[go: up one dir, main page]

KR100722178B1 - 2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드 및 이를 함유하는 약제학적　제제 - Google Patents

2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드 및 이를 함유하는 약제학적　제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100722178B1
KR100722178B1 KR1020027004267A KR20027004267A KR100722178B1 KR 100722178 B1 KR100722178 B1 KR 100722178B1 KR 1020027004267 A KR1020027004267 A KR 1020027004267A KR 20027004267 A KR20027004267 A KR 20027004267A KR 100722178 B1 KR100722178 B1 KR 100722178B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
phenyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020027004267A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020038791A (ko
Inventor
브렌델요아힘
슈미트볼프강
벨로브페터
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20020038791A publication Critical patent/KR20020038791A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100722178B1 publication Critical patent/KR100722178B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 신규한 항부정맥 활성 물질로서, 특히 심방 부정맥, 예를 들면, 심방 세동(AF) 및 심방 조동의 치료 및 예방에 특히 적합하다.
화학식 I
Figure 112002009927115-pct00116
위의 화학식 I에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) 및 R(31)은 청구의 범위에서 정의한 의미를 갖는다.
항부정맥 활성 물질, 심방 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심율동전환

Description

2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드 및 이를 함유하는 약제학적　제제{2'-Substituted 1,1'-biphenyl-2-carboxamides and pharmaceutical preparations containing said compounds}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법 및 특히 약제에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112002009927115-pct00001
위의 화학식 I에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) 및 R(31)은 아래에서 정의하는 의미를 갖는다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 지금까지 공지된 바가 없다. 이들은 소위 Kv1.5 칼륨 채널에 작용하며, 사람 심방에 있어서 "초급속 활성화 지연 정류기(ultra-rapidly activating delayed rectifier)"로 설명되는 칼륨 유량을 억제한 다. 따라서, 당해 화합물은 신규한 항부정맥 활성 화합물로서, 특히 심방 부정맥, 예를 들면, 심방세동(AF) 또는 심방 조동의 치료 및 예방에 매우 특히 적합하다.
심방세동(AF) 및 심방 조동은 가장 빈번한 지속성 심장 부정맥이다. 이들의발생은 연령이 높아질수록 증가하며 흔히 치명적인 후유증, 예를 들면, 뇌졸증을 야기한다. AF는 해마다 미국인 약 1백만명이 걸리며 미국에서 매년 80,000회 이상의 발작을 야기한다. 현재 통상적인 I형 및 III형 부정맥 약물은 AF의 재발율을 감소시키지만, 이의 잠재적인 전부정맥 부작용으로 인해 오직 사용을 제한하고 있다. 따라서, 심방 부정맥 치료용의 개선된 의약 개발에 대한 상당한 의학적 요구가 있다[참조: S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation"].
대부분의 심실위 부정맥은 소위 "재진입(reentry)" 흥분성 파형을 일으키는 것으로 나타났다. 이러한 재진입은 심장 조직이 느린 전도성을 가지며 동시에 매우 짧은 불응기를 갖는 경우에 발생한다. 활동 전위를 연장시켜 심근 불응기를 연장시키는 것은 부정맥을 종결시키거나 이의 발병을 예방하는 것으로 인정된 기작이다[참조: T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"]. 활동 전위의 길이는 필수적으로 다양한 K+ 채널을 통하여 세포 외부로 유출되는 K+ 전류를 재분극화시키는 정도에 의해 측정된다. 특히 본원에서 3개의 상이한 성분인 IKr, IKs 및 IKur로 이루어진 소위 "지연 정류기" IK는 매우 중요한 것으로 여겨진다.
대부분의 공지된 III형 항부정맥 약물(예를 들면, 도페틸리드(dofetilide), E4031 및 d-소탈롤)은 사람 심실 및 사람　심방의 세포 둘다에서 검출될 수 있는 고속 활성화 칼륨 채널 IKr을 주로 차단하거나 독점적으로 차단한다. 그러나, 낮거나 정상의 심박수에서 이들 화합물은 특히 관찰된 바 있는 "토르사드 데 포인트(Torsades de pointes)"로 기재된 부정맥인 전부정맥 위험을 증가시키는 것으로 나타났다[참조: D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"]. 낮은 심박수에서 높으며 몇몇 경우에 치명적인 이러한 위험 이외에, IKr 차단제는 활동이 특히 요구되는 경우에 빈맥 상태 하에서는 효험이 감소되는 것으로 밝혀졌다("음성 사용 의존성(negative use-dependence)").
이들 단점의 일부는 저속 활성화 성분(IKs)의 차단제로 해결될 수 있으나, IKs 채널 차단제를 사용한 임상 연구가 공지되어 있지 않으므로 이의 효험은 확인된 바가 없다.
Kv1.5 채널에 상응하는 지연 정류기 IKur(초고속 활성화 지연 정류기)의 "특히 고속의" 활성 성분 및 매우 저속의 활성 성분은 사람 심방의 재분극 기간에 특히 주요한 역할을 한다. 따라서, IKr 또는 IKs를 억제하는 것과 비교하여 IKur 칼륨 외부방향 전류를 억제하는 것은 심방의 활동 전위를 연장시킴으로써 심방 부정맥을 종결 또는 예방하기 위해 특히 효과적인 방법이다. 사람의 활동 전위의 수학적인 모델은 특히 만성 심방세동의 병리학적 상태 하에서 IKur의 차단의 긍정적인 효과에 대해 특별히 진술되어야 한다고 제안한다[참조: M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model"].
사람 심실에서도 발생하는 IKr 및 IKs와는 대조적으로 IKur은 사람 심방에서는 명백히 중요한 역할을 담당하지만, 심실에서는 그렇지 않다. 이 때문에, IKur 전류의 억제에 관해서는 IKr 또는 IKs의 차단과는 달리 심실에 미치는 전부정맥 활동의 위험이 처음부터 배제된다[참조: Z. Wang et al., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G. -R. Li et al., Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+ Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al., J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes"].
그러나, IKur 전류 또는 Kv1.5 채널의 선택적 차단을 통해 작용하는 항부정맥 약물이 이전에는 시판되지 않았었다. 다수의 약제학적 활성 화합물들[예를 들면, 테디사밀(tedisamil), 부피바카인(bupivacaine) 또는 세르틴돌(sertindole)]에 있어서 Kv1.5 채널에 대한 차단 활동이 널리 인정되고 있는 것처럼 기재되어 있었지 만, 본 발명에 따르면 각 경우의 Kv1.5 차단은 당해 약물들의 다른 주요한 작용 후의 부작용일 뿐인 것으로 나타났다.
제WO 98 04 521호에는 Kv1.5 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제로서 아미노인단이 기재되어 있다. 출원 제WO 98 18 475호 및 제WO 98 18 476호에는 IKur의 차단을 통해 작용하는 항부정맥 약물로서의 각종 피리다지논 및 포스핀 옥사이드의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 동일한 화합물들이 원래는 면역억제 약물로서도 기재되어 있었다(제WO 96 25 936호). 이와 같은 용도로 언급된 화합물들은 본원 발명에 따르는 화합물들과 구조적으로 완전히 상이하다.
본 발명에 이르러, 본원에 기재된 2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드가 사람 Kv1.5 채널의 강력한 차단제임이 놀랍게도 밝혀졌다. 따라서, 이들은 특히 유리한 안전성 프로필을 갖는 신규한 항부정맥 약물로서 사용될 수 있다. 특히, 당해 화합물은 심실위 부정맥, 예를 들면, 심방 세동 또는 심방 조동의 치료에 적합하다.
당해 화합물은 동율동을 재확립하기 위해 존재하는 심방 세동 또는 심방 조동의 종결을 위해 사용될 수 있다(심율동전환). 또한, 물질은 새로운 조동 발생의 형성에 대한 민감성을 감소시킨다(동율동의 유지, 예방).
본 발명에 따르는 화합물은 이전에 공지된 바가 없다. 일부 구조적으로 관련된 화합물들은 문헌[참조: Helv. Chim. Acta 1994(70) 70]에 기재되어 있으며, 본원 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다. 그러나, 본원에 기재된 펩티드 화합물(예: 화합물 A)의 칼륨 채널 차단 활성은 공지된 바가 없다. 또한, 이러한 유형의 화합물은 수많은 펩티드 결합 때문에 항부정맥 약물로서 사용하기 위해서는 물질대사 안정성이 매우 낮아야만 한다.
화학식 A
Figure 112002009927115-pct00002
추가의 유사한 화합물(화합물 B)은 유럽 특허원 제EP 0620216호에 언급되어 있다. 화합물 B 및 상기 특허의 모든 다른 화합물들은 R(3)의 위치에 본 발명에 따르는 화합물에 포함되지 않는 특정한 치환체(예를 들면, 벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)를 갖는다. 제EP 0 620 216호에 언급된 당해 화합물은 바소프레신 길항제로서 작용하며, 따라서 본원에 기재된 Kv1.5 채널의 차단제와는 완전히 상이한 생물학적 활성을 갖는다.
화학식 B
Figure 112002009927115-pct00003
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112002009927115-pct00004
위의 화학식 I에서,
R(1)은 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15) 또는 SO2Me인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이다}이고,
R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이며,
R(3)은 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me인 경우, y는 0일 수 없으며, R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이다]이거나, CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 이때 R(16)은 위에서 정의한 바와 같으며, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이며, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이며, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다]이다}이고,
R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄이고,
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이며,
R(30)과 R(31)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나, 함께 2개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄이다.
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15)인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, C2F5, OCF3, OR(15), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4개의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이거나, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이다}이고,
R(2)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이며,
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(16)이 OR(17)인 경우, y는 0일 수 없으며, R(16)은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, C2F5, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(17)은 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이다]이거나, CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 이때 R(16)은 상기 정의한 바와 같으며, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이며, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이며, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다]이다}이고,
R(4)가 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이며,
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고,
R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나, 함께 2개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 것이 바람직하다.
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15)인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 3, 4 또는 5의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이거나, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
R(2)가 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이며,
R(3)이 CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, z는 0, 1, 2 또는 3이며, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이며, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이며, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 3, 4 또는 5의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이며, R(17)은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이다]이다}이고,
R(4)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고,
R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 함께 2개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15)인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 3, 4 또는 5의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이거나, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
R(2)가 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이며,
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(16)이 OR(17)인 경우, y는 0일 수 없으며, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 3, 4 또는 5의 N-함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이고, R(17)은 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이다]이고,
R(4)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고,
R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 함께 2개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 또한 특히 바람직하다.
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
R(2)가 수소이며,
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고,
R(4)가 수소이며,
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, CF3, CN, COOMe, CONH2, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고,
R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 함께 2개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고, R(11)은 R(9)에서와 같이 정의된다}이고,
R(2)가 수소이며,
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고,
R(4)가 수소이며,
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고,
R(30)과 R(31)이 수소인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 화학식 CxH2x, CyH2y, CzH2z, Cv H2v 및 CwH2w의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 또한, 알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 치환되거나 기타 라디칼 내에, 예를 들면, 알콕시 라디칼 내에 또는 플루오르화된 알킬 라디칼 내에 포함될 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸-부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실이 있다. 이들 라디칼들로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,1-부틸렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌 및 1,6-헥실렌 등은 알킬렌 라디칼의 예이다.
사이클로알킬 라디칼은 마찬가지로 측쇄일 수 있다. 탄소수 3 내지 11의 사이클로알킬 라디칼의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-메틸-사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 멘틸, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등이 있다.
탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로방향족은 특히 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4-, -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. 이들 화합물의 상응하는 N-산화물은, 예를 들면, 1-옥시-2-, -3- 또는 -4-피리딜을 또한 포함한다.
N-함유 헤테로사이클 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이 특히 바람직하다.
피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이다. 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이다.
일치환된 페닐 라디칼은 2, 3 또는 4위치에서 치환되거나 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 또는 3,5위치에서 이치환되거나 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 또는 3,4,5위치에서 삼치환될 수 있다. 이는 N-함유 헤테로방향족, 티오펜 또는 푸릴 라디칼과 관련해서도 유사하게 적용될 수 있다.
라디칼이 이치환되거나 삼치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R(3)과 R(4)가 함께, 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH- 등에 의해 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄인 경우, 이들 라디칼과 화학식 I의 질소원자는 함께 5원 또는 6원 질소 헤테로사이클, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 형성한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 포함하는 경우, 본 발명은 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염을 또한 포함한다. 따라서, 산성 그룹, 예를 들면, 하나 이상의 COOH 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 염 또는 마그네슘 염 또는 암모늄 염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산을 갖는 염으로서 사용될 수 있다. 또한, 하나 이상의 염기성, 즉 양성자화 가능한 그룹을 포함하거나 하나 이상의 염기성 헤테로사이클릭 환을 포함하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기산과의 산 부가 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 중에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 포함할 경우, 본 발명은 기술한 염 형태 이외에 내부 염인, 이른바 베타인(betain)을 또한 포함한다. 염은 통상의 방법, 예를 들면, 용매 또는 분산제 속에서 산 또는 염기와의 배합 또는 대안적으로 다른 염으로부터의 음이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다.
이들이 적당히 치환된 경우, 화학식 I의 화합물은 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머(enantiomer) 또는 부분입체이성체, 및 임의 비율의 두 가지 이상의 입체이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 에난티오머를, 예를 들면, 좌선성 및 우선성 대장체로서 에난티오머적으로 순수한 형태로 또는 상이한 비율의 두 가지 에난티오머의 혼합물 형태로 또는 라세미체 형태로 포함한다. 경우에 따라, 각각의 입체이성체는 통상의 방법에 따르는 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 제조될 수 있다. 이동성 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머(tautomer) 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명에 또한 포함되는 상이한 화학적 방법들에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 대표적인 경로를 하기 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3 및 반응식 4에 도시된 반응 순서로 요약된다. 본원에 사용된 라디칼 R(1) 내지 라디칼 R(8)은 달리 하기에 언급하지 않는 한, 각각의 경우에 상기한 바와 같다.
따라서, 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 시판중이거나 문헌으로부터 공지된 전구체로서 화학식 II의 디펜산 무수물 유도체에서 출발하여 수득된다. 화학식 II의 화합물을 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킨 다음, 문헌[참조; Tetrahedron 45(1989) 1365-1376]에 기재된 바와 같은 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 화학식 IV의 비페닐카복실산을 수득한다. 화학식 HNR(3)R(4)의 아민으로 커플링시킨 다음, 프탈이미드를 가하이드라진분해시켜 화학식 VI의 아미노메틸 화합물을 수득하고, 화학식 R(1)-X의 적당한 유도체와 반응시켜 R(2)가 수소이고, R(1), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 상기된 의미를 갖는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득한다. Y가 이핵성(nucleofugic) 이탈기, 예를 들면, Cl, Br 또는 I인 화학식 R(2)Y의 적당한 알킬화제를 사용하여 연속 알킬화시켜 R(2)가 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 IV의 비페닐카복실산을 가하이드라진분해에 의해 화학식 VII의 아미노카복실산으로 전환시킨 다음, 아미노 그룹을 화학식 R(1)-X 및 화학식 R(2)-Y의 화합물과 반응시키고 카복실산을 화학식 HNR(3)R(4)의 아민으로 아미드화시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득한다(반응식 2).
몇몇 경우에 상기한 방법들 중 하나에 의해 R(9)가 제거 용이한 라디칼, 예를 들면, 3급-부틸 또는 벤질인 화학식 Ia의 화합물을 먼저 제조하는 것이 유용할 수 있다(반응식 3). 예를 들면, Boc 그룹의 경우 트리플루오로아세트산으로 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 경우 촉매 수소화에 의해 상응하는 보호 그룹을 제거한 후에, 화학식 IX의 화합물을 수득하고 이어서, 화학식 R(1)-X의 화합물과 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화학식 I의 다른 화합물로 또한 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 또 다른 가능성은 화학식 X의 페닐 브로마이드 또는 요오디드와 화학식 XI의 페닐보론산과의 팔라듐-촉매된 커플링(스즈키(Suzuki) 커플링; 반응식 4)으로 이루어지며, 당해 반응은, 예를 들면, 촉매로서 Pd[(PPh)3]4, 염기로서 탄산나트륨 및 용매로서 1,2-디메톡시에탄의 존재하에 수행될 수 있다. R(9)가 제거 용이한 라디칼, 예를 들면, 3급-부틸 또는 벤질인 경우, 화학식 Ib의 화합물은 상기 및 반응식 3에서 언급한 바와 같이 본 발명에 따라 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
요구되는 화학식 XI의 보론산은 오르토리튬화(ortholithiation) 또는 금속-할로겐 교환 후, 트리메틸 보레이트와의 반응에 의해 Z가 수소, 브롬 또는 요오드인 화학식 XII의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 IX의 화합물과 화학식 R(1)-X의 화합물과의 상기한 반응은 아민의 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 티오우레아 유도체로의 공지된 전환에 상응한다. 본원에서 라디칼 X는 이핵성 이탈기, 예를 들면, F, Cl, Br, 이미다졸, O-숙신이미드이다.
R(1)이 C(O)OR(9)인 화학식 I 또는 화학식 VIII의 화합물, 즉 카바메이트의 제조를 위해 X가 염소 또는 O-숙신이미드인 화학식 R(1)-X의 화합물, 즉 클로로포르메이트 또는 숙신이미도카보네이트가 사용된다.
R(1)이 SO2R(10)인 화학식 I 또는 화학식 VIII의 화합물, 즉 설폰아미드의 제조를 위해 일반적으로, X가 염소인 화학식 R(1)-X의 화합물, 즉 설포닐 클로라이드가 사용된다.
R(1)이 COR(11)인 화학식 I 또는 화학식 VIII의 화합물, 즉 카복스아미드의 제조를 위해 X가 염소, 이미다졸 또는 아세톡시인 화학식 R(1)-X의 화합물, 즉 카보닐 클로라이드, 카복실산 이미다졸리드 또는 혼합된 무수물이 사용된다. 그러나, 화학식 R(1)-OH의 유리 산이 또한 적합한 축합제, 예를 들면, 카보디이미드 또는 TOTU와 같은 우로늄 염의 존재하에 사용될 수 있다.
R(1)이 CONR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)인 화학식 I 또는 화학식 VIII의 화합물, 즉 우레아 또는 티오우레아의 제조를 위해 화학식 R(1)-X의 화합물 대신에 화학식 R(12)N(=C=O) 또는 R(12)N(=C=S)의 화합물, 즉 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 또한 사용할 수 있다.
화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물과 화학식 HNR(3)R(4)의 아민과의 상기한 반응은 카복실산의 카복스아미드로의 공지된 전환에 상응한다. 이들 반응을 수행하기 위한 다수의 방법이 문헌에 기재되어 있다. 당해 반응은, 경우에 따라, 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하여, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미드]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)로 카복실산을 활성화시킴으로써 수행하는 것이 특히 유리할 수 있다. 그러나, 반응성 산 유도체를 공지된 방법에 따라 먼저 합성하는데, 예를 들면, 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 카복실산과 무기산 할라이드, 예를 들면, SOCl2를 반응시켜 산 클로라이드를 합성하거나 카보닐디이미다졸과 반응시켜 산 이미다졸리드를 합성한 다음, 경우에 따라, 보조 염기를 첨가하여 화학식 HNR(3)R(4)의 아민과 반응시킬 수도 있다.
모든 과정에서 분자 내의 작용 그룹을 특정 반응 단계에서 일시적으로 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 보호 그룹 기술은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 고려되는 그룹을 위한 보호 그룹의 선택 및 이의 도입방법, 및 제거방법은 문헌에 기재되어 있으며, 경우에 따라, 어려움 없이 각각의 경우에 채택할 수 있다.
Figure 112002009927115-pct00005
Figure 112002009927115-pct00006
Figure 112002009927115-pct00007
Figure 112002009927115-pct00008
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 단독으로, 서로와의 혼합물로 또는 약제학적 제제의 형태의 약물로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염, 상기 증후군의 치료 및 예방에 있어서의 이의 용도, 및 이러한 목적을 위한 의약 및 K+ 채널-차단 작용을 갖는 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 통상의 약제학적으로 무해한 비히클(vehicle) 및 부형제 이외에, 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 당해 약제학적 제제는 통상 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.1 내지 90중량% 함유한다. 약제학적 제제는 그 자체로서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 비히클 및/또는 부형제와 함께, 경우에 따라, 기타 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 전환시킨 다음, 사람 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제는 경구 및 비경구, 예를 들면, 정맥내, 직장내, 흡입 또는 국소 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 각각의 경우, 예를 들면, 치료될 질환의 특정 형태에 좌우된다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 분야의 숙련가의 전문적 지식을 기초로 하여 익히 공지되어 있다. 용매, 겔 형성제, 좌약 기제, 정제 부형제 및 기타 활성 화합물 담체 이외에, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미제, 방부제, 가용화제, 저장(depot) 효과 달성용 제제, 완충 물질 또는 착색제가 사용될 수 있다.
유리한 치료 작용을 달성하기 위해 화학식 I의 화합물은 기타 약제학적 활성 화합물과도 배합될 수 있다. 따라서, 심혈관 질환의 치료에 유리한 심혈관 활성을 갖는 물질과의 배합물이 사용가능하다. 심혈관 질환에 유리한 이러한 유형의 가능한 배합 파트너는, 예를 들면, 기타 항부정맥 약물, 즉 I형, II형 또는 III형 항부정맥 약물, 예를 들면, IKs 또는 IKr 채널 차단제, 예를 들면, 도페틸리드 또는 추가로 저혈압성 물질, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 에날라프릴, 캅토프릴 및 라미프릴), 안지오텐신 길항제, K+ 채널 활성화제 및 알파- 및 베타-수용체 차단제 뿐만 아니라 교감신경유사작용 화합물 및 아드레날린 활성을 갖는 화합물, 및 Na+/H+ 교환 억제제, 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및 수축 촉진 작용을 갖는 기타 물질, 예를 들면, 디지탈리스 글리코시드 또는 이뇨제이다.
경구 투여 제형을 위해, 활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상의 방법에 의해 적합한 투여 제형, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일성 액제로 전환된다. 예를 들면, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 불활성 담체로서 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 제제는 건조 입제 및 습윤 입제 둘다의 형태일 수 있다. 적합한 오일성 비히클 또는 용매는 예를 들면, 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기유 또는 대구-간유이다. 수성 또는 알콜성 액제용으로 적합한 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 당 용액 또는 이의 혼합물이다. 또한 기타 투여 제형을 위한 추가의 부형제로는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 있다.
피하 투여 또는 정맥내 투여를 위해 활성 화합물은, 경우에 따라, 이러한 목적을 위한 통상의 물질, 예를 들면, 안정화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 함께 용액, 현탁액 또는 유액으로 전환된다. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 동결건조시킬 수 있으며, 수득되는 동결건조된 생성물은, 예를 들면, 주사 또는 주입 제제 제조용으로 사용될 수 있다. 적합한 용매로는, 예를 들면, 물, 생리식염수 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올 및 글리세롤, 및 당 용액, 예를 들면, 글리코스 또는 만니톨 용액, 또는 대안적으로 언급한 다양한 용매의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은 특히 에탄올 또는 물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 예를 들면, 화학식 I의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 유액이다. 경우에 따라, 당해 제형은 기타 약제학적 부형제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제, 및 분사제를 포함할 수도 있다. 이러한 제제는 통상 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 포함한다.
투여되는 화학식 I의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 각 경우에 따라 좌우되며, 최적의 작용을 위해 통상적인 각 경우의 조건에 적합시켜야 한다. 따라서, 이는 당연히 투여 횟수 및 치료 또는 예방을 위해 각 경우에 사용되는 화합물의 작용 강도 및 지속성 뿐만 아니라 치료될 질환의 성질 및 경중도, 및 치료될 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성 및 치료가 급성 치료인지 예방 치료인지의 여부에 의해 좌우된다. 통상적으로, 약 75kg 체중의 환자에게 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 약 0.001 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 20mg/체중 kg이다. 투여량은 단일 투여량 형태로 투여할 수 있거나 각 투여량을 2회 이상, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 예를 들면, 집중 관리 병동에서 특히 심장 부정맥의 급성 경우의 치료시 주사 또는 주입, 예를 들면, 지속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여가 또한 유리할 수 있다.
약어 목록
CDI: 카보닐디이미다졸
DIC: 디이소프로필카보디이미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDAC: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
EA: 에틸 아세테이트
m.p.: 융점(달리 언급하지 않는 한, 비정제된 조악한 생성물의 융점을 기재한다; 각각의 순수한 물질의 융점은 확실히 현저하게 높을 수 있다)
HOBT: 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
in vac.: 진공하에
S: 용매
Me: 메틸
RT: 실온
THF: 테트라하이드로푸란
TOTU: O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
전구체 1: 7H-디벤조[c,e]옥세핀-5-온
수소화붕소나트륨 9.0g(0.24mol)을 5℃에서 DMF 220ml 중의 디펜산 무수물 50.0g(0.22mol)의 현탁액에 10분 동안 조금씩 가한다. RT에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 6M 염산 220ml에 붓고 물 750ml로 희석시키며 2시간 동안 교반한다. 침적된 침전물을 흡인여과시켜 7H-디벤조[c,e]-옥세핀-5-온 35.0g을 수득한다.
m.p. 131℃.
전구체 2: 2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산
DMF 330ml 중의 7H-디벤조[c,e]-옥세핀-5-온 35g(0.17mol) 및 칼륨 프탈이미드 30.8g(0.17mol)의 혼합물을 170℃에서 18시간 동안 가열한다. 냉각 후에 침적된 침전물을 흡인여과하고 빙초산 160ml에 도입시킨다. 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 빙수 650ml로 희석시키고 침적된 생성물을 흡인여과시켜 진공하에 건조시킨다. 2'-프탈이미도메틸비페닐-2-카복실산 44.8g을 수득한다.
m.p. 198℃.
전구체 3: 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산
메탄올 450ml 중의 2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산 10.0g(28mmol)의 현탁액을 하이드라진 수화물 20ml로 처리하고 40℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 250ml에 용해시킨다. 용해되지 않은 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 여과 제거시킨 후에 모액을 농축시켜 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 4.8g을 수득한다.
알코올로부터 혼합된 숙신이미도카보네이트를 합성하는 일반적 방법(전구체 4a 내지 전구체 4k)
디숙신이미도카보네이트 5.0g(19.5mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml 및 아세토니트릴 30ml 중의 적당한 알코올 19.5mmol 및 DMAP 1.2g(9.8mmol)의 용액에 0℃에서 분할로 가한다. RT에서 2.5 내지 10시간 동안 교반한 후에 물 25ml를 가하고 유기상을 물로 2회 추가로 세척한다. 건조 및 농축 후에 상응하는 숙신이미도카보네이트를 주로 결정성 고체로서 수득한다.
전구체 4a:
일반적 방법에 따라 4-플루오로벤질 N-숙신이미도카보네이트 3.2g을 수득한다.
m.p. 89℃(에테르)
전구체 4b:
4-트리플루오로메틸벤질 알코올 11.7mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 4-트리플루오로메틸벤질 N-숙신이미도카보네이트 2.3g을 수득한다.
m.p. 102℃(에테르)
전구체 4c:
α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질 알코올 10.5mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질 N-숙신이미도카보네이트 1.6g을 수득한다.
m.p. 115℃(에테르)
전구체 4d:
4,4,4-트리플루오로부탄올 19.5mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 4,4,4-트리플루오로부틸 N-숙신이미도카보네이트 4.0g을 수득한다.
m.p. 72℃(에테르)
전구체 4e:
α-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질 알코올 26.3mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 α-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질 N-숙신이미도카보네이트 5.1g을 수득한다.
m.p. 77℃(에테르)
전구체 4f:
α-메틸-2,6-디플루오로벤질 알코올 31.6mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 α-메틸-2,6-디플루오로벤질 N-숙신이미도카보네이트 1.6g을 수득한다.
m.p. 108℃(에테르)
전구체 4g:
α-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질 알코올 25mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 α-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질 N-숙신이미도카보네이트 3.5g을 수득한다.
전구체 4h:
(S)-1-페닐에탄올 25mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 (S)-α-메틸벤질 N-숙신이미도카보네이트 3.5g을 수득한다.
전구체 4i:
(R)-1-페닐에탄올 25mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 (R)-α-메틸벤질 N-숙신이미도카보네이트 3.5g을 수득한다.
전구체 4j:
α-메틸-4-플루오로벤질 알코올 25mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 α-메틸-4-플루오로벤질 N-숙신이미도카보네이트 4.3g을 수득한다.
전구체 4k:
(S)-1-페닐-1-부탄올 9.8mmol로부터 일반적 방법에 상응하여 (S)-α-프로필벤질 N-숙신이미도카보네이트 1.7g을 수득한다.
전구체 5a: 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산(전구체 2)으로부터 CDI로 활성화시키고 펜에틸아민과 반응시킨 후에 2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드를 수득한다.
m.p. 156℃.
생성물 5.0g(10.9mmol)을 메탄올 200ml에 용해시키고 하이드라진 수화물 5ml로 처리한다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 생성되는 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 여과 제거시킨 후에 모액을 농축시키고 잔사를 20:1 비율의 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 3g을 수득한다.
전구체 5b: 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드
2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산(전구체 2)으로부터 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시키고 벤질아민과 반응시킨 후에 2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드를 수득한다. 생성물 1.2g(2.7mmol)을 메탄올 55ml에 용해시키고 하이드라진 수화물 1.35ml로 처리한다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 생성되는 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 여과 제거시킨 후에 모액을 농축시키고 잔사를 30:1 비율의 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드 0.49g을 수득한다.
전구체 5c: 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 이소펜틸아미드
2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산(전구체 2) 3g(8.4mmol)으로부터 HOBT와 DIC의 존재하에 이소펜틸아민과 반응시킴으로써 2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산 이소펜틸아미드 3.2g을 수득한다; m.p. 169℃. 생성물을 메탄올 100ml에 용해시키고 하이드라진 수화물 5ml로 처리한다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에 냉각된 반응 혼합물을 여과한다. 여과액을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 물로 세척, 건조 및 농축시킨 후에 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 이소펜틸아미드 1.8g을 수득한다.
전구체 5d: 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산(전구체 2) 10g(28mmol)으로부터 HOBT와 DIC의 존재하에 2-(2-피리딜)에틸아민과 반응시킴으로써 2'-프탈로이미도메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 13g을 수득한다; m.p. 155℃. 생성물을 메탄올 300ml에 현탁시키고 하이드라진 수화물 20ml로 처리한다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에 냉각된 반응 혼합물을 여과시킨다. 여과액을 농축시키고 잔사를 EA에 용해시킨다. 생성물을 2M 염산을 사용하여 수성상으로 2회 추출한다. 이어서, 수성상을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 EA로 2회 추출한다. 물로 세척, 건조 및 농축시킨 후에 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 7.3g을 수득한다.
전구체 6: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산
디옥산 2.5ml에 용해된 벤질 N-숙신이미도카보네이트 500mg(2mmol)을 0℃에서 디옥산 5ml 및 물 5ml 중의 2'-아미노메틸비페닐-2-카복살산(전구체 3) 455mg(2mmol)과 탄산수소나트륨 336mg(4mmol)의 용액에 적가한다. RT에서 4시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 물로 희석시키며 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 590mg을 수득한다.
전구체 7: 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산
1M 수산화나트륨 용액 65ml를 1,4-디옥산 130ml 및 물 65ml 중의 2'-아미노 메틸비페닐-2-카복실산(전구체 3) 12.0g(53mmol)의 용액에 가하고, 완전한 용해 후에 디-3급-부틸 디카보네이트 12.6g(58mmol)을 가한다. RT에서 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 물로 희석시키며 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 수성상을 1M 황산수소칼륨 용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 집중 농축 후에 n-헵탄을 가하고 밤새 정치시켜 생성물을 침전시키고 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 7.6g을 수득한다.
m.p. 136℃
Boc 보호 그룹의 제거를 위한 일반적 방법:
n-Boc 보호된 아미노메틸비페닐 유도체(용액 중 1g 내지 10ml)를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 용액(30% 농도)에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 용매를 회전식 증발기로 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 상응하는 2'-아미노메틸비페닐-2-카복스아미드를 수득한다.
전구체 8a: 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산(2,4-디플루오로벤질)아미드
당해 화합물을 일반적 방법에 따라 Boc 보호된 화합물(실시예 8c)로부터 수득한다. 대안적으로, 화합물을 또한 트리플루오로아세테이트로 직접 분리시킬 수 있으며 다음 반응에 반응시킬 수 있다.
추가의 전구체 8:
상응하는 아민을 실시예 8d 내지 실시예 8o 및 실시예 10a 내지 실시예 10o의 Boc 보호된 화합물로부터 유사하게 유리시킨다.
아미노메틸비페닐을 숙신이미도카바메이트와 반응시켜 카바메이트를 수득하는 일반적 방법(실시예 1a 내지 실시예 1u):
디옥산 2ml에 용해된 각각의 숙신이미도카보네이트 0.45mmol을 디옥산 2ml와 물 2ml 중의 각각의 2'-아미노메틸비페닐 0.45mmol 및 탄산수소나트륨 38mg(0.45mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 RT에서 2 내지 12시간 동안 교반하고 농축시키며 물로 희석시키고 EA로 추출한 다음, 유기상을 물로 세척한다. 건조 및 농축 후에 상응하는 카바메이트를 수득한다.
실시예 1a: 2'-(4-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00009
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 0.45mmol 및 4-트리플루오로메틸벤질 N 숙신이미도카보네이트(전구체 4b)로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 226mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 533 (M + 1).
실시예 1b: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00010
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 및 벤질 N-숙신이미도카보네이트 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 66mg을 오일로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 456 (M + 1).
실시예 1c: 2'-(메틸설포닐에틸옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00011
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a) 및 메틸설포닐에틸 N-숙신이미도카보네이트 0.45mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(메틸설포닐에틸옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 164mg을 오일로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 481 (M + 1).
실시예 1d: 2'-(4-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00012
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 4-트리플루오로메틸벤질 N-숙신이미도카보네이트(전구체 4b) 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 170mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 534 (M + 1).
실시예 1e: 2'-(4-플루오로벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00013
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 4- 플루오로벤질 N-숙신이미도카보네이트(전구체 4a) 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-플루오로벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 150mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 484 (M + 1).
실시예 1f: (±)-2'-(α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00014
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질 N-숙신이미도카보네이트(전구체 4c) 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 170mg을 라세미체로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 548 (M + 1).
실시예 1g: (S)-2'-(α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00015
S 에난티오머를 용매로서 n-헥산/에탄올/이소프로판올(10:1:1, 트리플루오로아세트산/디에틸아민 각각 0.3%)을 사용하여 키랄파크(Chiralpak) AD 250×4.6 칼럼 상에서 예비 HPLC에 의해 상응하는 라세미체(실시예 1f)로부터 수득한다.
실시예 1h: (R)-2'-(α-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00016
R 에난티오머를 용매로서 n-헥산/에탄올/이소프로판올(10:1:1, 트리플루오로아세트산/디에틸아민 각각 0.3%)을 사용하여 키랄파크 AD 250×4.6 칼럼 상에서 예비 HPLC에 의해 상응하는 라세미체(실시예 1f)로부터 수득한다.
실시예 1i: 2'-(4,4,4-트리플루오로부틸옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00017
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 4,4,4-트리플루오로부틸 N-숙신이미도카보네이트(전구체 4d) 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4,4,4-트리플루오로부틸옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 140mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 486 (M + 1).
실시예 1j: (S)-2'-(α-메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00018
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 (S)-α-메틸벤질 N-숙신이미도카보네이트(전구체 4h) 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 (S)-2'-(α-메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 60mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 480 (M + 1).
실시예 1k: (R)-2'-(α-메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00019
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 (R)-α-메틸벤질 N-숙신이미도카보네이트(전구체 4i) 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 (R)-2'-(α-메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 60mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 480 (M + 1).
실시예 1l 내지 실시예 1u
다음 화합물을 일반적 후처리 방법에 따라 실시예 1a 내지 실시예 1k와 유사하게 각각의 전구체로부터 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00020
Figure 112002009927115-pct00021
Figure 112002009927115-pct00022
아미노메틸비페닐을 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 카바메이트를 수득하는 일반적 방법(실시예 2a 내지 실시예 2m):
메틸렌 클로라이드 1ml에 용해된 각각의 클로로포름산 에스테르 0.32mmol을 5℃에서 메틸렌 클로라이드 6ml 중의 각각의 2'-아미노메틸비페닐 0.3mmol 및 트리에틸아민 37mg(0.36mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 물에 붓은 다음, 유기상을 물로 1회 더 세척한다. 농축 후에 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다.
실시예 2a: 2'-(부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00023
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 부틸 클로로포르메이트 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 69mg을 오일로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 432 (M + 1).
실시예 2b: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00024
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c) 및 벤질 클로로포르메이트 0.27mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 44mg을 수득한다.
m.p. 112℃.
MS (ES+): m/e = 431 (M + 1).
실시예 2c: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00025
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d) 및 벤질 클로로포르메이트 0.24mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 59mg을 수득한다.
m.p. 140℃(헵탄/EA).
MS (ES+): m/e = 466 (M + 1).
실시예 2d: 2'-(부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00026
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c) 및 부틸 클로로포르메이트 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(부톡시카보닐아미노메틸)-비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 66mg을 수지로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 397 (M + 1).
실시예 2e: 2'-(2-클로로벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00027
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산(3-메틸부틸)아미드(전구체 5c) 및 2-클로로벤질 클로로포르메이트 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(2-클로로벤질옥시카보닐아미노메틸)-비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 75mg을 수지로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 465 (M + 1).
실시예 2f: 2'-(메톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00028
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c) 및 메틸 클로로포르메이트 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, EA로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 2'-(메톡시카보닐아미노메틸)-비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 29mg을 수지로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 355 (M + 1).
실시예 2g: 2'-(페녹시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00029
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c) 및 페닐 클로로포르메이트 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, EA로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 2'-(페녹시카보닐아미노메틸)-비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 55mg을 수지로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 417 (M + 1).
실시예 2h: 2'-(4-카보메톡시페녹시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00030
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c) 및 (4-카보메톡시)-페닐 클로로포르메이트 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, EA로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 2'-(4-카보메톡시페녹시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 77mg을 수지로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 475 (M + 1).
실시예 2i: 2'-(2,2-디메틸프로폭시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00031
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a) 및 네오펜틸 클로로포르메이트 0.45mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, EA로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 2'-(2,2-디메틸프로폭시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 156mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 445 (M + 1).
실시예 2j 내지 실시예 2m
다음 화합물을 실시예 2a 내지 실시예 2i와 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00032
아미노메틸비페닐을 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 수득하는 일반적 방법(실시예 3a 내지 실시예 3t):
각각의 설포닐 클로라이드 0.66mmol을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 각각의 2'-아미노메틸비페닐 0.61mmol 및 트리에틸아민 74mg(0.73mmol)의 용액에 서서히 적가한다. RT에서 12시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물 25ml로 2시간 동안 교반하며 결정화된 생성물을 흡인여과시킨다.
실시예 3a: 2'-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00033
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a)와 3-트리플루오로메틸페닐설포닐 클로라이드 0.61mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 272mg을 수득한다.
m.p. 145℃.
MS (ES+): m/e = 539 (M + 1).
실시예 3b: 2'-(4-아세틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아 미드
Figure 112002009927115-pct00034
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a)와 4-아세틸페닐설포닐 클로라이드 0.61mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-아세틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 258mg을 수득한다.
m.p. 145℃.
MS (ES+): m/e = 513 (M + 1).
실시예 3c: 2'-(3-니트로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00035
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a)와 3-니트로페닐설포닐 클로라이드 0.61mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-니트로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 272mg을 수득한다.
m.p. 145℃.
MS (ES+): m/e = 516 (M + 1).
실시예 3d: 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00036
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a)와 페닐설포닐 클로라이드 0.61mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 224mg을 수득한다.
m.p. 154℃.
MS (ES+): m/e = 417 (M + 1).
실시예 3e: 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00037
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a)와 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드 0.61mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 221mg을 수득한다.
m.p. 153℃.
MS (ES+): m/e = 489 (M + 1).
실시예 3f: 2'-(4-에틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00038
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드(전구체 5a)와 4-에틸페닐설포닐 클로라이드 0.61mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-에틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 펜에틸아미드 250mg을 수득한다.
m.p. 163℃.
MS (ES+): m/e = 499 (M + 1).
실시예 3g: 2'-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드
Figure 112002009927115-pct00039
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드(전구체 5b)와 3-트리플루오로메틸페닐설포닐 클로라이드 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드 131mg을 수득한다.
m.p. 126℃.
MS (ES+): m/e = 525 (M + 1).
실시예 3h: 2'-(3-아세틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드
Figure 112002009927115-pct00040
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드(전구체 5b)와 3-아세틸페닐설포닐 클로라이드 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-아세틸페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드 110mg을 수득한다.
m.p. 182℃.
MS (ES+): m/e = 499 (M + 1).
실시예 3i: 2'-(3-니트로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드
Figure 112002009927115-pct00041
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드(전구체 5b)와 3-니트로페닐설포닐 클로라이드 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-니트로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드 115mg을 수득한다.
m.p. 175℃.
MS (ES+): m/e = 502 (M + 1).
실시예 3j: 2'-(3-페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드
Figure 112002009927115-pct00042
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드(전구체 5b)와 페닐설포닐 클로라이드 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드 95mg을 수득한다.
m.p. 162℃.
MS (ES+): m/e = 457 (M + 1).
실시예 3k: 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드
Figure 112002009927115-pct00043

2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 벤질아미드(전구체 5b)와 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질아미드 112mg을 수득한다.
m.p. 147℃.
MS (ES+): m/e = 475 (M + 1).
실시예 3l: 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00044
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c)와 페닐설포닐 클로라이드 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 100mg을 수득한다.
m.p. 127℃.
MS (ES+): m/e = 437 (M + 1).
실시예 3m: 2'-(4-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00045
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c)와 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-플루오 로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 122mg을 수득한다.
m.p. 149℃.
MS (ES+): m/e = 455 (M + 1).
실시예 3n: 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00046
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c)와 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 118mg을 수득한다.
m.p. 141℃.
MS (ES+): m/e = 455 (M + 1).
실시예 3o: 2'-(이소프로필설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00047
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c)와 이소프로필설포닐 클로라이드 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 2'-(이소프로필설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 16mg을 오일로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 403 (M + 1).
실시예 3p: 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00048
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(전구체 5d)와 페닐설포닐 클로라이드 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 117mg을 수득한다.
m.p. 131℃.
MS (ES+): m/e = 472 (M + 1).
실시예 3q: 2'-(4-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00049
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드(전구체 5d)와 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(4-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 106mg을 수득한다.
m.p. 130℃.
MS (ES+): m/e = 490 (M + 1).
실시예 3r: 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00050
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드(전구체 5d)와 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3-플루오로페닐설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 102mg을 수득한다.
m.p. 123℃.
MS (ES+): m/e = 490 (M + 1).
실시예 3s: 2'-(이소프로필설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리 딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00051
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드(전구체 5d)와 이소프로필설포닐 클로라이드 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 EA로 연속 추출하여 2'-(이소프로필설포닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 40mg을 오일로서 수득한다.
MS (ES+): m/e = 438 (M + 1).
다음 화합물을 실시예 3a 내지 실시예 3s와 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00052
아미노메틸비페닐을 카보닐 클로라이드와 반응시켜 카복스아미드를 수득하는 일반적 방법(실시예 4a 내지 실시예 4l):
각각의 설포닐 클로라이드 0.36mmol을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 각각의 2'-아미노메틸비페닐 0.34mmol 및 트리에틸아민 41mg(0.41mmol)의 용액에 서서히 적가한다. RT에서 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물 25ml로 교반하며 침전된 생성물을 흡인여과시키거나 EA로 추출하여 분리시킨다.
실시예 4a: 2'-(벤조일아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00053
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c)와 벤조일 클로라이드 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤조일아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 75mg을 수득한다.
m.p. 147℃.
MS (ES+): m/e = 401 (M + 1).
실시예 4b: 2'-(벤조일아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00054
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드(전구체 5d)와 벤조일 클로라이드 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤조일아미노메틸)비 페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 98mg을 수득한다.
m.p. 135℃.
MS (ES+): m/e = 436 (M + 1).
실시예 4c: 2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복실산 2,4-디플루오로벤질아미드
Figure 112002009927115-pct00055
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루오로벤질)아미드(전구체 8a)와 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드 0.5mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복실산 2,4-디플루오로벤질아미드 160mg을 수득한다.
m.p. 138℃.
MS (ES+): m/e = 501 (M + 1).
다음 화합물을 실시예 4a 내지 실시예 4c와 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00056
Figure 112002009927115-pct00057
아미노메틸비페닐을 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 수득하는 일반적 방법(실시예 5a 내지 실시예 5e):
메틸렌 클로라이드 0.5ml에 용해된 각각의 이소시아네이트 0.36mmol을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 각각의 2'-아미노메틸비페닐 0.34mmol 및 트리에틸아민 41mg(0.41mmol)의 용액에 서서히 적가한다. RT에서 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물 25ml로 교반하며 침전된 생성물을 흡인여과시키거나 EA로 추출하여 분리시킨다.
실시예 5a: 2'-[(3-페닐우레이도)메틸]비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00058
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드(전구체 5c)와 페닐 이소시아네이트 0.34mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-[(3-페닐우레이도)메 틸]비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 85mg을 수득한다.
m.p. 194℃.
MS (ES+): m/e = 416 (M + 1).
실시예 5b: 2'-[(3-페닐우레이도)메틸]비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00059
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드(전구체 5d)와 페닐 이소시아네이트 0.3mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-[(3-페닐우레이도)메틸]비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 101mg을 수득한다.
m.p. 99℃.
MS (ES+): m/e = 451 (M + 1).
실시예 5c 내지 실시예 5e
다음 화합물을 2'-아미노-메틸비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드(전구체 5d)와 상응하는 이소시아네이트로부터 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00060
비페닐카복실산을 아민과 반응시켜 아미드를 수득하는 일반적 방법(실시예 6a 내지 실시예 6h):
각각의 아민 0.3mmol을 0℃에서 THF 5ml 중의 적당한 비페닐카복실산 0.28mmol, HOBT 0.3mmol 및 DIC 0.3mmol의 용액에 적가하고, RT에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 묽은 염산과 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 후에 상응하는 아미드를 수득한다.
실시예 6a: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질메틸아미드
Figure 112002009927115-pct00061
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 벤질메틸아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 벤질메틸아미드 89mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 465 (M + 1).
실시예 6b: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 사이클로헥실아미드
Figure 112002009927115-pct00062
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 사이클로헥실아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 사이클로헥실아미드 99mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 443 (M + 1).
실시예 6c: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 페닐아미드
Figure 112002009927115-pct00063
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 아닐린 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 페닐아미드 66mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 437 (M + 1).
실시예 6d: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 {N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]}아미드
Figure 112002009927115-pct00064
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 2-[2-(메틸아미노에틸)]피리딘 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 {N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]}아미드 54mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 480 (M + 1).
실시예 6e: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 디부틸아미드
Figure 112002009927115-pct00065
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 디부틸아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 디부틸아미드 82mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 473 (M + 1).
실시예 6f: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00066
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 2-(2-피리딜)에틸아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)에틸아미드 85mg을 수득한다.
m.p. 140℃(헵탄/EA).
MS (ES+): m/e = 466 (M + 1).
실시예 6g: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루오로벤질)아미드
Figure 112002009927115-pct00067
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 2,4-디플루오로벤질아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루오로벤질)아미드 99mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 487 (M + 1).
실시예 6h: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00068
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 2,2,2-트리플루오로에틸아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드 19mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 443 (M + 1).
실시예 7a: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-[2-(1-옥시피리딜)]에틸아미드
Figure 112002009927115-pct00069
메틸렌 클로라이드 2ml에 용해된 m-클로로퍼벤조산 47mg을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 13ml 중의 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 2-(2-피리딜)-에틸아미드(실시예 6f) 85mg(0.18mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반한다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-비페닐-2-카복실산 2-[2-(1-옥시피리딜)]에틸아미드 79mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 482 (M + 1).
다음 화합물을 상응하는 피리딘으로부터 실시예 7a와 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00070
비페닐카복실산을 아민과 반응시켜 아미드를 수득하는 일반적 방법(실시예 8a 내지 실시예 8c):
각각의 아민 0.44mmol을 0℃에서 THF 5ml 중의 적당한 비페닐카복실산 0.42mmol, HOBT 0.44mmol 및 EDAC 0.44mmol의 용액에 적가하고, RT에서 4 내지 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 묽은 염산과 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 상응하는 아미드를 수득한다.
실시예 8a: 벤질 [2'-(1-카바모일-3-메틸부틸카바모일)비페닐-2-일메틸]카바메이트
Figure 112002009927115-pct00071
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 L-류신아미드 하이드로클로라이드/트리에틸아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 벤질 [2'-(1-카바모일-3-메틸부틸카바모일)비페닐-2-일메틸]카바메이트 180mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 474 (M + 1).
실시예 8b: 메틸 2-{[2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카보닐]아미노}-3-페닐프로피오네이트
Figure 112002009927115-pct00072
2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드/트리에틸아민 0.28mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 메틸 2-{[2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카보닐]아미노}-3-페닐프로피오네이트 230mg을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 523 (M + 1).
실시예 8c: 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루 오로벤질)아미드
Figure 112002009927115-pct00073
2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 7)과 2,4-디플루오로벤질아민 10mmol로부터 일반적 후처리 방법에 따라 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루오로벤질)아미드 3.8g을 수득한다.
MS (ES+): m/e = 453 (M + 1).
실시예 8d 내지 실시예 8p:
다음 생성물을 2'-(3급-부톡시-카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 7)과 상응하는 아민으로부터 실시예 8a 내지 실시예 8c와 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00074
Figure 112002009927115-pct00075
Figure 112002009927115-pct00076
실시예 8p 내지 실시예 8ac
다음 생성물을 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 6)과 상응하는 아민으로부터 실시예 8a 내지 실시예 8c와 유사하게 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00077
Figure 112002009927115-pct00078
아미노메틸비페닐을 이소티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아를 수득하는 일반적 방법(실시예 9a 내지 실시예 9i):
메틸렌 클로라이드 0.5ml에 용해된 각각의 이소티오시아네이트 0.36mmol을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 각각의 2'-아미노메틸비페닐 0.34mmol 및 트리에틸아민 41mg(0.41mmol)의 용액에 서서히 적가한다. RT에서 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물 25ml와 교반하며 침전된 생성물을 흡인여과시키거나 예비 HPLC에 의해 정제시킨다.
다음 생성물을 특히 이러한 방법으로 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00079
Figure 112002009927115-pct00080
Figure 112002009927115-pct00081
실시예 10a 내지 실시예 10o
다음 생성물을 특히 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산(전구체 7)과 상응하는 아민을 실시예 6 또는 실시예 8에 기재된 방법과 유사하게 커플링시켜 수득한다.
Figure 112002009927115-pct00082
Figure 112002009927115-pct00083
Figure 112002009927115-pct00084
Figure 112002009927115-pct00085
실시예 11a 내지 실시예 11r:
실시예 10의 Boc 유도체를 우레아로 전환시키는 일반적 방법:
Boc 보호 그룹의 제거를 위해 실시예 10의 적당한 화합물 1g을 디클로로메탄 중의 30% TFA 용액 10ml에 가한다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고 용매를 진공하에 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며 용매를 진공하에 제거한다. 이어서, 수득된 2'-아미노메틸비페닐-2-카복스아미드를 이소시아네이트와 반응시켜 실시예 5의 방법에 따라 상응하는 우레아를 수득한다.
다음 생성물을 특히 이러한 방법으로 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00086
Figure 112002009927115-pct00087
Figure 112002009927115-pct00088
Figure 112002009927115-pct00089
Figure 112002009927115-pct00090
고체상 합성에 의해 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적 후처리 방법:
각 경우에 있어서, 방법에서의 정량적 자료는 항상 Fmoc 보호 그룹의 제거 후, UV 광도 측정법에 의해 측정된 수지 부하량과 관련된다[참조; "The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem].
α-Fmoc-아미노산을 링크(Rink) 아미드 수지에 커플링시키는 일반적 방법:
DMF(5ml/수지 g) 중에 HOBT, TOTU, DIPEA 및 α-Fmoc-아미노산이 각각 1.5당량인 용액을 링크 아미드 폴리스티렌 수지(부하량 1.2mmol/g)에 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과시키고 각각 DMF 10ml로 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회, 디클로로메탄 10ml로 3회 세척한다. Fmoc 방법에 따른 부하량의 측정 결과는 0.9mmol/담체 g의 부하량을 나타낸다.
Fmoc 보호 그룹의 제거:
Fmoc 보호 그룹의 제거를 위해 수지를 실온에서 5분 동안 DMF 속에서 예비팽윤시킨다. DMF/피페리딘(4ml/수지 g, 1:1)의 용액을 가한 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 진탕시킨다. 용액을 흡인여과하고 처리를 반복한다. 분석 시료의 제거는 HPLC/MS 조사에 따른 완전 반응을 나타낸다. 완전 반응 후에 수지를 디클로로메탄으로 3회 세척하고 직접 커플링에 사용한다.
수지 결합된 아미노산을 2'-프탈이미도메틸비페닐-2-카복실산(전구체 2)과 커플링시키는 일반적 후처리 방법:
DMF 5ml 중의 HOBT 12.2mg(0.09mmol), TOTU 29.5mg(0.09mmol), DIPEA 16㎕(0.09mmol) 및 2'-프탈이미도메틸비페닐-2-카복실산(전구체 2) 0.09mmol의 용액을 아미노산(0.6 내지 0.8mmol/g)으로 부하된 수지 100mg에 가하고, 혼합물을 실 온에서 12시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 각각 DMF 10ml로 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회, 디클로로메탄 10ml로 3회 세척한다.
담체 위에서 프탈이미도 보호 그룹을 제거하는 일반적 방법:
DMF 중의 하이드라진의 10% 농도 용액 5ml를 Fmoc 보호된 아미노 화합물이 부하된 수지 1g에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 수지를 흡인여과한다. 이어서, 수지를 각각의 DMF와 디클로로메탄 10ml로 각각 3회 세척한다. 분석 시료의 제거는 HPLC/MS 조사에 따른 완전 반응을 나타낸다.
설포닐 클로라이드와 커플링시키는 일반적 방법:
DMF 5ml 중의 DIPEA 0.16ml(0.027mmol) 및 설포닐 클로라이드 0.027mmol의 용액을 관능화된 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산이 부하된 수지 100mg에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 각각 DMF 10ml로 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회, 디클로로메탄 10ml로 3회 세척한다.
수지로부터의 제거를 위한 일반적 후처리 방법:
제거를 위해 수지를 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(3ml/수지 0.1g)에 현탁시키고 1시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 디클로로메탄 1ml로 세척한다. 합한 제거 용액을 회전 농축기에서 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔 상에서 디클로로메탄과 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하거나 예비 HPLC에 의해 정제시킨다.
다음 생성물을 특히 이러한 방법으로 수득한다:
Figure 112002009927115-pct00091
Figure 112002009927115-pct00092
Figure 112002009927115-pct00093
Figure 112002009927115-pct00094
실시예 13a: 2-{[2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카보닐]아미노}-4-메틸펜탄산
Figure 112002009927115-pct00095
당해 화합물을 60℃에서 메탄올/물 속에서 수산화칼륨으로 가수분해시켜 실시예 8r의 메틸 에스테르로부터 수득한다.
실시예 13b 내지 실시예 13e
다음 화합물을 실시예 8에 언급된 일반적 방법에 따라 실시예 13a의 카복실산을 적당한 아민과 커플링시켜 수득한다:
Figure 112005048760666-pct00117
Figure 112002009927115-pct00097
다음 화합물을 실시예 13c의 화합물의 Z 보호 그룹을 가수소분해 제거시킨 다음, 적당한 산 클로라이드와 반응시킴으로써 수득한다:
Figure 112005048760666-pct00118
실시예 8z의 화합물에서 출발하여, 다음 화합물을 가수분해시키고 실시예 13a 내지 실시예 13e와 유사하게 이소프로필아민과 반응시킴으로써 수득한다:
Figure 112005048760666-pct00119
2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루오로벤질)아미드를 카복실산과 커플링시켜 카복스아미드를 수득하는 일반적 방법(실시예 14a 내지 실시예 14f):
적당한 카복실산 0.27mmol을 THF 1ml 중의 HOBT 0.27mmol 및 EDAC 0.27mmol로 RT에서 30분 동안 교반한다. 이어서, THF 1ml에 용해된 2'-아미노메틸비페닐-2-카복실산 (2,4-디플루오로벤질)아미드 트리플루오로아세테이트 0.26mmol을 가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 중탄산나트륨 용액과 물로 세척한다. 유기상을 농축시킨 후에 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제시킨다.
다음 화합물을 이러한 방법으로 제조한다:
Figure 112002009927115-pct00100
Figure 112002009927115-pct00101
스즈키 커플링에 의해 비페닐을 합성시키는 일반적 방법(실시예 15a 및 실시예 15b):
테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 58mg(0.05mmol)과 적당한 브로마이드 1mmol을 아르곤으로 가스 충전시킨 디메톡시에탄(10ml)에 가한다. 10분 후에 적당한 보론산 1.5mmol을 가하고 마지막으로 2몰의 탄산나트륨 용액(2mmol) 1ml을 가한다. 혼합물을 아르곤하에 환류시켜 18시간 동안 가열하고 냉각시키며 메틸렌 클로라이드 30ml로 희석시킨다. 혼합물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다.
실시예 15a: 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-4-니트로비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00102
일반적 방법에 따라 니트로-치환된 화합물 350mg(수율 79%)을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 15b: 2'-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-4-메톡시비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00103
일반적 방법에 따라 메톡시-치환된 화합물 170mg(수율 41%)을 점성 담색 오일로서 수득한다.
실시예 16a: 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-4-아미노비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00104
실시예 15a의 니트로-치환된 화합물 330mg(0.75mmol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수소 대기(1bar)하에 탄소상 10% 팔라듐으로 이루어진 스페튤라 티풀(spetula tipful)을 사용하여 수소화시킨다. 2시간 후에 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 투명한 용액을 농축시킨다.
수율: 260mg(84%).
실시예 16b: 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-4-하이드록시비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드
Figure 112002009927115-pct00105
실시예 15b의 메톡시-치환된 화합물 150mg(0.35mmol)을 메틸렌 클로라이드 무수물 5ml에 용해시키고 -70℃에서 n-헥산 중의 1몰의 삼브롬화붕소 용액 1.4ml(1.4mmol)로 서서히 처리한다. 10분 후에 반응 용액을 0℃로 서서히 승온시킨다. 당해 온도에서 2시간 후에 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 전체 메틸렌 클로라이드 40ml로 추출하며 황산나트륨 상에서 건조시키고 농 축시킨다. 수득된 2'-아미노메틸-4-하이드록시비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드의 조악한 생성물(88mg) 중에, 30mg(0.1mmol)을 메틸렌 클로라이드 3ml에 용해시키고 트리에틸아민 11mg(0.11mmol)과 벤질옥시카보닐옥시숙신이미드 27mg(0.11mmol)으로 처리한다. 3시간 후에 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척하며 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 RP-HPLC에 의해 정제한다. 2'-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-4-하이드록시비페닐-2-카복실산 (3-메틸부틸)아미드 8mg을 암색 오일로서 수득한다.
실시예 17a: 3급-부틸 {1-[2'-(3-메틸부틸카바모일)비페닐-2-일]에틸}-카바메이트
Figure 112002009927115-pct00106
N-Boc-(R)-페닐에틸아민 2.2g(10mmol)을 THF 무수물 50ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시키며 3급-부틸리튬 14ml(펜탄 중에 1.5M 용액, 21mmol)로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 -20℃로 승온시킨 다음, 트리메틸 보레이트 4.5ml(40mmol)를 가하고 RT로 승온시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 10% HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키며 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하며 건조시키고 농축시킨다. 보론산을 추가의 정제 없이 사용되는 담황 색 고체 발포체로서 수득한다.
스즈키 커플링을 일반적 후처리 방법에 따라[참조; 실시예 15] 2-브로모-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드 1mmol을 사용하여 수행하고 크로마토그래피하여 정제한 후에 비페닐 85mg(0.2mmol)을 수득한다.
실시예 17b 내지 실시예 17e:
실시예 17b의 에난티오머를 실시예 17a와 유사하게 수득한다. Boc 그룹을 제거하고 상응하는 카바메이트로 전환시킴으로써 실시예 17a 및 실시예 17b의 화합물이 실시예 17c 내지 실시예 17e의 화합물로 전환된다.
Figure 112002009927115-pct00107
다음 화합물을 실시예 1 내지 실시예 17에 기재된 방법과 유사하게 제조한다:
Figure 112002009927115-pct00108
Figure 112002009927115-pct00109
Figure 112002009927115-pct00110
Figure 112002009927115-pct00111
Figure 112002009927115-pct00112
Figure 112002009927115-pct00113
약리학적 조사
사람의 Kv1.5 채널을 아프리카 발톱개구리(Xenopus)의 난모세포에서 발현시킨다. 이러한 목적을 위해, 첫째로 난모세포를 아프리카 발톱개구리로부터 분리하고 탈여포화(defolliculated)시킨다. 이어서 시험관내에서 합성된 RNA 암호화 Kv1.5를 상기 난모세포에 주사한다. Kv1.5 단백질을 1 내지 7일 동안 발현시킨 후, 2종류의 미세전극 전압 클램프 기술을 사용하여 난모세포에 대한 kv1.5 전류를측정한다. Kv1.5 채널은 각각의 경우에 통상적으로 500ms 동안 지속적으로 0mV 및 40mV로 전압이 급변하면서 활성화된다. 욕조를 다음 조성의 용액으로 세정한다: NACl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM 및 HEPES 5mM(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함). 이러한 시험은 실온에서 수행한다. 데이터 획득 및 분석을 위해 다음을 사용한다: 진클램프 증폭기[Geneclamp amplifier, 제조원: Axon Instruments, Foster City, USA] 및 MacLab D/A 변환기 및 소프트웨어[제조원: ADInstruments, Castle Hill, Australia]. 본 발명에 따르는 물질은 이를 상이한 농도로 욕조 용액에 첨가함으로써 시험한다. 당해 물질의 효과는 용액에 물질을 첨가하지 않은 경우에 수득된 Kv1.5 대조 전류의 억제율(%)로서 산정한다. 이어서, 각각의 물질에 대한 억제 농도 IC50을 측정하기 위해, 힐(Hill) 방정식을 사용하여 데이터를 외삽한다.
하기 화합물에 대하여 이러한 방법으로 다음의 IC50 수치가 측정되었다:
Figure 112002009927115-pct00114

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006095451611-pct00115
    위의 화학식 I에서,
    R(1)은 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15) 또는 SO2Me인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3의 사이클로알킬, CF3, OR(15), SO2Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐(여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, NO2, COOMe, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노 및 설파모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
    R(2)는 수소이며,
    R(3)은 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me인 경우, y는 0일 수 없으며, R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, OR(17), 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴(여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬 또는 페닐이다]이거나, CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 이때 R(16)은 위에서 정의한 바와 같으며, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21) 또는 COOR(22)[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐(여기서, v는 0, 1, 2 또는 3이며, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이며, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다]이다}이고,
    R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
    R(3)과 R(4)는 함께 하나의 메틸렌 그룹이 -S-에 의해 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄이고,
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, NO2, COOMe, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시 또는 설파모일이며,
    R(30)과 R(31)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15)인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐(여기서, 페닐, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, NO2, COOMe, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노 및 설파모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
    R(2)가 수소이며,
    R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(16)이 OR(17)인 경우, y는 0일 수 없으며, R(16)은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개에 의해 치환된다)이고, R(17)은 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬 또는 페닐이다]이거나, CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 이때 R(16)은 제1항에서 정의한 바와 같으며, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21) 또는 COOR(22)[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐(여기서, v는 0, 1, 2 또는 3이며, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이며, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다]이다}이고,
    R(4)가 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이며,
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, NO2, COOMe, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시 또는 설파모일이고,
    R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15)인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 3의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐(여기서, 페닐, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, COOMe, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노 및 설파모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
    R(2)가 수소이며,
    R(3)이 CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, z는 0, 1, 2 또는 3이며, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21) 또는 COOR(22)[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐(여기서, v는 0, 1, 2 또는 3이며, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이며, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이며, R(17)은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 페닐이다]이다}이고,
    R(4)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, COOMe, NH2, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시 또는 설파모일이고,
    R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(14)가 OR(15)인 경우, x는 0일 수 없으며, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐(여기서, 페닐, 티에닐, 퀴놀릴 또는 피리미디닐은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, COOMe, COMe, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노 및 설파모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이고, R(15)는 페닐이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
    R(2)가 수소이며,
    R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 R(16)이 OR(17)인 경우, y는 0일 수 없으며, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴(여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이고, R(17)은 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬 또는 페닐이다]이고,
    R(4)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, COOMe, NH2, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시 또는 설파모일이고,
    R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3의 사이클로알킬, CF3 또는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2의 의해 치환된다)이다]이고, R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 R(9)에서와 같이 정의되며, R(13)은 수소이다}이고,
    R(2)가 수소이며,
    R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고,
    R(4)가 수소이며,
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, COOMe, NH2, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고,
    R(30)과 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11){여기서, R(9)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고, R(11)은 R(9)에서와 같이 정의된다}이고,
    R(2)가 수소이며,
    R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된다)이다]이고,
    R(4)가 수소이며,
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고,
    R(30)과 R(31)이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 둘 다를 약제학적으로 허용되는 비히클 및 첨가제와 함께 함유하고, 기타의 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있는, 활동 전위를 연장시킴으로써 제거할 수 있는 심장 부정맥의 치료 또는 예방용 약제학적 제제.
  11. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 둘 다를 약제학적으로 허용되는 비히클 및 첨가제와 함께 함유하고, 기타의 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있는, 재진입(re-entry) 부정맥의 치료 또는 예방용 약제학적 제제.
  12. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 둘 다를 약제학적으로 허용되는 비히클 및 첨가제와 함께 함유하고, 기타의 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있는, 심실위 부정맥의 치료 또는 예방용 약제학적 제제.
  13. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 둘 다를 약제학적으로 허용되는 비히클 및 첨가제와 함께 함유하고, 기타의 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있는, 심방 세동 또는 심방 조동의 치료 또는 예방용 약제학적 제제.
  14. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 둘 다를 약제학적으로 허용되는 비히클 및 첨가제와 함께 함유하고, 기타의 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있는, 심방 세동 또는 심방 조동의 종결용(심율동전환) 약제학적 제제.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 화학식
    Figure 112006095451611-pct00120
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
KR1020027004267A 1999-10-02 2000-09-19 2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드 및 이를 함유하는 약제학적　제제 Expired - Fee Related KR100722178B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947457.5 1999-10-02
DE19947457A DE19947457A1 (de) 1999-10-02 1999-10-02 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020038791A KR20020038791A (ko) 2002-05-23
KR100722178B1 true KR100722178B1 (ko) 2007-05-29

Family

ID=7924254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027004267A Expired - Fee Related KR100722178B1 (ko) 1999-10-02 2000-09-19 2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드 및 이를 함유하는 약제학적　제제

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1222163B1 (ko)
JP (1) JP4713800B2 (ko)
KR (1) KR100722178B1 (ko)
CN (1) CN1195738C (ko)
AR (1) AR031226A1 (ko)
AT (1) ATE332890T1 (ko)
AU (1) AU766365B2 (ko)
BR (1) BR0014465B1 (ko)
CA (1) CA2385859C (ko)
CY (1) CY1106178T1 (ko)
CZ (1) CZ302591B6 (ko)
DE (2) DE19947457A1 (ko)
DK (1) DK1222163T3 (ko)
EE (1) EE05000B1 (ko)
ES (1) ES2265985T3 (ko)
HK (1) HK1048986B (ko)
HR (1) HRP20020264B1 (ko)
HU (1) HU229046B1 (ko)
IL (2) IL148870A0 (ko)
ME (1) MEP60908A (ko)
MX (1) MXPA02002691A (ko)
NO (1) NO327709B1 (ko)
NZ (1) NZ518065A (ko)
PL (1) PL204034B1 (ko)
PT (1) PT1222163E (ko)
RS (1) RS50387B (ko)
RU (1) RU2252214C2 (ko)
SK (1) SK286756B6 (ko)
TR (1) TR200200883T2 (ko)
TW (1) TWI270541B (ko)
WO (1) WO2001025189A1 (ko)
ZA (1) ZA200202521B (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000606A1 (fr) 2000-06-28 2002-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biphenyle
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1394147A4 (en) * 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1466904A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical BIARYL CONNECTION AND ITS USE
KR20050071598A (ko) * 2002-10-24 2005-07-07 메르크 파텐트 게엠베하 라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
MX2008012920A (es) * 2006-04-27 2008-10-15 Sanofi Aventis Deutschland Inhibidores de los canales de iones task-1 y task-3.
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
BRPI1011098A2 (pt) 2009-06-03 2016-04-12 Sanofi Aventis Deutschland fases cristalinas de (2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-{[2-(4-metóxi-fenil)-acetilamino]metil}-bifenil-2-carboxílico.
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0620216A1 (en) 1993-04-13 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0620216A1 (en) 1993-04-13 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Helv.Chim.Acta, 77(1), 70-85, 1994

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020264A2 (en) 2004-02-29
RS50387B (sr) 2009-12-31
NO20021398D0 (no) 2002-03-20
HK1048986B (zh) 2005-07-29
NO327709B1 (no) 2009-09-14
AU766365B2 (en) 2003-10-16
CZ302591B6 (cs) 2011-07-27
CA2385859A1 (en) 2001-04-12
WO2001025189A1 (de) 2001-04-12
JP2003511363A (ja) 2003-03-25
DE50013167D1 (de) 2006-08-24
HK1048986A1 (en) 2003-04-25
EE200200160A (et) 2003-04-15
CN1195738C (zh) 2005-04-06
AU7777800A (en) 2001-05-10
ES2265985T3 (es) 2007-03-01
KR20020038791A (ko) 2002-05-23
AR031226A1 (es) 2003-09-17
ZA200202521B (en) 2002-12-24
CY1106178T1 (el) 2011-06-08
CN1373750A (zh) 2002-10-09
IL148870A (en) 2007-05-15
BR0014465B1 (pt) 2011-12-27
DE19947457A1 (de) 2001-04-05
SK4382002A3 (en) 2002-08-06
NZ518065A (en) 2004-08-27
HUP0203505A2 (hu) 2003-03-28
PL354322A1 (en) 2004-01-12
MXPA02002691A (es) 2002-07-30
RU2002111561A (ru) 2004-01-20
TWI270541B (ko) 2007-01-11
RU2252214C2 (ru) 2005-05-20
PL204034B1 (pl) 2009-12-31
BR0014465A (pt) 2002-06-11
CZ20021144A3 (cs) 2002-06-12
HRP20020264B1 (hr) 2010-08-31
PT1222163E (pt) 2006-10-31
TR200200883T2 (tr) 2002-09-23
EP1222163B1 (de) 2006-07-12
IL148870A0 (en) 2002-09-12
JP4713800B2 (ja) 2011-06-29
DK1222163T3 (da) 2006-11-13
EP1222163A1 (de) 2002-07-17
YU24402A (sh) 2005-06-10
NO20021398L (no) 2002-05-31
CA2385859C (en) 2009-11-24
EE05000B1 (et) 2008-04-15
ATE332890T1 (de) 2006-08-15
SK286756B6 (sk) 2009-05-07
HUP0203505A3 (en) 2004-01-28
MEP60908A (en) 2011-05-10
HU229046B1 (hu) 2013-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100722178B1 (ko) 2'-치환된 1,1'-비페닐-2-카복스아미드 및 이를 함유하는 약제학적　제제
US7982045B2 (en) 2′-substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
KR100968056B1 (ko) 오르토 및 메타-치환된 비스아릴 화합물, 이의 제조방법,약제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제
JP4252798B2 (ja) カリウムチャネル遮断作用を有するアリール化フラン及びチオフェンカルボキサミド
KR100815070B1 (ko) 칼륨 채널 억제제로서 사용되는 오르토-치환된 질소 함유비스아릴 화합물
KR100865250B1 (ko) 안트라닐산 아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130502

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140508

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20150522

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20150522

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000