고 방기황기탕 건조엑스 분말간의 결합력을 향상시킨다.

상기 미결정셀룰로오스는 1) 평균입자 크기가 150 ∼ 180㎛이고, 2) 밀도(Bulk density)가 1.2 ∼ 1.4 g/㎤ 이며, 3) 안식각이 30°∼ 40°이고, 4) 최대 수분함유량이 5% 이내인 것이 바람직하다.

이때, 상기 미결정셀룰로오스가 10중량% 미만이면, 캡핑(Capping) 또는 적층 등이 발생해 타정성이 불량해지고, 20중량%를 초과하면 정제크기가 커져 안정성이 저하된다.

또한, 본 발명의 한방 건조엑스 함유 정제 조성물은 유동성 개선을 위하여, 한방 건조엑스 함유 정제 조성물의 총 중량에 대하여, 실리콘디옥사이드 0.2 ∼ 1.0중량%를 함유한다.

이때, 실리콘디옥사이드 0.2중량% 미만이면, 유동성이 저하되고 결합력도 낮아져 바람직하지 않고, 1.0중량%를 초과하면, 정제제조 시 캡핑이 발생해 정제제조가 곤란하다.

상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 한방 건조엑스 함유 정제 조성물은 한방 건조엑스 50 중량% 이상에 유당 2∼10중량%, 미결정셀룰로오스 10∼25중량%, 실리콘디옥사이드 0.2∼5.0중량% 및 전젤라틴화 전분 1∼10중량%로 배합되는 것으로, 혼합물의 유동성, 타정성 및 붕해력을 향상시킴으로써, 제조 시 물 또는 유기용매를 첨가하지 않고 직접타정하여 정제를 제조할 수 있다.

본 발명은 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물을 균일하게 혼합하고, 상기 한방 건조엑스 함유 정제 조성물 100 중량부에 스테아린산마그네슘 0.1∼1.0 중량부를 첨가하여 혼합한 혼합물을 직접타정하는 것을 특징으로 하는, 한방 건조엑스 함유 정제의 제조방법을 제공한다.

상기 1차 코팅물질은 한방 건조엑스 분말이 수분함량이 높고 수분에 대하여 안정성이 낮기 때문에, 직접타정법으로 제조시, 제조된 정제의 수분에 대한 안정성을 향상시킨다.

또한 2차 코팅물질은 폴리비닐알콜, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철로 이루어진 혼합물 1.0 ∼ 10 중량부로 방습코팅함으로써, 직접타정법으로 제조시, 장기간 우수한 안정성을 제공한다.

따라서, 더욱 바람직하게는 직접타정 이후, 1차 코팅물질로 코팅하는 단계 및 2차 코팅물질로 코팅하는 단계를 순차적으로 수행하는 것이다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 한방 건조엑스 함유 정제는 자체의 높은 수분함량을 갖는 한방 건조엑스를 고함량으로 함유하면서도 제조 시, 물 또는 유기용매를 첨가하는 단계를 배제하여 직접타정법으로 제조할 수 있다.

또한, 타정을 위한 혼합물 혼합시 물이나 유기용매를 사용하지 않고 직접타정함으로써, 시간이 경과함에 따라 붕해시간이 지연되는 현상을 개선하고(표 3), 경도가 우수한 정제를 제공할 수 있다(표 4). 나아가, 가속조건 및 실온조건에서 6 개월 간 경시변화를 측정한 결과에도 그 함량의 경시변화가 거의 없고 일반적으로 보관기간이 경과됨에 따라 한약 또는 생약 제제에서 나타나는 붕해력 저하현상이 나타 나지 않음으로써(표 8), 함량 안정성 및 붕해도가 우수하므로, 용출율이 향상되고 생체이용률이 높은 정제를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 한방 건조엑스 함유 정제는 종래 습식과립법을 이용하여 제조된 정제의 크기보다 0.5 ∼ 0.6배의 크기로 제조됨으로써, 정제의 소형화에 유리하다. 따라서 복용시 정제의 크기가 커서 환자가 느끼는 복용의 불편함을 감소할 수 있고, 정제의 붕해성이 양호한 고(高)함유량의 한방 건조 엑스 함유 정제로서 복용수ㆍ양을 줄일 수 있다.

특히, 본 발명의 한방 건조엑스 함유 정제의 바람직한 형태로는 방기황기탕(防己黃耆湯)이 함유된 정제 또는 방풍통성산(防風通聖散)이 함유된 정제를 제공한다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1∼3> 방기황기탕을 함유하는 정제의 제조

하기 표 1 및 표 2에 기재된 방기황기탕 건조엑스에 대하여, 유당, 미결정셀룰로오스, 실리콘디옥사이드 및 전젤라틴화 전분을 정밀히 칭량하여 첨가한 후, 16호 체로 여과하고 혼합물을 혼합믹서에 투입하여 30분 ∼ 1 시간동안 균질하게 혼합하였다. 상기 혼합이 완료된 혼합물에 스테아린산마그네슘을 정밀히 칭량하여 첨가하고 5∼10 분동안 균질하게 혼합하였다.

이후, 상기 혼합물을 정제기를 이용하여 통상의 방법으로 타정하였다. 타정이 완료된 나정에 대하여, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 2 이상의 혼합물로 1차 코팅하였다. 상기 1차 코팅이 완료된 정제에 대하여, 폴리비닐알콜, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철로 이루어진 군에서 선택되는 2 이상의 혼합물로 2차 코팅하였다. 상기 타정단계 이후, 1차 코팅단계만 수행한 경우를 실시예 1, 2차 코팅단계만 수행한 경우를 실시예 2 및 1차 코팅단계 및 2차 코팅단계를 수행하여 정제를 제조한 경우를 실시예 3으로 하여 수행하였다. 이때, 실시예 1 내지 3에서 제조된방기황기탕을 함유하는 정제는 377 ∼ 380 mg으로 제조되었다.

방기황기탕을 함유하는 정제의 제조

원료명	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
방기황기탕건조엑스	64.9중량%	64.9중량%	64.9중량%	64.9중량%
유당	35.1중량%	15.6중량%	10.5중량%	10.7중량%
미결정셀룰로오스		19.5중량%	19.0중량%	18.1중량%
실리콘디옥사이드			0.1중량%	0.2중량%
전젤라틴화 전분			5.5중량%	5.0중량%
스테아린산마그네슘				0.2중량%
1차 코팅물질
2차 코팅물질

원료명	비교예 5	실시예 1	실시예 2	실시예 3
방기황기탕건조엑스	64.9부	64.9부	64.9부	64.9부
유당	13.6부	6.6부	6.6부	6.6부
미결정셀룰로오스	18.0부	18.0부	18.0부	18.0부
실리콘디옥사이드	0.23부	0.23부	0.23부	0.23부
전젤라틴화 전분	3.0부	3.0부	3.0부	3.0부
스테아린산마그네슘	0.27부	0.27부	0.27부	0.27부
1차 코팅물질		7.0부		3.0부
2차 코팅물질			7.0부	4.0부

<실험예 1> 정제의 붕해시험

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제에 대하여, 대한약전 일반시험법 중, 붕해시험법에 따라 하기와 같이 수행하였다.

타정이 완료된 정제 6정을 취해 대한약전 일반시험법 중, 붕해시험법에 수재되어 있는 시험기의 유리관에 1정씩 넣고 시험기를 미리 37±2℃의 온도로 유지하고, 액량(시험기가 최하로 내려갔을 때 시험기의 윗면이 액의 표면에 일치하도록 조절)을 조절한 비이커의 시험액에 담그고 1 분간 29 ∼ 32 왕복의 속도 및 진폭 53 ∼ 57㎜로 일정시간 상하운동을 한 다음 시험기를 조용히 시험액에서 꺼내고 유리관 내의 정제의 상태를 관찰하였다.

이때, 물을 시험액으로 하고 보조판을 넣어 30 분간 상하운동을 시킨 다음 관찰하였을 때, 정제의 잔류물이 유리관 내에 없거나 있더라도 해면 상의 물질이라든가 또는 연질의 물질이 약간 있을 때에는 적합한 것으로 판정하고, 그 경과시간을 측정하였다.

방기황기탕을 함유하는 정제의 붕해시험 결과

구분	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	실시예1	실시예2	실시예3
붕해시간	측정불가	측정불가	45분	30분	20분	15분	14분	13분

상기 결과로부터, 비교예 1 및 2에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제의 경우, 원료들이 수분을 흡습하여 덩어리 상태로 뭉쳐져 있어 붕해시간을 측정할 수 없었으며, 비교예 3 및 4에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제는 붕해시간이 지연되는 현상을 확인하였다. 반면에, 실시예 1 및 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제는 상대적으로 빠른 붕해시간을 보였다.

<실험예 2> 정제의 경도시험

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제 각각 10 정씩을 취하여 약학기전 테스트(PHARMA TEST PTB-411 serial No. 8736)용 정제의 경도측정 기기를 이용하여 측정하고, 그 결과를 하기 표 4에 기재하였다.

방기황기탕을 함유하는 정제의 경도시험 결과

	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	실시예1	실시예2	실시예3
경도	측정불가	측정불가	2kp이하	3kp이하	5kp이하	6kp이상	6kp이상	6kp이상

상기 결과로부터, 실시예 1 및 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제는 6kp 이상의 경도를 보인 반면에, 비교예 3 내지 5에서 제조된 정제는 상대적으로 낮은 경도 수치를 보였으며, 특히 비교예 1 및 2에서 제조된 정제는 측정불가의 정도로 낮았다.

<실험예 3> 정제의 마손도 시험

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제 각각 20 정씩을 취하여 약학기전 테스트(PHARMA TEST PTB-411 serial No. 8736)용 마손도 측정기기를 이용하여 측정하였다. 이때, 정제를 넣은 드럼(drum)의 길이는 29㎝이며, 4 분간 100 회전으로 회전할 때, 충격으로 마손하여 생기는 분말의 양을 측정하였다.

방기황기탕을 함유하는 정제의 마손도 시험 결과

	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	실시예1	실시예2	실시예3
마손도	측정불가	측정불가	1.5%	1.2%	0.3%	0.1% 이하	0.1% 이하	0.1% 이하

상기 결과로부터, 실시예 1 및 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제는 정제의 마손도가 0.1% 이하로 나타난 반면, 비교예 3 내지 5에서 제조된 정제는 상대적으로 높은 마손도를 보였으며, 특히 비교예 1 및 2에서 제조된 정제는 측정불가의 결과를 보였다.

상기의 실험결과, 실시예 1 및 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제는 붕해시간이 상대적으로 빨랐으며, 정제의 경도가 높아 마손도의 정도가 낮은 결과를 보였다.

<실험예 4> 정제의 함량균일성 실험

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제에 대한 경도, 마손도, 붕해 시험에서 가장 바람직한 결과를 보인 실시예 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제를 선택하여, 시제품과 비교 실험하였다.

상기 실시예 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제에 대하여, 감초 중 글리시리진산을 정량하는 것으로 하기와 같이 실시하여 함량균일성 실험을 수행하였다.

글리시리진산 표준품 11.8 ㎎을 100㎖ 용량의 플라스크에 넣고 70% 에탄올 50 ㎖를 넣어 교반 가열하여 완전히 녹이고, 처음 끓기 시작할 때 가열을 종료하고 냉각하여 70% 에탄올로 표선을 맞추어 표준액으로 설정하였다. 별도로, 상기 실시예 8에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제 약 20정 이상을 취하여, 제피하고 풍건하여 그 무게를 정밀히 달고 분말로 분쇄하여 상기 약 1정에 해당하는 양(377.75㎎)을 정밀히 칭량하여 100㎖ 용량의 플라스크에 넣고 70% 에탄올 50 ㎖를 넣어 교반하여 이하 표준액의 조제와 동일하게 조제하여 검사액으로 사용하였다.

기기조건

항 목	내 용	항 목	내 용
이동상	0.1 % 인산 : 아세토나이트릴 = 65 : 35	온 도	35℃
컬 럼	Cosmosil 5C18-AR-Ⅱ(4.6×250㎜ , 5㎛)	주입량	10 ㎕
유 속	1.0 ㎖/min	파 장	258 ㎚

정제의 함량시험 결과(기준은 0.8㎎ 이상/정)

	1 회	2 회	3 회	4 회	평균
함량 (%)	336.83%	333.27%	337.30%	340.95%	337.08%

상기 결과로부터, 실시예 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제에 대하여, 함량균일성을 확인하였다.

<실험예 5> 정제의 가속 조건에서의 함량 및 붕해도 안정성 실험

상기 실시예 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제를 가속조건에서 6 개월동안 보관하고, 실험예 4에서 실시한 함량시험법으로 이용하여, 가속조건에서의 함량안정성 시험을 실시하였다. 이때, 가속조건은 35℃ RH 75% 및 40℃ RH 75%로 실시하였다.

또한, 실험예 2에서 실시한 붕해도 시험법을 실시하여 붕해도 시험을 측정하였다.

가속 6 개월경과 후 함량 및 붕해도 시험결과

구 분		초 기	1개월	2개월	3개월	4개월	5개월	6개월
35℃ RH 75%	함 량	2.69mg	2.68mg	2.68mg	2.67mg	2.67mg	2.66mg	2.66mg
35℃ RH 75%	붕해도	13분	13분	13분	13분	12분	12분	12분
40℃ RH 75%	함 량	2.69mg	2.67mg	2.66mg	2.66mg	2.65mg	2.64mg	2.64mg
40℃ RH 75%	붕해도	13분	13분	12분	12분	12분	12분	12분

상기 표 8에서 보이는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 방기황기탕을 함유하는 정제는 가속조건에서 6 개월경과 후에도 함량의 균일성이 확인되었으며, 그의 분해시간도 빠르고 일정하게 유지되었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 한방 엑스 분말 50 중량% 이상을 필수성분으로 함유하는 한방 건조 엑스 함유 정제 조성물 및 상기 조성물을 물 또는 유기용 매를 첨가하지 않고 직접타정하여 제조하는 정제의 제조방법 및 그로 제조된 한방 건조 엑스 함유 정제를 제공하였다.

이에, 종래의 습식과립법으로 제조된 정제보다 0.5∼0.6배의 정제크기로 제조가능하여 복용시 정제의 크기가 커서 환자가 느끼는 복용의 불편함을 감소할 수 있고, 정제의 붕해성이 양호한 고(高)함유량의 한방 건조 엑스 함유 정제로서 복용수ㆍ양을 줄일 수 있다.

또한, 물 또는 유기용매를 첨가하지 않음으로써, 통상 생약을 필수성분으로 함유하는 정제에 나타나는 시간이 경과에 따른 붕해시간의 지연에 대한 문제점을 개선할 수 있고, 6개월 간의 가속조건에서도 함량 안정성 및 붕해도가 우수한 정제를 제공하였다.

이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims

방기황기탕(防己黃耆湯) 또는 방풍통성산(防風通聖散)에서 선택되는 한방 건조엑스 50 ∼ 86.8중량%, 전젤라틴화 전분 1 ∼ 10중량%, 유당 2 ∼ 10중량%, 미결정셀룰로오스 10 ∼ 25중량% 및 실리콘디옥사이드 0.2 ∼ 5.0중량%로 배합되는 것을 특징으로 하는 정제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 전젤라틴화 전분이 아밀로즈 및 아밀로펙틴의 두 고분자로 구성된 구조(C₆H₁₀O₅)_n(상기에서, n= 300 ∼ 1000)이고, 10%의 수용액 분산액의 pH가 4.5 ∼ 7.0이고, 안식각이 40.7°이며, 입자분포가 30 ∼ 150 ㎛인 것을 특징을 하는 상기 정제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유당의 입자크기 분포가 100 ∼ 400㎛이고, 밀도가 500 ∼ 800 g/l인 결정화된 유당인 것을 특징을 하는 상기 정제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미결정셀룰로오스가 1) 평균입자 크기가 150 ∼ 180㎛이고, 2) 밀도(Bulk density)가 1.2 ∼ 1.4 g/㎤ 이며, 3) 안식각이 30°∼ 40°이고, 4) 최대 수분함유량이 5% 이내인 것을 특징을 하는 상기 정제 조성물.
삭제
방기황기탕(防己黃耆湯) 또는 방풍통성산(防風通聖散)에서 선택되는 한방 건조엑스 50 ∼ 86.8중량%, 전젤라틴화 전분 1 ∼ 10중량%, 유당 2 ∼ 10중량%, 미결정셀룰로오스 10 ∼ 25중량% 및 실리콘디옥사이드 0.2 ∼ 5.0중량%로 배합되는 정제 조성물을 균일하게 혼합하고, 상기 정제 조성물 100 중량부에 스테아린산마그네슘 0.1 ∼ 1.0 중량부를 첨가하여 혼합한 혼합물을 직접타정하는 것을 특징으로 하는 제1항의 정제 조성물을 이용한 정제의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 제조방법이 직접타정 이후, 1차 코팅물질로 코팅하는 단계 또는 2차 코팅물질로 코팅하는 단계를 수행하거나 상기 단계를 순차적으로 수행하는 것을 추가로 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 정제의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 1차 코팅물질이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트로 이루어진 혼합물 1.0 ∼ 10 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 정제의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 2차 코팅물질이 폴리비닐알콜, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철로 이루어진 혼합물 1.0 ∼ 10 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 정제의 제조방법.
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