KR100725833B1

KR100725833B1 - 중합체 기제 속용성 정제 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100725833B1
Application number: KR1020007010322A
Authority: KR
Inventors: 리우팡-유; 히민마이클; 니사드햄자나키램; 샤르마쿨디팩; 츄제임즈션난; 픽스죠셉에이.
Original assignee: 야마노우치 파마 테크놀로지스, 인코퍼레이티드
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2007-06-08
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: JP2006306891A; AU3197399A; KR20010074450A; FI20002042L; NO20004643D0; CA2325577A1; JP2002506811A; CN1180769C; NZ525884A; HUP0102862A2; EP1063972A4; FI20002042A7; CN1303275A; NO20004643L; US20030129226A1; CA2325577C; AU763015B2; EP1063972A1; HUP0102862A3; WO1999047126A1

Abstract

본 발명은 유기 용매 잔사가 없는, 하나 이상의 비-당류 수용성 중합체를 포함하는 수용액에서 신속하게 붕괴될 수 있는 신규한 압착정 및 이러한 약제의 제조 방법을 제공한다.

압착정, 체강, 수용성 중합체, 경도, 당류, 과립화, 습윤, 건조.

Description

중합체 기제 속용성 정제 및 이의 제조 방법{POLYMER BASED RAPIDLY DISSOLVING TABLETS AND PRODUCTION PROCESSES THEREOF}

본 발명은 약제, 압착정 제형 및 정제의 제조 방법 분야에 관한 것이다.

약제학적 활성 제제는 일반적으로 안정성, 경제성 및 투여하기 간단하고 편리하다는 이유에 기인하여 경구 투여용 고형 정제로서 제형화된다. 그러나 많은 환자는 정제 투여를 수용하지 못하거나 수용하지 않을 것이다. 유아, 어린이, 특정한 손상 또는 질환으로 고생하는 개인, 및 많은 노인 및 부상자는 약제학적 활성 제제를 고형 정제에 의해 유효하게 투여하기에 충분히 삼키거나 씹지 못한다. 이들 개인에게 약제학적 활성 제제의 경구 투여에 유용한 수단은 매우 유리하다. 액상 제형은 특정한 경우에 이러한 필요에 역점을 두어 다룰 수 있는 반면, 액상 제형의 기술적 복잡성 및 환자 수용의 곤란함 및 투여의 용이성에 의해 액상 제형을 최적 방법보다 못하게 만든다. 따라서, 이러한 환자 집단에게 투여할 수 있는 고형 경구 정제의 개발이 상당히 요구된다. 이들 개인에 있어서, 고형 정제를 사용하여 약제학적 활성 제제를 투여하는 경우, 제제가 점막(예: 볼의 공동 또는 입의 설하 영역)과 접촉시에 신속하게 붕괴되고, 약물의 요법적 유효 용량을 전달하는 능력은 주요 잇점이 된다. 또한, 많은 환경에서, 약제학적 활성 성분이 가능하면 신속하게 흡수되도록 급속하게 붕괴되는 정제를 제공하는 것이 중요하다.

그러나 이러한 신속하게 붕괴될 수 있는 정제의 제조는 일반적으로 포장, 선적, 및 환자에 의한 취급을 견디기에 너무 연질이거나 파쇄성인 생성물을 생성한다. 체강에서 신속하게 붕괴될 수 있고, 또한 포장, 선적 및 취급하는 동안에 파괴되지 않도록 충분히 경질인 정제의 제조시에 대부분의 시도는 복잡하고 고가인 제조 공정을 초래하였다.

또한, 많은 정제 제조 방법은 유기 용매를 사용하여 최종 정제 제형에서 원치않고 바람직하지 않은 유기 용매 잔사를 남긴다.

따라서, 포장되고 환자가 취급하기에 충분히 경질이고, 또한 체강(예: 구강)에서 발견되는 것과 유사한 수성 환경에서 신속하게 붕괴될 수 있으며, 고형 정제를 삼키기 위해서 유체의 추가 섭취를 필요로 하지 않는 압착정이 요구된다. 또한, 이러한 정제가 비교적 경제적으로, 유기 용매를 사용하지 않고 제조될 수 있는 경우가 유리하다. 본 발명은 이들 및 다른 요구를 충족시킨다.

발명의 요약

본 발명은 유리하게는 제형이 균질하고 제조하기에 경제적인 정제를 제공한다. 이들 압착정의 제형 및 제조 방법에 의해 놀랍게도, 경질이고, 취급 동안에 내파괴성인 정제를 생성한다. 정제가 유리하게는 경질이지만, 이들이 체액 또는 다른 수성 매질에 접촉되는 경우에도 이들은 신속하게 붕괴된다. 본원에서 기술된 정제는 또한, 상당히 개선된 촉감 효과를 가지므로, 다른 소위 속용성 정제보다 소비자에게 상당히 더 입맛에 맞게 만든다.

본 발명은 체강에 놓는 경우, 신속하게 붕괴되고, 하나 이상의 수용성 비-당류 중합체를 포함하고, 약 0.5 내지 약12.0 킬로파운드 (kp)의 경도 계수를 갖는, 유기 용매 잔사가 없는 압착정 제형을 포함하는 생리학적으로 허용되는 정제를 제공한다. 압착정은 6 킬로파운드 (kp)를 초과하는 경도 계수를 가질 수 있다.

많은 양태에서, 비-당류, 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스일 수 있다. 비-당류, 수용성 중합체는 정제의 건조 중량의 약 0.5 내지 약 20%일 수 있다.

PVP는 N-비닐 피롤리돈, 3-메틸 N-비닐 피롤리돈, N-비닐 아미드 피롤리돈, N-비닐 아세테이트 피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 아크릴아미드-비닐피롤리돈 공중합체일 수 있다. PVP는 약 3백만 dalton 미만의 분자량(MW)을 가질 수 있거나, 약 5만 dalton 미만의 MW를 가질 수 있거나, 또는 약 3만 dalton의 MW를 가질 수 있다. PVP는 정제의 건조 중량의 약 5%일 수 있다.

한 양태에서, 본 발명의 정제는 저성형성 당류를 추가로 포함하는 제형이다. 저성형성 당류는 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 락티톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 저성형성 당류는 정제 중량의 약 25 내지 약 99%일 수 있다.

제형은 또한, 고성형성 당류를 포함할 수 있으며, 단 제형은 전분을 함유하지 않는다. 고성형성 당류는 말토스, 말티톨, 소르비톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 고성형성 당류는 정제의 약 0.5 내지 약 20%일 수 있다.

본 발명은 또한, 약제학적 활성 성분을 추가로 포함하는 정제를 제공한다. 본 발명의 제형은 붕괴제, 향미제, 인공 감미제, 향료 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

많은 양태에서, 본 발명의 정제는 수용액에서 약 1 내지 약 40초내에 용해되며, 정제는 구강에서 용해되고, 수용액은 타액이다. 본 발명의 약제학적 정제는 체강, 예를 들어, 구강, 볼의 공동, 설하강, 질강, 비강, 직장(항문)강 또는 요도강으로 전달하기에 적합하다.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 정제의 경도가 약 6 킬로파운드 이상인 약제학적 정제를 제조하는 방법을 제공한다: (a) 하나 이상의 비-당류, 수용성 중합체 및 하나 이상의 활성 성분을 함께 포함하고, 유기 용매는 포함되지 않은 제형을 과립화하고, (b) 과립화 생성물을 정제 형태로 압착시키고, (c) 단계(b)의 생성물을 적어도 약 50 내지 100%의 상대 습도에서 통기 환경에 노출시켜 정제를 습윤시키고, (d) 정제를 건조시킨다. 많은 양태에서, 수용성 중합체는 PVP를 포함한다; PVP는 약 3백만 dalton 미만의 MW를 가질 수 있거나, 약 5만 dalton 미만의 MW를 가질 수 있거나, 또는약 3만 dalton의 MW를 가질 수 있다; PVP는 제형의 건조 중량의 약 5%일 수 있다. 이 방법의 PVP는 N-비닐 피롤리돈, 3-메틸 N-비닐피롤리돈, N-비닐 아미드 피롤리돈, N-비닐 아세테이트 피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 아크릴아미드-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

방법은 하나 이상의 윤활제 및 하나 이상의 충전제를 정제에 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 많은 양태에서, 윤활제는 제형의 건조 중량의 약 0.5 내지 약 1.0% 범위일 수 있으며, 제형에서 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘일 수 있고, 제형에서 충전제는 제형의 건조 중량의 약 80 내지 약 98% 범위일 수 있거나, 제형에서 충전제는 제형의 건조 중량의 약 95% 범위일 수 있거나, 또는 제형에서 충전제는 만니톨일 수 있다.

이 방법의 대체 양태에서, 단계(a)에서 과립화 동안에 온도는 약 10 내지 약 70℃ 범위일 수 있으며; 단계(b)에서 가압성형에 의해서 압착될 수 있고; 단계(b)에서 압착에 의해 경도가 약 0.3 내지 약 6.0 킬로파운드인 정제를 제조할 수 있으며; 단계(c)에서 가습은 약 50 내지 약 100%의 상대 습도일 수 있고; 단계(c)에서 가습은 약 85%의 상대 습도일 수 있으며; 단계(c)에서 온도는 약 25℃일 수 있으며; 단계(c)에서 가습 단계는 약 30분동안 또는 약 60분동안 지속되어 경도가 약 4 내지 약 5 킬로파운드인 건조된 정제를 제조할 수 있다.

다른 양태에서, 방법의 단계(c)는 약 120분동안 지속되는 가습 단계를 포함하여, 경도가 약 5 내지 약 12 킬로파운드인 건조된 정제 또는 경도가 약 7 킬로파운드인 건조된 정제를 제조할 수 있다. 이 방법에서, 단계(d)는 단계(c)보다 높은 온도에서 및 낮은 상대 습도에서 일어날 수 있다. 단계(d)는 약 40℃의 온도에서 일어나거나 약 30%의 상대 습도에서 일어날 수 있다.

본 발명은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고, 건조된 정제의 경도가 약 0.5 내지 약 12 킬로파운드인 정제를 제공한다: (a) 하나 이상의 수용성, 비-당류 중합체 및 하나 이상의 활성 성분을 함께 포함하고, 유기 용매는 포함되지 않은 제형을 과립화하고, (b) 과립화 생성물을 정제 형태로 압착시키고, (c) 단계(b)의 생성물을 적어도 약 50 내지 100%의 상대 습도에서 통기 환경에 노출시켜 정제를 습윤시키고, (d) 정제를 건조시킨다. 가용성 중합체, 비-당류 중합체는 PVP일 수 있다. 한 양태에서, PVP는 제형의 건조 중량의 약 5%이고, 가습 단계는 약 60분으로, 경도가 약 4 내지 약 5 킬로파운드인 건조된 정제를 수득한다. 다른 양태에서, PVP는 제형의 건조 중량의 약 5%이고, 가습 단계는 약 120분으로, 약 5 내지 약 12 킬로파운드의 건조된 정제 또는 경도가 약 7 킬로파운드인 건조된 정제를 수득한다.

본 발명의 특성 및 잇점의 추가 이해는 명세서, 도면 및 청구의 범위의 나머지 부분을 참조하여 실현될 수 있다.

본원에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허원은 이에 의해 모든 목적에 대한 참조로 명백하게 인용된다.

본 발명은 구강 점막과 같은 체강과 접촉시에 신속하게 붕괴될 수 있는 신규한 약제학적으로 허용되는 정제를 제공한다. 본 발명의 정제는 유기 용매 잔사가 유리되어 있다. 이들은 또한, 제형이 균질하고 경도가 충분하여 이들을 취급 및 선적으로부터 보호하는 외부 피막 또는 층을 필요로 하지 않게 한다. 또한, 이러한 정제를 제조하는 방법이 제공된다.

정의

"정제"라는 용어는 일반적 의미로 사용되며, 조성물의 혼합물을 체강으로 삼키거나 적용하기에 편리한 형태로 압착하고/거나 성형시켜 제조된 고형 조성물을 언급한다.

"제형"이란 용어는 본 발명의 정제를 제조하는 데에 사용되는 조성물의 혼합물을 언급한다.

"체강"이란 용어는 정제를 수용할 수 있는 체강을 언급하며, 구강, 볼의 공동, 설하강, 안강, 이강, 질강, 비강, 직장강 및 요도강을 포함한다.

"유기 용매" 및 "유기 용매 잔사" 라는 용어는 일반적 의미로 사용되며, 예를 들어, 알콜, 이소프로필 알콜, 에탄올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 등을 포함한다.

"경도 계수" 또는 "정제 경도"라는 용어는 정제의 "파쇄" 또는 "인장" 강도를 언급하며, 정제를 방사 방향으로 압착시켜 파괴시키는 데에 필요한 힘으로 정의된다. 이는 일반적으로 많은 시판 정제 경도 시험기 중의 하나를 사용하여 측정한다(다음 참고).

"수용성 중합체"라는 용어는 수용액에 가용성이고, 분자량이 약 10,000 dalton 이상인 중합체 조성물을 언급한다.

"폴리비닐피롤리돈" 또는 "PVP"라는 용어는 비닐피롤리돈의 중합체 또는 이의 유도체를 언급한다. PVP는 일반적으로 자유 라디칼 중합법에 의해 제조되는 한편, 비닐피롤리돈의 가용성 등급 중합체가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 선형 PVP 중합체는 수용성이며, 가교결합된 PVP 중합체는 수용성이 아니다.

"당류"라는 용어는 천연 또는 합성 공급원으로부터의, 단당류 또는 다당류, 또는 이들의 유도체를 언급한다. "저성형성 당류"라는 용어는 150mg의 당류를 직경이 8mm인 펀치(다이)를 사용하여 10 내지 50kg/cm²의 압력하에 정제로 제조하는 경우, 0 내지 2 킬로파운드의 경도를 나타내는 당류를 언급하며, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 크실리톨 및 유사 당류이다. "고성형성 당류"라는 용어는 150mg의 당류를 직경이 8mm인 펀치(다이)를 사용하여 10 내지 50kg/cm²의 압력하에 정제로 제조하는 경우, 2 킬로파운드 이상의 경도를 나타내는 당류를 언급하며, 예를 들어, 말토스, 말티톨, 소르비톨, 감당류 및 다른 유사 당류이며, 모두 미국 특허 제5,576,014호에 정의되어 있다.

"파쇄도"라는 용어는 압착정의 물리적 강도 척도를 언급하며, 마모 및 마멸을 견디는 압착정의 능력으로 정의된다. 이는 일반적으로 정제를 회전 용기에서 회전시키고 중량 손실을 측정하여 측정한다(아래 참고).

"약제학적 활성 성분"이란 용어는 정제에 첨가되는 약제, 영양소, 완화제, 약물 또는 약제를 언급한다.

"붕괴제"라는 용어는 아래에 기술되는 바와 같이, 정제의 붕괴 시간을 감소시키는(붕괴 속도를 촉진하는) 조성물을 언급한다.

"향미제"라는 용어는 향을 첨가하거나 제형의 나쁜 맛을 차단하는 조성물을 언급한다.

"인공 감미제"라는 용어는 제형의 맛을 달게 하는 합성 조성물을 언급한다. 예를 들어, 바람직한 양태에서, 본 발명의 정제 및 제조 방법은 향미제 수크라로스를 사용하며, 이는 다음에 상세히 기술되어 있다.

"향료"라는 용어는 제형의, 냄새 또는 맛에 기여하거나 불쾌한 맛을 차단하는 조성물을 언급한다.

"착색제"라는 용어는 제형에 색상을 부여하는 조성물을 언급한다.

"과립화"라는 용어는 아래에 기술되는 바와 같이, 제형을 수용액에서 배합하고 혼합하는 공정을 언급한다.

"압착"이란 용어는 다이내에서와 같이 제형에 압착력을 적용하여 정제를 성형시키는 공정을 언급한다.

"습윤시킴" 및 "가습"이란 용어는 정제를 상대 습도(수 포화) 환경과 반응시킴으로써 정제에 수분을 가하는 공정을 언급한다. "상대 습도"라는 용어는 일반적 의미로 사용되며, 기체에서 수 포화 비율을 언급한다.

"건조" 및 "건조된"라는 용어는 아래에 기술되는 바와 같이, 습윤시킨 정제의 건조와 같이, 조성물의 수분 함량을 감소시키는 공정을 언급한다. "건조된 정제"라는 용어는 정제의 최초 과립화 및 정제 형태로의 압착 후에 정제를 건조시키는 경우와 같이, 제형에서 수분의 양을 감소시키는 방법으로 처리된 정제를 언급한다.

"충전제"라는 용어는 제형에 첨가하여 제형에 벌크성을 부여하는 불활성 물질 또는 조성물을 언급한다.

"프레스 성형"이란 용어는 습윤 제형을 압착시켜 정제를 형성하는 것과 같이, 제형상에 압착력을 가하여 조성물을 압착시키고 성형시키는 장치를 언급한다.

"생리학적으로 허용되는"이란 용어는 유해하지 않은, 즉 생리학적(생체내) 조건하에 세포 및 조직에 무독성인 물질 또는 조성물의 배합물을 언급한다.

1. 정제의 제형

본 발명은 체강에 놓는 경우, 유체를 동시적용하거나 섭취할 필요 없이, 신속하게 붕괴되는 정제를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 정제는 유체를 섭취할 필요 없이, 구강에서 신속하게 붕괴된다. 물 또는 다른 유체를 동시 섭취하지 않으면서 신속하게 붕괴되는 정제를 사용하는 능력은 개인의 연령 또는 상태, 시간 또는 장소와 무관하게, 정제를 편리하게 투여하도록 한다. 이 특성은 유아, 소아, 노인, 부상자 등에 사용하기에 특히 적합하다. 또한, 정제를 경구로 제공하는 경우, 정제의 신속한 붕괴는 정제에 의해 운반되는 약물의 효능에 중요한 요인일 수 있다. 특정한 환경에서, 신속한 붕괴는 약물의 작용을 증진시킨다.

본 발명의 신속하게 붕괴되는 정제는 약 1 내지 약 40초내에 붕괴되며, 제조, 포장 및 분배 과정 동안에 취급 방법을 끝내기에 적당한 경도(약 0.5 킬로파운드 초과)를 갖는다.

또한, 본 발명의 정제는 유기 용매 잔사가 유리되어 있다. 유기 용매는 본 발명의 제조 방법에서 사용되지 않는다.

대표적 정제에 대해서, 이의 제형화 및 제조 방법은 두가지 거의 상호 배타적인 특성 사이의 교환조건이다: 신속하게 용해되는 능력 및 경도. 일반적으로, 정제의 용해 용이성(즉, 붕괴의 신속성)이 증가되는 경우, 정제의 경도는 감소한다. 본 발명은 이들 선행 기술의 제한점을 극복하고 다른 유리한 특성, 예를 들어, 유기 용매의 유리 및 개선되고 매끄러운 촉감 효과("입의 느낌") 이외에, 제조 및 취급에 필요한 물리적 특성, 예를 들어, 경도 및 생체내에서 신속한 붕괴(용해) 특성 사이에서 최적 균형을 달성하는 신규한 제형 및 제조 방법을 제공한다.

1. 정제 제형 중의 결합제로서 수용성 중합체

본 발명의 정제 제형은 당류가 아닌 하나 이상의 수용성 또는 수분산성 중합체를 갖는 결합제를 포함한다. 대체 양태에서, 비-당류, 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 한천, 알긴산나트륨(알긴산 및 유도체), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 일반적인 셀룰로스 유도체, 카복시비닐 중합체, 글루칸, 만난, 크산탄 고무 등일 수 있다. 정제는 이들 수용성 중합체 결합제의 배합물을 함유할 수 있다.

이들 정제에 사용된 결합제는 또한, 수용성, 비-당류 중합체(들)와 다른 결합제, 예를 들어, 고성형성 당류(예: 말토스, 말티톨, 소르비톨 또는 이들의 혼합물)의 혼합물을 함유할 수 있다(저성형성 당류는 다음에 논의되는 바와 같이, 정제 제형에 충전제로서 포함될 수 있다).

특정 양태에서, 유리한 결합제 배합물은 비-당류 수용성 중합체 및 고성형성 당류를 약 1:9 내지 약 9:1의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명의 정제는 이들 비에 의해 제한되지 않으며, 특정 양태에서, 이들은 고성형성 당류를 함유하지 않는다(저성형성 당류는 또한, 다음에 논의되는 바와 같이, 정제 제형에 임의로 포함될 수 있다).

결합제는 정제에 응집성을 부여하고, 압착 후에 정제 강도를 보장한다. 수용성 중합체는 또한, 아래에 논의되는 바와 같이, 가습 단계에서 중요하다. 결합 제는 물을 흡수시에 팽윤되어 제형의 다른 조성물을 더욱 철저히 수화시키고 물을 정제에 더욱 깊이 침투시킨다. 비-당류, 수용성 중합체는 또한, 붕괴제로서 작용하여 본 발명의 정제의 신속한 붕괴 특성에 기여한다. 비-당류, 수용성 중합체는 또한, 입에서 용해되는 경우에, 정제의 "매끄러운 느낌"에 기여하며, 이를 증진시킨다.

폴리비닐피롤리돈("PVP")은 본 발명에서 바람직한 비-당류, 수용성 중합체 결합제이다. 한 양태에서, 제형의 비-PVP 수용성 중합체 결합제(들)을 PVP에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체하여, 정제가 입에서 용해되는 경우, "매끄러운 느낌" 특성을 유지하면서, 저수준의 수불용성 윤활제(예: 스테아르산마그네슘)가 제형에서 사용되게 한다. PVP의 사용은 또한, 아래에 논의되는 바와 같이, 더욱 신속한 생체내 붕괴/용해 시간을 제공한다.

제형에서 결합제로서만 PVP를 사용하여 내습성이 우수한 정제를 수득한다(즉, 정제는 제조 후에 수분을 덜 흡수한다). 제형에서 당류 대신에 PVP를 사용하면 다른 합성 중합제 대 천연 공급원으로부터의 물질을 사용하는 경우와 동일한 잇점, 즉 낮은 오염 수준 및 가격이 있다.

PVP는 비닐피롤리돈의 중합체일 수 있다. PVP는 많은 공업 공급원, 예를 들어, Povidone(제조원: 일본 BASF, 상품명: Kollidon

) 또는 Plasdone

(제조원: 미국 뉴욕주 웨인 소재의 Gaf Corp.)으로부터 수득할 수 있다. 바람직한 양태에서, 가용성 Povidone Kollidon

30이 정제의 제조에 사용된다(30의 값 또는 K값은 30,000 dalton의 PVP 평균 분자량을 지시한다). 대체 양태에서, PVP는 N-비닐 피 롤리돈, 3-메틸 N-비닐피롤리돈, N-비닐 아미드 피롤리돈, N-비닐 아세테이트 피롤리돈(코폴리비돈, Kollidon VA64

, 제조원: 일본 BASF), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체[참조: Vojnovic (1993) J. Microencapsulation 10:89-99], 아크릴아미드-비닐피롤리돈 공중합체[참조: GAF Italia; Tanaka (1988) Chem. Pharm. Bull. 36:4645-4651] 또는 이들의 PVP 유도체일 수 있다.

많은 양태에서, 제형에서 PVP의 양은 정제의 용적의 약 0.5 내지 약 10%이다. 한가지 바람직한 양태에서, PVP는 용적의 약 5%이다. 한 양태에서, PVP는 제형에서 결합제로서만, 제형의 총 약 5%로 사용된다. 대체 양태에서, PVP는 하나 이상의 다른 결합제, 예를 들어, 수용성 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스), 또는 고성형성 당류, 예를 들어, 말토스와 함께 여러 양으로 사용된다. 결합제 배합물의 예는 다음을 포함한다: 약 0.5%의 PVP 및 약 4.5%의 말토스; 약 1.5%의 PVP 및 약 3.5%의 말토스; 약 2.5%의 PVP 및 약 2.5%의 말토스; 약 3.0%의 PVP 및 약 2.0%의 말토스, 또는 말토스 및 PVP의 다른 배합물, 또는 이들의 등가 조성물.

제형에서 결합제로서만, 즉 수용성 중합체 또는 고성형성 당류(예: 말토스) 대신에 본 발명의 제조 방법에서 결합제로서 PVP를 사용하여 파쇄성이 상당히 감소된 정제를 제조한다. 예를 들어, 만니톨이 유체상 제립기에서 결합제로서 4.5% 말토스 및 0.5% PVP를 사용하여 과립화되는 경우, 수득된 정제는 1.4%의 파쇄성을 나타낸다. 5% PVP(말토스가 아님)의 결합제 용액을 사용하는 것을 제외하고는 동일 한 조건하에 처리하는 경우, 수득된 정제의 파쇄도는 0.7%로 감소된다. 말토스/PVP 결합제 용액을 PVP만의 결합제 용액으로 대체하여 관찰된 정제 파쇄도는 상당히 감소하여 정제 물리적 특성 및 보전성에 의한 상당한 잇점을 제공한다.

2. 정제 제형에서 충전제로서 저성형성 당류

본 발명은 임의로, 하나의 또는 두가지 저성형성 당류(예: 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 락티톨 또는 다른 유사한 당류)의 혼합물 또는 이들의 저성형성 유도체, 또는 이들의 혼합물을 정제 제형에서 충전제로서 포함하는 정제 제형을 제공한다. 상이한 양태에서, 저성형성 당류는 정제 중량의 약 40 내지 약 99%이거나, 약 25 내지 약 98%이다.

3. 정제 제형에 유기 용매가 사용되지 않음

정제 제조 공정은 빈번하게 유기 용매를 사용하므로, 최종 정제 생성물에 유기 용매 잔사가 남는다[참조: 일본 특허원 제(평)7-91083호; Kigasawa 등의 미국 특허 제4,572,832호, Gregory 등의 미국 특허 제4,371,516호, Conte 등의 미국 특허 제5,560,169호]. 본 발명의 방법은 제조 방법에서 유기 용매를 사용하지 않는다. 이에 의해 유기 용매 잔사가 완전히 부재하는 가공 정제가 수득된다.

4. 다른 제형 성분

한 양태에서, 본 발명의 정제는 임의로 불용성 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 이의 유도체를 포함한다. 많은 양태에서, 스테아르산마그네슘은 정제 중량의 0.1 내지 2.0%이거나 0.5 내지 1.0%이다. 윤활제는 정제의 제조를 보조한다. 예를 들어, 이들은 압착 다이 및 펀치에 대한 압착 제형의 "분사 점착성" 의 방지를 보조한다.

다른 양태에서, 본원에서 기술된 비-당류, 수용성 중합체(예: PVP) 이외의 붕괴제를 제형에 첨가하여 붕괴 속도를 추가로 증가시킨다. 붕괴제는, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함한다[참조: Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45:687-691].

본 발명의 정제는 약제, 약물, 완화제, 영양소 또는 약제학적 활성 물질, 예를 들어, 약물, 약제, 영양소, 위약 등을 추가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 그러나 본 발명은 광범위한 종류의 정제에 광범위하게 적용할 수 있으며, 이는 예를 들어, 제산제, 위장 제제, 진통제, 항감염약, CNS-활성제, 심혈관제, 기침 치료제, 비타민, 및 다른 약제, 영양소 및 식이요법제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 양태에서, 약제, 약물, 완화제, 영양소 또는 약제학적 활성 물질의 입자 크기는 구강에서 최종 생성물(본 발명의 정제)의 "입의 느낌" 또는 매끄러운 촉감 효과가 역으로 영향을 받지 않는 범위에서이다.

입에 제공되는 경우, 쓴 맛 또는 자극 효과가 있는 약제, 약물, 완화제, 영양소 또는 약제학적 활성 물질에 대해서, 과도한 맛을 차단하는 성분이 첨가되어 정제의 우수한 임상적 허용성을 보장할 수 있다(예: 분무 건조된 페퍼민트향). 50%(중량/중량) 이하의 피복된 활성 물질이 제형에 포함될 수 있다. 피복된 물질의 입자 크기는 425μm(#40 메쉬) 미만이어야 한다. 색소, 향미제 및 감미제가 또한, 제형에 포함되어 최종 생성물의 전체 기관감각수용성을 개선시킬 수 있다.

착색제는, FDA에 의해 승인되고 증명된 것이라면 사용할 수 있다. 예를 들 어, 색소의 예는 알루라 레드, 산 푸신 D, 나프탈론 레드 B, 식품 오렌지 8, 에오신 Y, 필록신 B, 에리트로신, 천연 레드 4, 카르민을 포함하여 몇가지를 지명한다. 색소를 정제 제형에 첨가하는 가장 일반적인 방법은 과립화 공정 전에 결합 용액에 염료를 용해시키는 것이다.

한 양태에서, 감미제를 정제 제형에 첨가하여 (당류 충전제 및 결합제, 예를 들어, 만니톨, 락토스 등의 존재에 의해 제공되는) 단 맛을 형성하거나 단 맛에 더한다. 예를 들어, 사이클라메이트, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 K[참조: Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179] 등[참조: Rolls (1991) Am. J. Clin. Nur. 53:872-878]이 사용될 수 있다. 당 이외의 감미제는 정제의 벌크 용적을 감소시키고 과립화의 물리적 특성에 영향을 주지 않는 잇점이 있다.

한 양태에서, 수크라로스는 본 발명의 정제, 제형 및 제조 공정에서 감미제로서 사용된다. 이는 사용되어, 예를 들어, 다른 물질, 예를 들어, 정제 제형에 사용되는 활성 약물의 맛을 차단할 수 있다. 수크라로스는 Johnson & Johnson's McNeil Specialty Products company에 의해 제조되는 FDA 승인된 인공 감미제이다(국제적으로, McNeil Specialty는 수크라로스를 상품명 SPLENDA

Brand Sweetener로 판매한다). 수크라로스는 분자량이 397.64이고 융점이 130℃인 염소화 수크로스 유도체이다. 수크라로스는 당보다 약 600배 더 달다[참조: 예를 들어, Med Lett Drugs Ther. 1998 Jul 3;40(1030):67-8]. 이는 본 발명의 제형의 다른 부형제와 화학적으로 상용성이다. 한 양태에서, 최종 정제 생성물의 약 1 내지 약 5%는 수크라로스이다.

다른 양태에서, 조성물을 서방출할 수 있는 생물 분해성 미소구 또는 캡슐 또는 다른 생물 분해성 중합체 구조물(예: 약제)[참조: Putney (1998) Nat. Biotechnol. 16:153-157]이 본 발명의 정제에 포함될 수 있다. 이에 의해 제2 제제(서방성 구조물)를 방출하는 (본 발명의) 신속하게 붕괴되는 정제를 유리하게 배합하게 된다.

2. 제조 방법

본 발명은 본 발명의 신속하게 붕괴되는 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 정제의 제조에 포함되는 단계는 과립화(배합) 단계, 압착 단계, 및 두가지 처리 단계-가습 단계 및 건조 단계를 포함한다. 이들 처리 단계는 모두 통상적인 처리 장치를 더 이상 필요로 하지 않는다.

1. 과립화 단계

상기에서 기술된 바와 같이, 예를 들어, 약제학적 활성 물질, 결합제(들), 충전제(들), 윤활제(들) 등을 포함하는 정제의 성분을 수용액에서 배합하거나 과립화한다. 이 배합 공정은 일반적으로 "습식 과립화"라고 칭한다. "과립화"는 일반적으로, 작은 입자가 여전히 원래 입자가 확인될 수 있는 크고 영구적인 응집물로 모이는 입자-확대 공정으로 정의된다. "습식 과립화"는 이 공정에 대한 변형으로, 용매 및 결합제를 확대 공정에 첨가하는 과립화를 언급한다[참조: 예를 들어, Lipps (1993) J. Pharm. Sci. 83:937-947].

이러한 많은 배합, 혼합 또는 과립화 장치는 시판된다. 예를 들어, 과립화는 유체상 제립기, 예를 들어, 미국 뉴저지주의 Glatt Air Techniques Inc.에 의해 고안된 것에서 수행될 수 있다.

과립화 동안에 온도는, 제형에서 성분의 융점을 초과하지 않고 분무 및 건조 사이의 균형이 유지되는 한, 어떠한 지점에서도 설정될 수 있다. 일반적으로, 온도는 20 내지 50℃의 범위에서 설정된다.

2. 압착 단계

과립화 단계후에 제형의 압착은, 정제 조성물이 적당히 윤활된다면, 어떠한 타정기를 사용해서도 수행할 수 있다. 제형에서 윤활제의 수준은 일반적으로 0.5 내지 1.0%의 범위이며, 스테아르산마그네슘이 윤활제로서 가장 일반적으로 사용된다. 이 단계를 수행하는 많은 대체 수단이 사용될 수 있으며, 본 발명은 특정 장치를 사용하는 것으로 제한되지 않는다. 바람직한 양태에서, 압착 단계는 회전형 타정기를 사용하여 수행된다. 회전형 타정기는 정제를 성형시키기 위해서, 다수의 관통 구멍을 갖는 회전판, 또는 다이를 갖는다. 제형은 다이에 삽입하고, 이어서 가압성형시킨다.

정제의 직경 및 형상은 과립화 조성물의 압착에 선택되는 다이 및 펀치에 따라 다르다. 정제는 원반형, 타원형, 직사각형, 원형, 원통형, 삼각형 등일 수 있다. 정제는 등급을 매겨 파괴를 용이하게 할 수 있다. 상부 또는 하부 표면은 기호 또는 문자를 사용하여 올록볼록하게 만들 수 있다.

압착력은 압착기의 종류/모델, 물리적 특성이 정제 생성물에 바람직한 것(예: 바람직한 경도, 파쇄도, 생체내 붕괴 또는 용해 특성 등), 바람직한 정제 외관 및 크기 등을 기초로 하여 선택할 수 있다. 압착 스테이지로부터의 정제는 일반적으로 약 0.3 내지 약 6 킬로파운드의 경도를 갖는다.

바람직한 양태에서, 사용되는 압착력의 양은 다이 및 프레스 성형기로부터 압출될 수 있는 정제 형태를 제조하는 데에 필요하고 가습/건조실로 옮겨지는 최소량의 힘이다. 최소량의 압착력이 사용되는 경우, 제조 공정에서의 이 시점에서 정제는 너무 연질이므로 포장하고, 선적하거나 소비자에 의해 취급할 수 없음이 예상된다. 그러나 다음에 기술되는 바와 같이, 후속 처리 단계는 정제를 충분히 경화시켜 허용되지 않는 양의 정제 보전성의 손실(파쇄, 파단 등)이 없이, 또한 투여시에 신속하게 붕괴될 수 있는, 포장, 선적 및 취급하기에 충분히 경질인 생성물을 제조한다.

3. 가습 및 건조 단계

신속하게 붕괴되고 강도가 비교적 큰(경도가 증가된) 정제를 제공하기 위해서, 본 발명의 방법은 습윤 단계 및 건조 단계를 포함하는, 2단계 처리 스테이지를 제공한다. 처리는 둘다 온도 및 습도가 정확하게 조절될 수 있는 단일 환경실에서 수행할 수 있다. 이들 단계를 수행하는 많은 수단이 사용될 수 있으며, 본 발명은 특정 장치를 사용하는 것으로 제한되지 않는다.

가습 단계의 처리 조건은 건조 단계보다 낮은 온도 및 높은 수분 수준(높은 상대 습도)에서 설정해야 한다. 바람직한 최종 생성물 특성은 통상적인 시험, 및 개별 제형, 특히 정제에서 PVP 종류의 양에 따르는 처리 조건의 최적화에 의해 수득될 수 있다.

가습 단계에서, 정제-형성 물질에 함유된 수용성 중합체 결합제는 수분을 흡 수시에 팽윤되어 제형의 다른 성분을 더욱 철저히 습윤(수화)시키고 정제 내부로 습윤제(물)를 더욱 깊이 침투시킨다. 건조 공정에서, 물은 정제로부터 제거된다. 건조 공정에서 결합제에 의한 물의 이러한 손실에 의해 경질 정제가 생성된다. 다른 것은 짧은 가습 단계(10초 내지 30분) 후에 건조시켜 (압착 단계에서 힘의 양에 의해 측정되는 바와 같이) 비교적 연질인 내부 및 비교적 경질인 외부 표면층을 갖는 정제를 수득함을 나타낸다. 결과는 나중에 포장, 선적 및 취급하기에 충분한 경도를 갖고, 또한 체강에 놓는 경우에 여전히 신속하게 붕괴될 수 있는 정제이다. 놀랍게도, 본원에 기술된 발명에서, 본 발명의 제형에 더욱 긴 가습 시간(≥30분)은 정제 전체에 걸쳐 일정한 경도를 제공하고, 여전히 신속한 붕괴 시간을 유지하는 개선된 경도를 갖는 정제를 제공한다.

다른 양태에서, 가습 단계에서 상대 습도(RH)는 약 50 내지 100%이며; 가습 단계는 약 5분 내지 약 12시간동안 지속되고, 가습 단계가 수행되는 온도는 약 20분 내지 약 50분일 수 있다. 바람직한 양태에서, 충전제로서 95% 만니톨 및 결합제로서 5% 말토스를 사용하여 제형화된 정제에 대해, 25℃ 및 85% RH에서 30분동안 습윤시킨 후, 40℃ 및 30% RH에서 30분동안 건조시킬 수 있다. 이러한 처리 조건은 또한, 결합제로서 0.5% PVP 및 4.5% 말토스 용액을 사용하여 뱃치에 적용할 수 있다.

5% PVP 용액이 유일한 결합제로서 (즉, 말토스 또는 다른 당류가 아닌) 사용되는 양태에서, 가습 시간은 바람직하게는 약 60 내지 약 120분으로 증가한다. 상이한 건조 조건을 사용하여 정제가 건조된 후에 측정되는, 바람직한 정제 경도를 수득할 수 있다. 예를 들어, (결합제로서) 5% PVP 제형을 사용하여, 정제 경도는 30분의 가습 처리로, 건조 시간의 길이와 무관하게 약 3 킬로파운드 미만이다. 가습 시간을 약 60분으로 연장하면 일반적으로 정제 경도가, 건조 시간의 길이와 무관하게 약 4.0 내지 약 5.0 킬로파운드로 증가한다. 습윤 시간을 약 120분으로 추가 연장하면 일반적으로 정제 경도가, 건조 시간의 길이와 무관하게 약 5 킬로파운드에서 약 7 로파운드 내지 약 12 로파운드로 증가한다. 정제 경도를 측정하는 수단은 다음에 기술되어 있다.

본 발명은 건조 후에, 약 0.5 내지 약 12.0 킬로파운드 범위의 경도를 갖는 정제를 제공한다. 바람직한 양태에서, 정제 경도는 약 4 내지 약 7 킬로파운드 범위이고, 가장 바람직하게는 약 6.0 킬로파운드를 초과한다.

3. 정제 특성의 측정

본 발명의 제조 방법에 의해 볼의 공간, 설하, 질내, 직장내 등에서와 같이 점막상에 놓는 경우, 체강에서 신속하게 붕괴될 수 있고, 또한 포장, 선적 및 환자 취급을 견디기에 충분히 경질인 신규한 정제를 제조한다. 본 발명 정제의 우수한 품질(물리적 특성)이 측정될 수 있으며, 이러한 측정은, 예를 들어, 품질 조절에 사용되어 다른 방법으로 제조되는 정제와 비교할 수 있다. 물리적 특성은 특허, 약제 및 과학 문헌에 익히 기술된 많은 통상적인 분석 및 시험을 사용하여 측정될 수 있다[참조: Kopp (1989) J. Pharm. Pharmacol. 41:79-82]. 정제 경도, 파쇄도, 붕괴 시간, 용해 시간, 습윤 시간 및 다공성을 측정하는 수단을 포함하여 몇가지 예시적인 시험이 다음에 기술되어 있다.

1. 정제 경도: "파쇄" 또는 "인장" 강도

정제 경도는 정제의 물리적 강도 척도이다. 사용하기 전에 저장, 수송 및 취급하는 조건하에 정제의 절단, 마모 또는 파괴에 대한 내성은 이의 경도 또는 "파쇄 강도"에 따라 다르다. 정제 "파쇄" 또는 "인장" 강도는 방사 방향으로 압착시켜 정제를 파괴하는 데에 필요한 힘으로 정의된다. 이는 일반적으로 많은 시판 정제 경도 시험기 중의 하나를 사용하여 측정한다. 예를 들어, "Stokes" 및 "Monsanto" 경도 시험기는 코일 스프링에 의해 발생되는 힘을 정제에 정반대로 적용하는 경우, 정제를 파괴하는 데에 필요한 힘을 측정한다. "Strong-Cobb" 경도 시험기는 또한, 정제를 파괴하는 데에 필요한 정반대로 적용되는 힘, 모루상에 배치된 정제에 대해 플런저를 공기 펌프 가압하여 적용된 힘을 측정한다. 전기 작동 경도 시험기, 예를 들어, Schleuniger 장치("Heberlein"으로도 공지됨)를 사용할 수 있다[참조: TS-50N, Okada Seiko Co., Japan; Bi (1996) Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 44:2121-2127].

2. 파쇄도

정제 파쇄도는 정제의 물리적 강도 척도이며, 마모 및 마멸을 견디는 압착정의 능력으로 정의된다. 이는 일반적으로 정제를 회전 용기에서 회전시키고 중량 손실을 측정하여 측정한다[참조: De Jong (1987) Pharm Weekbl (Sci) 9:24-28]. 이들 회전 장치는 "파쇄기"라 칭한다. 파쇄기는 정제 샘플에 마찰성 마모를 제공하고, 정제의 내마모성 또는 내마멸성을 측정하는 데에 사용된다. 중량의 손실은 조절된 속도로 회전하는 통의 고정된 수의 회전 후에 측정한다.

파쇄기 장치는 일반적으로 연마된 내부 표면을 갖는, 투명한 합성 중합체의 285mm 통을 사용한다. 통의 일면은 제거가능한다. 정제는 통의 중간으로부터 외벽으로 연장되는 곡면 돌출부에 의해 통의 각 회전시에 전도된다. 통은 약 25 내지 30rpm에서 회전하는 장치의 수평축으로 부착된다. 따라서, 각 회전시에 정제는 회전하거나 미끄러지고 통 벽 위로 또는 서로의 위로 떨어진다. 많은 이러한 장치는 시판되며, 예를 들어, Roche형 파쇄기(제조원: 미국 뉴저지주 에디슨 소재의 Van Kel Industries, Inc.); Erweka 파쇄성 장치(제조원: 미국 컨넥티컷주 밀리포드 소재의 Erweka Instruments)[참조: Bi (1996) 상기 참조, Chowhan (1982) J. of Pharm. Sci. 71:1371-1375] 등이다.

한가지 예시적인 프로토콜에서, 파쇄도를 측정하기 위한 표준 미국 Pharmacopia(USP) 프로토콜이 사용된다. 간단하게, 정제를 투명한 합성 중합체로 된, 깊이가 약 39mm인 285mm 통인 파쇄기에 놓는다. 정제는 통의 중간으로부터 외벽으로 연장되는 곡면 돌출부에 의해 통의 각 회전시에 전도된다. 통은 약 25rpm에서 약 4분동안 회전시켜 총 100회 회전시킨다. 최소한 약 20개의 정제를 시험에 사용하고, 정제 중량이 650mg을 초과하지 않는 경우에 10개만의 정제를 사용한다. 할당 시간 후, 정제를 파쇄기로부터 제거하고, 공기압 또는 브러쉬를 사용하여, 부착된 입자 및 분진을 제거하고, 잔여 정제를 정확하게 칭량한다. 중량 손실율을 계산한다.

3. 생체내 붕괴 시간

생체내 붕괴 시간 측정에 있어서, 정제가 시험 환자의 입에서 완전히 붕괴되는 데에 필요한 시간의 양을 측정한다. 정제를 환자의 혀 위에 놓고; 정제가 혀에 접촉하는 대로 빨리 정밀 시계를 출발시킨다. 환자가 입의 상부에 대해 혀를 사용하여 정제를 부드럽게 이동시키도록 지시한다. 이는 정제를 깨물지 않고 부드럽게 움직이는 것임을 환자에게 강조한다. 마지막 인지가능한 과립이 붕괴된 직후에, 정밀 시계를 정지시킨다. 이 시험을 동일한 환자에게 2회 이상, 시험 사이에 입을 철저히 헹구면서 반복한다.

본원에서 기술된 실시예 및 양태는 예시의 목적에 불과하며, 이에 비추어 많은 변형 및 변화가 당해 분야의 전문가에게 제안되고, 본원의 정신 및 이해 범위 및 첨부된 청구의 범위내에 포함될 것임을 이해한다.

다음 실시예는 제공되어 청구된 발명을 예시하지만, 이를 제한하지는 않는다.

실시예 1

신속하게 붕괴되는 정제의 조성 및 제조

다음 실시예는 신속한 붕괴 특성을 갖는 본 발명 정제의 제조를 상세하게 기술한다.

일반적 방법은 적합한 크기 및 물리적 특성의 입자를 형성하는, 결합제 용액을 사용하는 충전제의 습식 과립화를 포함한다. 본 실시예에서, 충전제는 만니톨이고, 분무 결합제 용액은 말토스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP), 특히 분자량이 약 3만 dalton인 PVP, 예를 들어, Povidone Kollidon

30(일본의 BASF)의 혼합물이다. 활성 약물 성분이 포함되는 경우, 만니톨의 양은 첨가되는 활성 약물의 양과 동일 한 양으로 감소되어, 동일한 총 과립화 중량을 유지한다. 유기 용매는 제조 공정에 사용되지 않았으며, 가공된 정제는 유기 용매 잔사를 갖지 않는다.

만니톨 USP를 #20 메쉬 스크린을 통해 체질하고, 적당한 용기에서 정확하게 칭량한다. 15% 말토스/PVP 용액은 약 9:1의 말토스:PVP 중량비로 제조한다. 만니톨은 상단 분무하기 위해 유체상 제립기(Model Versa Glatt GPCG-1) 세트로 옮긴다. 생성물 온도가 약 42℃를 초과한 후, 말토스/PVP 용액의 분무를 시작하였다. 분무는 전체 결합제 용액이 팽창될 때까지, 10g/min에서 15g/min으로 점차로 증가시켰다. 과립화는 약 30 내지 40℃에서, 건조될 때까지 약 2% 미만의 건조시 손실(LOD<2.0%)로 유지하였다. 과립을 제립기로부터 꺼내어 #20 메쉬 스크린을 통해 체질하고, 수율을 계산하기 위해 칭량한다.

별도로, 윤활제(스테아르산마그네슘)를 #20 메쉬 스크린을 통해 체질한다. 무수 과립 및 스테아르산마그네슘을 건식 배합하여 함량 일정성을 수득한다(일반적이지만, 5분 배합 시간으로 제한된다). 다음에, 배합된 과립을 (Courtoy Press D090을 사용하여) 0.4 내지 0.6 킬로파운드 경도의 정제로 Stokes D3 압착기에서 압착시킨다.

다음에, 수득된 정제를 두 단계를 포함하는 처리 공정에 적용한다: 25℃ 및 85% RH에서 30분동안(가습), 이후에 40℃ 및 30% RH에서 30분동안(건조). 다음에, 최종 정제 생성물을 필요한 경우, 벌크로 포장하거나 저장할 수 있다. 특징적인 정제 특성은 다음과 같다: 경도: 약 3.0 내지 8.0 킬로파운드 (kp); 파쇄도: 약 1.0% 미만; 생체내 붕괴 시간: 약 10 내지 15초. 생체내 붕괴 시간은 상기에서 기술된 바와 같이 측정하였다. 본원에 기술된 바와 같은, USP 표준에 의한 경도 및 파쇄도(파쇄도 시험기는 Model TA3R(Erweka-Apparatebau-C.M.B.H.)이고, 경도 시험기는 Model 6D(Schleuniger Pharmaton이다).

실시예 2

폴리비닐피롤리돈(PVP)은 정제 경도를 유지하고, 신속하게 붕괴되는 정제의 생체내 붕괴 시간을 감소시킨다

다음 성분을 함유하는 정제는 실시예 1에 기술된 제조 방법에 따라서 제조하였다. 대조 정제 및 본 발명의 PVP-함유 정제("PVP 정제")의 성분의 중량 비율은 다음과 같다:

만니톨은 (상기에서 기술된 바와 같이) 말토스의 분무 수용액을 사용하여 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 존재하에 또는 부재하에 과립화하였다. 수득된 과립을 스테아르산마그네슘과 건식 배합하고, 통상적인 타정기(상기 참고)를 사용하여 압착시키고, 대조 및 PVP 정제 제형에 대해 동일한 특정 온도 및 습도 처리 공정에 적용하였다(25℃ 및 80% RH에서 30분동안, 이후에 30℃ 및 40% RH에서 30분동안).

수득된 정제의 경도 및 생체내 붕괴 시간은 상기에서 기술된 바와 같이 정량 화되었다:

이 데이터는 제형에서 0.5% PVP의 포함에 의해 바람직한 물리적 특성을 보유하는 정제를 생성함을 나타내고, 생체내 붕괴 시간이 통계학적으로 유의성 있게 감소함을 입증한다.

실시예 3

신속하게 붕괴되는 정제의 기관감각수용성을 개선시키는 폴리비닐피롤리돈

구강에서 신속하게 붕괴되도록 고안된 정제의 중요한 특징은 기관감각수용성, 즉 붕괴되는 용량 형태의 맛, 느낌 및 일반적 감각 지각이다. 정제는 (과립화, 압착, 가습 및 건조 처리의 조건을 포함하여) 상기 실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 대조 정제 및 본 발명의 PVP-함유 정제에 대한 성분의 중 량 비율은 다음과 같았다:

지원자 패널을 이용하여 두가지 제형의 기관감각수용성을 평가하였다. 이들은 3가지 파라미터를 평가하도록 요청되었다: 평활도, 잔사 및 건조감. "평활도"는 정제가 입에서 용해시에 얼마나 "매끄럽게" 느껴지는지 나타낸다. 즉, (또한 정제의 "크림성"으로 기술되는) 입에서 감지되는 정제의 조직, "전도 작용"(혀와 구개 사이에서 정제의 전도) 동안에 혀 위에서 모래 같은 또는 고무질 감각의 존재 또는 부재, "점착성" 감각 또는 "무거움" 느낌의 존재 또는 부재. "잔사"는 정제의 종류가 입에서 얼마나 지속적으로 용해되는지, 붕괴 후에 입에서 정제의 조직 느낌, 즉 입에서 잔류하는 "입자"의 잔여 감각 또는 잔여 "입을 바르는(mouthcoating)" 감각의 존재 또는 부재를 나타낸다. "건조감"은 정제가 붕괴되는 동안에 또는 이후에 입에서 "건조한 느낌", 즉 용해 과정 동안에 입에서 수 분 함량의 수준을 나타낸다.

이 데이터는 환자가 대조 정제에 비해서 본 발명의 PVP-함유 정제를 선호함을 명백히 지시한다. 이는 본 발명의 제형에 PVP를 포함시켜 물리적 특성 및 기관감각수용성이 비-PVP 함유 제형에서 밝혀지는 것보다 우수한 정제를 생성함을 지시한다.

실시예 4

폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 활성 약물로서 10mg 파모티딘을 함유하는 신속하게 붕괴되는 정제

정제는 (과립화, 압착, 가습 및 건조 처리의 조건을 포함하여) 상기 실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같이 제조하였다. PVP-함유 정제에 대한 성분의 중량 비율은 다음과 같았다:

이들 정제는 본 발명의 정제의 우수한 물리적 및 신속한 생체내 붕괴 시간 특성을 나타내었다: 경도: 약 4.5 내지 4.8 킬로파운드 (kp), 파쇄도: 2% 이하(≤2.0%), 붕괴 시간: 약 7초.

실시예 5

폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 활성 약물로서 80mg 아세트아미노펜을 함유하는 신속하게 붕괴되는 정제

이들 정제는 본 발명의 정제의 우수한 물리적 및 신속한 생체내 붕괴 시간 특성을 나타내었다: 경도: 약 4.8±1.2 킬로파운드 (kp), 파쇄도: 1.1±0.2%, 붕괴 시간: 약 14±0.5초.

실시예 6

폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 활성 약물로서 100mg 이부프로펜을 함유하는 신속하게 붕괴되는 정제

이들 정제는 본 발명의 정제의 우수한 물리적 및 신속한 생체내 붕괴 시간 특성을 나타내었다: 경도: 5.4±1.3 킬로파운드 (kp), 붕괴 시간: 약 10±2.5초.

실시예 7

폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 활성 약물로서 200mg 이부프로펜을 함유하는 신속하게 붕괴되는 정제

정제는 (과립화, 압착, 가습 및 건조 처리의 조건을 포함하여) 상기 실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같이 제조하였다. PVP-함유 정제에 대한 성분의 중량 비 율은 다음과 같았다:

이들 정제는 본 발명의 정제의 우수한 물리적 및 신속한 생체내 붕괴 시간 특성을 나타내었다: 경도: 5.8±1.9 킬로파운드 (kp), 파쇄도: 약 2.7±2.2%, 붕괴 시간: 약 17±3.2초.

실시예 8

충전제 성분으로서 만니톨을 말토스 또는 락토스로 일부 대체함을 포함하는 제형 조성의 변화

정제의 물리적 특성 및 생체내 붕괴 시간은 (상기에서 기술된 바와 같이) 측정되었으며, 다음과 같이 요약된다:

제형에 PVP를 포함시켜 경도, 파쇄도 및 붕괴를 포함하여 바람직한 물리적 특성을 갖는 정제를 수득하는 한편, 본 발명 정제의 신속한 생체내 붕괴 특성을 유지시켰다.

실시예 9

유일한 정제 결합제로서 폴리비닐피롤리돈의 효과: 변화된 처리 조건하에 정제 경도의 개선

정제는 (과립화, 압착, 가습 및 건조 처리의 조건을 포함하여) 상기 실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같이 제조하였다. PVP-함유 정제에 대한 성분의 중량 비율은 다음과 같았다: 만니톨 94.5%, PVP 5.0%, 스테아르산마그네슘 0.5%.

다음에, 상기 제형에 따라서 실시예 1 및 2에 기술된 방법에 의해 압착 단계를 통해서 제조된 정제를 다음 표에서 지시된 바와 상이한 3가지 조건하에 처리하였다. 가습 및 건조 단계에 더 긴 시간을 사용하는 변화된 처리 양생법은 정제 경도를 상당히 증가시키는 한편, (상기에서 기술된 바와 같이, 0.5% PVP 및 4.5% 말토스로 보여지는 붕괴 시간에 비해서) 상당한 생체내 붕괴 시간을 유지시켰다.

이들 데이터는 5% PVP가 정제에서 유일한 결합제 성분으로서(즉, 결합제 분무 용액에서 말토스에 대한 전체 대체물로서) 사용되고, 제조 방법이 연장된 가습 시간(약 30분 내지 약 120분)을 사용하는 경우, 경도가 상당히 우수한 정제가 생체내 붕괴 시간에 손상을 주지 않으면서 생성되었음을 입증한다.

본원에서 기술된 실시예 및 양태는 예시의 목적에 불과하며, 이에 비추어 많은 변형 및 변화가 당해 분야의 전문가에게 제안되고, 본원의 정신 및 이해 범위 및 첨부된 청구의 범위내에 포함될 것임을 이해한다. 본원에서 인용된 모든 문헌, 특허, 및 특허원은 이에 의해 모든 목적에 참조로 인용된다.

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(a) 수용성 폴리비닐피롤리돈 및 하나 이상의 활성 성분을 함께 포함하고, 유기 용매는 포함되지 않고, 저성형성 당류 및 고 성형성 당류를 포함하는 제형을 과립화하고,

(b) 과립화 생성물을 정제 형태로 압착시키고,

(c) 단계(b)의 생성물을 적어도 50 내지 100%의 상대 습도에서 통기 환경에 노출시켜 정제를 습윤시키고,

(d) 정제를 건조시켜, 정제가 경도가 0.5 내지 12.0 킬로파운드이고 유효량의 폴리비닐피롤리돈을 포함하여 신속한 생체내 붕해 속도 및 상기 경도를 달성하는 단계를 포함하는, 속방성 약제학적 정제를 제조하는 방법.
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제 24 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 3만 dalton의 분자량을 가짐을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 제형의 건조 중량의 5%임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 N-비닐 피롤리돈, 3-메틸 N-비닐피롤리돈, N-비닐 아미드 피롤리돈, N-비닐 아세테이트 피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 아크릴아미드-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(a)에서 제형이 하나 이상의 윤활제 및 하나 이상의 충전제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 윤활제가 제형의 건조 중량의 0.5 내지 1.0% 범위로 존재함을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 제형에서 윤활제가 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘임을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 제형에서 충전제가 제형의 건조 중량의 80 내지 98% 범위로 존재함을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 제형에서 충전제가 제형의 건조 중량의 95% 범위로 존재함을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 제형에서 충전제가 만니톨임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(a)에서 과립화 동안에 온도가 10 내지 70℃ 범위임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(b)에서 압착이 프레스 성형에 의함을 특징으로 하 는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(b)에서 압착에 의해 경도가 0.3 내지 6.0 킬로파운드인 정제를 생성함을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(c)에서 가습이 50 내지 100%의 상대 습도임을 특징으로 하는 방법.
제 38 항에 있어서, 단계(c)에서 가습이 85%의 상대 습도임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(c)에서 온도가 25℃임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(c)에서 가습 단계가 30분동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(c)에서 가습 단계가 60분동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서, 건조된 정제의 경도가 4 내지 5 킬로파운드임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(c)에서 가습 단계가 120분동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
제 44 항에 있어서, 건조된 정제의 경도가 5 내지 12 킬로파운드임을 특징으로 하는 방법.
제 45 항에 있어서, 건조된 정제의 경도가 7 킬로파운드임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(d)가 단계(c)보다 높은 온도 및 낮은 상대 습도에서 일어남을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(d)가 40℃의 온도에서 일어남을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 단계(d)가 30%의 상대 습도에서 일어남을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 저성형성 당류는 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 락티톨 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 고성형성 당류는 말토스, 말티톨, 소르비톨 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 정제는 1초 내지 40초 동안 생체내 붕해되는 것을 특징으로 하는 방법.
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