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KR100642690B1 - 벤조시클로헵텐, 그의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는제약 제제 및 의약 제조를 위한 그의 용도 - Google Patents

벤조시클로헵텐, 그의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는제약 제제 및 의약 제조를 위한 그의 용도 Download PDF

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KR100642690B1
KR100642690B1 KR1020017000731A KR20017000731A KR100642690B1 KR 100642690 B1 KR100642690 B1 KR 100642690B1 KR 1020017000731 A KR1020017000731 A KR 1020017000731A KR 20017000731 A KR20017000731 A KR 20017000731A KR 100642690 B1 KR100642690 B1 KR 100642690B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 벤조시클로헵텐에 관한 것이다. 신규 화합물은 뼈에 대한 선택적인 에스트로겐 활성을 나타내며, 특히 골다공증의 예방 및 치료를 위한 의약 제조에 적합하다.
<화학식 I>

Description

벤조시클로헵텐, 그의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 제약 제제 및 의약 제조를 위한 그의 용도 {Benzocycloheptenes, Method for the Production Thereof, Pharmaceutical Preparations Containing These Compounds, and Their Use for Producing Medicaments}
실시예 1
(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술피드
a) 9-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐
아세토니트릴 51 ㎖ 중의 4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페놀 (Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 pp. 2053-2059) 3.0 g의 현탁액을 100 ℃에서 9시간 동안 탄산 칼륨 1.68 g 및 1-브로모-5-클로로펜탄 1.49 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 9-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 3.52 g을 118-120 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 9-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐
에틸메틸케톤 120 ㎖ 중의 9-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 3.32 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 9.5시간 동안 요오드화 나트륨 4.5 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 9-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 4.02 g을 104-106 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술피드
메탄올 12 ㎖ 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 2.35 g의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 1.88 ㎖와 함께 교반시켰다. 그 용액을 메탄올 44 ㎖ 및 디에틸 에텔르 44 ㎖ 중의 9-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 4.0 g의 현탁액에 적가하고, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 그후에, 메탄올을 진공 증발시켜 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술피드 4.5 g을 84-85 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 2
(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술폭시드
메탄올 130 ㎖ 중의 (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술피드 4.4 g의 용액을 실온에서 물 7.1 ㎖ 및 소듐 페리오데이트 1.86 g과 혼합하고, 24시간 동안 교반시켰다. 그후에, 그것을 진공 중에서 건조 상태까지 증발시키고, 디클로로메탄/물로 흡수시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 디클로로메탄/아세톤으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술폭시드 3.6 g을 114-116 ℃의 융점을 가진 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 3
메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민
a) 9-[4-(2-클로로에톡시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐
아세토니트릴 51 ㎖ 중의 4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페놀 (Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 pp. 2053-2059) 3.0 g의 현탁액을 100 ℃의 조 온도에서 28시간 동안 탄산 칼륨 1.68 g 및 1-브로모-2-클로로에탄 0.95 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 9-[4-(2-클로로에톡시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 2.93 g을 171-172 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 9-[4-(2-요오도에톡시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐
에틸메틸케톤 110 ㎖ 중의 9-[4-(2-클로로에톡시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 2.73 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 28시간 동안 요오드화 나트륨 4.11 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 9-[4-(2-요오도에톡시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 2.60 g을 154-156 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) 메틸-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민
디메틸포름아미드 55 ㎖ 및 트리에틸아민 1.1 ㎖ 중의 9-[4-(2-요오도에톡시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 2.2 g의 용액을 80 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 40% 메틸아민 수용액 4.4 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 포화된 식염 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 메틸-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민 0.9 g을 165-167 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
d) 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민
디메틸포름아미드 14 ㎖ 중의 메틸-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민 0.9 g 및 탄산 칼륨 0.4 g의 용액을 디메틸포름아미드 2 ㎖ 중의 1-요오도-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로판 1.0 g의 용액과 적가 혼합하고, 80 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 그후에, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민 570 ㎎을 오일로서 얻었다.
실시예 4
메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민 0.55 g을 산화시키고, 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민 334 ㎎을 74-77 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 5
S-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트
아세톤 170 ㎖ 중의 9-[4-(5-요오도펩틸옥시)-페닐]-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 8.0 g의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 티오아세트산 칼륨 5.36 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. S-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트 6.5 g을 118-120 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 6
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드
메탄올 15 ㎖ 및 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 S-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트 1 g의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.42 ㎖와 함께 교반시키고, 2-브로모-N-부틸-N-메틸-아세타민 0.5 ㎖를 첨가한 후에 1시간 동안 더 교반시켰다. 그후에, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드 593 ㎎을 오일로서 얻었다.
실시예 7
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드 0.4 g을 산화시키고, N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드 301 ㎎을 120-121 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 8
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-벤조시클로헵텐-5-올
디에틸 에테르 150 ㎖ 중의 마그네슘 칩 14.57 g의 현탁액을 디에틸 에테르 100 ㎖ 중의 4-브롬아니솔 88 ㎖의 용액과 적가 혼합하여 반응 혼합물이 외부 열 공급 없이 환류되게 하였다. 첨가를 완료한 후에, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 150 ㎖ 중의 2-벤질옥시-6,7,8,9-테트라히드로-벤조시클로헵텐-5-온 35.2 g (Lal, B. et al., J. Med. Chem. (15) 1972 pp. 23-27)의 용액을 서서히 첨가하고 실온에서 4.5시간 동안 더 교반시켰다. 그후에, 0 ℃로 냉각시키고, 염화 암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-벤조시클로헵텐-5-올 37 g을 112-114 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐
메탄올 1 ℓ 중의 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로벤조시클로헵텐-5-올 35.8 g의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 농축 염산 32 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 진공 증발시켜 300 ㎖까지 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 34 g을 76-78 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) 2-벤질옥시-6-브로모-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐
디클로로메탄 310 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 34 g의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 29 g과 나누어 혼합하고, 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그후에, 아황산 수소 나트륨 수용액 200 ㎖를 0 ℃에서 첨가하고, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 중탄산 나트륨 및 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-벤질옥시-6-브로모-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 35 g을 141-143 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
d) 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐
테트라히드로푸란 60 ㎖ 중의 염화 아연 22.32 g의 용액을 실온에서 3분 내에 1.8 M 페닐리튬 용액 91.2 ㎖와 혼합하고 90 ℃의 조 온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 테트라히드로푸란 144 ㎖ 중의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (O) 3.16 g 및 2-벤질옥시-6-브로모-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 24 g의 용액에 첨가하고, 90 ℃의 조 온도에서 3시간 동안 더 교반시켰다. 그후에, 그것을 1M 염산 170 ㎖에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디에틸 에테르로 흡수 침전시켰다. 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 22.53 g을 163-164 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
e) 5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
디클로로메탄 900 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 21.16 g의 용액을 0 ℃에서 5분 동안 N,N-디메틸아닐린 19 ㎖와 함께 교반시키고, 염화 알루미늄 26.1 g과 나누어 혼합하고 0 ℃에서 3시간 동안 더 교반시켰다. 그후에, 그것을 1M 염산과 혼합하고, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/디에틸 에테르로 흡수 침전시켰다. 5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 17.4 g을 232-233 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
f) 2-[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시]-테트라히드로피란
톨루엔 150 ㎖ 중의 5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 15.8 g의 용액을 실온에서 18시간 동안 디히드로피란 15 ㎖ 및 파라-톨루엔술폰산-모노히드레이트 60 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 및 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 2-[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로 -7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시]-테트라히드로피란 19.7 g을 131-133 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
g) 4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀
디메틸포름아미드 500 ㎖ 중의 2-[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시]-테트라히드로피란 19.7 g의 용액을 140 ℃의 조 온도에서 6.5시간 동안 소듐 메틸티올레이트 9.73 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 17.2 g을 183-185 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
h) 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
아세토니트릴 77 ㎖ 중의 4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 6.0 g의 용액을 90 ℃에서 9시간 동안 탄산 칼륨 2.55 g 및 1-브로모-5-클로로펜탄 2.27 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 6.9 g을 99-101 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
i) 5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 130 ㎖ 및 물 13 ㎖ 중의 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 6.7 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 옥살산 5.7 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 진공 증발시켜 50 ㎖까지 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.48 g을 200-202 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
j) 5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
에틸메틸케톤 185 ㎖ 중의 5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.28 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 24시간 동안 요오드화 나트륨 6.9 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 아세톤/헥산으로부터 결정화하였다. 5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.86 g을 192-193 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
k) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 9 ㎖ 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 1.7 g의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 30% 메탄올성 소듐 메틸 용액 1.36 ㎖와 함께 교반시켰다. 이 용액을 메탄올 35 ㎖ 및 디에틸 에테르 35 ㎖ 중의 5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 3 g의 현탁액에 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그후에, 그것을 진공 증발시켜 15 ㎖까지 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 3.38 g을 167-168 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 9
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.38 g을 산화시키고, 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.2 g을 138-140 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 10
5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, 5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 0.8 g을 산화시키고, 5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 405 ㎎을 63-65 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 11
5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 2-{5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
아세토니트릴 77 ㎖ 중의 4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 6.0 g의 용액을 90 ℃에서 48시간 동안 탄산 칼륨 2.55 g 및 1-브로모-2-클로로에탄 7.0 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-{5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 6.7 g을 153-155 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 130 ㎖ 및 물 13 ㎖ 중의 2-{5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 6.6 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 옥살산 5.7 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 진공 증발시켜 50 ㎖까지 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페 닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.0 g을 238-240 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) 5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
에틸메틸케톤 190 ㎖ 중의 5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.0 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 28시간 동안 요오드화 나트륨 7.24 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 아세톤/헥산으로부터 결정화하였다. 5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.9 g을 229-231 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
d) 5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
2-메톡시에탄올 100 ㎖ 중의 5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 4.5 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 40% 메틸아민 수용액 7.2 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 식염 포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 흡수 침전시켰다. 5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.7 g을 184-187 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
e) 5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
2-메톡시에탄올 34 ㎖ 중의 5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.7 g의 용액을 1-요오도-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로판 3.4 ㎖와 적가 혼합하고, 그것을 140 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 아세톤/헥산으로부터 결정화하였다. 5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.1 g을 40-42 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 12
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드
a) 2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
에틸메틸케톤 40 ㎖ 중의 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1.25 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 9시간 동안 요오드화 나트륨 1.38 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 0.7 g을 109-111 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) S-{5-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트
아세톤 15 ㎖ 중의 2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 0.7 g의 용액을 실온에서 2시간 동안 티오아세트산 칼륨 392 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. S-{5-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트 550 ㎎을 84-86 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드
메탄올 8 ㎖ 및 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 S-{5-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트 0.5 g의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.2 ㎖와 함께 교반시키고 2-브로모-N-부틸-N-메틸-아세트아미드 0.25 ㎖를 첨가한 후에, 1시간 동안 더 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드 450 ㎎을 오일로서 얻었다.
d) N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드
메탄올 11 ㎖ 및 물 1.1 ㎖ 중의 N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드 400 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 옥살산 0.4 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고 펜탄으로부터 재결정화하였다. N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드 360 ㎎을 112-114 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 13
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
테트라히드로푸란 7 ㎖ 중의 4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 (실시예 8g) 0.5 g의 현탁액을 100 ℃의 조 온도에서 11시간 동안 탄산 칼륨 212.5 ㎎ 및 1-요오도-5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-펜탄 620 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 770 ㎎을 107-110 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 16 ㎖ 및 물 1.6 ㎖ 중의 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 0.7 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 옥살산 0.7 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 진공 중에서 증발시켜 50 ㎖로 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 0.46 g을 176-178 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 14
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드 (실시예 12) 210 ㎎을 산화시키고, N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드 132 ㎎을 87-89 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 15
N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드
a) 2-{5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
실시예 11c에 기재된 바와 마찬가지로, 2-{5-[4-(2-클로로에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 (실시예 11a) 1.7 g의 용액을 요오드화시키고, 2-{5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 2 g을 165-166 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 2-{5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
2-메톡시에탄올 45 ㎖ 중의 2-{5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 2 g의 용액을 100 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 40% 메틸아민 수용액 3.2 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 중탄산 나트륨 포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 2-{5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1.65 g을 133-137 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) N-부틸-2-[2-({2-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드
2-메톡시에탄올 20 ㎖ 중의 2-{5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 825 ㎎의 용액을 120 ℃의 조 온도에서 3.5시간 동안 N-부틸-2-요오도에탄술피닐-N-메틸-아세트아미드 583 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 식염 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. N-부틸-2-[2-({2-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드 0.72 g을 발포체로서 얻었다.
d) N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드
실시예 11b에 기재된 바와 마찬가지로, N-부틸-2-[2-({2-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드 720 ㎎으로부터 N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드 245 ㎎을 72-74 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 16
N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드
a) N-부틸-2-[2-({2-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드
2-메톡시에탄올 20 ㎖ 중의 2-{5-{4-[2-(메틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 825 ㎎의 용액을 120 ℃의 조 온도에서 3.5시간 동안 N-부틸-2-요오도에탄술포닐-N-메틸-아세트아미드 607 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 식염 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. N-부틸-2-[2-({2-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드 324 ㎎을 발포체로서 얻었다.
b) N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드
실시예 11b에 기재된 바와 마찬가지로, N-부틸-2-[2-({2-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드 300 ㎎으로부터 N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드 231 ㎎을 57-60 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 17
6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 2-벤질옥시-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐
톨루엔 114 ㎖ 및 에탄올 57 ㎖ 중의 2-벤질옥시-6-브로모-5-(4-메톡시페 닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 (실시예 8c) 10 g의 용액을 90 ℃의 조 온도에서 1시간 동안 [4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-붕산 5.81 g, 2M 탄산 나트륨 수용액 23 ㎖ 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (O) 246 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염 용액으로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 2-벤질옥시-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 13 g을 얻었다.
b) 4-[2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일]-페놀
메탄올 235 ㎖ 중의 2-벤질옥시-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐 13 g의 현탁액을 50 ℃의 조 온도에서 7.5시간 동안 농축 염산 7.25 ㎖와 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 진공 증발시켜 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시키고 메탄올로부터 재결정화하였다. 4-[2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일]-페놀 10.3 g을 173-175 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) 5-(4-메톡시페닐)-6-(4-히드록시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
디클로로메탄 350 ㎖ 중의 4-[2-벤질옥시-5-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일]-페놀 10.3 g의 용액을 0 ℃에서 5분 동안 N,N-디메틸아닐린 8.76 ㎖와 또한 0 ℃에서 4.5시간 동안 염화 알루미늄 12.2 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 0 ℃에서 2M 염산과 혼합하고, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디에틸 에테르 및 소량의 디클로로메탄으로 흡수 침전시켰다. 5-(4-메톡시페닐)-6-(4-히드록시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 7.8 g을 250-252 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
d) 2-[5-(4-메톡시페닐)-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시]-테트라히드로피란
톨루엔 80 ㎖ 및 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중의 5-(4-메톡시페닐)-6-(4-히드록시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 7.8 g의 용액을 실온에서 20시간 동안 디히드로피란 17.4 ㎖ 및 파라-톨루엔술폰산 71.4 ㎎과 함께 교반시켰다. 그후에, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 및 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디에틸 에테르 및 소량의 에틸 아세테이트로 흡수 침전시켰다. 2-[5-(4-메톡시페닐)-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시]-테트라히드로피란 8.1 g을 160-161 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
e) 4-[2-테트라히드로피라닐옥시-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀
디메틸포름아미드 160 ㎖ 중의 2-[5-(4-메톡시페닐)-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시]-테트라히드로피란 8.0 g의 용액을 140 ℃에서 7시간 동안 소듐 메탄티올레이트 3.2 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디에틸 에테르로 흡수 침전시켰다. 4-[2-테트라히드로피라닐옥시-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 7.4 g을 182-183 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
f) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
아세토니트릴 14 ㎖ 중의 4-[2-테트라히드로피라닐옥시-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 1 g의 현탁액을 100 ℃의 조 온도에서 21시간 동안 탄산 칼륨 342 ㎎ 및 1-요오도-5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-펜탄 1 g과 함께 환류시켰다. 그후에, 그것을 진공 증발시켜 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 디에틸 에테르로 재결정화하였다. 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1.6 g을 108-110 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
g) 6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 34 ㎖ 및 물 3.4 ㎖ 중의 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1.5 g의 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 옥살산 1.5 g과 함께 교반시켰다. 그후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 헥산/디에틸 에테르로 크로마토그래피시켰다. 6-(4-히드록시-페닐) -5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 924 ㎎을 168-170 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 18
N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥산술피닐}-N-메틸-아세트아미드
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-N-메틸-아세트아미드 (실시예 19) 0.4 g을 산화시키고 N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥산술피닐}-N-메틸-아세트아미드 394 ㎎을 72-73 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 19
N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-N-메틸-아세트아미드
a) 2-{5-[4-(6-클로로헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
실시예 8h에 기재된 바와 마찬가지로, 4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 (실시예 8g) 1.2 g을 1-브로모-6-클로로헥산 0.52 ㎖로 알킬화시키고 2-{5-[4-(6-클로로헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1.1 g을 84-86 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 2-{5-[4-(6-요오도헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
실시예 12a에 기재된 바와 마찬가지로, 2-{5-[4-(6-클로로헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1 g을 요오드화 나트륨 1.07 g으로 대체하고 2-{5-[4-(6-요오도헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1.1 g을 108-110 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
c) S-{6-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실}-티오아세테이트
실시예 12b에 기재된 바와 마찬가지로, 2-{5-[4-(6-요오도헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 1 g을 티오아세트산 칼륨 549 ㎎으로 티오아세틸화하고 S-{6-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실}-티오아세테이트 916 ㎎을 98-100 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
d) N-부틸-N-메틸-2-{6-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-아세트아미드
실시예 12c에 기재된 바와 마찬가지로, S-{6-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실}-티오아세테이트 0.8 g을 2-브로모-N-부틸-N-메틸-아세트아미드 0.31 g과 반응시켜 N-부틸-N-메틸-2-{6-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-아세트아미드 632 ㎎을 얻었다.
e) N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-N-메틸-아세트아미드
실시예 12d에 기재된 바와 마찬가지로, N-부틸-N-메틸-2-{6-[4-(6-페닐-2-테트라히드로피라닐옥시-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-아세트아미드 0.6 g을 옥살산 0.6 g과 반응시켜 103-105 ℃의 융점을 가진 결정으로서 N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-N-메틸-아세트아미드 520 ㎎을 얻었다.
실시예 20
6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
실시예 8h에 기재된 바와 마찬가지로, 4-[2-테트라히드로피라닐옥시-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 (실시예 17e) 2 g을 1-브로모-5-클로로펜탄 0.61 ㎖로 알킬화시키고 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 2.4 g을 110-112 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
b) 2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
실시예 12a에 기재된 바와 마찬가지로, 2-{5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 2.3 g을 요오드화 나트륨 2.13 g으로 대체하고 2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 2.6 g을 얻었다.
c) 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
실시예 12d에 기재된 바와 마찬가지로, 2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 2.6 g을 옥살산 2.6 g과 반응시키고 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2 g을 202-204 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
d) 6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
실시예 8k에 기재된 바와 마찬가지로, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.9 g을 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 1.7 g과 반응시켰다. 6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.4 g을 157-158 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 21
6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
실시예 2에 기재된 바와 마찬가지로, 6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.3 g을 산화시키고 6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.2 g을 165-168 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
실시예 22
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 2-{5-[4-(4-클로로부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란
4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페놀 (실시예 8g) 4.8 g을 아세토니트릴 50 ㎖에 도입하고, 실온에서 탄산 칼륨 2.04 g 및 1-브로모-4-클로로부탄 1.61 ㎖와 혼합하고 90 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 불완전한 반응을 기준으로, 개시 시에 사용되는 탄산 칼륨 및 1-브로모-4-클로로부탄의 양의 20%를 다시 첨가하고 90 ℃에서 6시간 동안 더 가열하였다. 워크-업을 위하여, 제조물을 진공 증발시켜 농축시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제하여 2-{5-[4-(4-클로로-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 5.18 g을 얻었다.
b) 5-[4-(4-클로로-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
2-{5-[4-(4-클로로-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 5.15 g을 메탄올 100 ㎖ 및 물 10 ㎖에 현탁시키고, 옥살산 4.47 g과 혼합하고 100 ℃에서 75분 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 반으로 배수하고, 제조물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제 컬럼 크로마토그래피시켜 5-[4-(4-클로로-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 5.01 g을 얻었다.
c) 5-[4-(4-요오도-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-[4-(4-클로로-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.0 g을 에틸메틸케톤 72 ㎖에 도입하고, 요오드화 나트륨 2.70 g과 혼합하고 100 ℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 증발시켜 농축시키고, 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그후에, 유기상을 티오황산 나트륨 용액 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발에 의해 농축시켜 5-[4-(4-요오도-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.14 g을 얻어 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d) 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 6 ㎖ 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 1.22 g의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.98 ㎖와 함께 교반시켰다. 이 용액을 메탄올 25 ㎖ 및 디에틸 에테르 25 ㎖ 중의 5-[4-(4-요오도-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.1 g을 포함하는 현탁액에 적가하고, 그것을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 진공 증발시켜 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 분리하여 167 ℃의 융점을 가진 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.84 g을 얻었다.
실시예 23
6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸티오)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
10% 에탄올성 2-메르캅토메틸피리딘 용액 12.3 g을 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 1.67 ㎖와 적가 혼합하고, 그것을 15분 동안 더 교반시켰다. 그후에, 용액을 메탄올 16 ㎖ 중의 5-[4-(4-요오도-부틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 22c) 1.70 g을 포함하는 현탁액에 적가하고, 그것을 80 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 염화 나트륨 반포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 155 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸티오)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.37 g을 얻었다.
실시예 24
6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
10% 에탄올성 2-메르캅토메틸피리딘 용액 21.4 g을 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액과 적가 혼합하고, 그것을 15분 동안 더 교반시켰다. 그후에, 용액을 메탄올 29 ㎖ 중의 5-[4-(5-클로로펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 8i) 2.52 g 요오드화 나트륨 1.03 g을 포함하는 현탁액에 적가하고, 그것을 80 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 환류시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 두고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 염화 나트륨 반포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 159 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.15 g을 얻었다.
실시예 25
6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메틸티오)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
10% 에탄올성 2-메르캅토메틸피리딘 용액 16.8 g을 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 2.30 ㎖와 적가 혼합하고, 그것을 15분 동안 더 교반시켰다. 그후에, 용액을 메탄올 22 ㎖ 중의 5-[4-(6-클로로헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 28a) 2.05 g 및 요오드화 나트륨 812 ㎎을 포함하는 현탁액에 적가하고, 그것을 80 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 환류시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 두고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 염화 나트륨 반포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 식염 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 127 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메틸티오)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.63 g을 얻었다.
실시예 26
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 22d) 1.41 g을 메탄올 40 ㎖ 및 물 2.32 ㎖에 현탁시키고, 소듐 페리오데이트 550 ㎎과 혼합하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 그후에, 메탄올을 진공 중에서 배수시키고, 잔류물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 조생성물을 헥산으로 적정하여 155 ℃의 융점을 가진 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 1.39 g을 얻었다.
실시예 27
6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸티오)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예: 23) 990 ㎎을 메탄올 3.2 ㎖ 및 물 1.85 ㎖에 현탁시키고, 소듐 페리오데이트 440 ㎎과 혼합하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음날에, 제조물을 50 ℃로 75분 동안 가열하였다. 워크-업을 위하여, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 염화 메틸렌-메탄올 구배로 실리카겔 상에서 조생성물을 정제하여 162 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 612 ㎎을 얻었다.
실시예 28
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 5-[4-(6-클로로-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
2-{5-[4-(6-클로로-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2- 일옥시}-테트라히드로피란 (실시예 19a) 5.42 g을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 및 물 10 ㎖에 용해시키고, 옥살산 4.64 g과 혼합하고 100 ℃의 조 온도에서 75분 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 분리하여 193 ℃의 융점을 가진 5-[4-(6-클로로-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 4.17 g을 얻었다.
b) 5-[4-(6-요오도-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-[4-(6-클로로-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.05 g을 에틸메틸케톤 70 ㎖에 도입하고, 요오드화 나트륨 2.60 g과 혼합하고 100 ℃의 조 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 증발시켜 농축시키고, 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 티오황산 나트륨 용액 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발에 의해 농축시켜 5-[4-(6-요오도-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.50 g을 얻어 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 6 ㎖ 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 1.37 g의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 1.1 ㎖와 함께 교반시켰다. 이 용액을 메탄올 25 ㎖ 및 디에틸 에테르 25 ㎖ 중의 5-[4-(6-요오도-헥실옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.48 g을 포함하는 현탁액에 적가하고, 그것을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그후에, 제조물을 진공 증발시켜 농축시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 조생성물을 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 166 ℃의 융점을 가진 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.44 g을 얻었다.
실시예 29
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 28c) 2.1 g을 메탄올 56 ㎖ 및 물 3.3 ㎖에 도입하고, 소듐 페리오데이트 782 ㎎과 혼합하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 그후에, 메탄올을 진공 중에서 배수하고, 잔류물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 121 ℃의 융점을 가진 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 2.13 g을 얻었다.
실시예 30
6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메틸티오)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 25) 1.30 g을 메탄올 40 ㎖ 및 물 2.3 ㎖에 도입하고 소듐 페리오데이트 550 ㎎과 혼합하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음날, 그것을 40 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온에서 다시 밤새 교반시켰다. 그후에, 메탄올을 진공 중에서 배수하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 염화 메틸렌-메탄올 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 분리하여 80 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 464 ㎎을 얻었다.
실시예 31
6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 24) 1.86 g을 메탄올 58 ㎖ 및 물 3.4 ㎖에 도입하고, 소듐 페리오데이트 805 ㎎과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 다음날 40 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 그후에, 메탄올을 진공 중에서 배수하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 염화 메틸렌-메탄올 구배로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 조생성물 2.97 g을 얻었다. 그것을 염화 메틸렌/에테르로부터 재결정화하여 176 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 635 ㎎을 얻었다.
실시예 32
5-{4-[5-(푸란-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 2 ㎖ 중의 푸르푸릴메르캅탄 0.6 ㎖를 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 1.1 ㎖와 적가 혼합하고 그것을 15분 동안 더 교반시켰다. 그후에, 그 용액을 메탄올 10 ㎖ 중의 5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 8j) 1.08 g을 포함하는 현탁액에 적가하고, 그것을 80 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 두고, 염화 나트륨 반포화 용액에서 교반시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산으로부터 재결정화하여 171 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(푸란-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 920 ㎎을 얻었다.
실시예 33
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
2-티에닐메틸메르캅탄 0.24 ㎖를 메탄올 1 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.5 ㎖와 적가 혼합하였다. 그 용액을 15분 동안 더 교반시키고, 메탄올 5 ㎖ 중의 5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 8j) 524 ㎎을 포함하는 현탁액에 첨가하고 80 ℃의 조 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각된 반응 혼합물을 염화 나트륨 반포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산으로부터 재결정화하여 178 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 451 ㎎을 얻었다.
실시예 34 및 35
5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및
5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-{4-[5-(푸란-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 32) 510 ㎎을 메탄올 16 ㎖ 및 물 0.95 ㎖에 용해시키고, 소듐 페리오데이트 225 ㎎과 혼합하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음날, 소듐 페리오데이트 55 ㎎을 다시 첨가하고 50 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 염화 나트륨 반포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 168 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 498 ㎎ 및 186 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 16 ㎎을 얻었다.
실시예 36 및 37
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 33) 386 ㎎을 실시예 34/35와 유사하게 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제한 후에 212 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 28 ㎎ 및 174-177 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 312 ㎎을 얻었다.
실시예 38
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드
메탄올 1 ㎖ 중의 S-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-티오아세테이트 (실시예 12b) 404 ㎎을 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.14 ㎖와 적가 혼합하였다. 그 용액을 실온에서 30분 동안 더 교반시킨 후에 메탄올 4 ㎖ 중의 헵타플루오로-5-요오도펜탄 187 ㎎을 적가하였다. 실온에서 90분 동안 교반시킨 후에, 제조물을 염화 나트륨 반포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 (3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 120 ㎎을 얻었다.
b) 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 110 ㎎을 메탄올 2.5 ㎖ 및 물 0.25 ㎖에 용해시키고, 옥살산 100 ㎎과 혼합하고 50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물 약 5 ㎖와 혼합하고 30분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고, 전체적으로 재세척하고 진공 중에서 건조시켰다. 156 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 86 ㎎을 얻었다.
실시예 39
5-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
메탄올 10 ㎖ 중의 5-[4-(2-요오도에틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 11c) 1 g의 용액을 160 ℃의 조 온도에서 0.5시간 동안 2-아미노에탄올 1.24 ㎖와 환류시켰다. 그후에, 그것을 중탄산 나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (4/1)로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시키고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하였다. 5-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 621 ㎎을 176-178 ℃의 융점을 가진 결정으로서 얻었다.
출발 물질
1-요오도-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로판
1-요오도-5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-펜탄
1-요오도-5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-펜탄
N-부틸-2-요오도에탄술피닐-N-메틸-아세트아미드
실시예 40
5-{4-[5-(4-플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (4-플루오로-부틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드
S-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-티오아세테이트 (실시예 12b) 500 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 및 메탄올 7.4 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.2 ㎖와 적가 혼합하였다. 첨가를 완료한 후에, 그것을 실온에서 30분 동안 더 교반시키고 1-브로모-4-플루오로부탄 0.15 ㎖를 동일한 온도에서 적가하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 염화 나트륨 반포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 (4-플루오로-부틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 344 ㎎을 얻었다.
b) 5-{4-[5-(4-플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(4-플루오로-부틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 336 ㎎을 메탄올 9 ㎖, 테트라히드로푸란 10 ㎖ 및 물 0.92 ㎖에 용해시키고 옥살산 368 ㎎과 혼합하고 50 ℃에서 교반시켰다. 2시간 후에, 옥살산 184 ㎎을 더 첨가하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 25 ㎖와 혼합하고 30분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 163 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(4-플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 275 ㎎을 얻었다.
실시예 41
5-{4-[5-(4-플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-{4-[5-(4-플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 40b) 181 ㎎을 메탄올 6 ㎖ 및 물 0.5 ㎖에 용해시키고, 소듐 페리오데이트 81 ㎎과 혼합하고 50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 에테르 10 ㎖로 흡수 침전시키고, 고상물을 흡인시키고 건조시켰다. 233 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(4-플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 173 ㎎을 얻었다.
실시예 42
6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4,4,4-트리플루오로부틸)-술피드
S-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸}-티오아세테이트 (실시예 12b) 500 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 및 메탄올 7.4 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.2 ㎖와 적가 혼합하였다. 첨가를 완료한 후에, 그것을 실온에서 30분 동안 더 교반시키고 동일한 온도에서 4,4,4-트리플루오로-1-요오도부탄 325 ㎎을 첨가하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 염화 나트륨 반포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 (5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-술피드 314 ㎎을 얻었다.
b) 6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-술피드 310 ㎎을 메탄올 8 ㎖, 테트라히드로푸란 7 ㎖ 및 물 0.8 ㎖에 용해시키고, 옥살산 319 ㎎과 혼합하고 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 25 ㎖와 혼합하고 30분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 168℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 243 ㎎을 얻었다.
실시예 43
6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 109 ㎎을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 4 ㎖에 용해시키고, m-클로로-퍼벤조산 44 ㎎과 혼합하고 0 ℃에서 교반시켰다. 15분 후에, m-클로로-퍼벤조산 15 ㎎을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 더 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 10% 티오황산 나트륨 용액에 첨가하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 염화 메틸렌-메탄올 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 145 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 82 ㎎을 얻었다.
실시예 44
5-(4-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-아미노]-펜틸옥시}-페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 메틸-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-아민
2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 (실시예 12a) 914 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 압력관 내에서 용해시키고 메틸아민 약 800 ㎎을 -15 ℃에서 축합시켰다. 그후에, 밀폐된 가압관을 실온에서 밤새 정치시켰다. 워크-업을 위하여, 용기를 -15 ℃로 냉각시키고, 과량의 메틸아민을 실온에서 질소 기류에서 증발시키고, 제조물을 묽은 염화 나트륨 용액에 첨가하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 조생성물로서 메틸-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-아민 809 ㎎을 얻어 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-아민
메틸-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-아민 809 ㎎을 N-메틸-피롤리돈 15 ㎖에 용해시키고, 전체 698 ㎎의 4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸토실레이트를 나누어 혼합하고 80 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 제조물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액에 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 염화 메틸렌-메탄올 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-아민 1.8 g을 얻어 N-메틸-피롤리돈으로 오염시켰다.
c) 5-(4-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-아미노]-펜틸옥시}-페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
N-메틸-피롤리돈으로 오염된 메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-아민 1.8 g을 메탄올 25 ㎖ 및 물 2.5 ㎖에 용해시키고, 옥살산 1.85 g과 혼합하고 50 ℃에서 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 그것을 묽은 중탄산 나트륨 용액에 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌-메탄올 구배로 실리카겔 상에 컬럼 상에 놓았다. 5-(4-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-아미노]-펜틸옥시}-페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 214 ㎎을 얻었다.
출발 물질의 제조
4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸토실레이트
p-톨루엔술포닐 클로라이드 6.4 g을 피리딘 10 ㎖에 도입하고, 0 ℃에서 4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄-1-올 5.44 g과 적가 혼합하고, 첨가를 완결한 후에 그것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 제조물을 빙냉 2N 염산에 용해시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 투명한 액체로서 4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸토실레이트 8.7 g을 얻었다.
실시예 45
5-[4-(5-벤질티오-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 벤질-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드
S-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-티오아세테이트 (실시예 12b) 1.5 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 및 메탄올 22 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.6 ㎖와 적가 혼합하였다. 첨가를 완료한 후에, 그것을 실온에서 30분 동안 더 교반시키고, 벤질 브로마이드 0.5 ㎖를 동일한 온도에서 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 벤질-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 1.12 g을 얻었다.
b) 5-[4-(5-벤질티오-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
벤질-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 1.12 g을 메탄올 27 ㎖, 테트라히드로푸란 3 ㎖ 및 물 2.7 ㎖에 용해시키고, 옥살산 1.16 g과 혼합하고 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 ㎖와 혼합하고 5분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 178-186 ℃의 융점을 가진 5-[4-(5-벤질티오-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 855 ㎎을 얻었다.
실시예 46
5-[4-(5-벤질술피닐-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-[4-(5-벤질티오-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 45) 555 ㎎을 메탄올 17 ㎖, 에틸 아세테이트 15 ㎖ 및 물 1 ㎖에 용해시키고, 소듐 페리오데이트 241 ㎎과 혼합하고 먼저 실온에서 교반시키고 나중에 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 196 ℃의 융점을 가진 5-[4-(5-벤질술피닐-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 469 ㎎을 얻었다.
실시예 47
5-{4-[5-(4-메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (4-메틸-벤질)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드
S-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-티오아세테이트 (실시예 12b) 1.5 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 및 메탄올 20 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.6 ㎖와 적가 혼합하였다. 첨가를 완료한 후에, 그것을 실온에서 30분 동안 더 교반시키고, 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 4-메틸-벤질브로마이드 757 ㎎을 동일한 온도에서 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 (4-메틸-벤질)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 1.24 g을 얻었다.
b) 5-{4-[5-(4-메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(4-메틸-벤질)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 250 ㎎을 메탄올 6 ㎖, 테트라히드로푸란 1 ㎖ 및 물 0.6 ㎖에 용해시키고, 옥살산 258 ㎎과 혼합하고 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 ㎖와 혼합하고 5분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 165-169 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(4-메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 196 ㎎을 얻었다.
실시예 48
5-{4-[5-(4-메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-{4-[5-(4-메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 47b) 600 ㎎을 메탄올 18 ㎖, 에틸 아세테이트 15 ㎖ 및 물 1 ㎖에 용해시키고, 소듐 페리오데이트 252 ㎎과 혼합하고 먼저 실온에서 교반시키고 나중에 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 5-{4-[5-(4-메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 248 ㎎을 얻었다.
실시예 49
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4-트리플루오로메틸벤질)-술피드
S-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-티오아세테이트 (실시예 12b) 1.5 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 및 메탄올 20 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 메탄올성 소듐 메틸레이트 용액 0.6 ㎖와 적가 혼합하였다. 첨가를 완료한 후에, 그것을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 977 ㎎을 동일한 온도에서 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 (5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-술피드 1.15 g을 얻었다.
b) 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-술피드 1.14 g을 메탄올 27 ㎖, 테트라히드로푸란 3 ㎖ 및 물 2.7 ㎖에 용해시키고, 옥살산 1.16 g과 혼합하고 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 ㎖와 혼합하고 5분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 147 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 933 ㎎을 얻었다.
실시예 50
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 49b) 600 ㎎을 메탄올 16 ㎖, 에틸 아세테이트 15 ㎖ 및 물 1 ㎖에 용해시키고, 소듐 페리오데이트 230 ㎎과 혼합하고 먼저 실온에서 교반시키고 나중에 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 494 ㎎을 얻었다.
실시예 51
6-페닐-5-[4-(5-페닐티오-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) 페닐-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드
2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 (실시예 12a) 1.0 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 수산화 칼륨 수용액 0.34 ㎖ 및 티오페놀 0.17 ㎖와 혼합하였다. 그후에, 그것을 90 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 두고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 페닐-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 816 ㎎을 얻었다.
b) 6-페닐-5-[4-(5-페닐티오-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
페닐-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 816 ㎎을 메탄올 20 ㎖, 테트라히드로푸란 5 ㎖ 및 물 2 ㎖에 용해시키고, 옥살산 890 ㎎과 혼합하고 50 ℃에서 90분 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 25 ㎖와 혼합하고 30분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 192 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-[4-(5-페닐티오-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 670 ㎎을 얻었다.
실시예 52 및 53
6-페닐-5-[4-(5-페닐술피닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및
6-페닐-5-[4-(5-페닐술포닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-[4-(5-페닐티오-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 51b) 109 ㎎을 0 ℃에서 염화 메틸렌 8 ㎖에 도입하고 m-클로로퍼벤조산 57 ㎎과 혼합하였다. 냉각 조건 하에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 티오황산 나트륨 용액을 첨가하여 반응을 완결하였다. 그후에, 제조물을 중탄산 나트륨 포화 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 정제 박층 크로마토그래피하여 162 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-[4-(5-페닐술포닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 22 ㎎ 및 6-페닐-5-[4-(5-페닐술피닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 75 ㎎을 얻었다.
실시예 54
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (4-tert-부틸-페닐)-5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드
2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 (실시예 12a) 1.5 g을 테트라히드로푸란 7.5 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 수산화 칼륨 수용액 0.51 ㎖ 및 4-tert-부틸티오페놀 409 ㎎과 혼합하였다. 그후에, 그것을 90 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 두고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-디에틸 에테르 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 발포체로서 (4-tert-부틸-페닐)-5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 1.35 g을 얻었다.
b) 5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(4-tert-부틸-페닐)-(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-술피드 1.34 g을 메탄올 30 ㎖, 테트라히드로푸란 3 ㎖ 및 물 3 ㎖에 용해시키고, 옥살산 1.33 g과 혼합하고 50 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10 ㎖와 혼합하고 15분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제 컬럼 크로마토그래피하여 139 ℃의 융점을 가진 5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 946 ㎎을 얻었다.
실시예 55 및 56
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 54b) 450 ㎎을 0 ℃에서 염화 메틸렌 30 ㎖에 도입하고 m-클로로퍼벤조산 206 ㎎과 혼합하였다. 냉각 조건 하에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 제조물을 중탄산 나트륨 포화 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제 컬럼 크로마토그래피하여 5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 32 ㎎ 및 5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 412 ㎎을 얻었다.
실시예 57
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
a) (5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-술피드
2-{5-[4-(5-요오도펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-일옥시}-테트라히드로피란 (실시예 12a) 1.5 g을 테트라히드로푸란 7.5 ㎖에 용해시키고 실온에서 30% 수산화 칼륨 수용액 0.51 ㎖ 및 4-(트리플루오로메틸)-티오페놀 438 ㎎과 혼합하였다. 그후에, 그것을 90 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 두고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 농축시켰다. 헥산-디에틸 에테르 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 (5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-술피드 1.28 g을 얻었다.
b) 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
(5-{4-[6-페닐-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일]-페녹시}-펜틸)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-술피드 1.28 g을 메탄올 29 ㎖, 테트라히드로푸란 3 ㎖ 및 물 3 ㎖에 용해시키고, 옥살산 1.25 g과 혼합하고 50 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10 ㎖와 혼합하고 15분 동안 교반시켰다. 석출된 침전물을 흡인시키고 건조시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 189 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 890 ㎎을 얻었다.
실시예 58 및 59
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (실시예 57b) 425 ㎎을 0 ℃에서 염화 메틸렌 28 ㎖에 도입하고 m-클로로퍼벤조산 190 ㎎과 혼합하였다. 냉각 조건 하에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 제조물을 중탄산 나트륨 포화 용액과 혼합하고, 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제 컬럼 크로마토그래피하여 187 ℃의 융점을 가진 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 71 ㎎ 및 6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 325 ㎎을 얻었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 벤조시클로헵텐에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C 10 알콕시기, 임의로 치환된 C1-C10 알카노일옥시기 또는 임의로 치환된 C7-C 15 아로일옥시기를 나타내고,
SK는 측쇄 --A-B-Z를 나타내고,
여기서, A는 직접 결합 또는 산소 원자를 의미하고,
B는 탄소 원자수 10 이하의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 의미하고,
Z는 -D-SOx-E-G기, 아미노기 -NR7R8 또는 치환체 G를 의미하고,
여기서, D는 직접 결합 또는 -NR3(R4-)기 (여기서, R3은 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미하고, R4는 탄소 원자수 10 이하의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 의미하고, 질소 원자는 또한 4- 내지 7-원 고리계에 포함될 수 있음)이고,
x는 0, 1 또는 2를 의미하고,
E는 탄소 원자수 10 이하의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 의미하고,
G는 탄소 원자수 5 이하의 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 카르바모일 라디칼 -C(O)-NR5R6 (R5 및 R6은 R7 및 R8의 의미와 같음), 할로겐 원자 또는 수소 원자를 의미하고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 탄소 원자수 14 이하의 임의로 부분적으로 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 [1 내지 3개의 이종 원자 -O- 및 -S- 및 -NR9-기 (여기서, R9는 수소 원자 또는 C1-C 3 알킬 라디칼임)가 개재할 수 있음], 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 C4-C15 시클로알킬알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 C7-C20 아랄킬 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 헤테로아릴-C1-C8 알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼, 비페닐렌 라디칼 또는 -C(O)R10의 라디칼 (여기서, R10은 R7 또는 R8에 대해 상기한 의미를 가질 수 있음)을 의미하고,
R7 및 R8은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6쇄 결합을 가진 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 그것은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 또한 임의로 치환되고, -A-B-Z에서 A가 산소 원자를 나타내고 Z가 G를 나타내는 경우, G는 수소 원자 또는 할로겐 원자일 수 없거나, 또는 A가 산소 원자를 나타내고 Z가 아미노기 -NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 각 경우에 메틸기를 의미하거나 또는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성함)을 나타내는 경우, B는 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다.
C1-C10 알콕시기로서의 R1 또는 R2는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헵틸옥시, 헵실옥시 또는 데실옥시기가 적합하다.
화학식 I의 R1 및 R2에 함유된 알카노일기는 각 경우에 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 것이며, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 이소프로피오닐기가 바람직하다.
아로일 라디칼 R1 또는 R2는 주로 벤조에이트 및 페닐 라디칼 내에 치환된 벤조에이트이고, 그것은 또한 더욱 상세히 후술하는 아릴 라디칼로부터 유래된 다른 아로일 및 헤테로아로일 라디칼일 수도 있다.
B의 경우, 주로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌기가 적합하다.
알킬기로서의 R3, R7 및 R8은 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헵실 및 데실이다.
후자는 불포화 결합 (이중 결합 및(또는) 삼중 결합)을 3개까지 가질 수 있다.
알킬기 R3, R7 및 R8은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 또는 치환될 수 있다.
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬기의 예로는 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸기가 있다.
후자는 또한 불포화 결합 (이중 결합 및(또는) 삼중 결합)을 3개까지 가질 수 있다.
R9를 나타내는 C1-C3 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 라디칼이며, 메틸 라디칼이 바람직하다.
아릴 라디칼 R7 또는 R8 및 G 및 아릴알킬 라디칼 R7 또는 R8 내의 아릴 라디칼의 경우, 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 다음 라디칼을 나타낼 수 있다:
모노시클릭, 카르보시클릭 라디칼, 예를 들면 페닐 라디칼;
모노시클릭, 헤테로시클릭 라디칼, 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 라디칼, 이종 원자의 위치 및 측쇄 내의 황 원자에 대한 계면 부위에 대한 모든 가능한 이성질체;
축합된 카르보시클릭 라디칼, 예를 들면 나프틸 또는 페난트레닐 라디칼;
카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼을 포함하는 축합된 라디칼, 예를 들면 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐 또는
축합 폴리헤테로시클릭계, 예를 들면 푸로[2,3-b]피롤 또는 티에노[2,3-b]-푸란.
하나 이상의 위치에서 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 라디칼 B, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R10 및 R4와 함께의 R3에 대한 치환체로는 다음과 같은 것이 적합하다:
할로겐 원자: 플루오르, 염소, 브롬, 요오드;
아미노-, 모노(C1-8 알킬)- 또는 디(C1-8 알킬)아미노 (여기서, 두 알킬기는 동일하거나 또는 상이함), 특히 메틸아미노 또는 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노; 디(아랄킬)아미노 (여기서, 두 아랄킬기는 동일하거나 또는 상이함);
히드록실기;
카르복시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐로 에스테르화된, 염 형태, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨염 형태로 존재하는 유리 에스테르화된 카르복실기 또는 카르복실기;
하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들면 플루오르로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, n- 또는 iso-프로필, n-, iso- 또는 tert-부틸기와 같은 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬기, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸기;
옥소, 아지도, 시아노, 니트로 또는 포르밀기;
아실기, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤졸릴;
아실옥시기, 예를 들면 아세톡시, 화학식 -O-CO-(CH2)n-COOH의 라디칼 (n=1 내지 5);
C1-C4 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시;
임의로 플루오르화된 알킬티오기, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오;
카르바모일기;
알케닐기, 예를 들면 비닐, 프로페닐;
알키닐기, 예를 들면 에티닐, 프로피닐;
하나 또는 세 위치에서 치환될 수 있는 C6-C12 아릴기, 예를 들면 페닐, 푸릴, 티에닐.
시클로알킬기로서의 치환체 R7 및 R8은 탄소 원자수 3 내지 10의 치환 및 비치환된 라디칼, 주로 시클로프로필 및 시클로펜틸기가 적합하며, 알킬시클로알킬기로서는 메틸시클로프로필 및 메틸시클로펜틸기가 언급될 수 있다.
R7 및 R8 내의 C7-C20 아랄킬 라디칼은 고리 내에 14개 이하, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 알킬 사슬 내에 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
R7 및 R8 내의 헤테로아릴-C1-C8 알킬 라디칼은 헤테로아릴 부분으로서 상기한 에테로아릴 라디칼 중의 하나를 가지며; 그 알킬 사슬은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
아랄킬 라디칼로는 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸이 적합하며, 헤테로아릴알킬 라디칼로는 예를 들면 푸릴메틸, 티에닐에틸 및 피리딜프로필이 적합하다.
고리는 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
R7 및 R8이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는, 5 또는 6쇄 결합을 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 함유한다면, 이것은 특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 고리이다.
아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼에 대한 치환체로서, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸티오, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 할로겐 (플루오르, 염소, 브롬, 요오드), 히드록시, 아미노, 모노(C1-8 알킬) 또는 디(C1-8 알킬)아미노 (여기서, 두 알킬기는 동일하거나 또는 상이함), 디(아랄킬)아미노 (여기서, 두 알킬기는 동일하거나 또는 상이함) 또는 1-메톡시아세틸아미노 라디칼이 언급될 수 있다.
측쇄 내의 황 원자는 단일 황 다리결합 (술피드)로서, 술폰 또는 술폭시드로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 히드록시기는 예를 들면, 에테르화 또는 에스테르화에 의해 관능적으로 변형될 수 있으나, 유리 히드록시기가 바람직하다.
에테르 및 아실 라디칼 (보호기)로서, 당 업계에 알려진 라디칼, 예를 들면 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸, tert-부틸, 벤질, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부티릴, 피발릴, 벤조일 라디칼이 적합하다 ("Protective Groups in Organic Synthesis," Theodora W. Green, John Wiley and Sons 참조).
A가 산소 원자를 나타내는 특정 측쇄로서는 다음과 같은 것이 언급될 수 있다:
-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3 C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3 C2F5
-O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH 3
-O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH 3
-O-(CH2)2-NH(CH2)OH
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH 3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2 )-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH 3
-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH 3
-O-CH3
-O-(CH2)5-F
-O-(CH2)4-F
-O-(CH2)3-F
-O-(CH2)2-F
-O-(CH2)5-Cl
-O-(CH2)4-Cl
-O-(CH2)3-Cl
-O-(CH2)2-Cl
-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)5S(CH2)2C3F7
-O-(CH2)2-1-피롤리디닐
-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4S(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)4SO(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)5S(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)6S(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-피리딜
-O-(CH2)5S(CH2)-2-푸릴
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-푸릴
-O-(CH2)5SO2(CH2)-2-푸릴
-O-(CH2)5S(CH2)-2-티에닐
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-티에닐
-O-(CH2)5S(CH2)4-F
-O-(CH2)5SO(CH2)4-F
-O-(CH2)5S(CH2)3-CF3
-O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3
-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)5S(CH2)-페닐
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-페닐
-O-(CH2)5S(CH2)-p-톨릴
-O-(CH2)5SO(CH2)-p-톨릴
-O-(CH2)5S(CH2)-p-CF3-페닐
-O-(CH2)5SO(CH2)-p-CF3-페닐
-O-(CH2)5S-페닐
-O-(CH2)5SO-페닐
-O-(CH2)5S-(p-톨릴)
-O-(CH2)5SO-(p-톨릴)
-O-(CH2)5S-(p-CF3-페닐)
-O-(CH2)5SO-(p-CF3-페닐)
-O-(CH2)2-N(CH3)2
A가 직접 결합을 나타내는 측쇄로서는 다음과 같은 것이 적합하다 (DE 1 98 06 357.1).
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
(CH2)5-1-피롤리디닐
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
또한, 하기 부분 화학식의 측쇄가 적합하다.
상기 식에서,
a는 4, 5 또는 6이고,
b는 0, 1 또는 2이고,
c는 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 원자 또는 C1-5 알킬기이고,
R6 및 R7은 각각 수소 원자이거나, 또는
R5 및 R6은 함께 알킬렌기 --(CH2)d-- (d = 2, 3, 4 또는 5임)이고, R7은 수소 원자이거나 또는
R5 및 R7은 함께 알킬렌기 --(CH2)e-- (e = 2, 3 또는 4임)이고, R6은 수소 원자이고,
U는 비치환된 에틸 라디칼이거나 또는 하나 내지 다섯 위치에서 플루오르화된 에틸 라디칼이거나, 또는
측쇄 내의 말단 치환체 -(CH2)3-U는 황 원자에 직접 결합되거나 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸렌기를 통해 결합된, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 대체되며,
또한 측쇄 -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2) 3C2F5 및 -(CH2)5N(R5)(CHR6)CH 2S(CH2)3C2F5 (R5 + R6 = -(CH2)3-)이 특히 적합하다.
본 발명의 목적을 위하여, 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술피드;
(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술폭시드;
메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민;
메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민;
S-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트;
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드;
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드;
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드;
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드;
N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드;
6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥산술피닐}-N-메틸-아세트아미드;
N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-N-메틸-아세트아미드;
6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸티오)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메틸티오)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(푸란-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-(4-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-아미노]-펜틸옥시}-페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-[4-(5-벤질티오-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-[4-(5-벤질술피닐-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-[4-(5-페닐티오-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-[4-(5-페닐술피닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-[4-(5-페닐술포닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올;
6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올.
화학식 I의 이들 화합물 이외에, 질소 원자가 측쇄 SK에 포함된다면, 본 발명은 또한 그의 유기 및 무기 산과의 생리학적으로 허용되는 부가염, 부가염을 함유하는 제약 제제를 포함한 화학식 I의 화합물 및 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
생리학적으로 허용되는 염의 형성을 위한, 당 업계의 숙련인에게 공지된 무기 및 유기 산은 산 부가염의 형성에 적합하다. 산과의 부가염으로서, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 시트레이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 메탄술포네이트가 있다.
화학식 I의 화합물은 강한 항에스트로겐 활성을 가진 화합물을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 조직 선택적 방법으로 작용을 하는 선택적인 에스트로겐이다. 에스트로겐은 특히 뼈에 대해 작용한다. 그러나, 자궁 및 간에서는 에스트로겐 작용이 일어나지 않거나 또는 약간 만 일어난다.
그 화합물은 또한 예를 들면 항-자궁 성장 시험에서 또는 종양 모델에서 검출될 수 있는 항에스트로겐 활성을 가질 수 있다. 그러한 프로필을 갖는 화합물은 최근에 셀렉티브 에스트로겐 리셉터 모듈레이터스 (Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs))로서 불리워졌다 (Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene, T.A. Grese et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167).
이 화합물류 중 가장 탁월한 것은 현재 폐경기 후 골다공증의 예방 및 치료를 위한 투약법으로서 허용되는 랄록시펜이다.
항에스트로겐 성질을 가진 화합물, 즉 에스트로겐에 대한 작용을 억제하는 물질은 이미 광범위하게 개시되어 왔다. 이 경우에, 이것은 스테로이드 및 비스테로이드 골격 둘다를 갖는 화합물이다.
BE 637,389로부터 처음 알려지게 된 타목시펜, (Z)-2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)-페녹시]-N,N-디메틸에틸아민은 항에스트로겐 보다 더 오랫동안 유방암 요법으로 사용되어 왔다.
랄록시펜, 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일]-벤조[b]-티오펜 및 그의 염산염은 골다공증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다 (EP 0 584 952 B1).
EP A 0 138 504 B1로부터 알려지게 된 스테로이드 유도체 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (EP A 0 138 504, page 58, 끝에서 두번째 화합물)은 현재 호르몬 의존성 종양 (유방암)에 대한 임상적 개발 단계에 있다.
14-, 15- 또는 16-위치에 하나 이상의 추가의 치환체가 동시에 존재하는 경우에 7α-측쇄를 갖는 스테로이드 골격을 가지며 성적 스테로이드 억제제를 함유하고 제약 조성물은 EP-A 0 376 576호의 주제이다. 이 특허 출원은 또한 비스테로이드계, 항에스트로겐 화합물, 즉 화합물 EM 800에 관한 것이다. 이 화합물은 원래는 순수한 항에스트로겐으로서 설명되었지만, 현재는 이 화합물이 명확한 부분적인 에스트로겐 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
WO 96/21656호로부터 알려지게 된 에스트로겐 작용약 및 길항약은 벤조시클로펜탄, 헥산 및 헵탄 유도체이며, 그것은 방향족 부분에 히드록시기, 탄소 원자 5 상의 질소 방향족 화합물 또는 4-위치에 측쇄를 갖는 페닐 라디칼 및 탄소 원자 6 상의 측쇄를 임의로 갖는 페닐 라디칼을 갖는다. 약하게 축합된 구조체 부분이 불포화된 화합물은 여기에 설명되어 있지 않다. 실제로 벤조시클로헥산 유도체 만 기재되어 있다.
벤조시클로헵텐 기본 구조를 갖는 몇가지 화합물은 각종 문헌 (Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-428; J. Med. Chem., 1986, 29, 2053-2059; J. Med. Chem., 1988, 31, 1316-1326)에 기재되어 있다. 이 화합물은 4-위치에 탄소 원자 5에 결합된 페닐 라디칼, 메톡시기, 2-(디메틸아미노)에톡시기 또는 2-(1-피롤리디닐)에톡시기를 갖는다. 이 화합물이 선택적인 에스트로겐이라는 언급은 없다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 연구
본 발명에 따른 화합물의 자궁에 대한 영향은 새끼 쥐에 대해 행한 자궁 성장 시험 (에스트로겐 작용) 및 항-자궁 성장 시험 (항에스트로겐 작용)으로 연구하였다.
생체 내의 에스트로겐/항에스트로겐 작용
새끼 쥐에 대한 자궁 성장 시험 (n = 5 동물/군)
새끼 동물에서, 자궁 및 질은 둘다 에스트로겐 활성 물질에 의한 치료에서 에스트로겐 활성에 의존하는 중량 증가를 나타내었다. 이 결과, 자궁에서 에스트로겐 작용 하에 관강 상피의 증식 및 층의 증가가 일어났다. 어린 정상 쥐 (체중 40-50 g)에 3일에 걸쳐 (d1-d3) 그 물질을 피하 주사하였다. 4일 째 (d4)에, 동물을 CO2로 죽였다. 자궁을 적출하여 칭량하였다. 자궁 단편, 바람직하게는 자궁 각을 조직 평가를 위해 포름알데히드에 넣고 파라핀에 봉매시켰다. 기관 중량 (체중 100 g 당 ㎎에 비례함) 및 상피 층의 자극 작용은 참고 화합물 17β-에스트라디올과 비교하여 백분율 자극으로 표시하였다 (대용량 E2 0.3 ㎍/동물).
본 발명에 따른 화합물은 자궁에 대해 자극 효과를 나타내지 않거나 또는 약간 만 나타내었다.
새끼 쥐에 대한 항 자궁 성장 시험 (n = 5 동물/군)
에스트로겐 치환된 새끼 쥐의 자궁을 시험 모델로서 사용하여 항에스트로겐 성질을 가진 물질의 직접적인 작용을 검출하였다. 에스트로겐 작용의 파라메터는 항에스트로겐 작용을 하는 물질의 동시 투여에 의해 억제되는, 새끼 쥐에서 에스트라디올에 의해 유도되는 자궁 성장이다.
시험 물질을 17β-에스트라디올 0.3 ㎍/동물/일의 대용량과 함께 3일 연속하여 피하 처치하였다. 양성 대조군으로서, 17β-에스트라디올을 단독으로 사용하고; 음성 대조군으로서 비히클 군을 사용하였다. 4일 째 (d4)에, 동물을 죽이고, 자궁 및 질을 적출하고 칭량하였다. 기관 중량을 ㎎/체중 100 g으로 계산하고, 그후에 각 투여량의 평균 값 및 표준 편차를 계산하였다. 17β-에스트라디올에 의해 유도되는 자궁 및 질 성장의 억제는 % 억제율로 표시하였다.
본 발명에 따른 화합물은 대개의 경우 17β-에스트라디올에 의해 유도되는 자궁 성장의 아주 현저한 억제 작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 자궁에 대한 작용은 이 기관에 대한 에스트로겐 작용이 적거나 또는 심지어는 없을 정도로 본 발명의 목적에 대해 선행 기술의 화합물 보다 우수하다.
골 연구
방법
3개월 된 암컷 쥐를 난소절제하고 수술한 직후에 시험 화합물로 1일에 한번 28일 동안 처치하였다. 땅콩유/에탄올로 피하 투여하였다. 동물을 최종 투여한 후 그 날에 동물을 죽이고 경골 및 자궁을 제거하였다. 조직 연구를 위해 자궁을 칭량하고, 셋팅하고 정밀 검사하였다. 생체외에서 pQCT (정량적 컴퓨터 단층촬영법)를 사용하여 제조된 장골(長骨)에 대해 골 밀도를 확인하였다. 인접 경골의 관절구로부터 4-6 ㎜의 거리에서 측정을 하였다.
측정된 면적의 골주의 밀도는 난소 절제술에 의해 약 400 ㎎의 Ca2+/㎤에서 약 300 ㎎의 Ca2+/㎤로 감소된다. 골 밀도의 저하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 의한 처치에 의해 예방되거나 또는 억제된다 (0.1-100 ㎍/동물/일의 투여량). 골 밀도는 인접 경골에서 측정되었다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 골 보호 작용에 대하여 동시에 약해진 또는 없어진 자궁영양 에스트로겐 작용의 경우에 선행 기술의 화합물에 비교할 만한 작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 자궁에 대한 약해진 작용에 대해 선택적인 작용을 하기 위하여, 선행 기술의 화합물 보다 많이 해리된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 유기 및 무기 산과의 생리학적으로 허용되는 부가염)을 함유하는 제약 제제, 및 약제 제조를 위한, 특히 하기하는 바를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
그 화합물은 다음과 같은 경우를 위해 경구 및 비경구 투여 후에 사용될 수 있다: 남성 갱년기 및 여성 갱년기 증후군의 완화, 특히 예방 및 치료 둘다를 위한 남성 및 여성 호르몬 대체 요법 (HRT); 월경곤란증을 수반하는 증후군의 치료; 기능장해 자궁 출혈의 치료; 좌창의 치료; 심장혈관 질환의 예방 및 치료; 과콜레스테린혈증 및 과지방혈증의 치료; 동맥경화증의 예방 및 치료; 동맥 평활근 세포 증식의 억제; 신생아의 호흡 곤란 증후군의 치료; 원발성 폐동맥 고혈압의 치료; 골다공증의 예방 및 치료 (Black, L. J.; Sato, M.; Rowley, E.R.; Magee, D.E.; Bekele, A.; Williams, D.C.; Cullinan, G.J.; Bendele, R.; Kauffman, R.F.; Bensch, W.R.; Frolik, C.A.; Termine, J.D. and Bryant, H.U.; Raloxifene [LY 139481 HCl] Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994); 폐경기 후 여성, 자궁절제된 여성 또는 LHRH 작용약 또는 길항약으로 처치된 여성에서의 골 손실의 예방; 정자 성숙의 억제; 류머티스성 관절염의 치료; 알쯔하이머병의 예방; 자궁내막증의 치료; 근종의 치료; LHRH 유사체와 병용되는 근종 및 자궁내막증의 치료; 호르몬 의존성 종양, 예를 들면 유방암의 치료; 전립선 질환의 치료.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 남성 및 여성 피임을 위한 그의 약리학적 프로필을 기준으로 적합하다.
그 화합물은 골 분해를 위해 또는 골 질량 손실을 야기시키는 요법에 대한 지지 요법 (예를 들면, 글루코코르티코이드에 의한 요법, 화학요법)으로서 중성 비타민 D3과 또는 칼시트리올 유사체와 함께 사용될 수도 있다.
마지막으로, 화학식 I의 화합물은 특히 호르몬 대체 요법에서 사용하기 위해 또한 부인과 질환의 치료를 위해 또한 여성 산아 제한을 위해 프로게스테론 수용체 길항약과 관련하여 또는 순수한 에스트로겐과 관련하여 사용될 수 있다.
폐경기경 또는 폐경 후 질환의 선택적인 에스트로겐 요법의 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한 에스트로겐 및 순수한 항에스트로겐을 함유하는 치료 생성물은 EP-A 0 346 014호에 이미 기재되어 있다.
투여될 화학식 I의 화합물의 양은 넓은 범위 내에서 변동되고 임의의 유효량을 커버할 수 있다. 화합물의 투여량은 치료될 질환 및 투여 유형을 기준으로 1일에 0.01-10 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 0.1-5 ㎎/체중 ㎏일 수 있다.
인간의 경우, 이것은 1일에 0.8 내지 800 ㎎, 바람직하게는 8 내지 400 ㎎의 투여량에 해당한다.
본 발명에 따른 투여 단위는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 0.4 내지 400 ㎎을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물 및 산 부가염은 제약 조성물 및 제제의 제조에 적합하다. 제약 조성물 또는 약제는 활성 성분으로서 다른 약리학적 또는 제약학적 활성 물질과 임의로 혼합된, 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 산 부가염을 함유한다. 약제의 제조는 공지된 방법으로 수행되며, 공지되고 통용되는 제약 보조제 및 다른 통용되는 비히클 및 희석제가 사용될 수 있다.
그러한 비히클 및 보조제로서, 예를 들면 제약학, 화장품 및 관련 분야를 위한 보조제로서 참고 문헌 (Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullmans Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), pages 918 ff. issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, pages 72 and ff.: Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971)에 추천되거나 또는 표시된 것이 적합하다.
그 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들면 복강내, 근육내, 피하 또는 경피 투여될 수 있다. 그 화합물은 또한 조직에 이식될 수도 있다.
경구 투여를 위해, 캡슐, 환제, 정제, 피복 정제 등이 적합하다. 투여 단위는 활성 성분 이외에 제약학적으로 허용되는 비히클, 예를 들면 전분, 당, 소르비톨, 젤라틴, 윤활제, 규산, 활석 등을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 활성 성분은 생리학적으로 허용되는 희석제에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 희석제로서, 오일은 가용화제, 계면활성제, 현수제 또는 유화제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 매우 빈번하게 사용된다. 사용되는 오일의 예는 올리브유, 땅콩유, 면실유, 콩기름, 카스터유 및 참기름이다.
그 화합물은 활성 성분의 지연된 방출이 가능하도록 제형화될 수 있는, 축적질 주사 또는 이식 제제의 형태로 사용될 수도 있다.
이식물은 불활성 물질로서 예를 들면 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들면 실리콘 고무를 함유할 수 있다.
또한, 활성 성분은 경피 투여, 예를 들면 패치로 투여될 수 있다.
국소 투여를 위한 화학식 I의 활성 화합물로 부하되는 질내 시스템 (예를 들면, 질 링) 또는 자궁내 시스템 (예를 들면, 페사리, 코일, IUDs, 미레나 (Mirena) (등록상표))의 제조를 위해, 각종 중합체, 예를 들면 규소 중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌이 적합하다.
활성 성분의 더 양호한 생체이용성을 위하여, 화합물은 시클로덱스트린 클라드레이트로서 제형화될 수도 있다. 이 목적을 위하여, 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 후자의 유도체와 반응된다 (PCT/EP95/02656).
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 리포좀으로 캡슐화될 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 실시예에 설명된 바와 같이 제조된다. 실시예에 설명된 시약과 동족인 시약을 이용하여 유사한 절차에 의해 화학식 I의 모든 화합물을 얻을 수 있다.
유리 히드록시기의 에테르화 및(또는) 에스테르화는 당 업계의 숙련인에 알려진 방법에 따라 수행된다.
화학식 I의 화합물 (여기서, A는 직접 결합을 나타냄)은 예를 들면 WO 98/07740 및 DE 1 98 06 357.1에 기재된 방법과 유사하게 얻어질 수 있다. 측쇄 SK를 도입하기 위하여, 먼저 출발 물질의 5-위치에 있는 페닐 라디칼의 4-히드록시기를 트리플루오로메틸술포닐옥시기로 전환하고 그후에 팔라듐 촉매화하고, 페닐 라디칼 상의 알킬화를 수행하여 말단 관능화된 라디칼 B를 도입한다 (J. Org. Chem., 58; 8; 1993, pp. 2201-2208; Tetrahedron Lett. 28; 21; 1987, pp. 2387-2388). 완전한 측쇄 SK의 형성을 위한 추가의 처리는 WO 98/07740호 또는 DE 1 98 06 357.1에 기재된 바와 같이 수행된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 벤조시클로헵텐.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시기, 임의로 치환된 C1-C10 알카노일옥시기 또는 임의로 치환된 C7-C15 아로일옥시기를 나타내고,
    SK는 측쇄 --A-B-Z를 나타내고,
    여기서, A는 직접 결합 또는 산소 원자를 의미하고,
    B는 탄소 원자수 10 이하의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 의미하고,
    Z는 -D-SOx-E-G기, 아미노기 -NR7R8 또는 치환체 G를 의미하고,
    여기서, D는 직접 결합 또는 -NR3(R4-)기 (여기서, R3은 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미하고, R4는 탄소 원자수 10 이하의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 의미하고, 따라서 질소 원자는 또한 4- 내지 7-원 고리계에 포함될 수 있음)이고,
    x는 0, 1 또는 2를 의미하고,
    E는 탄소 원자수 10 이하의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 의미하고,
    G는 탄소 원자수 5 이하의 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 카르바모일 라디칼 -C(O)-NR5R6 (R5 및 R6은 R7 및 R8의 의미와 같음), 할로겐 원자 또는 수소 원자를 의미하고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 탄소 원자수 14 이하의 임의로 부분적으로 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 [1 내지 3개의 이종 원자 -O- 및 -S- 및 -NR9-기 (여기서, R9는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 라디칼임)가 개재할 수 있음], 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 C4-C15 시클로알킬알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 C7-C20 아랄킬 라디칼, 하나 또는 두 위치에서 임의로 치환된 헤테로아릴-C1-C8 알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼, 비페닐렌 라디칼 또는 -C(O)R10의 라디칼 (여기서, R10은 R7 또는 R8에 대해 상기한 의미를 가질 수 있음)을 의미하거나,
    R7 및 R8은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6쇄 결합을 가진 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 그것은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의로 함유하고 또한 임의로 치환되고, -A-B-Z에서 A가 산소 원자를 나타내고 Z가 G를 나타내는 경우, G는 수소 원자 또는 할로겐 원자일 수 없고, 또는 A가 산소 원자를 나타내고 Z가 아미노기 -NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 각 경우에 메틸기를 의미하거나 또는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성함)을 나타내는 경우, B는 3개 이상의 탄소 원자를 가지며,
    단, R1=R2=수소, SK=-A-B-Z, A=0, B=-(CH2)2- 및 Z=N(C2H5)2인 경우를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및(또는) R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 산소 원자인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 알킬렌 사슬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 측쇄 SK가 다음의 측쇄 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
    -O-(CH2)5S(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
    -O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
    -O-(CH2)2-NH(CH2)OH
    -O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
    -O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
    -O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
    -O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
    -O-CH3
    -O-(CH2)5-F
    -O-(CH2)4-F
    -O-(CH2)3-F
    -O-(CH2)2-F
    -O-(CH2)5-Cl
    -O-(CH2)4-Cl
    -O-(CH2)3-Cl
    -O-(CH2)2-Cl
    -O-(CH2)6S(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)6SO(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)5SO(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)5S(CH2)2C3F7
    -O-(CH2)4S(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5
    -O-(CH2)4S(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)4SO(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)5S(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)5SO(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)6S(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)6SO(CH2)-2-피리딜
    -O-(CH2)5S(CH2)-2-푸릴
    -O-(CH2)5SO(CH2)-2-푸릴
    -O-(CH2)5SO2(CH2)-2-푸릴
    -O-(CH2)5S(CH2)-2-티에닐
    -O-(CH2)5SO(CH2)-2-티에닐
    -O-(CH2)5S(CH2)4-F
    -O-(CH2)5SO(CH2)4-F
    -O-(CH2)5S(CH2)3-CF3
    -O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3
    -O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5
    -O-(CH2)5S(CH2)-페닐
    -O-(CH2)5SO(CH2)-2-페닐
    -O-(CH2)5S(CH2)-p-톨릴
    -O-(CH2)5SO(CH2)-p-톨릴
    -O-(CH2)5S(CH2)-p-CF3-페닐
    -O-(CH2)5SO(CH2)-p-CF3-페닐
    -O-(CH2)5S-페닐
    -O-(CH2)5SO-페닐
    -O-(CH2)5S-(p-톨릴)
    -O-(CH2)5SO-(p-톨릴)
    -O-(CH2)5S-(p-CF3-페닐)
    -O-(CH2)5SO-(p-CF3-페닐)
  6. 제1항에 있어서, 측쇄 SK가 다음의 측쇄 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
    -(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
    -(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
    -(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
    -(CH2)5N(CH3)H
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
    (CH2)5-1-피롤리디닐
    -(CH2)9S(CH2)3C2F5
    -(CH2)9SO(CH2)3C2F5
    -(CH2)9SO2(CH2)3C2F5.
  7. 제1항에 있어서, 측쇄 SK가 하기 부분 화학식으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
    상기 식에서,
    a는 4, 5 또는 6이고,
    b는 0, 1 또는 2이고,
    c는 0, 1 또는 2이고,
    Rx는 수소 원자 또는 C1-5 알킬기이고,
    Ry 및 Rz는 각각 수소 원자이거나, 또는
    Rx 및 Ry는 함께 알킬렌기 --(CH2)d-- (d = 2, 3, 4 또는 5임)이고, Rz는 수소 원자이거나 또는
    Rx 및 Rz는 함께 알킬렌기 --(CH2)e-- (e = 2, 3 또는 4임)이고, Ry는 수소 원자이고,
    U는 비치환된 에틸 라디칼이거나 또는 하나 내지 다섯 위치에서 플루오르화된 에틸 라디칼이거나, 또는
    측쇄 내의 말단 치환체 -(CH2)3-U는 황 원자에 직접 결합되거나 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸렌기를 통해 결합된, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 대체된다.
  8. 제7항에 있어서, SK가 측쇄 -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH 2)3C2F5인 화학식 I의 화합물.
  9. 제7항에 있어서, SK가 측쇄 (CH2)5N(Rx)(CHRy)CH2S(CH 2)3C2F5 (Rx + Ry = -(CH2)3-)인 화학식 I의 화합물.
  10. 다음과 같은 화학식 I의 화합물.
    (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술피드,
    (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-술폭시드,
    메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민,
    메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-프로필]-{2-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-아민,
    S-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸}-티오아세테이트,
    N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드,
    N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드,
    5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-[4-(2-{메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아미노}-에톡시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜틸티오}-아세트아미드,
    5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    N-부틸-N-메틸-2-{5-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-펜탄술피닐}-아세트아미드,
    N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술피닐]-N-메틸-아세트아미드,
    N-부틸-2-[2-({2-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-에탄술포닐]-N-메틸-아세트아미드,
    6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥산술피닐}-N-메틸-아세트아미드,
    N-부틸-2-{6-[4-(2-히드록시-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-5-일)-페녹시]-헥실티오}-N-메틸-아세트아미드,
    6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-(4-히드록시-페닐)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸티오)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메틸티오)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[4-(피리딘-2-일메탄술피닐)-부틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[6-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[6-(피리딘-2-일메탄술피닐)-헥실옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(피리딘-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(푸란-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(푸란-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(티엔-2-일메탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-펜틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부틸티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4,4,4-트리플루오로-부탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-(4-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-아미노]-펜틸옥시}-페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-[4-(5-벤질티오-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-[4-(5-벤질술피닐-펜틸옥시)-페닐]-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤질술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-[4-(5-페닐티오-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-[4-(5-페닐술피닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-[4-(5-페닐술포닐-펜틸옥시)-페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    5-{4-[5-(4-tert-부틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐티오)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올,
    6-페닐-5-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐술포닐)-펜틸옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올.
  11. 제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클을 함유하는, 월경곤란증을 수반하는 증상, 기능장애 자궁 출혈, 자궁내막증, 근종 또는 유방암 치료용 약제.
  12. 제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클을 함유하는, 폐경 증상의 완화, 골다공증의 예방 및 치료, 또는 골 손실 예방용 약제.
  13. 제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클을 함유하는, 여성 피임용 약제.
  14. 제1항에 따르는 화합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클을 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, C1-C10 알콕시기, C1-C10 알카노일옥시기 또는 C7-C15 아로일옥시기인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헵틸옥시, 헵실옥시, 데실옥시, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 이소프로피오닐 또는 벤조일기인 화합물.
  18. 제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클을 함유하는, 자궁내막증 치료용 약제.
  19. 5-{4-[5-((RS)-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-펜틸옥시]-페닐}-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및 제약학적으로 허용되는 비히클을 함유하는, 자궁내막증 치료용 약제.
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