KR100695562B1

KR100695562B1 - Ｈｐｍｃ 캡슐을 이용한 장 및 결장에의 전달방법

Info

Publication number: KR100695562B1
Application number: KR1020017003897A
Authority: KR
Inventors: 콜에바르트토마스; 스콧로버트안소니
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 1998-09-28
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2019-09-23
Also published as: EP1117386B1; JP2002525314A; ATE283689T1; KR20010075395A; AU757343B2; WO2000018377A1; DE69922394D1; DE69922394T2; PT1117386E; CA2344680A1; CA2344680C; US7094425B2; CN100358509C; ID28275A; ES2234306T3; MXPA01003197A; EP1117386A1; CN1321085A; JP5068401B2; US20010036473A1

Abstract

본 발명은 약물을 함유하는 HPMC 캡슐을 포함하는, 소장 (장용성) 또는 결장에 약물을 전달하기 위한 약물 전달계를 제공하는 것으로 여기서 상기 HPMC 캡슐에는 소장 또는 결장에서 약물이 캡슐로부터 방출되도록 적당한 피막이 제공되어 있다.

Description

ＨＰＭＣ 캡슐을 이용한 장 및 결장에의 전달방법{ENTERIC AND COLONIC DELIVERY USING HPMC CAPSULES}

장용성(腸溶性) 피막 제품은 위장에서는 그대로 있다가 장 상부(upper intestine)에서 활성 물질을 용해 및 방출시키도록 고안된 것이다. 이러한 유형의 제품은 서방성 제형이라고 명명된다.

이 분야에서 시판되는 대부분의 제품은 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전된 정제 또는 펠릿이다. 장용성 피막 제품은 대개 다음에 설명된 하나 이상의 목적을 위해 이용된다.

·위장의 효소에 의한 파괴 작용이나 낮은 pH 환경으로부터 약물을 보호하기 위해서.

·약물의 위장 점막 자극에 의한 구토증을 방지 또는 감소시키기 위해서.

·약물을 장내 그의 흡수 부위까지 희석되지 않은 형태로 전달시키기 위해.

장용성 특성을 얻는데 흔히 이용되는 폴리머로는 폴리메타크릴레이트 (메틸메타크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트와 메타크릴산과의 중합산물(copolymerisate) (EUDRAGIT

), 셀룰로스 기제 폴리머, 예컨대 셀룰로스 프탈레이트 (AQUATERIC

) 또는 폴리비닐 유도체, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (COATERIC

)를 들 수 있다.

다른 한편 결장용성(結腸溶性) 제품 역시 위장에서는 그대로 유지되다가 위장관 (gastrointestinal tract)을 따라 활성 물질을 방출하도록, 즉 결장에서 활성물질을 방출하도록 고안된 것이다. 결장에로의 위치 특이적인 약물 전달은 치료분야에 몇가지 관련성을 갖는다. 여기에는 다음이 포함된다:

·Crohn's 질병, 염증성 장 증후군, 궤양성 결장염 및 결장암과 같은 결장 질환의 국부 치료.

·위장관 (gastrointestinal tract)에서의 가수분해에 민감한 약물을 결장내로 전달할 수 있는 능력. 생화학 기술분야의 발달로 단백질과 펩티드가 점점 더 많이 생산되고 있다. 이러한 불안정한 화합물들이 상부 위장관의 적대적인 환경을 통해 전달되는 동안 이들을 보호해서, 소화효소가 적고 보다 우호적인 pH 환경을 갖는 부위인 결장에 이들을 직접 전달하면 이들의 흡수기회를 보다 증가시킬 수 있다.

·생리기능주기 (circadian rhythmus)에 의해 영향을 받는 염증, 천식, 또는 관절염과 같은 질환에 있어서 전신 흡수를 지연시킬 수 있는 능력.

결장 특이적인 약물 전달을 주장하는 몇몇 시판화된 기술이나 개발중의 기술이 설명된 바 있다 (2-24).

전술한 바와 같이, 상부 장내로의 부위 특이적인 전달은 지난 수년간 pH-민감성 피복을 이용해서 달성되어 왔다. 피막 두께를 증가시키고/또는 피막의 용해가 시작되는 pH 역치를 높임으로써 장용성 폴리머를 이용한 결장 특이적인 전달이 달성되어 왔다. pH 7 이상에서 용해되는, Eudragit

S100으로 피복되고 메살라진을 함유하는 정제가 여러 국가에서 시판되고 있다 (Asacol

, SmithKline Beecham, UK). pH 6이 넘어야 용해되는, Eudragit

L100으로 피복된 메살라진 정제도 시판되고 있다 (Claversal

및 Salofalk

).

대다수의 장내 및 결장 전달계는 통상적인 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전되는 정제 또는 펠릿에 기초하고 있다.

약물 전달의 초기 단계동안 몇몇 새로운 화학물질들 (NCE's: new chemical entities)은 위액에서의 불안정성 또는 위장관내에서의 자극으로 인해 효능 테스트시 의심을 받고 있다. 이러한 상황에서, 캡슐화된 약물 제제의 장용성 피복 또는 결장용성 피복은 위에서의 불안정성이나 자극과 관련한 합병증 없이 약물 효능을 측정하게 할 수 있을 것이다. 초기 단계동안 구할 수 있는 약물질의 양이 한정됨으로 해서 피복된 펠렛이나 정제 제조 개발이 방해되고 있다. 피복 공정은 캡슐 내용물과 관계없기 때문에 캡슐의 피복 능력으로부터 야기되는 장점들은 자명하다. 따라서 NCE의 경구 약학 및/또는 치료효능은 NCE 개발과 관련해서 현시점에서 고비용의, 시간이 많이 들고, 여러 경우에서 불가능하기까지 한 NCE의 여러가지 제제 개발 연구에 의존하지 않고도 결정될 수 있다. 또한, 캡슐은 소장이나 대장에로 액상 또는 반고상 제제의 전달가능성을 제공해준다.

캡슐 제조에 가장 흔히 사용되는 물질은 젤라틴이다. 경질 젤라틴 캡슐을 피복하는 것이 가능하기는 하지만 이 공정은 특히 수성 피막계의 경우 예민해서 껍데기가 파열되거나 매끄러운 젤라틴 표면에의 피막 부착이 불량스럽게 될 수 있다. 예비피복 (precoating)은 젤라틴과 장용성 폴리머 사이의 상호반응을 감소시킬 수 있지만 시간이 많이 들고 번거롭다.

와트 (16)은 전분 주입 성형된 캡슐에 기초한 결장용성 약물 전달계를 설명하였다. 이 계(system)는 상술한 캡슐의 장점을 모두 갖지만 특수하게 제작된 캡슐 충전장치 및 밀봉 장치를 요구한다는 단점이 있어서 이 기술적용분야는 한정되어 있다.

놀랍게도 본 발명자들은 경질 젤라틴 캡슐의 단점과 장내 전달 또는 결장 전달을 위한 이러한 제형의 피복과 관련된 일반적인 편견을, 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 만들어진 캡슐을 이용함으로써 크게 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 이 캡슐은 통상의 경질 젤라틴 캡슐과 동일한 모양을 가지며 표준의 널리 사용되는 캡슐 충전 장치를 이용해서 충전될 수 있다.

본 발명은 따라서 약물을 소장 또는 결장에서 캡슐로부터 방출시키는데 적합하도록 피복된 HPMC 캡슐을 함유하는, 소장 (장내) 또는 결장에 약물을 전달하기 위한 약물 전달계를 제공한다.
본 발명의 한가지 바람직한 구체예에서는 HPMC 캡슐을 충전 후, 공지 기술, 예컨대 밴드 접착 기술 또는 또는 캡슐 본체(body)와 캡(cap) 사이의 틈새(gap)에 밀봉 액체를 도포하고/도포하거나 상기 틈새에 열을 가함으로써, 캡슐 본체와 캡 사이의 겹쳐지는 부분을 밀봉시킨다. 바람직한 밀봉 기술은, 용매를 함유할 수도 있는 밀봉 액체를, 밀봉하고자 하는 캡슐의 틈새의 외부 가장자리에 개별적으로 그리고 균일하게 도포하여 캡슐 외주에 액상 고리를 형성한 다음, 과량의 밀봉 액체를 캡슐 외부로부터 제거한 후 외부로부터 열에너지를 가하여 캡슐을 건조시키는 방법이다. 이러한 피복 전의 밀봉은 위장으로의 캡슐 내용물의 원치 않는 조기 방출을 야기시킬 수 있는, 예컨대 스트레싱 조건 하에서의 보관시 균열이 발생하거나 또는 틈새에서의 피막의 불균일성과 관련한 문제점들을 방지해준다.

삭제

놀랍게도, 장용성 피복된 HPMC 캡슐은 장용성 피복된 젤라틴 캡슐보다 우수한 특성, 특히, 산 용액에 대해 훨씬 더 높은 내성을 갖는다. 10 mg/cm²의 농도로 Eudragit L30D로 피복된 6개의 젤라틴 캡슐을 이용한 대조 시험에 있어서 이들 젤라틴 캡슐 6개가 모두 pH 1.2에서의 붕괴 시험에서 30분 후에 벌어진 반면, 단지 7 mg/cm²으로 피복된 HPMC 캡슐은 pH 1.2에서 120분간 견뎠다.

피복 조성물은 소장 또는 결장에서 피막이 완전히 붕괴되도록 해야 하지만 이와 동시에 위장에서의 피막 붕괴 가능성을 최소화시키는 동시에 위장관에서는 그대로 통과시키도록 하여야만 한다.

소장에서의 방출을 위해서는 캡슐이 위장으로부터 방출될때까지 붕괴되지 않도록 해주는 한 어떠한 피막도 이용가능하다. 피막은 대개 pH 민감성이어서 소장에서 완전히 용해되는 그러한 것이 될 것이다. 피막의 두께는 일반적으로 캡슐 표면 1 cm² 당 5 내지 15 mg 범위가 될 것이다.

표면적이 약 4 cm²인 사이즈 1의 캡슐의 경우 이것은 캡슐 (50-150μ당) 20 내지 60mg의 중량 획득을 나타낸다.

바람직한 피막 재료는 pH 5-6에서 용해되는 것이다. 따라서 피막은 이들이 위장을 떠난 후에야 용해하기 시작해서 캡슐이 일단 소장에 들어간 후에 급속히 붕괴하기 시작한다. 이러한 피막은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 쉘락과 같은 여러가지 폴리머로부터 만들어질 수 있다.

특히 바람직한 수성 필름 피막 재료는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 코폴리머, Eudragit

L30D-55 (Roehm GmbH, Darmstadt, Germany)이다. 또한 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트와의 코폴리머 (Eudragit L

)도 사용할 수 있다.

말단 회장(terminal ileum) 또는 결장에서의 방출을 위해 캡슐이 위장으로부터 방출되기 전까지는 캡슐이 붕괴되지 않도록 해주는 피막이면 어떠한 것이든 이용가능하다. 피막은 피막이 결장에서만 용해되거나 용해되기를 끝내도록, pH-민감성, 산화환원 (redox)-민감성 또는 특정 효소나 박테리아에 민감한 것일 수 있다. 따라서 캡슐은 말단 회장 또는 결장에 있을 때까지는 약물을 방출시키지 않을 것이다. 피막의 일반적인 두께는 캡슐 표면 1 cm² 당 5 내지 15 mg 폴리머 범위가 될 것이다. 표면적이 4 cm²인 사이즈 1의 캡슐의 경우 이것은 캡슐 1개 당 20 내지 60mg의 중량 획득을 나타낸다.

바람직한 피막 재료는 pH 7 또는 그 이상에서 용해되는 것이다. 피막은 위장을 떠난 후 소장내로 들어가서서야 비로소 용해되기 시작한다. 이때까지는 캡슐은 말단 회장 또는 결장에 도달해서 피막이 완전히 용해될 것이다.

이러한 피막은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리시에이트 (CAT: cellulose acatate trimellitiate), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 쉘락 및 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 코폴리머와 같은 여러가지 폴리머로부터 만들어질 수 있다. 수성 필름 피막에 특히 바람직한 재료로는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 코폴리머에 중합화 중 메타크릴레이트 모노머가 부가된 코폴리머 (EP-A-704 208 및 EP-A-704 207, Roehm GmbH, Darmstadt, Germany로부터의 Eudragit

FS30 D로 알려진 Preparation 4110 D)와, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트와의 코폴리머에 중합 중 메틸 아크릴레이트 모노머가 부가된 코폴리머를 들 수 있다. 유리 카르복실산기로 인해 폴리머는 pH 7 이상에서 용해하여 이것을 결장 내로 전달하는데 특히 적합하게 만들어준다.

프레퍼레이션 4110D를 이용해서 캡슐 표면 제곱 cm 당 5-15mg 폴리머의 피막 두께가 바람직하다.

결장 대역에는 환원조건을 조성하는 혐기성 미생물이 풍부하다. 따라서 피막은 산화환원-민감성인 물질로 이루어지는 것이 적합할 수 있다. 이러한 피막은 예컨대 유리 래디칼 중합에 의해 합성된 디비닐아조벤젠과 가교된, 스티렌과 히드록시에틸 메타크릴레이트와의 랜덤 코폴리머로 구성될 수 있는 아조폴리머를 포함할 수 있으며 이러한 아조폴리머는 결장 내에서 효소적 및 특이적으로 분해될 수 있다. 또는, 피막은 디설파이드 폴리머로 이루어질 수 있다.

결장내에서 방출되는 다른 물질로는 아밀로스를 들 수 있으며, 예컨대 아밀로스-부탄-1-올 복합체 (유리상 아밀로스)와 Ethocel (Ref.13)의 수성 분산액을 혼합함으로써 제조가능한 피막 조성물 또는 유리상 아밀로스의 내부 피막과 셀룰로스또는 아크릴계 폴리머 물질 (Ref.17), 칼슘 펙티네이트 (Ref.18) 펙틴, 결장의 박테리아 효소에 의해 전적으로 분해되는 다당류 (Ref.11), 콘드로이틴 설페이트 (Ref. 19) 및 내성 전분 (Ref.20), 덱스트란 하이드로젤 (Ref. 12), 보락스 개질 구아 검과 같은 개질 구아 검 (Ref. 21), β-시클로덱스트린, 셀로바이오스, 락타로스, 라피노스 및 스타키오스와 같은 올리고사카라이드에 공유적으로 커플링된 메타크릴계 폴리머를 비롯한 합성 올리고사카라이드-함유 바이폴리머, 또는 가교된 콘드로이틴 설페이트 및 예컨대 칼슘 펙테이트 (Ref. 22)와 같은 금속 펙틴 염과 같은 개질 뮤코다당류를 비롯한 사카라이드-함유 천연 폴리머를 비롯한 폴리머계 구조물을 함유할 수 있는, 사카라이드 함유 폴리머, 메타크릴레이트-갈락토만난 (Ref.23) 및 pH 민감성 하이드로젤 (Ref. 24)의 외부 피막을 포함하는 피막 조성물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.

캡슐에 함유된 약물은 소장에 전달되는 것이 소망되는 약학적 또는 치료적으로 활성적인 여하한 물질일 수 있으며 예컨대 판크레아틴과 기타 단백질 분해 효소, 디클로페낙, 나프록센, 아스피린, 인도메타신, 오메프라졸, 강심 배당체, 나트륨, 칼륨, 및 마그네슘염의 전해질 제제, 칼슘 및 철 제제, 비사코딜 제제 및 발프로산이 이에 속한다.

결장에 전달될 것이 소망되는 약물에는 예컨대 5-ASA와 같은 결장 질환 치료용 약물; 히드로코르티손, 부데소니드와 같은 스테로이드류; 하제; 옥트레오타이드 (octreotide); 시사프리드; 항콜린제; 칼슘 채널 차단제, 5HT3-길항제 예컨대 온단세트론 및 인슐린과 같은 펩티드가 포함된다.

본 발명의 HPMC 캡슐은 저렴하고 제조하기 쉬우며 표준 캡슐 충전기계를 이용해서 쉽게 충전가능하다. 피복 공정은 수행하기 쉽고 필름과 HPMC 캡슐간의 부착력도 우수하다. 수성 피복도 가능하며 그 결과적인 캡슐은 충분히 견고해서 이는 종래의 젤라틴 캡슐보다 우수한 점이다.
본 발명의 HPMC 캡슐에서 피막은 비어 있는 HPMC 캡슐의 본체와 캡에 별도로 적용할 수 있다. 따라서, HPMC 캡슐의 본체에는 비수용성 폴리머를 피복하고, 캡에는 전술한 장용성 폴리머나 또는 결장용성 폴리머로 피복시킬 수 있다. 비수용성 폴리머로는 에틸 셀룰로스를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 HPMC 캡슐에서 2개의 균등한 HPMC 캡슐 절반들은 캐플렛으로 충전될 수 있으며, 여기서 비어있는 HPMC 캡슐의 절반씩에 별도로 피복을 실시할 수 있다. 예컨대, 절반은 전술한 장용성 폴리머로, 나머지 절반은 전술한 결장용성 폴리머로 피복할 수 있다. 또는 절반은 비수용성 폴리머로 피복하고 나머지 절반은 전술한 장용성 폴리머 또는 결장용성 폴리머로 피복할 수 있다. 본 발명의 일례에서 본 발명의 HPMC 캡슐은 pH < 3에서는 불용성이나 pH > 5.5에서는 용해성인 필름으로 피복되어 있다. 또 다른 구체예로 본 발명의 HPMC 캡슐의 캡슐 껍데기의 HPMC 함량은 10 내지 90 중량% 범위이다.

HPMC의 특히 우수한 장점은 산성 매질에서 약물을 보다 서서히 방출하고 pH 5 이상에서는 이보다 빨리 방출시키는 프로필을 갖는다는 것이다. 이로 인해 소장이나 결장에서 소망되는 방출특성을 달성하기 위해 정제를 이용할 경우 요구되는 것에 비해 폴리머 피막의 양을 줄여줄 수 있다.

도 1은 실시예 1의 실험결과를 도시한 도면이다.

도 2는 실시예 2의 실험결과를 도시한 도면이다.

실시예 1: 장용성 캡슐:

중량 기준으로 85.5% 아세트아미노펜, 8.4% 미세결정성 셀룰로스, 5.8% 크로스카르멜로스 소듐 및 0.3% 스테로텍스로 된 혼합물을 HPMC 캡슐에 충전시켰다.

평균적인 캡슐 충전중량은 250mg이었다.

캡슐을 다음 표 1에 주어진 조성을 갖는 분산액으로 피복시켰다.

1.3 kg의 HPMC 캡슐을 피복시키기 위한 수성 Eudragit 분산액의 조성
	g	고체 g
Eudragit L30D-55	1509	453
트리에틸 시트레이트	91	91
Tween 80 (33%)	20	7
물	1130	-

Accela-Cota 10을 이용하여 HPMC 캡슐 위에 분산액을 분무하였다. 피복 공정 중 캡슐 베드의 온도는 26-32℃였다. 폴리머의 평균 적용량은 5 mg/cm² 내지 10 mg/cm²이었다.

캡슐의 용해성능을 USP 방법 2 (100rpm 에서 패들을 회전시킴)를 이용하여 시험하였다. 테스트시 처음 2시간 동안 테스트 매질로서 0.1N HCl (pH 1.2)를 사용하였다. 2시간 후 테스트 매질을 포스페이트 완충액 pH 6.8로 변화시켰다. 샘플을 정기적인 간격으로 용해 용기로부터 회수하고 용액 중 아세트아미노펜의 농도를 분광광도계를 이용해서 모니터링하였다. 용해 테스트로부터 얻은 결과를 도 1에 나타내었다. ≥7 mg/cm²로 피복된 캡슐은 산에서 2시간 동안 완전히 고유하게 남아있었고 따라서 장용성에 알맞은 것으로 여겨졌다. pH 6.8 완충액 매질에 노출시킨 후, 급속히 용해가 일어나고 용해가 완결되었으므로 약물을 희석시키지 않은 형태로 소장 중 그의 흡수 부위까지 전달하기 위한 장용성 제품의 요구사항을 완수한 것으로 여겨졌다.

실시예 2: 결장용성 캡슐

중량 기준으로 85.5% 아세트아미노펜, 8.4% 미세결정성 셀룰로스, 5.8% 크로 스코르멜로스 소듐 및 0.3% 스테로텍스로 된 혼합물을 HPMC 캡슐에 충전시켰다.

평균적인 캡슐 충전중량은 250mg이었다.

캡슐을 다음 표 2에 주어진 조성을 갖는 분산액으로 피복시켰다.

1.3 kg의 HPMC 캡슐을 피복시키기 위한 수성 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 분산액 (프레퍼레이션 4110D)의 조성
	g	고체 g
프레퍼레이션 4110D	1207	362
트리에틸 시트레이트	18	18
글리세릴 모노스테아레이트	11	11
Tween 80 (33%)	13	4
물	728	-

Accela-Cota 10을 이용하여 HPMC 캡슐 위에 분산액을 분무하였다. 피복 공정 중 캡슐 베드의 온도는 26-32℃였다. 폴리머의 평균 적용량은 8 mg/cm²이었다.

캡슐의 용해성능을 USP 방법 2 (100rpm 에서 패들을 회전시킴)를 이용하여 시험하였다. 테스트시 처음 2시간 동안 테스트 매질로서 0.1N HCl (pH 1.2)를 사용하였다. 2시간 후 1/2시간 동안 테스트 매질을 포스페이트 완충액 pH 6.8로 변화시키고 마지막으로 포스페이트 완충액 pH 7.4로 바꾸었다. 샘플을 정기적인 간격으로 용해 용기로부터 회수하고 용액 중 아세트아미노펜의 농도를 분광광도계를 이용해서 모니터링하였다. 용해 테스트로부터 얻은 결과를 도 2에 나타내었다.

Claims

약물을 함유하는 피복된 HPMC 캡슐로 구성된 약물 전달용 조성물로서 여기서 상기 HPMC 캡슐은 약물이 위장에서 캡슐로부터 방출되지 않도록, 하나의 수성 피막을 갖는 것인 약물 전달용 조성물.
제1항에 있어서, 약물이 주로 소장에서 캡슐로부터 방출되도록 HPMC 캡슐에 피막이 제공되어 있는 약물 전달용 조성물.
제1항에 있어서, 약물이 주로 결장 및/또는 말단 회장에서 캡슐로부터 방출되도록 HPMC 캡슐에 피막이 제공되어 있는 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 쉘락 중에서 선택된, pH 5.5 이상에서 용해되는 폴리머를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제3항에 있어서, 피막은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리시에이트 (CAT), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 쉘락, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 코폴리머, 및 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 코폴리머에 중합화 중 메타크릴레이트 모노머가 부가된 코폴리머 중에서 선택된, pH 7 이상에서 용해되는 폴리머를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리시에이트 (CAT)를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP)를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 쉘락을 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트와의 코폴리머를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
삭제
제3항에 있어서, 피막 조성물은 아조폴리머 또는 디설파이드 폴리머를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제3항에 있어서, 피막 조성물은 폴리사카라이드를 함유하는 약물 전달용 조성물.
제3항에 있어서, 피막 조성물은, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트와의 코폴리머에 중합 중 메틸 아크릴레이트 모노머가 부가된 코폴리머를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제3항에 있어서, 피막 조성물은 셀룰로스 에스테르를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제3항에 있어서, 피막 조성물은 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 함유하는 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 피막은 캡슐 표면 1cm² 당 5-15mg 범위의 양으로 적용된 것인 약물 전달용 조성물.
제3항에 있어서, 피막은 캡슐 표면 1cm² 당 5-20mg 범위의 양으로 적용된 것인 약물 전달용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약물은 단백질 분해 효소, 디클로페낙, 나프록센, 아스피린, 인도메타신, 오메프라졸, 강심 배당체, 나트륨, 칼륨, 및 마그네슘염의 전해질 제제, 칼슘 및 철 제제, 비사코딜 제제 및 발프로산 중에서 선택된 소장에서 효과적인 약물인 것인 약물 전달용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약물은 5-ASA; 스테로이드류; 하제; 옥트레오타이드 (octreotide); 시사프리드; 항콜린제; 칼슘 채널 차단제, 5HT3-길항제, 및 인슐린 중에서 선택된, 결장에서 국소적으로 작용하는 약물인 것인 약물 전달용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 피막은 비어 있는 HPMC 캡슐 본체와 캡에 별도로 적용되는 것인 약물 전달용 조성물.
제21항에 있어서, 상기 HPMC 캡슐 본체는 비수용성 폴리머로 피복되고 캡은 제4항에 기재된 폴리머에 의해 장용성 피복되거나 또는 제5항에 기재된 폴리머에 의해 결장용성 피복된 것인 약물 전달용 조성물.
제22항에 있어서, 비수용성 폴리머는 에틸 셀룰로스인 약물 전달용 조성물.
제 1항에 있어서, 2개의 동등한 HPMC 캡슐 절반씩이 캐플렛으로 충전되어 있는 약물 전달용 조성물.
제24항에 있어서, 피막은 비어있는 HPMC 캡슐 절반씩에 별도로 적용된 약물 전달용 조성물.
제24항에 있어서, 절반은 제4항에 기재된 폴리머에 의해 장용성 피복되고 나머지 절반은 제5항에 기재된 폴리머에 의해 결장용성 피복된 약물 전달용 조성물.
제24항에 있어서, 캡슐의 절반은 비수용성 폴리머로 피복되고, 나머지 절반은 제4항에 기재된 폴리머에 의해 장용성 피복되거나 제5항에 기재된 폴리머에 의해 결장용성 피복된 약물 전달용 조성물.
삭제
제1항에 있어서, HPMC 캡슐이 pH < 3에서는 불용성이고 pH > 5.5에서는 용해성인 필름으로 피복되어 있는 약물 전달용 조성물.
제 1항에 있어서, 캡슐 껍데기(capsule shell)의 HPMC 함량이 10 내지 90 중량% 범위인 약물 전달용 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 피막은 캡슐 본체와 캡 사이의 틈새에 실링을 갖는 HPMC 캡슐에 적용되는 것인 약물 전달용 조성물.