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ES2201753T3 - Benzocicloheptenos, procedimientos para su preparacion, formulaciones farmaceuticas, que contienen estos compuestos, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos. - Google Patents

Benzocicloheptenos, procedimientos para su preparacion, formulaciones farmaceuticas, que contienen estos compuestos, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos.

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ES2201753T3
ES2201753T3 ES99938277T ES99938277T ES2201753T3 ES 2201753 T3 ES2201753 T3 ES 2201753T3 ES 99938277 T ES99938277 T ES 99938277T ES 99938277 T ES99938277 T ES 99938277T ES 2201753 T3 ES2201753 T3 ES 2201753T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
dihydro
benzocyclohepten
pentyloxy
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99938277T
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bohlmann
Jorg Kroll
Hermann Kunzer
Karl-Heinrich Fritzemeier
Christa Hegele-Hartung
Rudolf Knauthe
Monika Lessl
Rosemarie Lichtner
Yukishige Nishino
Karsten Parczyk
Martin Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2201753T3 publication Critical patent/ES2201753T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Benzocicloheptenos de la **fórmula** en los que R1 y R2 independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C10 eventualmente sustituido, un grupo alcanoiloxi C1-C10 eventualmente sustituido o un grupo aroiloxi C7-C15 eventualmente sustituido, así como SK representa una cadena lateral -A-B-Z, realizándose que A significa un enlace directo o un átomo de oxígeno, B significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido, Z significa un grupo -D-SOx-E-G, un grupo amino -NR7R8.

Description

Benzocicloheptenos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas, que contienen estos compuestos, así como su utilización para la preparación de medicamentos.
El presente invento se refiere a benzocicloheptenos de la fórmula general I
1
en los que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido o un grupo aroiloxi C_{7}-C_{15} eventualmente sustituido, así como
SK representa una cadena lateral -A-B-Z,
realizándose que
A significa un enlace directo o un átomo de oxígeno,
B significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido,
Z significa un grupo -D-SO_{x}-E-G, un grupo amino -NR^{7}R^{8} o un sustituyente G,
en el que
D significa un enlace directo o un grupo -NR^{3}(R^{4}-), R^{3} significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, así como R^{4} significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, eventualmente sustituido, con hasta 10 átomos de carbono, pudiendo el átomo de nitrógeno estar incorporado también en un sistema anular de 4 a 7 miembros,
x significa 0, 1 ó 2,
E significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido,
G significa un grupo alquilo parcial o totalmente fluorado, de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono, un grupo arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, un radical carbamoílo -C(O)-NR^{5}R^{6} con R^{5} y R^{6} en el significado de R^{7} y R^{8}, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R^{7} y R^{8} independientemente uno de otro significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente fluorado parcialmente, de cadena lineal o ramificada, con hasta 14 átomos de carbono, que puede estar interrumpido por uno hasta tres heteroátomos -O-y -S-y agrupaciones -NR^{9}-, en las que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3}, un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15} eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical aralquilo C_{7}-C_{20} eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8} eventualmente sustituido una vez o dos veces o un radical amino-alquilo eventualmente sustituido, un radical bifenileno o un radical de la fórmula -C(O)R^{10}, en el que R^{10} puede tener los significados precedentemente indicados para R^{7} y R^{8} respectivamente,
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado con 5 ó 6 miembros de cadena, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y eventualmente está sustituido,
y en -A-B-Z, cuando A representa un átomo de oxígeno y Z representa G, G no puede ser un átomo de hidrógeno ni un átomo de halógeno, o cuando A representa un átomo de oxígeno y Z representa un grupo amino -NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} significan en cada caso un grupo metilo o en común con el átomo de nitrógeno forman un anillo de pirrolidina, B tiene por lo menos 3 átomos de carbono,
así como estando excluido el compuesto de la fórmula general I, en el que R^{1} = R^{2} = hidrógeno, SK = -A-B-Z,
A = O, B = -(CH_{2})_{2}- y Z = N(C_{2}H_{5})_{2}.
Como grupo alcoxi C_{1}-C_{10} R^{1} ó R^{2} entra en consideración por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, heptiloxi, hexiloxi o deciloxi.
Los grupos alcanoílo contenidos en R^{1} y R^{2} de la fórmula general I deben contener en cada caso de 1 a 20 átomos de carbono, siendo preferidos los grupos formilo, acetilo, propionilo e isopropionilo.
Los radicales aroílo R^{1} y R^{2} respectivamente son en primer término benzoatos así como benzoatos sustituidos en el radical fenilo; sin embargo, éstos pueden contener también los otros radicales aroílo así como heteroaroílo, que se derivan de los radicales arilo explicados con mayor detalle más adelante.
Para B entra en consideración en primer término un grupo alquileno de cadena lineal con 1 a 6 átomos de carbono.
Como grupo alquilo R^{3}, R^{7} y R^{8} han de considerarse grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.- butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo. Éstos pueden tener hasta 3 insaturaciones (enlaces dobles y/o triples).
Los grupos alquilo R^{3}, R^{7} y R^{8} pueden estar fluorados o sustituidos parcial o totalmente.
Como grupo alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, fluorado parcial o totalmente, ha de mencionarse por ejemplo el grupo trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 4,4,4-trifluoro-butilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-butilo, 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo o nonafluoro-butilo.
Éstos pueden tener asimismo hasta 3 insaturaciones (dobles y/o triples enlaces).
En el caso del radical alquilo C_{1}-C_{3} que se presenta por R^{9} se trata de un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo; se prefiere el radical metilo.
Para el radical arilo R^{7} y respectivamente R^{8} y G y el radical arilo situado dentro del radical aril-alquilo, R^{7} y R^{8} respectivamente pueden representar los siguientes radicales eventualmente sustituidos una vez o múltiples veces: un radical carbocíclico monocíclico, por ejemplo el radical fenilo; un radical heterocíclico monocíclico, por ejemplo los radicales tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, y concretamente todos los isómeros posibles en relación con las posiciones de los heteroátomos así como con el sitio de unión al átomo de azufre en la cadena lateral;
un radical carbocíclico condensado, por ejemplo el radical naftilo o fenantrenilo,
un radical condensado, que se compone de radicales carbocíclicos y heterocíclicos, por ejemplo los radicales benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, \beta-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, indolinilo, isoindolinilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo o un sistema poliheterocíclico condensado, por ejemplo furo[2,3-b]pirrol o tieno[2,3-b]furano.
Como sustituyentes situados junto a los radicales B, G, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{10} así como R^{3} en común con R^{4} entran en consideración los siguientes sustituyentes, pudiendo los radicales estar sustituidos una vez o múltiples veces, de modo idéntico o diferente, con estos sustituyentes:
átomos de halógeno: flúor, cloro, bromo, yodo;
amino, mono(alquil C_{1-8})- o di(alquil C_{1-8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, en particular metil-amino o etil-amino, dimetil-amino, dietil-amino o metil-etil-amino; di(aralquil)-amino, siendo estos grupos aralquilo idénticos o diferentes;
grupos hidroxilo;
grupos carboxilo libres, esterificados o presentes en forma de una sal: esterificados con un grupo carboxi-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo o etoxi-carbonilo; como sal por ejemplo en forma de la sal de sodio o potasio; grupos alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, tal como por ejemplo el grupo metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso- o terc.-butilo, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, por ejemplo con fluoro tal como el grupo trifluoro-metilo o pentafluoro-etilo;
grupos oxo, azido, ciano, nitro o formilo;
grupos acilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo, benzoílo;
grupos aciloxi tales como acetoxi, radicales de la fórmula -O-CO- (CH_{2})_{n}-COOH con n = 1 a 5;
grupos alcoxi C_{1}-C_{4} tales como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi;
grupos alquil-tio, por ejemplo metil-tio, etil-tio, propil-tio, isopropil-tio, butil-tio, todos ellos eventualmente fluorados;
grupos carbamoílo;
grupos alquenilo, por ejemplo vinilo, propenilo;
grupos alquinilo, por ejemplo etinilo, propinilo;
grupos arilo C_{6}-C_{12} tales como fenilo, furilo, tienilo, que a su vez pueden estar sustituidos de una vez a tres veces.
Como grupo cicloalquilo para los sustituyentes R^{7} y R^{8} entran en consideración radicales sustituidos y sin sustituir, con 3 a 10 átomos de carbono; ante todo hay que mencionar los grupos ciclopropilo y ciclopentilo, y como grupo alquil-cicloalquilo los grupos metil-ciclopropilo y metil-ciclopentilo.
Los radicales aralquilo C_{7}-C_{20} en R^{7} y R^{8} pueden contener en el anillo hasta 14 átomos de C, preferiblemente de 6 a 10, y en la cadena de alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 4 átomos de C.
Un radical heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8} en R^{7} y R^{8} tiene como parte de heteroarilo uno de los radicales heteroarilo ya mencionados; la cadena de alquilo dispone de 1 a 8, de modo preferido de 1 a 4 átomos de C.
Como radicales aralquilo entran en consideración por ejemplo bencilo, fenil-etilo, naftil-metilo, naftil-etilo, y como radical heteroaril-alquilo, furil-metilo, tienil-etilo, piridil-propilo.
Los anillos pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces.
Cuando R^{7} y R^{8} forman con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, un heterociclo saturado o insaturado con 5 ó 6 miembros de cadena, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, esto constituye por ejemplo un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina.
Como sustituyentes para los radicales arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaril-alquilo se han de mencionar en particular un grupo trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})- o di(alquil C_{1}-C_{8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes, o el radical 1-metoxiacetilamino.
El átomo de azufre en la cadena lateral puede presentarse como puente de azufre sencillo (sulfuro), o como sulfona o sulfóxido.
Los grupos hidroxi libres en los compuestos de la fórmula general I pueden estar modificados funcionalmente, por ejemplo por eterificación o esterificación; se prefieren, sin embargo, los grupos hidroxi libres.
Como radicales de éter y acilo (grupos protectores) entran en consideración los radicales conocidos por un experto en la especialidad, tales como p.ej. los radicales metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, trimetil-sililo, trietil-sililo, terc.-butil-dimetil-sililo, terc.-butil-difenil-sililo, tribencil-sililo, triisopropil-sililo, metilo, terc.-butilo, bencilo, para-nitro-bencilo, para-metoxi-bencilo, formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, pivaloílo y benzoílo. Una recopilación se encuentra p.ej. en "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Como cadenas laterales específicas, en las que A representa un átomo de oxígeno, se han de mencionar
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}SO_{2}(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-S- (CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-SO- (CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{2}-NH(CH_{2})OH
-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-SO(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-SO_{2}(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{6}S(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-CH_{3}
-O-(CH_{2})_{5}-F
-O-(CH_{2})_{4}-F
-O-(CH_{2})_{3}-F
-O-(CH_{2})_{2}-F
-O-(CH_{2})_{5}-Cl
-O-(CH_{2})_{4}-Cl
-O-(CH_{2})_{3}-Cl
-O-(CH_{2})_{2}-Cl
-O-(CH_{2})_{6}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{2}C_{3}F_{7}
-O-(CH_{2})_{4}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{4}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{4}SO_{2}(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{4}S(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{4}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{6}S(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-2-furilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-furilo
-O-(CH_{2})_{5}SO_{2}(CH_{2})-2-furilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-2-tienilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-tienilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{4}-F
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})_{4}-F
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{3}-CF_{3}
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})_{3}-CF_{3}
-O-(CH_{2})_{5}-N(CH_{3})-(CH_{2})3-C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-p-tolilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-p-tolilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-p-CF_{3}-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-p-CF_{3}-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}S-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}SO-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}S-(p-tolilo)
-O-(CH_{2})_{5}SO-(p-tolilo)
-O-(CH_{2})_{5}S-(p-CF_{3}-fenilo)
-O-(CH_{2})_{5}SO-(p-CF_{3}-fenilo).
Como cadenas laterales, en las que A representa un enlace directo, entran en consideración por ejemplo (compárese el documento de solicitud de patente alemana DE 1 98 06 357.1)
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{7}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{8}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{6}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{6}N(CH_{3})(CH_{2})_{7}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{6}N(CH_{3})(CH_{2})_{8}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}C_{4}F_{9}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}C_{6}F_{13}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}C_{8}F_{17}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{4}F_{9}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{6}F_{13}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{8}F_{17}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})H
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{9}H
-(CH_{2})_{5}-1-pirrolidinilo
-(CH_{2})9S(CH_{2})3C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{9}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{9}SO_{2}(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}.
Además, entran en consideración las cadenas laterales de la fórmula parcial general
(CH_{2})_{a}---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{5} }}
---
\delm{CH}{\delm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\delm{CH}{\delm{\para}{R ^{7} }}
--- (CH_{2})_{b}---SO_{c}---(CH_{2})_{3}---U 
\hskip0.2cm
(WO 98/07740)
realizándose que
a significa 4, 5 ó 6,
b significa 0, 1 ó 2,
c significa 0, 1 ó 2,
R^{5} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno o
R^{5} y R^{6} significan en común un grupo alquileno -(CH_{2})_{d}-con d = 2, 3, 4 ó 5
y R^{7} significa un átomo de hidrógeno o
R^{5} y R^{7} significan en común un grupo alquileno -(CH_{2})_{e}- con e = 2, 3 ó 4
y R^{6} significa un átomo de hidrógeno, y
U es un radical etilo sin sustituir o fluorado desde una vez hasta cinco veces o
el sustituyente terminal -(CH_{2})_{3}-U en la cadena lateral está reemplazado por un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, que está unido directamente o a través de un grupo mono-, di-o tri-metileno al átomo de azufre,
y de éstos a su vez en particular las cadenas laterales
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5} y
-(CH_{2})_{5}N(R^{5})(CHR^{6})CH_{2}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5} con R^{5}+R^{6} = -(CH_{2})_{3}-.
Compuestos preferidos en el sentido del presente invento son
sulfuro de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
sulfóxido de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexanosulfinil}-N-metil-acetamida
N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-N-metil-acetamida
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-fluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-fluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-(4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-amino]-pentiloxi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(5-benciltio-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(5-bencilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-metil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-metil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-terc.-butil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
El presente invento se refiere, aparte de a estos compuestos de la fórmula general I, cuando en la cadena lateral SK está contenido un átomo de nitrógeno, también a sus sales por adición fisiológicamente compatibles con ácidos orgánicos e inorgánicos, a formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos de la fórmula general I inclusive las sales por adición, así como a su utilización para la preparación de medicamentos.
Para la formación de sales por adición de ácidos son apropiados los ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como son conocidos por un experto en la especialidad para la formación de sales fisiológicamente compatibles. Como sales por adición con ácidos hay que mencionar en particular los hidrocloruros, hidrobromuros, acetatos, citratos, oxalatos, tartratos y metano-sulfonatos.
Los compuestos de la fórmula general I constituyen compuestos con una fuerte actividad anti-estrógena.
En el caso de los compuestos conformes al invento se trata de agentes estrógenos selectivos, cuyo efecto aparece de manera selectiva para ciertos tejidos. En particular, el efecto estrógeno se presenta en los huesos. En el útero y en el hígado, por el contrario, no aparece ningún efecto estrógeno o aparece solamente un ligero efecto estrógeno. Los compuestos pueden disponer también de una actividad anti-estrógena, que se puede comprobar por ejemplo en el ensayo contra el crecimiento del útero o en modelos de tumores. Los compuestos con un perfil de este tipo se designan últimamente como Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM's = moduladores de receptores de estrógenos selectivos) (Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-ARylbenzothiophene Core of Raloxifene [Relaciones de estructura y actividad de moduladores de receptores de estrógenos selectivos: modificaciones en el núcleo de 2-aril-benzotiofeno del raloxifeno], T.A. Grese y colaboradores, J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167). El representante más prominente de esta clase de compuestos es el raloxifeno, que entretanto ha sido admitido como medicamento para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posterior a la menopausia.
Compuestos con propiedades anti-estrógenas, es decir sustancias con efectos inhibidores frente a los agentes estrógenos ya se han descritos en gran número. Se trata en tal caso de compuestos con un entramado fundamental tanto esteroidal como también no esteroidal.
El tamoxifeno, (Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetil-etil-amina, que procede en su primera aparición del documento de patente belga BE 637.389, se emplea desde hace mucho tiempo como agente anti-estrógeno para la terapia del cáncer de mama, como se describe también en la cita "Cancer Chemother. Pharmacol.", tomo 34(2), 1994, 89-95.
El raloxifeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno y su hidrocloruro se pueden utilizar para el tratamiento y la profilaxis de la osteoporosis (documento de patente europea EP 0.584.952 B1).
El derivado esteroide 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfinil)-n-nonil]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol, que procede del documento de patente europea EP-A 0.138.504, (documento EP-A 0.138.504, página 58, penúltimo compuesto) se encuentra actualmente en desarrollo clínico para tumores dependientes de hormonas (cáncer de mama).
Las composiciones farmacéuticas, que contienen agentes inhibidores de esteroides sexuales, que tienen un entramado fundamental esteroidal que contiene una cadena lateral en 7\alpha con presencia simultánea de por lo menos un sustituyente adicional en posición 14, 15 ó 16, son objeto del documento EP-A 0.367.576. Esta solicitud de patente se refiere también a compuestos anti-estrógenos no esteroidales, entre otros al compuesto EM 800. Este compuesto se describió originalmente como agente anti-estrógeno puro; entretanto, se encontró, sin embargo, que este compuesto dispone asimismo de un manifiesto efecto parcial estrógeno.
En el caso de los agentes agonistas y antagonistas de estrógenos, que proceden del documento de solicitud de patente internacional WO 96/21656 se trata, entre otros, de derivados de benzociclo-pentano, -hexano y-heptano, que en la parte aromática llevan un grupo hidroxi, junto al átomo de carbono 5 un radical aromático con nitrógeno o un radical fenilo provisto de una cadena lateral en posición 4, y que en el átomo de carbono 6 llevan, entre otros, un radical fenilo que eventualmente tiene una cadena lateral. Allí no se divulgan compuestos con una insaturación en la parte de la estructura que está condensada. En realidad se describen incluso solamente derivados de benzociclohexano.
Algunos compuestos con la estructura fundamental de benzociclohepteno pueden tomarse de diferentes publicaciones (Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-428; J. Med. Chem., 1986, 29, 2053-2059; J. Med. Chem., 1988, 31, 1316-1326;). Estos compuestos presentan en la posición 4 del radical fenilo unido al átomo de carbono 5 un grupo metoxi, 2-(dimetilamino)etoxi o 2-(1-pirrolidinil)etoxi. De estos compuestos no se señala que se trata de agentes estrógenos selectivos.
Investigación farmacológica de los compuestos conformes al invento
La influencia de los compuestos conformes al invento sobre el útero se investigó en el ensayo de crecimiento del útero (efecto estrógeno) y en el ensayo contra el crecimiento del útero (efecto anti-estrógeno), ambos en ratas infantiles.
Efecto estrógeno/anti-estrógeno in vivo Ensayo de crecimiento del útero en ratas infantiles (n=5 animales por grupo)
Tanto el útero como también la vagina muestran en el caso de animales infantiles, al realizar su tratamiento con una sustancia activa como estrógeno, un aumento del peso dependiente de la actividad estrógena. En el útero, bajo un efecto estrógeno, se llega además a una proliferación y a un aumento de la altura del epitelio luminar. Ratas intactas, inmaduras (con un peso corporal de 40-50 g) reciben durante 3 días (d1-d3) la sustancia s.c. (por vía subcutánea). En el día 4 (d4) los animales se sacrifican con CO_{2}. Los úteros se extirpan, preparan y pesan. Un trozo de útero, preferiblemente un cuerno de útero, se fija, para la evaluación histológica, en formaldehído y se embebe en parafina. La estimulación de los pesos de los órganos (referidos a mg/100 g de peso corporal) así como la altura del epitelio se indican en forma de estimulación porcentual en comparación con el compuesto de referencia 17\beta-estradiol. (Dosis de sustitución E_{2} 0,3 \mug/animal).
Los compuestos conformes al invento no presentan ningún efecto o presentan solamente escasos efectos estimuladores sobre el útero.
Ensayo contra el crecimiento del útero en ratas infantiles (n=5 animales por grupo)
El útero de ratas infantiles sustituidas con estrógenos se puede usar como modelo de ensayo, a fin de comprobar un efecto directo de sustancias con propiedades anti-estrógenas. El parámetro del efecto estrógeno es el crecimiento de útero inducido por estradiol en ratas infantiles, que se inhibe por administración simultánea de una sustancia con efecto anti-estrógeno.
Las sustancias de ensayo se tratan por vía s.c. (subcutánea) en 3 días consecutivos (d1-d3) en combinación con una dosis de sustitución de 0,3 \mug/animal/día de 17\beta-estradiol. Como testigo positivo sirve el 17\beta-estradiol a solas, como testigo negativo sirve el grupo con vehículo. En el día 4 (d4) los animales se sacrifican, los úteros y las vaginas se extirpan y se pesan. Los pesos de órganos se convierten por cálculo a mg/100 g de peso corporal, luego se calculan el valor medio y la desviación típica para cada dosificación. La inhibición del crecimiento del útero o de la vagina, inducido por 17\beta-estradiol, se indica como inhibición en %.
Los compuestos conformes al invento tienen en su mayor parte una inhibición manifiestamente pronunciada del crecimiento del útero inducido por 17\beta-estradiol.
Los compuestos conformes al invento son, por consiguiente, superiores, en lo que se refiere a su efecto en el útero, a los compuestos del estado de la técnica en el sentido del presente invento, por el hecho de que en este órgano tienen un efecto estrógeno menor o incluso no tienen ningún efecto estrógeno.
Investigaciones en huesos Método
Ratas hembras con una edad de 3 meses se ovariectomizan (es decir, se les extirpan los ovarios) e inmediatamente después de la operación se tratan durante 28 días, a razón de 1 vez por día, con el compuesto de ensayo. La aplicación se efectúa por vía subcutánea en una mezcla de aceite de cacahuete y etanol. Los animales se sacrifican en el día después de la última aplicación y se extraen las tibias así como los úteros. Los úteros se pesan, se fijan y se elaboran para investigaciones histológicas. La determinación de la densidad de los huesos se efectúa ex vivo en huesos largos extirpados y preparados mediante pQCT (de Quantitative Computertomographie - tomografía por ordenador cuantitativa). Las mediciones se llevan a cabo a una distancia de 4-6 mm desde la cabeza de articulación de la tibia próxima.
Mediante la ovariectomía se disminuye la densidad del hueso trabecular en la zona medida, desde aproximadamente 400 mg de Ca^{2+}/cm^{3} hasta aproximadamente 300 mg de Ca^{2+}/cm^{3}. Mediante el tratamiento con un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con el presente invento (dosificaciones de 0,1-100 \mug/animal/día) se impide o inhibe la degradación de la densidad de huesos. Se midió la densidad de huesos en la tibia próxima.
En lo que se refiere a su efecto protector de huesos, los compuestos conformes al invento tienen un efecto comparable con un efecto estrógeno uterótrofo al mismo tiempo debilitado o no presente.
Los compuestos conformes al invento están más fuertemente disociados, en el sentido de un efecto selectivo sobre los huesos en lo que se refiere a un efecto debilitado en el útero, que los compuestos del estado de la técnica.
El invento se refiere también a formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I (o sales por adición fisiológicamente compatibles con ácidos orgánicos e inorgánicos de éste) y la utilización de estos compuestos para la preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones siguientes.
Los compuestos se pueden emplear, después de una administración tanto por vía oral como también parenteral para las siguientes indicaciones: alivio de los síntomas de la andropausia y la menopausia, es decir para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) masculina y femenina, y ciertamente tanto para la prevención como también para el tratamiento; para el tratamiento de las afecciones que van acompañadas por una dismenorrea; el tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales; el tratamiento del acné; la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares; el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia; la prevención y el tratamiento de aterosclerosis; para la inhibición de la proliferación de las células arteriales de músculos lisos; para el tratamiento del síndrome de urgencia respiratoria en recién nacidos; el tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria; para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. y BRyant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats [El raloxifeno [LY 139481 HCl] impide la pérdida de hueso y reduce el nivel de colesterol en suero sin provocar una hipertrofia uterina en ratas ovariectomizadas]; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994); para la prevención de la pérdida de hueso en mujeres en la fase posterior a la menopausia, en mujeres histerectomizadas (a las que se ha extirpado el útero) o en mujeres que habían sido tratadas con agentes agonistas o antagonistas de la LHRH [hormona reguladora de la hormona luteinizante]; inhibición de la maduración de espermatozoides; tratamiento de artritis reumatoide; para la prevención de la enfermedad de Alzheimer; el tratamiento de la endometriosis; el tratamiento de miomas; el tratamiento de miomas y de la endometriosis en combinación con agentes análogos a la LHRH; tratamiento de tumores dependientes de hormonas, p.ej. del carcinoma de mama, y el tratamiento de enfermedades de próstata.
Además, los compuestos conformes al invento, a causa de su perfil farmacológico, son adecuados para la contracepción tanto masculina como también femenina.
Los compuestos se pueden emplear también en combinación con la vitamina D3 natural o con compuestos análogos a calcitriol para la formación de huesos o como terapia de apoyo a terapias, que provocan una pérdida de masa ósea (por ejemplo una terapia con glucocorticoides, una quimioterapia).
Finalmente, los compuestos de la fórmula general I se pueden utilizar en unión con agentes antagonistas de receptores de progesterona o en unión con agentes estrógenos puros, y concretamente en particular para la utilización en la terapia por reemplazo de hormonas y para el tratamiento de trastornos ginecológicos y para el control de la fertilidad femenina.
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Un producto terapéutico, que contiene un agente estrógeno y un agente anti-estrógeno puro para su utilización simultánea, secuencial o separada para la terapia selectiva con estrógenos de estados perimenopáusicos o postmenopáusicos, ya ha sido descrito en el documento EP-A 0.346.014.
La cantidad de un compuesto de la fórmula general I que se ha de administrar fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. Dependiendo del estado que se ha de tratar y del tipo de la administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01-10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1-5 mg/kg de peso corporal por día.
En un ser humano, esto corresponde a una dosis de 0,8 a 800 mg, preferiblemente de 8 a 400 mg, por día.
Una unidad de dosis contiene conforme al invento de 0,4 a 400 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I.
Los compuestos conformes al invento y las sales por adición de ácidos se adecuan para la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento o de sus sales por adición de ácidos, eventualmente en mezcla con otras sustancias activas farmacológica o farmacéuticamente. La preparación de los medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales, así como los demás agentes de vehículo y diluyentes usuales.
Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes entran en consideración por ejemplo las que se indican o recomiendan en las siguientes citas bibliográficas como sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia Ullmann de la tecnología química], tomo 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind., fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes: Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores colindantes], Cantor KG, Aulendorf en Württemberg 1971.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos se pueden implantar también en un tejido.
Para la administración por vía oral entran en consideración cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo almidón, un azúcar, sorbita, gelatina, agentes lubricantes, ácido silícico, talco, etc.
Para la administración por vía parenteral, las sustancias activas se pueden disolver o suspender en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agente diluyente se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin adición de un agente solubilizante, de un agente tensioactivo, o de un agente suspendedor o emulsionante. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de haba de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.
Los compuestos se pueden utilizar también en forma de una inyección de depósito (con liberación controlada) o de una formulación de implante, que pueden ser formuladas de tal manera que se haga posible una liberación retardada de las sustancias activas.
Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas tales como por ejemplo un caucho de silicona. Las sustancias activas se pueden incorporar además, para la aplicación por vía percutánea, por ejemplo, en un emplasto.
Para la preparación de sistemas intravaginales (p.ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p.ej. pesarios, espirales, IUS's, Mirena®) cargados con compuestos activos de la fórmula general I destinados a la administración local se adecuan diferentes polímeros tales como por ejemplo polímeros de siliconas, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, polietileno o polipropileno.
Con el fin de conseguir una mejor biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden formular también como clatratos con ciclodextrina. Para ello, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o derivados de éstas (documento PCT/EP95/02656).
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I se pueden encapsular también con liposomas.
Los compuestos de la fórmula general I conformes al invento se preparan tal como se describe en los Ejemplos. Por un modo de proceder análogo, mediando utilización de reactivos homólogos a los reactivos descritos en los Ejemplos, se pueden obtener todos los compuestos de la fórmula general I.
La eterificación y/o la esterificación de grupos hidroxi libres se efectúan de acuerdo con métodos corrientes para un experto en la especialidad.
Los compuestos de la fórmula general I, en los que A representa un enlace directo, se pueden obtener por ejemplo de una manera análoga a los procedimientos que se describen en los documentos WO 98/07740 y DE 1 98 06 357.1. Para la introducción de la cadena lateral SK, primeramente el grupo 4-hidroxi del radical fenilo situado en posición 5 del producto de partida se transforma en un grupo trifluorometil-sulfoniloxi y luego se lleva a cabo, de manera catalizada por paladio, una alquilación junto al radical fenilo para la introducción del radical B funcionalizado en un extremo (J. Org. Chem., 58; 8; 1993, páginas 2201-2208; Tetrahedron Lett. 28; 21; 1987, páginas 2387-2388). El tratamiento ulterior para formar la cadena lateral SK total, se efectúa entonces tal como se ha descrito en los documentos WO 98/07740 o DE 1 98 06 357.1.
Ejemplos Ejemplo 1 Sulfuro de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} a) 9-[4-(5-Cloro-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno
Una suspensión de 3,0 g de 4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenol [Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986, páginas 2053-2059] en 51 ml de acetonitrilo se agita a 100ºC durante 9 horas junto con 1,68 g de carbonato de potasio y 1,49 ml de 1-bromo-5-cloro-pentano. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 3,52 g de 9-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 118-120ºC.
b) 9-[4-(5-Yodo-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno
Una solución de 3,32 g de 9-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en 120 ml de etil-metil-cetona se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 9,5 horas junto con 4,5 g de yoduro de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 4,02 g de 9-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 104-106ºC.
c) Sulfuro de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
Una solución de 2,35 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo en 12 ml de metanol se agita durante 0,5 horas a la temperatura ambiente junto con 1,88 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Esta solución se añade gota a gota a una suspensión de 4,0 g de 9-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en 44 ml de metanol y 44 ml de dietil-éter, y se agita durante 6 horas a la temperatura ambiente.
A continuación, el metanol se concentra por evaporación en vacío, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 4,5 g de sulfuro de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}, en forma de cristales incoloros con el punto de fusión de 84-85ºC.
Ejemplo 2 Sulfóxido de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
Una solución de 4,4 g de sulfuro de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} en 130 ml de metanol se mezcla a la temperatura ambiente con 7,1 ml de agua y 1,86 g de peryodato de sodio, y se agita durante 24 horas. Luego se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío, se recoge con una mezcla de diclorometano y agua, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y acetona. Se obtienen 3,6 g de sulfóxido de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} en forma de cristales incoloros con el punto de fusión de 114-116ºC.
Ejemplo 3 Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina a) 9-[4-(2-Cloro-etoxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno
Una suspensión de 3,0 g de 4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenol [Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 páginas 2053-2059] en 51 ml de acetonitrilo se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 28 horas junto con 1,68 g de carbonato de potasio y 0,95 ml de
1-bromo-2-cloro-etano. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 2,93 g de 9-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 171-172ºC.
b) 9-[4-(2-Yodo-etoxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno
Una solución de 2,73 g de 9-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en 110 ml de etil-metil-cetona se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 28 horas junto con 4,11 g de yoduro de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 2,60 g de 9-[4-(2-yodo-etoxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 154-156ºC.
c) Metil-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
Una solución de 2,2 g 9-[4-(2-yodo-etoxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en 55 ml de dimetil-formamida y 1,1 ml de trietil-amina se agita a una temperatura del baño de 80ºC durante 1 hora junto con 4,4 ml de una solución acuosa al 40% de metil-amina. Luego se vierte sobre una solución saturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 0,9 g de metil-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina en forma de cristales con el punto de fusión de 165-167ºC.
d) Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
Una solución de 0,9 g de metil-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina y 0,4 g de carbonato de potasio en 14 ml de dimetil-formamida se mezcla gota a gota con una solución de 1,0 g de 1-yodo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propano en 2 ml de dimetil-formamida y se agita a una temperatura del baño de 80ºC durante 2 horas. A continuación, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 570 mg de metil-[3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina en forma de un aceite.
Ejemplo 4 Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2, se oxidan 0,55 g de metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina y se obtienen 334 mg de metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina en forma de cristales con el punto de fusión de 74-77ºC.
Ejemplo 5 Tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclo-hepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
Una solución de 8,0 g de 9-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno en 170 ml de acetona se agita a la temperatura ambiente durante 2,5 horas junto con 5,36 g de tioacetato de potasio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 6,5 g de tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} en forma de cristales con el punto de fusión de 118-120ºC.
Ejemplo 6 N-Butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
Una solución de 1 g de tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} en 15 ml de metanol y 10 ml de tetrahidrofurano se agita a la temperatura ambiente durante 0,5 horas junto con 0,42 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio y, después de haber añadido 0,5 ml de 2-bromo-N-butil-N-metil-acetamida, se agita durante una hora adicional. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 593 mg de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida en forma de un aceite.
Ejemplo 7 N-Butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzo-ciclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2, se oxidan 0,4 g de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida y se obtienen 301 mg de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 120-121ºC.
Ejemplo 8 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 2-Benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ol
Una suspensión de 14,57 g de virutas de magnesio en 150 ml de dietil-éter se mezcla gota a gota con una solución de 88 ml de 4-bromo-anisol en 100 ml de dietil-éter, de tal manera que la mezcla de reacción refluye sin aportación externa de calor. Después de haberse terminado la adición, se deja enfriar a la temperatura ambiente y se añade con lentitud una solución de 35,2 g de 2-benciloxi-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona [Lal, B. y colaboradores., J. Med. Chem. (15) 1972 páginas 23-27] en 150 ml de dietil-éter y se agita durante 4,5 horas adicionales a la temperatura ambiente. Luego se enfría a 0ºC y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. A continuación, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 37 g de 2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ol con el punto de fusión 112-114ºC.
b) 2-Benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo-ciclohepteno
Una suspensión de 35,8 g de 2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ol en 1 l de metanol se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas junto con 32 ml de ácido clorhídrico concentrado. Luego se neutraliza con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se concentra por evaporación en vacío hasta 300 ml, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 34 g de 2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 76-78ºC.
c) 2-Benciloxi-6-bromo-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno
Una solución de 34 g de 2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en 310 ml de diclorometano se mezcla durante 1 hora a 0ºC en porciones con 29 g de perbromuro de hidrobromuro de piridinio y se agita durante 0,5 horas a 0ºC. Luego se añaden a 0ºC 200 ml de una solución acuosa de hidrógeno-sulfito de sodio, se vierte sobre agua, se extrae dos veces con diclorometano, se lava con hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 35 g de 2-benciloxi-6-bromo-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 141-143ºC.
d) 2-Benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno
Una suspensión de 22,32 g de cloruro de zinc en 60 ml de tetrahidrofurano se mezcla a la temperatura ambiente con 91,2 ml de una solución 1,8 M de fenil-litio en el transcurso de tres minutos y se agita durante 0,5 horas a una temperatura del baño de 90ºC. Esta solución se añade a una solución de 3,16 g de tetrakis-trifenil-fosfina-paladio(0) y 24 g de 2-benciloxi-6-bromo-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en 144 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 3 horas adicionales a una temperatura del baño de 90ºC. Luego se vierte sobre 170 ml de una solución 1 M de ácido clorhídrico, se extrae tres veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae por agitación con dietil-éter. Se obtienen 22,53 g de 2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en forma de cristales con el punto de fusión de 163-164ºC.
e) 5-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzo-ciclohepten-2-ol
Una solución de 21,16 g 2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en 900 ml de diclorometano se agita durante 5 minutos a 0ºC junto con 19 ml de N,N-dimetil-anilina, se mezcla en porciones con 26,1 g de cloruro de aluminio y se agita durante 3 horas a 0ºC. Luego se mezcla con una solución 1 M de ácido clorhídrico, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae por agitación con una mezcla de hexano y dietil-éter. Se obtienen 17,4 g de 5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 232-233ºC.
f) 2-[5-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzo-ciclohepten-2-iloxi]-tetrahidropirano
Una suspensión de 15,8 g de 5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 150 ml de tolueno se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas junto con 15 ml de dihidropirano y 60 mg de monohidrato de ácido para-tolueno-sulfónico. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 19,7 g de 2-[5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi]-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 131-133ºC.
g) 4-[6-Fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol
Una solución de 19,7 g de 2-[5-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi]-tetrahidropirano en 500 ml de dimetil-formamida se agita a una temperatura del baño de 140ºC durante 6,5 horas junto con 9,73 g de metil-tiolato de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 17,2 g de 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol en forma de cristales con el punto de fusión de 183-185ºC.
h) 2-{5-[4-(5-Cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
Una solución de 6,0 g de 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol en 77 ml de acetonitrilo se agita a 90ºC durante 9 horas junto con 2,55 g de carbonato de potasio y 2,27 ml de 1-bromo-5-cloro-pentano. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 6,9 g de 2-{5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 99-101ºC.
i) 5-[4-(5-Cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 6,7 g de 2-{5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 130 ml de metanol y 13 ml de agua se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 1 hora junto con 5,7 g de ácido oxálico. Luego se concentra por evaporación en vacío hasta dejar 50 ml, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 5,48 g de 5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión 200-202ºC.
j) 5-[4-(5-Yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 5,28 g de 5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 185 ml de etil-metil-cetona se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 24 horas junto con 6,9 g de yoduro de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cristaliza a partir de una mezcla de acetona y hexano. Se obtienen 5,86 g de 5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 192-193ºC.
k) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 1,7 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio en 9 ml de metanol se agita durante 0,5 horas a la temperatura ambiente junto con 1,36 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Esta solución se añade gota a gota a una suspensión de 3 g de 5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 35 ml de metanol y 35 ml de dietil-éter, y se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra por evaporación en vacío hasta dejar 15 ml, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. Se obtienen 3,38 g de 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 167-168ºC.
Ejemplo 9 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2, se oxidan 2,38 g de 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol y se obtienen 2,2 g de 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 138-140ºC.
Ejemplo 10 5-[4-(2-{Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2, se oxidan 0,8 g de 5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol y se obtienen 405 mg de 5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 63-65ºC.
Ejemplo 11 5-[4-(2-{Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 2-{5-[4-(2-Cloro-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
Una solución de 6,0 g de 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol en 77 ml de acetonitrilo se agita a 90ºC durante 48 horas junto con 2,55 g de carbonato de potasio y 7,0 ml de 1-bromo-2-cloro-etano. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 6,7 g de 2-{5-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 153-155ºC.
b) 5-[4-(2-Cloro-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 6,6 g de 2-{5-[4-(2-cloro-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi)-tetrahidropirano en 130 ml de metanol y 13 ml de agua se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 1 hora junto con 5,7 g de ácido oxálico. Luego se concentra por evaporación en vacío hasta dejar 50 ml, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 5,0 g de 5-[4-(2-cloro-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 238-240ºC.
c) 5-[4-(2-Yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 5,0 g de 5-[4-(2-cloro-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 190 ml de etil-metil-cetona se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 28 horas junto con 7,24 g de yoduro de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cristaliza a partir de una mezcla de acetona y hexano. Se obtienen 5,9 g de 5-[4-(2-yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 229-231ºC.
d) 5-{4-[2-(Metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 4,5 g de 5-[4-(2-yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 100 ml de 2-metoxi-etanol se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 2 horas con 7,2 ml de una solución acuosa al 40% de metil-amina. Luego se vierte sobre una solución saturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae por agitación a partir de acetato de etilo. Se obtienen 2,7 g de 5-{4-[2-(metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 184-187ºC.
e) 5-[4-(2-{Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 1,7 g de 5-{4-[2-(metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 34 ml de 2-metoxi-etanol se mezcla gota a gota con 3,4 ml de 1-yodo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propano y se agita a una temperatura del baño de 140ºC durante 1 hora. A continuación se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cristaliza a partir de una mezcla de acetona y hexano. Se obtienen 1,1 g de 5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 40-42ºC.
Ejemplo 12 N-Butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida a) 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
Una solución de 1,25 g de 2-{5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 40 ml de etil-metil-cetona se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 9 horas junto con 1,38 g de yoduro de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 0,7 g de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 109-111ºC.
b) Tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
Una solución de 0,7 g de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 15 ml de acetona se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas junto con 392 mg de tioacetato de potasio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 550 mg de tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} en forma de cristales con el punto de fusión 84-86ºC.
c) N-Butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidro-piraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
Una solución de 0,5 g de tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo} en 8 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano se agita a la temperatura ambiente durante 0,5 horas junto con 0,2 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio y después de haber añadido 0,25 ml de 2-bromo-N-butil-N-metil-acetamida se agita durante una hora adicional. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 450 mg de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida en forma de un aceite.
d) N-Butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
Una solución de 400 g de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida en 11 ml de metanol y 1,1 ml de agua se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 1 hora junto con 0,4 g de ácido oxálico. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se recristaliza a partir de pentano. Se obtienen 360 mg de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 112-114ºC.
Ejemplo 13 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
Una suspensión de 0,5 g de 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol (Ejemplo 8g) en 7 ml de tetrahidrofurano se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 11 horas junto con 212,5 mg de carbonato de potasio y 620 mg de 1-yodo-5- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentano. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 770 mg de 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 107-110ºC.
b) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 0,7 g de 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 16 ml de metanol y 1,6 ml de agua se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 1 hora junto con 0,7 g de ácido oxálico. Luego se concentra por evaporación en vacío hasta dejar 50 ml, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 0,46 g de 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 176-178ºC.
Ejemplo 14 N-Butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2 se oxidan 210 mg de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida (Ejemplo 12) y se obtienen 132 mg de N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 87-89ºC.
Ejemplo 15 N-Butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida a) 2-{5-[4-(2-Yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 11c, se yoda una solución de 1,7 g de 2-{5-[4-(2-cloro-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano (Ejemplo 11a) y se obtienen 2 g de 2-{5-[4-(2-yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 165-166ºC.
b) 2-{5-{4-[2-(Metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
Una solución de 2 g de 2-{5-[4-(2-yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 45 ml de 2-metoxi-etanol se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 2 horas junto con 3,2 ml de una solución acuosa al 40% de metil-amina. Luego se vierte sobre una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 1,65 g de 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 133-137ºC.
c) N-Butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida
Una solución de 825 mg de 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 20 ml de 2-metoxi-etanol se agita a una temperatura del baño de 120ºC durante 3,5 horas junto con 583 mg de N-butil-2-yodo-etanosulfinil-N-metil-acetamida. Luego se vierte sobre una solución de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 0,72 g de N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida en forma de una espuma.
d) N-Butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 11b, a partir de 720 mg de N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida se obtienen 245 mg de N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 72-74ºC.
Ejemplo 16 N-Butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida a) N-Butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida
Una solución de 825 mg de 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 20 ml de 2-metoxi-etanol se agita a una temperatura del baño de 120ºC durante 3,5 horas junto con 607 mg de N-butil-2-yodo-etanosulfonil-N-metil-acetamida. Luego se vierte sobre una solución de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 324 mg de N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida en forma de una espuma.
b) N-Butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 11b, a partir de 300 mg de N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida se obtienen 231 mg de N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 57-60ºC.
Ejemplo 17 6-(4-Hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 2-Benciloxi-6-(4-terc.-butildimetilsililoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno
Una solución de 10 g de 2-benciloxi-6-bromo-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno (Ejemplo 8c) en 114 ml de tolueno y 57 ml de etanol se agita a una temperatura del baño de +90ºC durante 1 hora junto con 5,81 g de ácido [4-(terc.-butildimetilsililoxi)-fenil]-bórico, 23 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 246 mg de tetrakis-trifenil-fosfina-paladio(0). Luego se diluye con acetato de etilo, se lava dos veces con agua y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 13 g de 2-benciloxi-6-(4-terc.-butildimetilsililoxifenil)-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno.
b) 4-[2-Benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il]-fenol
Una suspensión de 13 g de 2-benciloxi-6-(4-terc.-butildimetilsililoxi-fenil)-5- (4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno en 235 ml de metanol se agita a una temperatura del baño de 50ºC durante 7,5 horas junto con 7,25 ml de una solución concentrada de ácido clorhídrico. Luego se neutraliza con hidrógeno-carbonato de sodio, se concentra por evaporación en vacío, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se recristaliza a partir de metanol. Se obtienen 10,3 g de 4-[2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il]-fenol en forma de cristales con el punto de fusión de 173-175ºC.
c) 5-(4-Metoxi-fenil)-6-(4-hidroxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 10,3 g de 4-[2-benciloxi-5-(4-metoxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il]-fenol en 350 ml de diclorometano se agita durante 5 minutos a 0ºC junto con 8,76 ml de N,N-dimetil-anilina y se agita durante 4,5 horas a 0ºC junto con 12,2 g de cloruro de aluminio. Luego se mezcla a 0ºC con ácido clorhídrico 2 M, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae por agitación con dietil-éter y con un poco de diclorometano. Se obtienen 7,8 g de 5-(4-metoxi-fenil)-6-(4-hidroxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 250-252ºC.
d) 2-[5-(4-Metoxi-fenil)-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi]-tetrahidropirano
Una solución de 7,8 g de 5-(4-metoxi-fenil)-6-(4-hidroxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 80 ml de tolueno y 40 ml de tetrahidrofurano se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente junto con 17,4 ml de dihidropirano y 71,4 mg de ácido para-tolueno-sulfónico. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae por agitación con dietil-éter y con un poco de acetato de etilo. Se obtienen 8,1 g de 2-[5-(4-metoxi-fenil)-6- (4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi]-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 160-161ºC.
e) 4-[2-Tetrahidropiraniloxi-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol
Una solución de 8,0 g de 2-[5-(4-metoxi-fenil)-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi]-tetrahidropirano en 160 ml de dimetil-formamida se agita a 140ºC durante 7 horas junto con 3,2 g de metano-tiolato de sodio. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío, y se extrae por agitación con dietil-éter. Se obtienen 7,4 g de 4-[2-tetrahidropiraniloxi-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol en forma de cristales con el punto de fusión de 182-183ºC.
f) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
Una suspensión de 1 g de -[2-tetrahidropiraniloxi-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol en 14 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo a una temperatura del baño de 100ºC durante 21 horas junto con 342 mg de carbonato de potasio y 1 g de 1-yodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentano. Luego se concentra por evaporación en vacío, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se recristaliza en dietil-éter. Se obtienen 1,6 g de 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 108-110ºC.
g) 6-(4-Hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una suspensión de 1,5 g de 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en 34 ml de metanol así como 3,4 ml de agua se agita a 100ºC durante 1 hora junto con 1,5 g de ácido oxálico. Luego se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía con una mezcla de hexano y dietil-éter. Se obtienen 924 mg de 6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4- [5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 168-170ºC.
Ejemplo 18 N-Butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexanosulfinil}-N-metil-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2, se oxidan 0,4 g de N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-N-metil-acetamida (Ejemplo 19) y se obtienen 394 mg de N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexanosulfinil}-N-metil-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 72-73ºC.
Ejemplo 19 N-Butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-N-metil-acetamida a) 2-{5-[4-(6-Cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 8h, se alquilan 1,2 g de 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol (Ejemplo 8g) con 0,52 ml de 1-bromo-6-cloro-hexano y se obtienen 1,1 g de 2-{5-[4-(6-cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 84-86ºC.
b) 2-{5-[4-(6-Yodo-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 12a, se sustituye 1 g de 2-{5-[4-(6-cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano con 1,07 g de yoduro de sodio y se obtienen 1,1 g de 2-{5-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión de 108-110ºC.
c) Tioacetato de S-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexilo}
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 12b se tioacetila 1 g de 2-{5-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano con 549 mg de tioacetato de potasio, y se obtienen 916 mg de tioacetato de S-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexilo} en forma de cristales con el punto de fusión de 98-100ºC.
d) N-Butil-N-metil-2-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidro-piraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 12c se hacen reaccionar 0,8 g de tioacetato de S-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexilo} con 0,31 g de 2-bromo-N-butil-N-metil-acetamida para formar 632 mg de N-butil-N-metil-2-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-acetamida.
e) N-Butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-N-metil-acetamida
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 12d, se desprotegen 0,6 g de N-butil-N-metil-2-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-acetamida con 0,6 g de ácido oxálico para formar 520 mg de N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-N-metil-acetamida en forma de cristales con el punto de fusión de 103-105ºC.
Ejemplo 20 6-(4-Hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 2-{5-[4-(5-Cloro-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 8h, se alquilan 2 g de 4-[2-tetrahidropiraniloxi-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol (Ejemplo 17e) con 0,61 ml de 1-bromo-5-cloro-pentano y se obtienen 2,4 g de 2-{5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano en forma de cristales con el punto de fusión 110-112ºC.
b) 2-{5-[4-(5-Yodo-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiranoloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 12a, se sustituyen 2,3 g de 2-{5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano con 2,13 g de yoduro de sodio y se obtienen 2,6 g de 2-{5-[4- (5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano.
c) 6-(4-Hidroxi-fenil)-5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 12d, se desprotegen 2,6 g de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloxi-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano con 2,6 g de ácido oxálico y se obtienen 2 g de 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión 202-204ºC.
d) 6-(4-Hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 8k, se hacen reaccionar 1,9 g de 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con 1,7 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo. Se obtienen 1,4 g de 6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión de 157-158ºC.
Ejemplo 21 6-(4-Hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 2, se oxidan 1,3 g de 6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol y se obtienen 2,2 g de 6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión 165-168ºC.
Ejemplo 22 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentiltio)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 2-{5-[4-(4-Cloro-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano
4,8 g de 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenol (Ejemplo 8g) se disponen previamente en 50 ml de acetonitrilo, se mezclan a la temperatura ambiente con 2,04 g de carbonato de potasio y 1,61 ml de 1-bromo-4-cloro-butano y se agitan a 90ºC durante 8 h. Por causa de una reacción incompleta se añaden de nuevo 20% de la cantidad empleada al comienzo de carbonato de potasio y 1-bromo-4-cloro-butano y se calienta a 90ºC durante 6 h adicionales. Para el tratamiento, la tanda se concentra por evaporación en vacío, se mezcla con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se purifica en presencia de gel de sílice con un gradiente de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 5,18 g de 2-{5-[4-(4-cloro-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano.
b) 5-[4-(4-Cloro-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5,15 g de 2-{5-[4-(4-cloro-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano se suspenden en 100 ml de metanol y 10 ml de agua, se mezclan con 4,47 g de ácido oxálico y se agitan durante 75 min a 100ºC. El disolvente se elimina en vacío hasta llegar a la mitad de volumen, la tanda se vierte en agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna preparativa en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 5,01 g de 5-[4-(4-cloro-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
c) 5-[4-(4-Yodo-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
2,0 g de 5-[4-(4-cloro-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol se disponen previamente en 72 ml de etil-metil-cetona, se mezclan con 2,70 g de yoduro de sodio y se calientan a 100ºC a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción enfriada se concentra por evaporación en vacío, se mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con una solución de tiosulfato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio. La desecación sobre sulfato de magnesio y la concentración por evaporación en vacío proporcionan 2,14 g de 5-[4-(4-yodo-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol, que se emplea en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
d) 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentiltio)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 1,22 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo en 6 ml de metanol se agita durante 0,5 horas a la temperatura ambiente con 0,98 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Esta solución se añade gota a gota a una suspensión de 2,1 g de 5-[4-(4-yodo-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 25 ml de metanol y 25 ml de dietil-éter y se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La separación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 1,84 g de 5-{4-[4- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 167ºC.
Ejemplo 23 6-Fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
12,3 g de una solución etanólica al 10% de 2-mercapto-metil-piridina se mezclan a la temperatura ambiente gota a gota con 1,67 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio y se sigue agitando durante 15 min. A continuación, la solución se añade gota a gota a una suspensión de 1,70 g de 5-[4-(4-yodo-butiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 22c) en 16 ml de metanol y se calienta a reflujo durante 2 h a una temperatura del baño de 80ºC. La mezcla de reacción enfriada se libera del disolvente, el residuo se mezcla con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 1,37 g de 6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 155ºC.
Ejemplo 24 6-Fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
21,4 g de una solución etanólica al 10% de 2-mercapto-metil-piridina se mezclan a la temperatura ambiente gota a gota con 2,91 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio y se sigue agitando durante 15 min. A continuación, la solución se añade gota a gota a una suspensión de 2,52 g de 5-[4-(5-cloro-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 8i) y 1,03 g de yoduro de sodio en 29 ml de metanol, y se hierve a reflujo durante 2 h a una temperatura del baño de 80ºC. Para el tratamiento, se deja que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se mezcla con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La recristalización a partir de acetato de etilo conduce a 2,15 g de 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 159ºC.
Ejemplo 25 6-Fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
16,8 g de una solución etanólica al 10% de 2-mercapto-metil-piridina se mezclan a la temperatura ambiente gota a gota con 2,30 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio, y se siguen agitando durante 15 min. A continuación, la solución se añade gota a gota a una suspensión de 2,05 g de 5-[4-(6-cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 28a) y 812 mg de yoduro de sodio en 22 ml de metanol y se hierven a reflujo durante 2 h a una temperatura del baño de 80ºC. Para el tratamiento, se deja que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se mezcla con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La recristalización a partir de acetato de etilo conduce a 1,63 g de 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 127ºC.
Ejemplo 26 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,41 g de 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-butil-oxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 22d) se suspenden en 40 ml de metanol y 2,32 ml de agua, se mezclan con 550 mg de peryodato de sodio y se agitan durante 12 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el metanol se elimina en vacío, el residuo se vierte en agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La trituración del producto bruto con hexano conduce a 1,39 g de 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 155ºC.
Ejemplo 27 6-Fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
990 mg de 6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 23) se suspenden en 3,2 ml de metanol y 1,85 ml de agua, se mezclan con 440 mg de peryodato de sodio y se agitan durante una noche a la temperatura ambiente. Al día siguiente, la tanda se calienta a 50ºC durante 75 min. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío, el residuo se mezcla con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación del producto bruto en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol proporciona 612 mg de 6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 162ºC.
Ejemplo 28 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentiltio)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) 5-[4-(6-Cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5,42 g de 2-{5-[4-(6-cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano (Ejemplo 19a) se disuelven en 100 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, se mezclan con 4,64 g de ácido oxálico y se agitan durante 75 min a una temperatura del baño de 100ºC. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se mezcla con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La separación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo conduce a 4,17 g de 5-[4-(6-cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 193ºC.
b) 5-[4-(6-Yodo-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
2,05 g de 5-[4-(6-cloro-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol se disponen previamente en 70 ml de etil-metil-cetona, se mezclan con 2,60 g de yoduro de sodio y se agitan a una temperatura del baño de 100ºC durante 12 h. La mezcla de reacción enfriada se concentra por evaporación en vacío, se mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con una solución de tiosulfato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio. La desecación sobre sulfato de magnesio y la concentración por evaporación en vacío proporcionan 2,50 g de 5-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol, que se emplea en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
c) 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentiltio)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 1,37 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo en 6 ml de metanol se agita durante 0,5 horas a la temperatura ambiente con 1,1 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Esta solución se añade gota a gota a una suspensión de 2,48 g de 5-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en 25 ml de metanol y 25 ml de dietil-éter, y se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la tanda se concentra por evaporación en vacío, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La recristalización del producto bruto a partir de una mezcla de hexano y dietil-éter proporciona 2,44 g de 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-hexil-oxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 166ºC.
Ejemplo 29 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
2,1 g de 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-hexil-oxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 28c) se disponen previamente en 56 ml de metanol y 3,3 ml de agua, se mezclan con 782 mg de peryodato de sodio, y se agitan a la temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, el metanol se elimina en vacío, el residuo se vierte en agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 2,13 g de 5-{4-[6- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 121ºC.
Ejemplo 30 6-Fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,30 g de 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 25) se disponen previamente en 40 ml de metanol y 2,3 ml de agua, se mezclan con 550 mg de peryodato de sodio y se agitan durante una noche a la temperatura ambiente. Al día siguiente, se calienta a 40ºC durante 6 h y nuevamente se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, el metanol se elimina en vacío, el residuo se mezcla con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La separación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol proporciona 464 mg de 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 80ºC.
Ejemplo 31 6-Fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,86 g de 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentil-oxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 24) se disponen previamente en 58 ml de metanol y 3,4 ml de agua, se mezclan con 805 mg de peryodato de sodio, se agitan durante una noche a la temperatura ambiente y al día siguiente durante 6 h a 40ºC. A continuación el metanol se elimina en vacío, el residuo se mezcla con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 2,97 g de un producto bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna de un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol. La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y un éter proporciona 635 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 176ºC.
Ejemplo 32 5-{4-[5-(Furan-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
0,6 ml de furfuril-mercaptano en 2 ml de metanol se mezcla gota a gota a la temperatura ambiente con 1,1 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio y se sigue agitando durante 15 min. A continuación, la solución se añade gota a gota a una suspensión de 1,08 g de 5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 8j) en 10 ml de metanol y se calienta durante 2 h a una temperatura del baño de 80ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente, se incorpora por agitación en una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La recristalización a partir de hexano conduce a 920 mg de 5-{4-[5-(furan-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 171ºC.
Ejemplo 33 6-Fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
0,24 ml de 2-tienil-metilmercaptano se disuelven en 1 ml de metanol y a la temperatura ambiente se mezclan gota a gota con 0,5 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Se sigue agitando todavía durante 15 min, antes de que esta solución se añada a una suspensión de 524 mg de 5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 8j) en 5 ml de metanol y se calienta a una temperatura del baño de 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción, enfriada a la temperatura ambiente, se vierte en una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La recristalización a partir de hexano proporciona 451 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 178ºC.
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Ejemplos 34 y 35
5-{4-[5-(Furan-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
y
5-{4-[5-(furan-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
510 mg de 5-{4-[5-(furan-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 32) se disuelven en 16 ml de metanol y 0,95 ml de agua, se mezclan con 225 mg de peryodato de sodio y se agitan a la temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente se añaden de nuevo 55 mg de peryodato de sodio, y se agita durante 1 h a 50ºC. La mezcla de reacción enfriada se vierte en una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo conduce a 498 mg de 5-{4-[5-(furan-2-ilmetano-sulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 168ºC y a 16 mg de 5-{4-[5-(furan-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 186ºC.
Ejemplos 36 y 37
6-Fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
y
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
386 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 33) se hacen reaccionar de una manera análoga a los Ejemplos 34/35. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo, se obtienen 28 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de de: 212ºC y 312 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetano-sulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 174-177ºC.
Ejemplo 38 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-Heptafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo)
404 mg de tioacetato de S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) (Ejemplo 12b) en 1 ml de metanol se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,14 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Se sigue agitando todavía durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadan gota a gota 187 mg de heptafluoro-5-yodo-pentano en 4 ml de metanol. Después de haber agitado durante 90 min a la temperatura ambiente, la tanda se vierte en una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo, proporciona 120 mg de sulfuro de (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo).
b) 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-Heptafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
110 mg de sulfuro de (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) se disuelven en 2,5 ml de metanol y 0,25 ml de agua, se mezclan con 100 mg de ácido oxálico y se agitan durante 2 h a 50ºC. La mezcla de reacción enfriada se mezcla con aproximadamente 5 ml de agua y se agita durante 30 min. El precipitado depositado se filtra con succión, se lava posteriormente bien y se seca en vacío. Se obtienen 86 mg de 5-{4-[5- (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 156ºC.
Ejemplo 39 5-{4-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
Una solución de 1 g de 5-[4-(2-yodo-etiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 11c) en 10 ml de metanol se calienta a reflujo a una temperatura del baño de 160ºC durante 0,5 horas junto con 1,24 ml de 2-amino-etanol. Luego se vierte sobre una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con una mezcla de acetato de etilo y metanol (4/1), se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y metanol. Se obtienen 621 mg de 5-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en forma de cristales con el punto de fusión 176-178ºC.
Materiales de partida
1-yodo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propano
1-yodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentano
1-yodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentano
N-butil-2-yodo-etanosulfinil-N-metil-acetamida
Ejemplo 40 5-{4-[5-(4-Fluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (4-fluoro-butil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo)
500 mg de tioacetato de S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) (Ejemplo 12b) se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano y 7,4 ml de metanol, y se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,2 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Después de haberse terminado la adición, se agita todavía durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadan gota a gota a la misma temperatura 0,15 ml de 1-bromo-4-fluoro-butano. Después de 90 min, la mezcla de reacción se reúne con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 344 mg de sulfuro de (4-fluoro-butil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) en forma de una espuma.
b) 5-{4-[5-(4-Fluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
336 mg de sulfuro de (4-fluoro-butil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) se disuelven en 9 ml de metanol, 10 ml de tetrahidrofurano y 0,92 ml de agua, se mezclan con 368 mg de ácido oxálico y se agitan a 50ºC. Después de 2 horas se efectúa la adición ulterior de 184 mg de ácido oxálico. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se mezcla con 25 ml de agua y se agita durante 30 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 275 mg de 5-{4-[5-(4-fluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 163ºC.
Ejemplo 41 5-{4-[5-(4-Fluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
181 mg de 5-{4-[5-(4-fluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 40b) se disuelven en 6 ml de metanol y 0,5 ml de agua, se mezclan con 81 mg de peryodato de sodio y se agitan a 50ºC durante 2 horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se extrae por agitación con 10 ml de un éter, el material sólido se filtra con succión y se seca. Se obtienen 173 mg de 5-{4-[5-(4-fluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 233ºC.
Ejemplo 42 6-Fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4,4,4-trifluoro-butilo)
500 mg de tioacetato de S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) (Ejemplo 12b) se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano y 7,4 ml de metanol y se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,2 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Después de haberse terminado la adición, se agita todavía durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadan gota a gota a la misma temperatura 325 mg de 4,4,4-trifluoro-1-yodo-butano. Después de 90 min, la mezcla de reacción se reúne con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 314 mg de sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4,4,4-trifluoro-butilo) en forma de una espuma.
b) 6-Fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
310 mg de sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4,4,4-trifluoro-butilo) se disuelven en 8 ml de metanol, 7 ml de tetrahidrofurano y 0,8 ml de agua, se mezclan con 319 mg de ácido oxálico y se agitan a 50ºC durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se mezcla con 25 ml de agua y se agita durante 30 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 243 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 168ºC.
Ejemplo 43 6-Fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
109 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol se disuelven a 0ºC en 4 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 44 mg de ácido m-cloro-perbenzoico y se agitan a 0ºC. Después de 15 min se añaden a ello de nuevo 15 mg de ácido m-cloro-perbenzoico y la mezcla de reacción se agita a 0ºC durante otros 15 min. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se vierte en una solución al 10% de tiosulfato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno y metanol conduce a 82 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 145ºC.
Ejemplo 44 5-(4-{5-[Metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-amino]-pentiloxi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Metil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-amina
914 mg de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}tetrahidropirano (Ejemplo 12a) se disuelven dentro de un tubo a presión en 5 ml de tetrahidrofurano y se incorporan por condensación a -15ºC aproximadamente 800 mg de metil-amina.
A continuación, el tubo a presión cerrado se deja reposar durante una noche a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, el recipiente se enfría a -15ºC, la metil-amina en exceso se separa por evaporación a la temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno, la tanda se vierte en una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 809 mg de metil-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-amina en forma de un producto bruto, que se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) Metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-amina
809 mg de metil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-amina se disuelven en 15 ml de N-metil-pirrolidona, se mezclan en porciones con en total 698 mg de tosilato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo y se agitan durante 3 horas a 80ºC. Después de que la tanda se hubo enfriado a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con dietil-éter, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol conduce a 1,8 g de metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-amina, que está todavía impurificada con N-metil-pirrolidona.
c) 5-(4-{5-[Metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-amino]-pentiloxi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,8 g de metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-amina, que todavía está impurificada con N-metil-pirrolidona, se disuelven en 25 ml de metanol y 2,5 ml de agua, se mezclan con 1,85 g de ácido oxálico y se agitan durante 90 min a 50ºC. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado, ésta se vierte en una solución diluida de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con dietil-éter, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se trata en una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol. Se obtienen 214 mg de 5-(4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-amino]-pentiloxi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Preparación del material de partida
Tosilato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo
6,4 g de cloruro de p-tolueno-sulfonilo se disponen previamente en 10 ml de piridina, se mezclan gota a gota a 0ºC con 5,44 g de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentan-1-ol, y después de haberse terminado la adición se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la tanda se incorpora en una solución 2 N, enfriada con hielo, de ácido clorhídrico, se extrae tres veces con dietil-éter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 8,7 g de tosilato de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo en forma de un líquido transparente.
Ejemplo 45 5-[4-(5-Benciltio-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de bencil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo)
1,5 g de tioacetato de S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) (Ejemplo 12b) se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y 22 ml de metanol y se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,6 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Después de haberse terminado la adición, se agita todavía durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadan gota a gota a la misma temperatura 0,5 ml de bromuro de bencilo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se reúne con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 1,12 g de sulfuro de bencil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) en forma de una espuma.
b) 5-[4-(5-Benciltio-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,12 g de sulfuro de bencil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) se disuelven en 27 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y 2,7 ml de agua, se mezclan con 1,16 g de ácido oxálico y se agitan a 50ºC durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se mezcla con 5 ml de agua y se agita durante 5 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 855 mg de 5-[4-(5-benciltio-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 178-186ºC.
Ejemplo 46 5-[4-(5-Bencilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
555 mg de 5-[4-(5-benciltio-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 45) se disuelven en 17 ml de metanol, 15 ml de acetato de etilo y 1 ml de agua, se mezclan con 241 mg de peryodato de sodio y se agitan, primeramente a la temperatura ambiente y posteriormente a 50ºC durante 3 horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se mezcla en una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. Mediante purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo se obtienen 469 mg de 5-[4-(5-bencilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 196ºC.
Ejemplo 47 5-{4-[5-(4-Metil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (4-metil-bencil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo)
1,5 g de tioacetato de S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) (Ejemplo 12b) se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol y se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,6 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Después de haberse terminado la adición, se agita todavía durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadan gota a gota a la misma temperatura 757 mg de bromuro de 4-metil-bencilo en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se reúne con una solución semisaturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 1,24 g de sulfuro de (4-metil-bencil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) en forma de una espuma.
b) 5-{4-[5-(4-Metil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
250 mg de sulfuro de (4-metil-bencil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) se disuelven en 6 ml de metanol, 1 ml de tetrahidrofurano y 0,6 ml de agua, se mezclan con 258 mg de ácido oxálico y se agitan a 50ºC durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se mezcla con 5 ml de agua y se agita durante 5 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 196 mg de 5-{4-[5-(4-metil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 165-169ºC.
Ejemplo 48 5-{4-[5-(4-Metil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
600 mg de 5-{4-[5-(4-metil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 47b) se disuelven en 18 ml de metanol, 15 ml de acetato de etilo y 1 ml de agua, se mezclan con 252 mg de peryodato de sodio y se agitan primeramente a la temperatura ambiente, y posteriormente a 50ºC durante 3 horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. Mediante purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo, se obtienen 248 mg de 5-{4-[5-(4-metil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Ejemplo 49 6-Fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4-trifluorometil-bencilo)
1,5 g de tioacetato de S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) (Ejemplo 12b) se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol y se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,6 ml de una solución metanólica al 30% de metilato de sodio. Después de haberse terminado la adición, se agita todavía durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadan gota a gota a la misma temperatura 977 mg de bromuro de 4- (trifluorometil)bencilo en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se reúne con una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 1,15 g de sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4-trifluoro-metil-bencilo).
b) 6-Fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,14 g de sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4-trifluorometil-bencilo) se disuelven en 27 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y 2,7 ml de agua, se mezclan con 1,16 g de ácido oxálico y se agitan durante 3 horas a 50ºC. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se mezcla con 5 ml de agua y se agita durante 5 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 933 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 147ºC.
Ejemplo 50 6-Fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
600 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 49b) se disuelven en 16 ml de metanol, 15 ml de acetato de etilo y 1 ml de agua, se mezclan con 230 mg de peryodato de sodio y se agitan primeramente a la temperatura ambiente y posteriormente a 50ºC durante 3 horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con una solución diluida de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. Mediante purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo se obtienen 494 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Ejemplo 51 6-Fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de fenil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo)
1,0 g de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano (Ejemplo 12a) se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a la temperatura ambiente con 0,34 ml de una solución acuosa al 30% de hidróxido de potasio y 0,17 ml de tiofenol. A continuación, se agita a 90ºC durante 4 horas. Para el tratamiento, se deja que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente, se diluye con dietil-éter, se lava tres veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo, proporciona 816 mg de sulfuro de fenil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) en forma de una espuma.
b) 6-Fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
816 mg de sulfuro de fenil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) se disuelven en 20 ml de metanol, 5 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua, se mezclan con 890 mg de ácido oxálico y se agitan a 50ºC durante 90 min. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se reúne con 25 ml de agua y se agita durante 30 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 670 mg de 6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 192ºC.
Ejemplos 52 y 53
6-Fenil-5-[4-(5-fenilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
y
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
109 mg de 6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 51b) se disponen previamente a 0ºC en 8 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 57 mg de ácido m-cloro-perbenzoico. Después de haber agitado durante 1,5 horas en frío, la reacción se termina por adición de una solución de tiosulfato de sodio. A continuación, la tanda se mezcla con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La cromatografía de capa fina preparativa con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 22 mg de 6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de 162ºC y 75 mg de 6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Ejemplo 54 5-{4-[5-(4-terc.-Butil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (4-terc.-butil-fenil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo)
1,5 g de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano (Ejemplo 12a) se disuelven en 7,5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a la temperatura ambiente con 0,51 ml de una solución acuosa al 30% de hidróxido de potasio y 409 mg de 4-terc.-butiltio-fenol. A continuación se agita a 90ºC durante 1 hora. Para el tratamiento, se deja que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente, se diluye con dietil-éter, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y dietil-éter proporciona 1,35 g de sulfuro de (4-terc.-butil-fenil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) en forma de una espuma.
b) 5-{4-[5-(4-terc.-Butil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,34 g de sulfuro de (4-terc.-butil-fenil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentilo) se disuelven en 30 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de agua, se mezclan con 1,33 g de ácido oxálico y se agitan durante 5 horas a 50ºC. A continuación la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se reúne con 10 ml de agua y se agita durante 15 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. La cromatografía en columna preparativa en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 946 mg de 5-{4-[5-(4-terc.-butil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 139ºC.
Ejemplos 55 y 56
5-{4-[5-(4-terc.-Butil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
y
5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
450 mg de 5-{4-[5-(4-terc.-butil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 54b) se disponen previamente a 0ºC en 30 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 206 mg de ácido m-cloro-perbenzoico. Después de haber agitado durante 1 hora en frío, la tanda se mezcla con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La cromatografía en columna preparativa en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 32 mg de 5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol y 412 mg de 5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Ejemplo 57 6-Fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol a) Sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4-trifluorometil-fenilo)
1,5 g de 2-{5-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iloxi}-tetrahidropirano (Ejemplo 12a) se disuelven en 7,5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a la temperatura ambiente con 0,51 ml de una solución acuosa al 30% de hidróxido de potasio y 438 mg de 4-(trifluorometil)-tiofenol. A continuación, se agita a 90ºC durante 1 hora. Para el tratamiento se deja que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente, se diluye con dietil-éter, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y dietil-éter proporciona 1,28 g de sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4-trifluoro-metil-fenilo).
b) 6-Fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
1,28 g de sulfuro de (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il]-fenoxi}-pentil)-(4-trifluorometil-fenilo) se disuelven en 29 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de agua, se reúnen con 1,25 g de ácido oxálico y se agitan a 50ºC durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se mezcla con 10 ml de agua y se agita durante 15 min. El precipitado depositado se filtra con succión y se seca. La recristalización a partir de acetato de etilo proporciona 890 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 189ºC.
Ejemplos 58 y 59
6-Fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
y
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
425 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 57b) se disponen previamente a 0ºC en 28 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 190 mg de ácido m-cloro-perbenzoico. Después de haber agitado durante 1 hora en frío, la tanda se mezcla con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. La cromatografía en columna preparativa en presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 71 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol con el punto de fusión de: 187ºC y 325 mg de 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.

Claims (15)

1. Benzocicloheptenos de la fórmula general I
1
en los que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido o un grupo aroiloxi C_{7}-C_{15} eventualmente sustituido, así como
SK representa una cadena lateral -A-B-Z,
realizándose que
A significa un enlace directo o un átomo de oxígeno,
B significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido,
Z significa un grupo -D-SO_{x}-E-G, un grupo amino -NR^{7}R^{8} o un sustituyente G,
en el que
D significa un enlace directo o un grupo -NR^{3}(R^{4}-), R^{3} significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, así como R^{4} significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, eventualmente sustituido, con hasta 10 átomos de carbono, pudiendo el átomo de nitrógeno estar incorporado también en un sistema anular de 4 a 7 miembros,
x significa 0, 1 ó 2,
E significa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido,
G significa un grupo alquilo parcial o totalmente fluorado, de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono, un grupo arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, un radical carbamoílo -C(O)-NR^{5}R^{6} con R^{5} y R^{6} en el significado de R^{7} y R^{8}, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R^{7} y R^{8} independientemente uno de otro significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente fluorado parcialmente, de cadena lineal o ramificada, con hasta 14 átomos de carbono, que puede estar interrumpido por uno hasta tres heteroátomos -O- y -S- y agrupaciones -NR^{9}-, en las que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3}, un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15} eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical aralquilo C_{7}-C_{20} eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8} eventualmente sustituido una vez o dos veces o un radical amino-alquilo eventualmente sustituido, un radical bifenileno o un radical de la fórmula -C(O)R^{10}, en el que R^{10} puede tener los significados precedentemente indicados para R^{7} y R^{8} respectivamente,
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado con 5 ó 6 miembros de cadena, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y eventualmente está sustituido,
y en -A-B-Z, cuando A representa un átomo de oxígeno y Z representa G, G no puede ser un átomo de hidrógeno ni un átomo de halógeno, o cuando A representa un átomo de oxígeno y Z representa un grupo amino -NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} significan en cada caso un grupo metilo o en común con el átomo de nitrógeno forman un anillo de pirrolidina, B tiene por lo menos 3 átomos de carbono,
así como estando excluido el compuesto de la fórmula general I, en el que R^{1} = R^{2} = hidrógeno, SK = -A-B-Z, A = O, B = -(CH_{2})_{2}- y Z = N(C_{2}H_{5})_{2}.
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} y/o R^{2} representan un átomo de hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que A es un átomo de oxígeno.
4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que B es una cadena de alquenileno lineal con 1 a 6 átomos de carbono.
5. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la cadena lateral SK se selecciona entre el conjunto de las siguientes cadenas laterales
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})3C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})3C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}SO_{2}(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})2-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-S- (CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})2-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-SO- (CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{2}-NH(CH_{2})OH
-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-SO(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})3CH_{3}
-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-SO_{2}(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{6}S(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})-C(O)N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}CH_{3}
-O-CH_{3}
-O-(CH_{2})_{5}-F
-O-(CH_{2})_{4}-F
-O-(CH_{2})_{3}-F
-O-(CH_{2})_{2}-F
-O-(CH_{2})_{5}-Cl
-O-(CH_{2})_{4}-Cl
-O-(CH_{2})_{3}-Cl
-O-(CH_{2})_{2}-Cl
-O-(CH_{2})_{6}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{2}C_{3}F_{7}
-O-(CH_{2})_{4}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{4}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{4}SO_{2}(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{4}S(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{4}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{6}S(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{6}SO(CH_{2})-2-piridilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-2-furilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-furilo
-O-(CH_{2})_{5}SO_{2}(CH_{2})-2-furilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-2-tienilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-tienilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{4}-F
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})_{4}-F
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})_{3}-CF_{3}
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})_{3}-CF_{3}
-O-(CH_{2})_{5}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}-C_{2}F_{5}
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-2-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-p-tolilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-p-tolilo
-O-(CH_{2})_{5}S(CH_{2})-p-CF_{3}-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}SO(CH_{2})-p-CF_{3}-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}S-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}SO-fenilo
-O-(CH_{2})_{5}S-(p-tolilo)
-O-(CH_{2})_{5}SO-(p-tolilo)
-O-(CH_{2})_{5}S-(p-CF_{3}-fenilo)
-O-(CH_{2})_{5}SO-(p-CF_{3}-fenilo)
6. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la cadena lateral SK se selecciona entre el conjunto de las siguientes cadenas laterales
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{7}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{8}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})6N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})6N(CH_{3})(CH_{2})_{7}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})6N(CH_{3})(CH_{2})_{8}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}C_{4}F_{9}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}C_{6}F_{13}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}C_{8}F_{17}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{4}F_{9}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{6}F_{13}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{6}C_{8}F_{17}
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})H
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})9H
-(CH_{2})5-1-pirrolidinilo
-(CH_{2})_{9}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{9}SO(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}
-(CH_{2})_{9}SO_{2}(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}.
7. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en los que la cadena lateral SK está seleccionada entre la fórmula parcial general
-(CH_{2})_{a}---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{x} }}
---
\delm{CH}{\delm{\para}{R ^{y} }}
--- 
\delm{CH}{\delm{\para}{R ^{z} }}
---(CH_{2})_{b}---SO_{c}---(CH_{2})_{3}---U
realizándose que
a significa 4, 5 ó 6,
b significa 0, 1 ó 2,
c significa 0, 1 ó 2,
R^{x} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
R^{y} y R^{z} significan cada uno un átomo de hidrógeno o
R^{x} y R^{y} significan en común un grupo alquileno -(CH_{2})d- con d = 2, 3, 4 ó 5
y R^{z} significa un átomo de hidrógeno o
R^{x} y R^{z} significan en común un grupo alquileno -(CH_{2})e- con e = 2, 3 ó 4
y R^{y} significa un átomo de hidrógeno, y
U es un radical etilo sin sustituir o fluorado desde una vez hasta cinco veces o
el sustituyente terminal -(CH_{2})3-U en la cadena lateral está reemplazado por un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, que está unido directamente o a través de un grupo mono-, di- o tri-metileno al átomo de azufre.
8. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 7, en los que SK es la cadena lateral
-(CH_{2})_{5}N(CH_{3})(CH_{2})_{3}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5}.
9. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 7, en los que SK es la cadena lateral
(CH_{2})_{5}N(R^{x})(CHR^{y})CH_{2}S(CH_{2})_{3}C_{2}F_{5} con R^{x}+R^{y} = -(CH_{2})_{3-}.
10. Compuestos de la fórmula general I, concretamente
sulfuro de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
sulfóxido de (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-amina
tioacetato de S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentilo}
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-propil]-amino}-etoxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentiltio}-acetamida
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-pentanosulfinil}-acetamida
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfinil]-N-metil-acetamida
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-etil}-metil-amino)-etanosulfonil]-N-metil-acetamida
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexanosulfinil}-N-metil-acetamida
N-butil-2-{6-[4-(2-hidroxi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-5-il)-fenoxi]-hexiltio}-N-metil-acetamida
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-butiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-hexiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-fluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-fluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butiltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butanosulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-(4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-amino]-pentiloxi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(5-benciltio-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-[4-(5-bencilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-metil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-metil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-benciltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-bencilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfinil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloxi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-terc.-butil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-terc.-butil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-feniltio)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfinil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluorometil-fenilsulfonil)-pentiloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
11. Medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 así como un vehículo farmacéuticamente compatible.
12. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos.
13. Utilización de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con uno o varios agentes estrógenos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos ginecológicos.
14. Utilización de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con uno o varios agentes estrógenos puros para la preparación de medicamentos destinados a la terapia por reemplazo de hormonas.
15. Utilización de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con uno o varios agentes estrógenos puros para la preparación de medicamentos destinados al control de la fertilidad femenina.
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