KR100651393B1 - 가수분해 효소를 이용한 (ｒ)-1-아미노-2-프로판올의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 프로필렌 옥사이드와 나트륨 아지드 및 염화 암모늄을 반응시켜 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 얻는 단계; 촉매 존재하에서 상기 라세믹 1-아지도-2-프로판올과 무수 아세트산을 반응시켜 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 얻는 단계; 완충용액 중에서 가수분해 효소와 상기 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 반응시켜 광학활성을 갖는 (R)-1-아지도-2-프로판올을 얻는 단계; 및 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에서 상기 (R)-1-아지도-2-프로판올의 아지드기를 수소화 반응을 통해 아미노기로 환원시키는 단계를 포함하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 매우 저가인 프로필렌 옥사이드를 출발물질로 사용하여 종래의 방법과 비교할 때 경제적이며, 최대 97.7%의 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아미노-2-프로판올을 제공한다.
가수분해, 효소, 에스테르, 아지도, 아미노, 프로판올, 광학활성
Description
본 발명은 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게 출발물질인 프로필렌 옥사이드를 아지드화시켜 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 얻은 후, 에스테르화 반응을 통해 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 생성하고, 이로부터 가수분해 효소를 이용한 에스테르 가수분해 반응을 통해 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아지도-2-프로판올을 얻고, 이를 수소화하여 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아미노-2-프로판올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 형태의 광학활성을 갖는 아미노 알코올류는 현재 중추신경계(CNS:Central Nervous System) 질환의 치료물질 등과 같은 많은 약리활성 화합물의 중간체로 사용된다. 그러나 또 다른 형태의 화합물은 약리효과를 보이지 않거나 독성을 나타내기도 한다. 이러한 이유로, 약리활성 화합물의 키랄 전구체(Chiral precursors)로서 중요한 작용을 하는 아미노 알코올류에 대한 경제적인 생산방법에 연구가 집중되고 있다.
특히 본 발명의 최종 생성물인 (R)-1-아미노-2-프로판올은 머크(MERCK)사의 성장호르몬 분비 촉진인자 등과 같은 생물학적 검증단계에 있는 의약품 뿐만 아니라, 전임상 단계에 있는 매우 많은 의약품의 중요한 전구체로서 사용되고 있다.
현재 광학활성을 갖는 아미노 알코올류를 합성하는 방법에는 전구체로서 라세믹 아미노 알코올류를 이용하는 방법 및 라세믹 아지도 알코올류를 이용하는 두가지 방법이 있다.
우선 라세믹 아미노 알코올류를 전구체로 이용하는 방법에는 아미노 알코올의 아미노기 또는 알코올기가 알킬기로 치환된 라세믹 아미드, 또는 에스테르 중간체를 만든 후 이를 광학 선택적으로 가수분해하는 방법 및, 라세믹 아미노 알코올을 비극성 용매상에서 효소를 이용하여 광학선택적으로 에스테르화 반응시키는 방법 등이 있다. 프랜칼란시(Francalanci) 등은 광학활성이 없는 라세믹 2-(알콕시카르보닐 아미노)-1-알코올류를 수종의 리파아제를 이용한 가수분해를 통해 광학활성을 갖는 2-아미노-1-알코올류로 전환하였다(J.Org.chem., 1987, 52, 5079-5082). 그 후 고터(Gotor)등은 초산 에틸의 존재하에서 25중량% 과량의 리파아제 피피엘(Lipase PPL, Type Ⅱ crude, Sigma사 제품)을 사용하여 라세믹 1-아미노-2-프로판올을 반응시켜 95% 정도의 광학활성을 갖는 (S)형의 1-아미노-2-프로판올을 얻었다(J.Chem.soc.,Chem. Commun., 1988, 957-958). 그러나 사용된 효소가 과량으로 사용되었을 뿐 아니라 제조된 1-아미노-2-프로판올의 광학순도도 최대 95% 정도에 지나지 않았다.
한편, 라세믹 아지도 알코올류를 전구체로 이용하는 방법은 대응하는 옥사이 드를 아지드화시켜 라세믹 아지도 알코올을 만드는 것으로부터 시작된다. 이렇게 합성된 라세믹 아지도 알코올을 광학활성을 갖는 아지도 알코올로 만드는 방법은 두가지 방법이 있다.
우선 라세믹 아지도 알코올과 비닐기를 포함한 에스테르 화합물(vinyl ester compounds)을 비극성 용매상에서 효소를 이용하여 광학활성을 갖는 에스테르화된 아지도 알코올로 전환하여 분리한 뒤 이를 가수분해하여 광학활성형의 아지도 알코올을 만드는 방법과, 아지도 알코올의 알코올기를 에스테르화 반응을 통해 알코올기가 알킬기로 치환된 라세믹 에스테르 중간체를 만든뒤 이를 가수분해 효소를 이용하여 광학활성을 갖는 아지도 알코올로 가수분해하는 방법 등이 있다. 상기 라세믹 아지도 알코올류를 이용하는 방법은 제조된 광학활성형의 아지도 알코올의 아지드기를 아미노기로 환원시켜 아미노 알코올로 전환하여 반응을 완성한다.
우선, 스퍼-와서탈(Seufer-Wasserthal)등은 비닐기를 포함한 에스테르 화합물과 라세믹 아지도 알코올류를 자일렌 등의 비극성 용매하에서 리파아제 에이에스(Lipase AS, 아마노사 제품)를 이용하여 광학활성을 갖는 에스테르로 전환하는 트랜스 에스테르화 반응(transesterification)을 시도하였다 (미국특허 5,534,436). 그러나 이와 같은 방법은 반응 후 초기의 부산물로서 비닐 알코올(Vinyl alcohol)을 제조하며 이는 곧 아세트알데히드(acetaldehyde)로 재배열(tautomerization)되는데, 상기 아세트알데히드는 반응성이 매우 커서 효소의 활성부위를 변경시킴으로써 효소를 비가역적으로 불활성화시킨다(Mozhaev et al., Advanced Drug delivery Reviews 4:387(1990)).
라세믹 아지도 알코올류를 전구체로 이용하는 또 다른 방법으로 알킬기로 치환된 라세믹 아지도 알코올의 에스테르를 가수분해하여 광학활성형의 아지도 알코올류로 만드는 방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 상기 방법은 환형의 아지도 알코올류 전구체를 이용하는 방법(Faber K. et al., Tetrahedron Lett.,1988, 29, 16, 1903-1904, Honig H. et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1989, 2341-2345, Exl C. et al., Tetrahedron:Asymmetry, 1992, 3, 11, 1391-1394) 및 선형의 아지도 알코올류 전구체를 이용하는 방법(Foelsche E. et al., J.Org.Chem., 1990, 55, 1749-1753, Honig H. et al., Biotechnol. Lett., 1992, 14, 5, 367-372)으로 구분할 수 있다. 한편, 현재까지 연구가 진행된 아미노 알코올류 전구체는 구성분자내의 소수성 부분의 크기가 큰 물질로 편중되어 있고, 크기가 작은 아미노 알코올류에 대한 연구는 상대적으로 적은 편이다. 그러나, 분자크기가 작은 아미노 알코올류에 대한 수요는 지속적으로 증가하고 있으므로, 본 발명에서는 분자크기가 작은 아미노 알코올류에 대한 경제적인 제조방법을 확립하고자 하였다.
이에 본 발명에서는 저가의 프로필렌 옥사이드를 사용하여 분자크기가 작은 전구체인 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 얻은 후, 상기 라세믹 1-아지도-2-프로판올 및 가수분해 효소를 이용하여 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아미노-2-프로판올을 제조하는 방법을 발견하였으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 출발물질로 저가의 프로필렌 옥사이드를 사용하므 로써 공정의 경제성을 높이고, 종래의 제조방법과 비교하여 작은 구성분자 크기를 갖는 전구체인 라세믹 1-아지도-2-프로판올 및, 가수분해 효소를 이용하여 최대 97.7%의 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 방법은 프로필렌 옥사이드와 나트륨 아지드 및 염화 암모늄을 반응시켜 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 얻는 단계; 촉매 존재하에서 상기 라세믹 1-아지도-2-프로판올과 무수 아세트산을 반응시켜 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 얻는 단계; 완충용액 중에서 가수분해 효소와 상기 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 반응시켜 광학활성을 갖는 (R)-1-아지도-2-프로판올을 얻는 단계; 및 촉매의 존재하에서 상기 (R)-1-아지도-2-프로판올의 아지드기를 수소화 반응을 통해 아미노기로 환원시키는 단계를 포함한다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법에 관한 것으로, 출발물질인 저가의 프로필렌 옥사이드 및 이로부터 생성된 작은 분자크기의 전구체인 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 이용하여 종래의 방법에 비해 경제적이고 독특한 공정을 제공하며, 상기 반응의 반응생성물로부터 가수분해 효소를 이용한 에스테르 가수분해 반응을 통해 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아미노-2-프로판올을 제공한다.
본 발명에 따르면, 출발물질인 프로필렌 옥사이드와 나트륨 아지드 및 염화 암모늄을 에탄올과 물의 혼합용액 중에서 반응시켜 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 얻는다. 이때의 프로필렌 옥사이드와 나트륨 아지드 및 염화 암모늄의 반응비는 1:1:1 ∼ 1:2:2(M/M/M)이 바람직하다. 상기 프로필렌 옥사이드는 나트륨 아지드와의 반응을 통해 아지드화되어 라세믹 1-아지도-2-프로판올이 생성된다.
그 다음, 상기 반응생성물인 라세믹 1-아지도-2-프로판올과 무수 아세트산을 트리에틸아민과 같은 촉매의 존재하에서 상온의 디클로로메탄 용액 중에서 반응시켜 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 얻는다. 상기 라세믹 1-아지도-2-프로판올의 알코올기는 무수 아세트산과의 에스테르화 반응을 통해 알코올기가 알킬기로 치환된 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르가 생성된다.
상기 반응생성물인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르는 가수분해 효소의 존재하에 인산 나트륨과 같은 완충용액 중에서 반응시켜 광학활성을 갖는 (R)-1-아지도-2-프로판올을 얻는다. 이 때, 미반응된 (s)-초산 2-아지도-1-메틸-에틸-에스테르는 반응액중에 남는다. 상기 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르는 가수분해 효소를 이용한 라세믹 에스테르의 가수분해 반응을 통해 광학활성을 갖는 (R)-1-아지도-2-프로판올이 생성된다. 상기 반응생성물은 HPLC를 이용하여 정량한다. 예를 들어, 상기 HPLC 정량은 아밀로스 유도체로 이루어진 키랄팩 에이에스(Chiralpak AS, Daice사 제품) 컬럼 및 헥산과 이소프로판올이 혼합된 용리액을 사용하여 수행된다.
본 발명에서 사용되는 가수분해 효소는 리파아제류 또는 프로테아제류 등의 생물체로부터 얻을 수 있는 효소이다. 상기 가수분해 효소는 상업적으로 시판되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 또한 효소의 형태는 미생물 등에서 얻은 효소, 액상형태로 제공되는 효소 또는 담체에 고정화된 효소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이다. 상업적으로 시판되는 리파아제류의 가수분해 효소는 예를 들어, 아마노(Amano)사의 제품 중 리파제 엠(Lipase M), 노보(Novo)사의 제품 중 팔라타아제 20,000 엘(Palatase 20,000 L) 및 이의 고정화 형태인 리포짐 아이엠(Lipozyme IM), 및 시그마(Sigma)사의 리파제 피피엘(Lipase PPL) 등이 있고, 시판되는 프로테아제류의 가수분해 효소는 예를 들어 산성 프로테아제 II(Acid Protease II), 바이오캣(Bio-cat.)사의 진균 프로테아제(Fungal Protease) 500,000 및 400,000 등이 있다. 이중 본 발명에서 높은 광학순도를 얻을 수 있으며, 반복사용에 가장 바람직한 효소는 리조무코 미헤이(Rhizomucor miehei)에서 유래되어 고정화된 형태로 시판되고 있는 노보(Novo)사의 리포짐 아이엠(Lipozyme IM)이다.
일반적으로, 뮤코(Mucor)에서 유래된 리파아제는 작은 크기의 분자에 대해서도 촉매가 가능한 것으로 공지되어 있다. 따라서, 작은 크기의 분자에 대해서 높은 광학활성을 유지해야 하는 본 발명의 방법에 따른 효소에 있어서, 리조무코 미헤이에서 유래된 리파제는 다른 리파아제에 비해 높은 광학활성을 나타내었다.
그러나 균주 및 효소는 상기 예에 한정되지 않고 상기 효소들을 이용한 고정화, 액상 및 분말형에 모두 적용된다.
본 발명에 따르면, 상기 반응은 반응시간이 24∼120h, 반응물인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르의 중량 대비 효소의 부피 비율 0.2∼2, 인산 나트륨 완충용액의 pH 3∼11, 및 반응온도 25∼50℃의 조건에서 실시하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 가수분해 효소는 반응 후 분리하여 1 내지 5회 반복 사용하여도 반응효율에 큰 영향을 미치지 않으므로 경제적이다.
상기 반응생성물인 활성형의 (R)- 1-아지도-2-프로판올은 촉매의 존재하에서 상기 생성물의 아지드기를 수소화 반응을 통해 아미노기로 환원시켜 (R)-1-아미노-2-프로판올을 얻는다. 상기 반응의 촉매는 팔라듐/탄소 촉매가 바람직하다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 좀더 구체적으로 살펴보지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
라세믹 1-아지도-2-프로판올의 제조
80% 에탄올 용액 250㎖에 프로필렌 옥사이드 50㎖를 넣고 25℃에서 천천히 교반시키면서 나트륨 아지드(sodium azide, NaN3) 60g과 염화 암모늄(ammonium chloride, NH4Cl) 50g을 천천히 투입한다. 상기 반응물은 80℃ 이상의 반응온도에서 10시간 이상 반응시킨 후, 상온으로 온도를 내린다. 물 200㎖를 투입하고 디클로로메탄(CH2Cl2)으로 추출한 후, 감압증류를 통해 용매를 제거하여 라세믹 1-아지도-2-프로판올(racemic 1-azido-2-propanol) 60g(84%)을 얻었다. 반응생성물이 라세믹 1-아지도-2-프로판올임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3.99(m, 1 H), 3.26(ABX, 2 H), 1.97(br, 1 H, -OH), 1.23(d, 3 H).
실시예 2
라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르의 제조
상기 실시예 1의 방법으로 생성된 라세믹 1-아지도-2-프로판올 162.5g과 디클로로메탄(CH2Cl2) 200㎖를 반응기에 투입하여 25℃에서 천천히 교반시킨다. 트리에틸아민(triethylamine) 337㎖를 투입하고 무수 아세트산(acetic anhydride, Ac2O) 167㎖를 천천히 투입하면서 상온에서 교반시킨다. 4시간 후 라세믹 1-아지도-2-프로판올이 모두 사라진 것을 확인하고 염화 암모늄 포화용액 200㎖을 투입하여 교반시킨다. 층을 분리하여 유기층을 얻은 후, 감압증류하고 용매를 제거하여 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르(racemic acetic acid 2-azido-1-methyl-ethyl ester) 215g(93%)을 얻었다. 반응생성물인 액체가 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 5.00(m, 1 H), 3.23(d, 2 H), 2.01(s, 3 H), 1.22(d, 3 H).
실시예 3
가수분해 효소를 이용한 라세믹 에스테르의 가수분해
실리콘/테프론 고무마개로 공기의 흐름을 차단시킨 15㎖의 바이알에 노보사 의 리포짐 아이엠(Lipozyme IM) 0.25g을 정량하여 첨가한 뒤, 실시예 2에서 생성된 기질인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르 0.25㎖ 및 0.1M의 인산나트륨 완충용액(pH 7.0)을 첨가하여 최종부피가 5㎖가 되도록 주입한 뒤, 교반조를 사용하여 30℃에서 반응시켰다. 반응이 진행된 후 일정시간마다 바이알에서 일정량의 내용물을 회수하여 원심분리기로 효소 및 생성물을 분리시킨 후, 상등액을 동량의 초산 에틸을 사용하여 3회 추출하고 감압하여 초산 에틸을 제거하고 건조시킨 뒤 이를 헥산에 녹여 분석하였으며, 분석전에 일정량의 황산 마그네슘을 사용하여 수분을 제거시킨 후 HPLC를 이용하여 정량하였다.
HPLC 분석조건은 다음과 같다.
컬럼으로는 아밀로스 유도체로 이루어진 키랄팩 에이에스(Chiralpak AS, Daicel사 제품)를 사용하였고, 용리액으로는 헥산과 이소프로판올을 97:3의 비율로 사용하여 분당 1㎖의 속도로 흘려주었으며, 반응생성물은 UV 220nm에서 검출하였다. 상기 반응의 반응물인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르는 5.5분, 가수분해 생성물인 (S)-1-아지도-2-프로판올 및 (R)-1-아지도-2-프로판올은 각각 8.6분 및 9.3분에서 검출되었다.
분석결과는 전환율[M/M, %]과 광학순도[%]로 나타내었다.
전환율은 반응물인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르의 농도 대비 생성된 (R)-1-아지도-2-프로판올의 농도의 백분율로 나타내었고, 광학순도는 하기 수학식 1을 사용하여 계산하였다.
상기와 같은 조건으로 반응시간에 따른 (R)-1-아지도-2-프로판올로의 전환율[%] 및 반응생성물의 광학순도[%]를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
| 반응시간[시간] | 전환률[%] | 광학순도[%] |
| 24 | 18.4 | 94.8 |
| 48 | 22.0 | 97.0 |
| 72 | 44.4 | 93.7 |
| 96 | 43.4 | 92.0 |
| 120 | 41.2 | 88.5 |
실시예 4
(R)-1-아미노-2-프로판올((R)-1-amino-2-propanol)의 제조방법
상기 실시예 3과 같은 방법으로 생성된 (R)-1-아지도-2-프로판올 19.7g과 메탄올 20㎖를 반응기에 투입하고 25℃에서 교반시킨다. 질소 분위기하에서 10% 팔라듐/탄소 (10% Pd/C) 0.1g을 투입한 후, 약 50psi 압력의 수소(H2) 기체와 4시간 이상 반응시키면서 교반시킨다. 반응물인 상기 (R)-1-아지도-2-프로판올이 모두 사라진 것을 확인하고 거름종이를 이용하여 10% 팔라듐/탄소(10 % Pd/C) 촉매를 제거하고 메탄올로 씻는다. 상기 반응용액을 감압증류를 통해 메탄올을 제거하여 (R)-1-아미노-2-프로판올((R)-1-amino-2-propanol) 1.10g을 얻었다. 아미노 프로판올의 광학활성형은 폴라로메터를 사용하여 알드리치사의 시약과 비교하여 결정하였다.
실시예 5∼8
실시예 3의 조건 중 가수분해 효소의 양은 0.25g으로 일정하게 유지시키고, 기질인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르의 부피를 0.05㎖∼0.5㎖로 조절하면서 0.1M의 인산 나트륨 완충용액(pH 7.0)을 첨가하여 최종부피가 5㎖가 되도록 유지시켜 96시간 동안 반응시킨 후, 바이알의 내용물을 회수하여 실시예 3의 방법에 따라 분석하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | 기질부피[㎖] | 전환율[%] | 광학순도[%] |
| 5 | 0.05 | 31.9 | 78.0 |
| 6 | 0.1 | 33.6 | 80.1 |
| 7 | 0.25 | 33.9 | 88.6 |
| 8 | 0.5 | 29.3 | 93.8 |
실시예 9∼12
실시예 3의 조건 중 기질의 부피를 0.1㎖로 바꾸고, 0.1M의 인산 나트륨 완충용액(pH 7.0)를 첨가하여 최종부피가 5㎖가 되도록 유지시키고, 가수분해 효소의 양을 50m∼500mg로 조절하여 96시간 동안 반응시킨 뒤, 바이알의 내용물을 회수하여 실시예 3의 방법에 따라 분석하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | 효소양[mg] | 전환율[%] | 광학순도[%] |
| 9 | 50 | 22.0 | 97.1 |
| 10 | 100 | 31.0 | 96.3 |
| 11 | 250 | 38.6 | 90.1 |
| 12 | 500 | 39.1 | 73.7 |
실시예 13∼20
실시예 3의 조건 중 가수분해 효소의 양과 기질인 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르의 부피를 일정하게 유지시키고, pH를 3∼11로 다양하게 변화시킨 0.1M 인산나트륨 완충용액(pH 7.0)을 첨가하고 최종부피가 5㎖가 되도록 유지시켜 96시간 동안 반응시킨 후, 바이알의 내용물을 회수하여 실시예 3의 방법에 따라 분석하였다. 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
| 실시예 | 완충용액의 pH | 전환율[%] | 광학순도[%] |
| 13 | 3 | 36.3 | 88.0 |
| 14 | 4 | 37.0 | 89.1 |
| 15 | 5 | 37.5 | 94.0 |
| 16 | 6 | 37.5 | 89.5 |
| 17 | 8 | 38.9 | 90.8 |
| 18 | 9 | 41.4 | 91.7 |
| 19 | 10 | 37.6 | 93.7 |
| 20 | 11 | 36.2 | 94.2 |
실시예 21∼25
실시예 3의 조건 중 가수분해 효소의 양과 기질의 부피 및 0.1M의 인산나트륨 완충용액(pH 7.0)의 부피를 일정하게 유지시켜 최종부피가 5㎖가 되도록 유지시키고 교반조의 온도를 25℃∼50℃로 96시간 동안 반응시킨 후, 바이알의 내용물을 회수하여 실시예 3의 방법에 따라 분석하였다. 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
| 실시예 | 반응온도[℃] | 전환율[%] | 광학순도[%] |
| 21 | 25 | 41.1 | 83.7 |
| 22 | 35 | 43.0 | 91.1 |
| 23 | 40 | 39.1 | 84.3 |
| 24 | 45 | 40.0 | 88.8 |
| 25 | 50 | 32.7 | 89.1 |
실시예 26∼31
실시예 3의 조건 중 가수분해 효소의 종류를 바꾸어 96시간 동안 반응시킨 후 바이알의 내용물을 회수하여 실시예 3의 방법에 따라 분석하였다. 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
| 실시예 | 가수분해 효소의 종류 | 전환율[%] | 광학순도[%] |
| 26 | 리파제 M (Lipase M, 아마노사) | 46.1 | 90.7 |
| 27 | 리파제 PPL (Lipase PPL, 시그마사) | 43.6 | 85.1 |
| 28 | 진균 프로테아제 500,000 (바이오-캣사) | 31.1 | 74.9 |
| 29 | 진균 프로테아제 400,000 (바이오-캣사) | 51.6 | 55.7 |
| 30 | 팔라타제 20,000 L (노보사, 리포짐 IM의 액상형) | 40.8 | 86.2 |
| 31 | 산성 프로테아제 Ⅱ (아마노사) | 38.1 | 65.4 |
실시예 32∼36
실시예 3의 조건에 따라 120시간 동안 반응시킨 후, 내용물을 회수하여 원심분리기로 효소와 반응생성물을 분리시켜 상등액은 실시예 3의 추출방법을 이용하여 분리한 후, HPLC를 사용하여 분석하고 정량하였다. 또한 분리된 효소는 반복사용을 위하여 이소프로판올을 사용하여 2회 세척한 후 건조하여 재사용하였다. 상기와 동일한 방법으로 효소를 5회 반복 사용하여 실험하고 상등액은 회수하여 분석하였다. 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
| 실시예 | 반복사용 횟수[회] | 전환율[%] | 광학순도[%] |
| 32 | 1 | 51.0 | 91.9 |
| 33 | 2 | 51.7 | 95.0 |
| 34 | 3 | 33.1 | 97.5 |
| 35 | 4 | 33.8 | 96.2 |
| 36 | 5 | 17.4 | 97.7 |
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 출발물질인 저가의 프로필렌 옥사이드 및 이로부터 생성된 작은 분자크기의 전구체인 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 이용하여 종래의 방법에 비해 경제적이고 독특한 공정을 제공하며, 상기 반응의 반응생성물로부터 가수분해 효소를 이용한 라세믹 에스테르의 가수분해 반응을 통해 높은 광학순도를 갖는 (R)-1-아미노-2-프로판올을 제공한다.
Claims (11)
- 프로필렌 옥사이드와 나트륨 아지드 및 염화 암모늄을 반응시켜 라세믹 1-아지도-2-프로판올을 얻는 단계;촉매 존재하에서 상기 라세믹 1-아지도-2-프로판올과 무수 아세트산을 반응시켜 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 얻는 단계;완충용액 중에서 가수분해 효소와 상기 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르를 반응시켜 광학활성을 갖는 (R)-1-아지도-2-프로판올을 얻는 단계; 및촉매의 존재하에서 상기 (R)-1-아지도-2-프로판올의 아지드기를 수소화 반응을 통해 아미노기로 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가수분해 반응이 24∼120시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 라세믹 초산 2-아지도-1-메틸-에틸 에스테르의 중량 대비 가수분해 효소의 부피 비율이 0.2 내지 2임을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 완충용액이 pH가 3 내지 11의 인산 나트륨 완충용액임 을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가수분해 반응의 반응온도가 25℃ 내지 50℃임을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가수분해 효소는 반응 후 분리시켜 1회 내지 5회 반복사용함을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가수분해 효소가 리파제류 또는 프로테아제류인 것을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수소화 반응에 사용되는 촉매가 팔라듐/탄소 촉매임을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 리파제류 또는 프로테아제류의 가수분해 효소가 분말, 액상 또는 담체에 고정화된 가수화된 효소의 형태인 것을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 리파제류의 효소가 생물체로부터 얻을 수 있는 리파제 M, 리파제 PPL, 팔라타아제 20,000 L 및 리포짐 IM으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나임을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 프로테아제류의 효소가 생물체로부터 얻을 수 있는 산성 프로테아제 II 및 진균 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나임을 특징으로 하는 가수분해 효소를 이용한 (R)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법.
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