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KR100627532B1 - Ｈｉｖ 역전사효소 억제제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

Ｈｉｖ 역전사효소 억제제로서의 피라졸 유도체 Download PDF

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KR100627532B1
KR100627532B1 KR1020037015833A KR20037015833A KR100627532B1 KR 100627532 B1 KR100627532 B1 KR 100627532B1 KR 1020037015833 A KR1020037015833 A KR 1020037015833A KR 20037015833 A KR20037015833 A KR 20037015833A KR 100627532 B1 KR100627532 B1 KR 100627532B1
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파라트마틴존
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 이의 약제에서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 바이러스 복제와 관련된 인간 면역결핍 바이러스 역전사효소의 억제제이다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 HIV 매개 과정의 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물(식에서, R1, R2, R3 및 A는 명세서에서 정의된 바와 같다), 이의 에테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있다.

Description

ＨＩＶ 역전사효소 억제제로서의 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물, 및 이의 약제에서의 용도, 특히 바이러스성 질환 치료에서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 화합물은 바이러스 복제와 관련된 인간 면역결핍 바이러스 역전사효소의 억제제이다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다.
후천성 면역결핍증(AIDS)은 독특한 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 또는 2형(HIV-2)에 의한 감염의 최종 결과이다. 바이러스 생활주기에서의 몇몇 임계점은 치료학적 조정을 위한 가능한 표적으로서 확인되어 왔다. 이들 임계점 중 하나인 바이러스성 RNA로부터 바이러스성 DNA로의 전사(역전사효소(RT)에 의해 조절됨)의 억제는, AIDS를 치료하는데 사용되는 다수의 현행 치료법을 제공하여 왔다. 역전사효소의 억제는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)에 의한 최초 형태의 HIV 감염 치료를 제공하였다. 그 이후로 몇가지 억제 제가 나와서 대략적으로 2가지 부류, 즉 뉴클레오시드 유사체 및 비뉴클레오시드를 구성하여 왔다. 후자의 예로서는 특정한 벤족사지논, 예를 들면 에파비렌즈(efavirenz)가 HIV RT의 억제에 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 현재의 RT 억제제에 내성인 바이러스 균주의 개발은 불변의 과제이다. 따라서, 내성 균주에 효과적인 화합물의 개발은 중요한 목표가 된다.
피라졸 유도체는 그의 여러 가지 용도(예를 들면, 농약 또는 스트레스 관련 병의 치료)에 관해 문헌에 기재되어 왔다.
EP 0 627 423에는 피라졸 유도체 및 이의 농원예용 살균제로서의 용도가 기재되어 있다.
미국 특허 제 6,005,109 호에는 피라졸 유도체 및 이의 스트레스 관련 병 치료에서의 용도가 기재되어 있다.
미국 특허 5,786,302 호에는 피라졸 유도체 및 이의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 바이러스성 복제와 관련된 인간 면역결핍 바이러스 역전사효소(HIV RT)의 강력한 억제제이고, 따라서 항바이러스약으로서 잠재적 효능을 나타내는 피라졸 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 에테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 달성될 수 있다:
Figure 112003046198768-pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3은 하이드록시, 아미노, 아지도, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알킬-설포닐-아미노 또는 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NR'''', O 또는 단일결합이고, 이 때 R''''은 수소 또는 C1-4 알킬이며; Z는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고;
A는 알킬, 치환된 알킬, 아릴-메틸, 치환된 아릴-메틸, 아릴-메톡시-메틸, 치환된 아릴-메톡시-메틸, 헤테로사이클릴-메틸, 치환된 헤테로사이클릴-메틸, 헤테로사이클릴-메톡시-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메톡시-메틸이다.
본원에서 사용되는, 탄소원자 수에 의해 특정되지 않은 경우의 "알킬"이란 용어는 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 다양한 이성질체를 의미한다. "C1-12 알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. "C1-7 알킬"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. "C1-4 알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다.
알킬기에 적합한 치환기는 1 내지 6개의 불소 치환기 또는 1 내지 3개의 하이드록시 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 치환기 또는 1 또는 2개의 하이드록시 치환기, 가장 바람직하게는 3개의 불소 치환기 또는 1개의 하이드록시 치환기이다. 1개보다 많은 치환기가 알킬기에 부착되는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1에서의 알킬은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. 보다 바람직하게는, R1에서의 알킬기는 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R1에서의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. R1에서의 가장 바람직한 알킬은 이소프로필이다.
R1에 대한 치환된 알킬은 바람직하게는 1 내지 6개의 불소 치환기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
치환기 A에 대한 알킬은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. A에서의 보다 바람직한 알킬기는 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. A에서의 가장 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
치환기 A에 대한 치환된 알킬은 바람직하게는 1 내지 3개의 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이고, 가장 바람직하게는 하이드록시-메틸기이다.
본원에서 사용되는 "하이드록시-C1-4 알킬"이란 용어는 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬, 바람직하게는 C1-2 알킬을 의미한다. 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸 또는 4-하이드록시부틸이 있다.
치환기 R3에 대해 본원에서 사용되는 "C1-4 알킬-설포닐-아미노"란 용어는 예를 들면 메탄설폰아미드, 에탄설폰아미드, 프로판설폰아미드 또는 부탄설폰아미드를 의미한다. C1-4 알킬-설포닐-아미노의 NH 작용기도 또한 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 알킬화될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알콕시"란 용어는 "알킬" 부분이 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시 또는 t-부틸옥시를 의미한다. 본 발명 내의 보다 바람직한 알콕시기는 메톡시 또는 에톡시이다.
본원에서 사용되는 화학식 "-X-C(=O)-Z"는 X가 NR'''', O 또는 단일결합(여기서, R''''은 수소 또는 C1-4 알킬임)이고, Z가 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NR''R'''(여기서, R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)인 화학 기를 의미한다. 바람직하게는, 본원에서 사용되는 화학식 "-X-C(=O)-Z"는 X가 NR'''' 또는 O(여기서, R''''은 수소 또는 C1-4 알킬임)이고, Z가 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NR''R'''(여기서, R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)인 화학 기를 의미한다. 보다 바람직하게는, 본원에서 사용되는 화학식 "-X-C(=O)-Z"는 X가 NR'''' 또는 O(여기서, R''''은 수소 또는 C1-4 알킬임)이고, Z가 NR''R'''(여기서, R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)인 화학 기를 의미한다. 가장 바람직하게는, 본원에서 사용되는 화학식 "-X-C(=O)-Z"는 X가 O이고, Z가 NR''R'''(여기서, R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)인 화학 기를 의미한다. 화학식 "-X-C(=O)-Z"의 화학 기의 예는 아미노-카보닐-옥시, 메틸-아미노-카보닐-옥시, 디-메틸-아미노-카보닐-옥시, 아미노-카보닐- 아미노, 메틸-아미노-카보닐-아미노, 디-메틸-아미노-카보닐-아미노, 아미노-카보닐-(메틸)-아미노, 메틸-아미노-카보닐-(메틸)-아미노, 디-메틸-아미노-카보닐-(메틸)-아미노, 메톡시-카보닐-아미노, 메톡시-카보닐-(메틸)-아미노, 에톡시-카보닐-아미노 또는 에톡시-카보닐-(메틸)-아미노이다.
본원에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸을 의미하고, 이들 둘다는 선택적으로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 일환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로고리 또는 탄소고리, 예를 들면 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸에 선택적으로 벤조-축합된다. 바람직하게는, 본원에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 선택적으로 치환된 페닐기를 의미한다.
아릴(바람직하게는 페닐)에 적합한 치환기는 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로부터 선택될 수 있고, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 하이드록시, C1-4 알콕시, CONH2 및 NRR'(여기서, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(=O)CH 3임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬을 의미한다.
1개보다 많은 치환기가 아릴기에 부착되는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R2에서의 아릴은 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸(바람직하게는 페닐)이고, 이 때 적합한 치환기는 C1-4 알킬(바람직하게는 C1-2 알킬), 치환된 C1-4 알킬( 바람직하게는 치환된 C1-2 알킬), C1-4 알콕시(바람직하게는 C1-2 알콕시), C1-4 알킬티오(바람직하게는 C1-2 알킬티오), 불소, 염소, 브롬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로부터 선택되며, 여기서 치환된 C1-4 알킬(바람직하게는 치환된 C1-2 알킬)은 하이드록시, C1-4 알콕시(바람직하게는 C1-2 알콕시), CONH2 및 NRR'(여기서, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬(바람직하게는 C1-2 알킬) 또는 -C(=O)CH3 임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기(바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 1개의 치환기)로 치환된 C1-4 알킬(바람직하게는 C1-2 알킬)을 의미한다. 1개보다 많은 치환기가 아릴기에 부착되는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 페닐기에 바람직한 치환기는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 불소, 염소, 브롬 및 시아노(보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 시아노)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기(보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기)이다. 페닐기에 가장 바람직한 치환기는 염소 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기(보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기)이다. 치환된 아릴기의 예는 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디메 톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,6-디메톡시-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,6-디브로모페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 2,3-디-시아노-페닐, 2,4-디-시아노-페닐, 2,5-디-시아노-페닐, 2,6-디-시아노-페닐, 3,4-디-시아노-페닐, 3,5-디-시아노-페닐, 3,6-디-시아노-페닐, 2-(하이드록시메틸)페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸-페닐, 3-클로로-5-브로모-페닐, 3-클로로-5-프로필-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 3-클로로-5-에틸-페닐, 3-클로로-5-(하이드록시메틸)-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-5-(1,2-프로판디올)-페닐 또는 2-나프틸이다. R2에서의 아릴에 바람직한 예는 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐 또는 2,4,5-트리클로로페닐이다. R2에서의 아릴에 보다 바람직한 예는 3,5-디클로로페닐이다.
치환기 A에 대한 아릴-메틸에서의 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐이다.
치환기 A에 대한 치환된 아릴-메틸에서의 치환된 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 적합한 치환기는 C1-4 알콕시(바람직하게는 C1-2 알콕시), 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로부터 선택된다. 1개보다 많은 치환기가 아릴기에 부착되는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환된 아릴-메틸에서의 치환된 아릴의 예는 바람직하게는 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,6-디메톡시-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 또는 3,6-디플루오로페닐이다.
치환기 A에 대한 아릴-메톡시-메틸에서의 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐이다.
치환기 A에 대한 치환된 아릴-메톡시-메틸에서의 치환된 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 적합한 치환기는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C 1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 아미노, 머캅토, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로부터 선택된다. 1개보다 많은 치환기가 아릴기에 부착되는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환된 아릴-메톡시-메틸에서의 치환된 아릴의 예는 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,6-디메톡시-페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 또는 3,6-디플루오로페닐이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 일환식 또는 이환식 헤테로고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴의 예는 2-푸릴, 3-푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 2-티에닐, 3-티에닐, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-5-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-4-일, 피롤리딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-6-일이다.
헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 C1-4 알킬(바람직하게는 C1-2 알킬), C1-4 알콕시(바람직하게는 C1-2 알콕시), C1-4 알킬티오(바람직하게는 C1-2 알킬티오), C1-4 알킬아미노(바람직하게는 C1-2 알킬아미노), 하이드록시, 시아노, 아미노, 머캅토, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우), 바람직하게는 1 또는 2개로부터 선택될 수 있다.
1개보다 많은 치환기가 아릴기에 부착되는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기 A에 대한 헤테로사이클릴-메틸 또는 헤테로사이클릴-메톡시-메틸에서의 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 1-푸릴, 2-푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 1-티오페닐, 2-티오페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 보다 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-6-일이다. 헤테로사이클릴-메틸 또는 헤테로사이클릴-메톡시-메틸에서의 바람직한 헤테로사이클릴은 피리딜이고, 가장 바람직한 것은 4-피리딜이다.
치환기 A에 대한 치환된 헤테로사이클릴-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메톡시-메틸에서의 치환된 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다. 헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 C1-4 알킬(바람직하게는 C1-2 알킬), C1-4 알콕시(바람직하게는 C1-2 알콕시), C1-4 알킬티오(바람직하게는 C1-2 알킬티오), C1-4 알킬아미노(바람직 하게는 C1-2 알킬아미노), 하이드록시, 시아노, 아미노, 머캅토, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 1개의 치환기로부터 선택된다. 헤테로사이클릴에 바람직한 치환기는 C1-4 알킬, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 1개의 치환기로부터 선택된다. 헤테로사이클릴에 보다 바람직한 치환기는 C1-4 알킬 및 브롬으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 1개의 치환기로부터 선택된다. 치환된 헤테로사이클릴의 예는 2-메틸-피리딜, 3-메틸-피리딜, 4-메틸-피리딜, 2,3-디메틸피리딜, 2,4-디메틸피리딜, 2,5-디메틸피리딜, 2,6-디메틸피리딜, 3,4-디메틸피리딜, 3,5-디메틸피리딜, 3,6-디메틸피리딜, 2-메톡시-피리딜, 3-메톡시-피리딜, 4-메톡시-피리딜, 2,3-디메톡시-피리딜, 2,4-디메톡시-피리딜, 2,5-디메톡시-피리딜, 2,6-디메톡시-피리딜, 3,4-디메톡시-피리딜, 3,5-디메톡시-피리딜, 3,6-디메톡시-피리딜, 2-플루오로-피리딜, 3-플루오로-피리딜, 4-플루오로-피리딜, 2,3-디플루오로-피리딜, 2,4-디플루오로-피리딜, 2,5-디플루오로-피리딜, 2,6-디플루오로-피리딜, 3,4-디플루오로-피리딜, 3,5-디플루오로-피리딜, 3,6-디플루오로-피리딜, 2-클로로-피리딜, 3-클로로-피리딜, 4-클로로-피리딜, 2,3-디클로로-피리딜, 2,4-디클로로-피리딜, 2,5-디클로로-피리딜, 2,6-디클로로-피리딜, 3,4-디클로로-피리딜, 3,5-디클로로-피리딜, 3,6-디클로로-피리딜, 2-브로모-피리딜, 3-브로모-피리딜, 4-브로모-피리딜, 2,3-디브로모-피리딜, 2,4-디브로모-피리딜, 2,5-디브로모-피리딜, 2,6-디브로모-피리딜, 3,4-디브로모-피리딜, 3,5-디브로모-피리딜, 3,6-디브로모-피리딜, 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-일, 2-브로모-5-메틸-피리미딘-4-일, 5-브로모-6-메틸-피리미딘-4-일, 6-브로모-2-메틸-피리미딘-4-일, 6-브로모-5-메틸-피리미딘-4-일, 5-브로모-피리미딘-4-일, 5-메틸-피리미딘-4-일, 2-브로모-피리미딘-4-일, 2-메틸-피리미딘-4-일, 6-브로모-피리미딘-4-일 또는 6-메틸-피리미딘-4-일이다. "치환된 헤테로사이클릴"에 대해 언급된 모든 예에서, 치환기는 임의의 화학적으로 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들면, 메틸피리딜은 메틸 치환기가 2-피리딜의 3, 4, 5 또는 6 위치, 3-피리딜의 2, 4, 5 또는 6 위치, 또는 4-피리딜의 2, 3, 5 또는 6 위치에 부착될 수 있음을 의미한다.
측쇄에 존재하는 임의의 작용(즉, 반응)기는 보호될 수 있고, 보호기는 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]에 기재된 바와 같은 그 자체 공지된 기이다. 예를 들면, 아미노기는 t-부톡시카보닐(BOC) 또는 벤질옥시카보닐(Z)로 보호될 수 있다.
산성인 화학식 I의 화합물은 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물(예를 들면, 수산화칼슘, 수산화바륨 및 수산화마그네슘) 등과 같은 염기, 및 N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 같은 유기 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 등과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 형성 및 단리는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은
R1이 C1-12 알킬, 또는 1 내지 6개의 불소로 치환된 C1-12 알킬이고,
바람직하게는 R1이 C1-12 알킬이고,
보다 바람직하게는 R1이 C1-7 알킬이고,
가장 바람직하게는 R1이 C1-4 알킬이고;
R2가 아릴, 또는 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴이고, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 하이드록시, C1-4 알콕시, CONH2 및 NRR'(여기서, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(=O)CH3임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬을 의미하며,
바람직하게는 R2가 페닐, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고,
보다 바람직하게는 R2가 불소, 염소, 브롬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고,
가장 바람직하게는 R2가 불소, 염소, 브롬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R3이 하이드록시, 아미노, 아지도, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알킬-설포닐-아미노 또는 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NR'''', O 또는 단일결합이고, 이 때 R''''은 수소 또는 C1-4 알킬이며; Z는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고,
바람직하게는 R3이 하이드록시, 아미노, 아지도, C1-4 알킬-설포닐-아미노 또는 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NR'''' 또는 O이고, 이 때 R''''은 수소 또는 C1-4 알킬이며; Z는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고,
보다 바람직하게는 R3이 하이드록시 또는 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NR'''' 또는 O이고, 이 때 R''''은 수소 또는 C1-4 알킬이며; Z는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고,
가장 바람직하게는 R3이 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NR'''' 또는 O이고, 이 때 R''''은 수소 또는 C1-4 알킬이며; Z는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고;
A가 C1-12 알킬, 하이드록시-메틸, 아릴-메틸, 치환된 아릴-메틸, 아릴-메톡시-메틸, 치환된 아릴-메톡시-메틸, 헤테로사이클릴-메틸, 치환된 헤테로사이클릴-메틸, 헤테로사이클릴-메톡시-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메톡시-메틸이고, 여기서 치환된 아릴-메틸은 C1-4 알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴을 의미하고, 치환된 아릴-메톡시-메틸은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 아미노, 머캅토, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴을 의미하며, 치환된 헤테로사이클릴-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메톡시-메틸은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 아미노, 머캅토, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 의미하고,
바람직하게는 A가 헤테로사이클릴-메틸, 치환된 헤테로사이클릴-메틸 또는 헤테로 사이클릴-메톡시-메틸이고, 여기서 치환된 헤테로사이클릴-메틸은 C1-4 알킬, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 의미하고,
보다 바람직하게는 A가 헤테로사이클릴-메틸, 치환된 헤테로사이클릴-메틸 또는 헤테로사이클릴-메톡시-메틸이고, 여기서 치환된 헤테로사이클릴-메틸은 C1-4 알킬 및 브롬으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 의미하고,
가장 바람직하게는 A가 헤테로사이클릴-메틸인
신규한 화학식 I의 화합물, 이의 에테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은
R1이 이소-프로필이고;
R2가 염소 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R3이 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 O이고, Z는 NR''R'''이며, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고;
A가 피리딜-메틸인
신규한 화학식 I의 화합물, 이의 에테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 구체적인 실시태양은 하기 표 1에 열거된 화학식 I의 화합물, 이의 에테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112003046198768-pct00002
Figure 112003046198768-pct00003
Figure 112003046198768-pct00004
Figure 112003046198768-pct00005
인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 유용한 활성은 하기 분석 방법에 의해 입증될 수 있다.
HIV-1 역전사효소 분석: 억제제의 IC 50 측정
HIV-1 역전사효소(RT) 분석은 정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 주형-프라이머를 50㎕의 총 부피로 사용하여 96웰 밀리포어 필터매트(Millipore filtermat) NOB50 플레이트에서 수행하였다. 분석 성분은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.1μCi [3H] dTTP, 2.5㎍/㎖의 올리고(dT)16에 사전어닐링된 5㎍/㎖의 폴리(rA) 및 최종 농도 10% DMSO의 일정 범위의 억제제 농축물이었다. 5nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리한 후, 50㎕의 빙냉 20% TCA를 첨가하여 반응을 중지시키고, 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 플레이트에 진공을 적용하고 10% TCA 200㎕(2회) 및 70% 에탄올 200㎕(2회)로 순차적으로 세척하여 침전물을 수집하였다. 최종적으로, 플레이트를 건조시키고, 웰당 15㎕의 신틸레이션액을 첨가한 후 월랙 마이크로베타(Wallac Microbeta) 1450에서 방사능을 계수하였다. % 억제 대 log10 억제제 농도를 플롯팅하여 IC50을 계산하였다.
항바이러스 분석 방법
항-HIV 항바이러스 활성은 파우웰스(Pauwels) 등{문헌[Pauwels et al., 1988, J Virol Methods 20:309-321]}의 방법을 적용하여 평가하였다. 이 방법은 감염에 의해 매개되는 세포사멸로부터 HIV에 감염된 T 림프아구 세포(MT4 세포)를 보호하는 화합물의 능력에 기초한다. 분석의 종점은, 배양물의 세포 생존율이 50% 보존된 화합물의 농도('50% 억제 농도', IC50)로서 계산되었다. 배양물의 세포 생존율은 가용성의 황색 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 흡수시키고 이를 자주색의 불용성 포르마잔 염으로 환원시킴으로써 측정하였다. 가용화 후, 분광광도법을 사용하여 포르마잔 생성물의 양을 측정하였다.
MT4 세포는, 대수상(logarithmic-phase) 성장을 하고 200 내지 500㎕의 총 부피에서 총 2×106개의 세포가 세포 1개당 다수의 0.0001 감염 단위 바이러스로 HIV의 HXB2 균주에 감염되도록 제조되었다. 상기 세포를 37℃에서 1시간 동안 바이러스와 함께 항온처리한 후, 바이러스를 제거하였다. 이어서, 세포를 0.01M 인 산염 완충 염수(pH 7.2)로 세척한 후, 배지에 재현탁시켜 시험 화합물의 일련의 희석물과 함께 항온처리 배양하였다. 사용된 배지는 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10% 우태아 혈청(GM10)으로 보충된, 페놀 레드 무함유 RPMI 1640이었다.
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 2mM 용액으로서 제조하였다. 이어서, GM10 중의 일련의 2배 희석물 4개를 반복하여 제조하고, 50㎕를 625 내지 1.22의 최종 nM 농도 범위에 걸쳐 96웰 플레이트에 담았다. 이어서, 50㎕의 GM10 및 3.5×104개의 감염 세포를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 함유하지 않는 대조군 배양물(바탕값), 미감염 세포를 함유하는 대조군 배양물(생존율 100%; 4개) 및 화합물을 함유하지 않으면서 감염 세포를 함유하는 대조군 배양물(전 바이러스 매개 세포사멸; 4개)도 또한 제조하였다. 이어서, 상기 배양물들을 5일 동안 대기 중에서 5% CO2의 습윤 분위기하에 37℃에서 항온처리하였다.
MTT 5mg/㎖의 새로운 용액을 0.01M 인산염 완충 염수(pH 7.2)로 제조하고, 20㎕를 각각의 배양물에 첨가하였다. 배양물을 2시간 동안 상기와 같이 추가로 항온처리하였다. 이어서, 산성화된 이소프로판올 중의 트리톤(Triton) X-100(이소프로판올 중의 진한 HCl의 1:250 혼합물 중 10% v/v 트리톤 X-100) 170㎕를 상하로 피펫팅함으로써 배양물을 혼합하였다. 더 혼합하여 포르마잔 침적물이 충분히 가용화되었을 때, 배양물의 흡광도(OD)를 540nm 및 690nm의 파장에서 측정하였다(690nm에서의 판독값을 웰간 인공산물에 대한 바탕값으로서 사용하였다). 처리된 배양물 각각에 대한 % 보호는 하기 수학식 1로부터 계산할 수 있다:
[수학식 1]
Figure 112003046198768-pct00006
본 분석에서, 화학식 I의 화합물은 IC50 활성이 약 0.5 내지 약 5000nM의 범위이고, 바람직한 화합물은 약 0.5 내지 약 750nM의 범위이며, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 300nM, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 50nM의 범위이다.
Figure 112003046198768-pct00007
Figure 112003046198768-pct00008
화학식 I의 화합물, 이의 에테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법뿐만 아니라 이들 방법에 의해 제조된 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112003046198768-pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 화학식 I에서 기재된 바와 같고,
A는 화학식 I에서 기재된 바와 같은 아릴-메틸, 치환된 아릴-메틸, 아릴-메톡시-메틸, 치환된 아릴-메톡시-메틸, 헤테로사이클릴-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메틸기이고,
R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
반응식 1에서, 단계 1은 화학식 II의 하이드라진 유도체를 화학식 III의 화합물(알드리치(Aldrich) 또는 플루카(Fluka)로부터 시판중임)과 반응시켜 화학식 IV의 피라졸 유도체를 수득함으로써 수행된다. 이 반응은 편리하게는 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄) 또는 탄화수소(예를 들면, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 또는 p-크실렌), 바람직하게는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 카복실산, 예를 들면 아세트산의 존재하에 수행된다. 또한, 상기 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도, 바람직하게는 약 50 내지 약 150℃의 반응 온도에서 수행된다.
반응식 1의 단계 2에서는 화학식 IV의 피라졸 유도체의 5-하이드록시 위치를 적합한 약제로 염소화 및 포르밀화한다. 적합한 약제로는 예를 들면 화학식 V의 5-클로로-4-포르밀피라졸 유도체를 수득하기 위해 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드와 조합된 (COCl)2, SOCl2 또는 POCl3가 있다. 이 반응은 편리하게는 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기와 같은 불활성 분위기하에 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 50 내지 약 120℃의 반응 온도, 보다 바람직하게는 약 90 내지 약 110℃의 반응 온도에서 POCl3 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 수행된다.
반응식 1의 단계 3에서는 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 티올 유도체(이 약제는 시판중이거나, 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 합성될 수 있음)와 반응시켜 화학식 VII의 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 n-BuLi, 수소화나트륨, 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 수행된다. 또한, 상기 반응은 편리하게는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도, 바람직하게는 약 10 내지 약 180℃의 반응 온도, 보다 바람직하게는 70 내지 130℃의 반응 온도(반응 혼합물의 온도임)에서 질소 또는 아르곤 분위기와 같은 불활성 분위기하에 수행된다. 상기 반응에 적당한 용매는 THF 또는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 바람직하게는 DMF이다.
화학식 VI의 티올 유도체는 또한 예를 들면 하기 방법으로 유도체화할 수 있다. 즉, 시판중인 화학식 VI의 브로모-치환된 티올 유도체를 당해 기술분야에서, 예컨대 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 대응하는 시아노-치환된 티올 유도체로 전환시킨다.
반응식 1의 단계 4에서는 화학식 VII의 피라졸을 그리냐르(Grignard) 시약인 화학식 VIII의 R4MgHal(여기서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소임)(시판중이거나, 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley and Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 합성됨)에 의해 유도체화하여 화학식 IX의 대응하는 치환된 하이드록시-메틸-피라졸 유도체를 수득한다. 이 유도체화 반응은 편리하게는 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도, 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 반응 온도, 보다 바람직하게는 실온에서 불활성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 디글라임 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 일반적으로, 상기 유도체화 반응은 또한 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 기재된 바와 같이 수행될 수도 있다.
반응식 1의 단계 5에서는 화학식 IX의 화합물의 치환된 하이드록시-메틸기를 대응하는 메틸렌기로 환원시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다. 이 반응은 편리하게는 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 무기산 또는 SnCl4와 같은 루이스산에 용해된 트리알킬실란, 예를 들면 트리메틸실란, 트리에틸실란 또는 트리프로필실란, 바람직하게는 트리에틸실란의 존재하에 수행된다(문헌[D.L. Comins et al., Tet. Lett., 1986, 27, 1869]에 기재됨). 또한, 상기 반응은 0 내지 80℃의 반응 온도, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 수행된다.
상기 환원 반응은 또한 EP 0 627 423에 기재된 바와 같이 P2I4의 존재하에 수행될 수도 있다.
화학식 IX의 화합물의 치환된 하이드록시-메틸기의 환원 반응은 또한 NaI, (CH3)3SiCl 및 HBr의 존재하에 수행되거나, 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 기재된 바와 같이 수행될 수도 있다. 하이드록시기가 메실레이트 또는 설포네이트, 바람직하게는 메실레이트와 같은 이탈기로 전환되는 경우, 반응은 Zn 및 아세트산의 존재하에 수행될 수 있다(문헌[J.E. Lynch et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9223-9228]에 기재됨).
반응식 1의 단계 6에서는 화학식 X의 화합물의 카복실산 에스테르기를 하이드록시-메틸기로 환원시켜 화학식 Ia의 대응하는 화합물을 수득한다. 이 반응은 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 불활성 용매, 예를 들면 무수 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산과 같은 에테르 중에서 화학식 X의 화합물을 질소 분위기하에 환원제, 예를 들면 LiAlH4, LiBH4, BH3 *S(CH3)2 , 이소-Bu2AlH 또는 비트라이드(Vitride, 등록상표)로 처리함으로써 수행된다.
반응식 1의 단계 7에서는 화학식 Ia의 피라졸 유도체의 하이드록시-메틸 작용기를, 예를 들면 화학식 XI의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 사용하여 화학식 Ib의 1급 카바메이트로 유도체화한다. 화학식 Ia의 피라졸 유도체를 편리하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고, 화학식 XI의 트리클로로아세틸 이소시아네이트 시약을 -10 내지 5℃의 반응 온도에서 첨가한다. 후처리는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 사용에 이어서 표준 절차를 사용한 정제를 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 기타 방법, 예를 들면 클로로설포닐 이소시아네이트 또는 트리메틸실릴 이소시아네이트로도 이러한 변형을 수행할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물의 아미노 작용기를 또한 모노 또는 디알킬화하여 대응하는 C1-4 알킬 치환된 아미노 작용기를 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
반응식 1의 단계 8에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 표준 절차로, 예를 들면 아지드화나트륨 또는 아지드화 디페닐포스포릴을 사용하여 화학식 Ia의 피라졸 유도체의 하이드록시-메틸 작용기를 화학식 Ic의 대응하는 아지도로 유도체화한다.
반응식 1의 단계 9에서는 화학식 Ic의 화합물을 화학식 Id의 대응하는 1급 아민으로 환원시킨다. 화학식 Id의 1급 아민으로의 환원 반응은 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중의 탄소상 10% 팔라듐과 같은 표준 촉매를 사용한 수소화에 의해, 또는 트리알킬 또는 아릴 포스핀(예를 들면, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀 또는 트리페닐포스핀)을 사용한 수소화에 의해 수행된다.
반응식 1의 단계 10, 11 및 12에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 Id의 화합물의 1급 아민 작용기를 아실화하거나 설포닐화하거나 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 Ie, If 및 Ig의 대응하는 화합물을 수득한다. 이들 반응은 시약들의 많은 조합이 존재하는 표준 반응이다. 아실화(단계 10)는 실온에서 용매로서 아민(예를 들면, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민) 및 디클로로메탄의 존재하에, 예를 들면 C1-4 알킬 클로로포르메이트(예를 들면, 메틸 클로로포르메이트)와 함께, 산 클로라이드 또는 기타 활성화된 카보닐 화합물, 예를 들면 활성화된 카복실산을 통해 달성될 수도 있다. 설포닐화 반응(단계 11)은 실온에서 용매로서 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린 또는 N-에틸 모르폴린 및 디클로로메탄을 사용하여 설포닐 클로라이드(예를 들면, 메틸 설포닐 클로라이드와 같은 C1-4 알킬 설포닐 클로라이드)를 통해 수행된다. 이소시아네이트와의 반응(단계 12)은 화학식 Id의 화합물을 단계 7에 대해 기재된 바와 같이 화 학식 XI의 트리클로로아세틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행하여 화학식 Ig의 화합물을 수득한다. 화학식 Ig의 화합물의 아미노 작용기를 또한 모노 또는 디알킬화하여 대응하는 C1-4 알킬 치환된 아미노 작용기를 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
단계 10, 11 및 12에 따른 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행될 수 있다.
화학식 Ie, If 또는 Ig의 화합물의 NH 작용기는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 알킬화할 수 있다. 이 알킬화 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
Figure 112005075326653-pct00010
상기 식에서,
R1 및 R2는 화학식 I에서 기재된 바와 같고,
A는 화학식 I에서 기재된 바와 같은 아릴-메틸, 치환된 아릴-메틸, 아릴-메톡시-메틸, 치환된 아릴-메톡시-메틸, 헤테로사이클릴-메톡시-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메톡시-메틸기이다.
반응식 2에서, 단계 1은 화학식 VII의 알데하이드를 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 XII의 대응하는 하이드록시-메틸 유도체를 수득함으로써 수행된다. 이 반응에 편리하게 사용되는 환원제는 바람직하게는 수소화붕소나트륨 또는 기타 환원제, 예를 들면 수소화붕소리튬, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 촉매상의 수소, 또는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley and Sons]에 기재된 공지된 방법에 따라 적용되는 당해 기술분야에 공지된 환원제이다. 상기 환원 반응은 편리하게는 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 사이클로헥산올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 또는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산 또는 디글라임, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들면 메탄올과 테트라하이드로푸란 또는 에탄올과 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 상기 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다. 상기 환원 반응은 또한 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 기재된 바와 같이 수행될 수도 있다.
반응식 2의 단계 2에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따른 표준 절차에 따라 화학식 XII의 화합물의 하이드록시-메틸 작용기를 화학식 XIII의 대응하는 브로모-메틸 유도체로 전환시킨다. 화학식 XIII의 브로마이드 유도체의 가능한 제조 방법은 실온에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재하에 테트라브로모메탄을 사용하는 방법이다.
반응식 2의 단계 3에서는 화학식 XIII의 브로마이드를 화학식 XIV의 헤테로 사이클릴-메탄올 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 대응하는 피라졸 유도체를 수득한단. 이 반응은 편리하게는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley and Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다. 상기 반응은 예를 들면 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도, 바람직하게는 실온에서 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적당한 유기 용매 또는 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 THF 중에서 수소화나트륨, 수소화리튬, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다.
반응식 2의 단계 4에서는 화학식 XV의 화합물의 카복실산 에틸 작용기를 적당한 환원제에 의해 환원시켜 화학식 Ih의 대응하는 하이드록시-메틸 유도체를 수득한다. 이 반응은 편리하게는 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 에테르, 예를 들면 무수 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 환원제, 예를 들면 LiAlH4, LiBH4, BH3 *S(CH3)2, 이소-Bu 2AlH 또는 비트라이드(등록상표)를 사용하여 질소 분위기하에 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 THF와 같은 에테르 중에서 LiAlH4를 사용하여 수행된다. 계속해서, 염화암모늄의 용액을 첨가하여 화학식 Ih의 화합물을 수득한다. 반응 후, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 후처리하는데, 예를 들면 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조 시키고, 최종적으로 유기 용매를 증발시킨다.
반응식 2의 단계 5에서는 화학식 Ih의 하이드록시-메틸 유도체를 화학식 Ii의 1급 카바메이트로 유도체화한다. 이 반응은 반응식 1(단계 7)에 대해 기재된 바와 같이 화학식 XI의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 사용하여 수행된다.
화학식 Ih의 화합물의 하이드록시 작용기를 또한 아실화하여 m이 0이고 X가 O이고 Z가 C1-4 알킬인 화학식 I의 대응하는 화합물을 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 Ih의 화합물의 하이드록시 작용기를 또한 변형시켜 m이 0이고 X가 O이고 Z가 C1-4 알콕시인 화학식 I의 대응하는 화합물을 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다. 화학식 Ii의 화합물의 아미노 작용기를 또한 모노 또는 디알킬화하여 대응하는 C1-4 알킬 치환된 아미노 작용기를 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 Ih의 화합물을 반응식 1(단계 8 내지 12)에서 기재된 방법에 따라 반응시켜 대응하는 피라졸 유도체를 수득하는데, 이 때 A는 화학식 I에서 기재된 바와 같은 헤테로사이클릴-메톡시-메틸 또는 치환된 헤테로사이클릴-메톡시-메틸이다.
Figure 112003046198768-pct00011
상기 식에서, R1, R2 및 A는 화학식 I에서 기재된 바와 같다.
반응식 3에서, 단계 1은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 Ia의 하이드록시메틸 유도체를 염소화하여 화학식 XVI의 대응하는 클로로메틸 유도체를 수득함으로써 수행된다. 이 반응은 예를 들면 염소화제로서 SOCl2의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 Ia의 하이드록시메틸 유도체를 또한 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 대응하는 요오다이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시킬 수도 있다.
반응식 3의 단계 2에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 XVI의 클로로메틸 유도체를 요오드화칼륨 및 DMF의 존재하에 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 Ij의 대응하는 시아노메틸 유도체를 수득한다. 이 반응은 또한 DMSO, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올(및 기타 알콜)/물 혼합물과 같은 다른 용매를 사용하여 수행될 수도 있다. 임의적인 첨가제는 18-크라운-6이다.
반응식 3의 단계 3에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 Ij의 화합물의 시아노기를 가수분해하여 화학식 Ik의 대응하는 카복실산을 수득한다. 이 반응은 예를 들면 수산화칼륨 및 1-메톡시-2-하이드록시-에탄의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 또한 수산화나트륨 또는 무기산 중에서 수행될 수도 있고, 다른 용매로는 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물이 있다.
반응식 3의 단계 4에서는 화학식 Ik의 화합물의 카복실산기를 환원시켜 화학 식 Il의 대응하는 알콜을 수득한다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라, 예를 들면 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 에테르(예를 들면, 무수 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산)와 같은 불활성 용매 중에서 BH3, BH3 *S(CH3)2 또는 LiAlH4(모두 시판중임)와 같은 환원제의 존재하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 에테르의 존재하에 BH3를 사용하여 수행된다.
반응식 3의 단계 5에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 Ik의 카복실산을 화학식 XVII의 아민에 의해 유도체화하여 화학식 Im의 대응하는 아미드를 수득한다.
화학식 Im의 화합물의 아미노 작용기를 또한 알킬화하여 대응하는 C1-4 알킬 치환된 아미노 작용기를 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
Figure 112003046198768-pct00012
상기 식에서,
R1, R2 및 A는 화학식 I에서 기재된 바와 같고,
Y는 이탈기이다.
반응식 4에서, 단계 1은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 Ia의 하이드록시메틸 유도체를 화학식 XVIII(여기서, Y는 이탈기임)의 화합물에 의해 알킬화하여 화학식 In의 대응하는 에테르를 수득한다. 이탈기는 예를 들면 염소, 브롬, 요오드 또는 메실레이트이다(브롬이 바람직하다). 이 반응은 예를 들면 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 XVIII의 화합물을 사용하여 수행된다.
반응식 4의 단계 2에서는 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 In의 에스테르를 가수분해하여 대응하는 카복실산을 수득하고, 계속해서 이를 유도체화하여 화학식 Io의 대응하는 아미드를 수득한다. 유도체화 반응은 예를 들면 화학식 XVII의 아민을 사용하거나 암모니아를 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 Io의 화합물의 아미노 작용기를 또한 알킬화하여 대응하는 C1-4 알킬 치환된 아미노 작용기를 수득할 수도 있다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
Figure 112003046198768-pct00013
상기 식에서,
R1, R2 및 A는 화학식 I에서 기재된 바와 같다.
반응식 5에서, 반응은 화학식 Id의 1급 아민을 화학식 XIX의 카복실산(시판중이거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조됨)에 의해 유도체화하여 화학식 Ip의 대응하는 아미드를 수득함으로써 수행된다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 Ip의 화합물의 NH 작용기를 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 알킬화할 수 있다. 이 알킬화 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
Figure 112003046198768-pct00014
상기 식에서,
R1, R2 및 A는 화학식 I에서 기재된 바와 같다.
반응식 6에서, 단계 1은 화학식 Ik의 화합물의 카복실산기를 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 알킬화하여 화학식 Iq의 화합물을 수득함으로써 수행된다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다. 보다 바람직한 방법에서는, 활성화된 산 유도체(예를 들면, 산 클로라이드) 및 알콜을 통해 에스테르화를 수행한다.
반응식 6의 단계 2에서는 화학식 Ik의 화합물의 카복실산기를 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 알킬화하여 화학식 Ir의 대응하는 C1-4 알킬-카보닐-메틸 치환된 피라졸 유도체를 수득함으로써 수행된다. 이 반응은 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 수행된다.
Figure 112003046198768-pct00015
상기 식에서,
R1 및 R2는 화학식 I에서 기재된 바와 같다.
반응식 7에서, 단계 1은 화학식 VII의 화합물의 알데하이드 작용기를 비티히-호너(Wittig-Horner) 반응을 통해 화학식 (EtO)2P(=O)(CH3)의 디알킬 포스포네이트와 반응시킴으로써 수행된다. 이 반응은 문헌에 기재된 방법과 유사하게, 예를 들면 0 내지 80℃의 반응 온도, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기와 같은 불활성 분위기하에 유기 용매, 예컨대 무수 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란 중에서 n-BuLi 또는 바람직하게는 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 수행된다. 선택적으로, 화학식 Ic의 올레핀 화합물은 다른 커플링 반응, 예를 들면 비티히 반응을 통해 수득될 수도 있다.
상기 비티히-호너 반응은 또한 화학식 (EtO)2P(=O)-(C1-11 알킬)의 디알킬 포스포네이트(시판중이거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성됨)를 사용하여 화학식 XX의 대응하는 올레핀 화합물을 수득함으로써 수행될 수도 있다.
반응식 7의 단계 2에서는 화학식 XX의 화합물의 올레핀기를 화학식 XXI의 대응하는 화합물로 수소화한다. 이 반응은 문헌에 기재된 방법과 유사하게, 예를 들면 0 내지 80℃의 반응 온도, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 적당한 용매 중에서 수소화 촉매의 존재하에 수소하에서 수행된다. 수소 압력은 약 0 내지 약 100기압, 바람직하게는 약 0 내지 약 50기압, 가장 바람직하게는 약 0 내지 약 20기압일 수 있다. 상기 반응에 사용되는 수소화 촉매는 활성탄 또는 Al2O3와 같은 지지 물질상의 귀금속(예를 들면, Pt, Pd 또는 Rh)과 같은, 또는 일반적으로 유기화학 교본, 예를 들면 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 기재된 바와 같은 통상적으로 공지된 촉매 중 하나일 수 있다. 바람직한 수소화 촉매는 활성탄 또는 라니-니켈상의 Pd이다. 수소화 반응에 적당한 용매는 유기 용매, 예컨대 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 사이 클로헥산올), 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 디옥산), 케톤(예를 들면, 아세톤, 부탄온 또는 사이클로헥산온), 극성 비양성자성 용매(예를 들면, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸아세트아미드 N), 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄), 탄화수소(예를 들면, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 또는 p-크실렌) 또는 이들 용매의 혼합물이다. 바람직한 용매는 에스테르이고, 가장 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
반응식 7의 단계 3에서는 화학식 XXI의 화합물의 카복실산 에스테르기를 하이드록시-메틸기로 환원시켜 화학식 Is의 대응하는 화합물을 수득한다. 이 반응은 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 에테르, 예를 들면 무수 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 XXI의 화합물을 질소 분위기하에 환원제, 예를 들면 LiAlH4, LiBH4, BH3 *S(CH3)2 , 이소-Bu2AlH 또는 비트라이드(등록상표)로 처리함으로써 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 LiAlH4 및 에테르를 사용하여 수행된다.
반응식 7의 단계 4에서는 화학식 Is의 피라졸 유도체의 하이드록시-메틸 작용기를, 예를 들면 화학식 XI의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 사용하여 화학식 It의 1급 카바메이트로 유도체화한다. 화학식 Is의 피라졸 유도체를 편리하게 는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고, 화학식 XI의 트리클로로아세틸 이소시아네이트 시약을 -10 내지 5℃의 반응 온도에서 첨가한다. 후처리는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 사용에 이어서 표준 방법을 사용한 정제를 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 기타 방법, 예를 들면 클로로설포닐 이소시아네이트 또는 트리메틸실릴 이소시아네이트로도 이러한 변형을 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물은 화학요법제, 바이러스 복제 억제제 및 면역계 조절제로서 유용하고, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환 및 기타 바이러스성 질환(예를 들면, 레트로바이러스 감염)의 치료에 (단독으로, 또는 인터페론 또는 이의 유도체(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과의 콘주게이트)와 같은 기타 항바이러스제와 조합하여) 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 사용되거나 기타 치료 활성제, 예를 들면 면역억제제, 화학요법제, 항바이러스제, 항생제, 항기생충제, 항염증제, 항진균제 및/또는 항혈관과다증식제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서의 치료에 대한 언급은 현존하는 질병의 치료뿐만 아니라 예방으로까지 확장됨이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 질환 또는 질병의 치료란 용어는 또한 질환 또는 질병, 또는 이의 임상적 징후를 예방, 억제, 역행, 반전, 경감 또는 완화시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "대상"이란 용어는 인간 및 기타 포유동물을 비롯한 동물을 지칭한다.
특정 형태로 표현되거나, 개시된 작용을 수행하기 위한 수단 또는 개시된 결 과를 달성하기 위한 방법 또는 공정에 의해 표현된, 상기의 상세한 설명 또는 하기의 청구의 범위에 개시된 특징은, 적당한 경우, 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합으로, 본 발명을 그의 다양한 형태로 구현하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피라졸 유도체는 치료 불활성 담체와 함께 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 소화관내 투여, 예를 들면 경구 투여되거나, 예를 들면 비강 스프레이의 형태로 비강 투여될 수 있다. 이들은 또한 예를 들면 좌약의 형태로 직장내 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구(예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여될 수도 있다.
약학 제제를 제조하는 경우, 피라졸 유도체를 치료 불활성의 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화할 수 있다.
정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 또는 스테아르산 또는 이의 염이 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는 예를 들면 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
주사액의 제조에 적합한 담체로는 예를 들면 물, 염수, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성유 등이 있다. 좌약의 제조에 적합한 담체는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다. 본 발명의 약학 제제는 또한 서방성 제형 또는 기타 적당한 제형으로서 제공될 수도 있다.
약학 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
약학 제제는 또한 상기 언급된 것과 같은 기타 치료 활성제도 함유할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피라졸 유도체는 면역 매개 질병 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충성 질환, 염증성 질환, 과다증식성 혈관 질환, 종양 또는 암의 치료에 사용될 수 있다.
투여량은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개개의 요건에 맞게 조절된다.
통상적으로는, 단일요법 및/또는 병용요법으로 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중/일의 투여량 수준을 1일 약 1 내지 5회 투여한다. 전형적인 제제는 약 5 내지 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피라졸 유도체 또는 이의 약제는 단일요법 및/또는 병용요법으로 사용될 수 있다. 즉, 치료를 1종 이상의 추가의 치료 활성 물질(들)의 투여와 병합할 수도 있다. 치료가 병용요법인 경우, 상기 투여는 본 발명의 피라졸 유도체에 대해 동시적이거나 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 동시 투여란 용어는 약제들을 병합 또는 조합하여 투여하거나 함께 투여하거나 서로의 전 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
공지된 화합물인 출발 물질과 관련하여, 이들 중 일부는 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 공지된 기타 출발 물질 및 이의 유사체는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 상업적 공급자로부터 구입가능한 화합물의 예와 기타 화합물 및 이의 유사체의 합성에 관한 언급이 하기에 제공되어 있다:
기재된 NMR 스펙트럼은 프로브 온도가 300K로 설정된 브루커(Bruker) DRX 400MHz 분광계상에서 기록하였다.
"(M+; EI)"로 나타낸 질량 스펙트럼은 200℃의 공급원 온도를 사용하여 THERMOQUEST MAT95 S상에서 전자 충격 조건(EI)하에 기록하였다. 기타 질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나에서 전기분무 이온화 스펙트럼(ESI) 조건하에 기록하였다:
a) THERMOQUEST SSQ 7000[용매: 90% 아세토니트릴/물 중 0.085% TFA, 유량: 100㎕/분, 모세관: 250℃, 분무 압력: 5KV, 시스(sheath) 기체: 80psi], 또는
b) LC-MS 시스템(질량 스펙트럼과 결합된 액체 크로마토그래프) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY 또는 MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY[용매: 물 중 0.1% TFA, 90% 아세토니트릴/물 중 0.085% TFA 또는 아세토니트릴 중 0.085% TFA].
상기 설명에서 비트라이드(등록상표)는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(플루카)를 의미한다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 예시한다.
실시예 1
5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올
질소하에 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 수소화알루미늄리튬(THF 중 1M 용액) 0.4㎖ 함유 용액을 무수 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-1-이소프로필-4-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 154mg의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 물 0.012㎖, 2N 수산화나트륨 용액 0.012㎖ 및 이어서 물 0.018㎖로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 용출에 디클로로메탄/메탄올(1:19)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올 90mg을 백색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 408 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 3.90(s, 2H), 4.55(d, 2H), 4.72(m, 1H), 5.30(t, 1H), 6.85(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.35(s, 1H), 8.30(d, 2H).
출발 물질 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르는 다음과 같이 제조하였다:
(A) 아세톤 80㎖ 중의 t-부틸 카바제이트 15.01g 함유 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 N'-이소프로필리덴-하이드라진 카복실산 t-부틸 에스테르 19.25g을 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(B) 메탄올 100㎖ 중의 N'-이소프로필리덴-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르 19.25g 함유 용액을 5% Pt/C 촉매 12g으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 대기압에서 15시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 하이플로(hyflo)를 통해 여과하고 용매를 제거하여 N'-이소프로필-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르 16.77g을 무색 오일로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(C) 에틸 아세테이트 중의 4N HCl 100㎖ 중의 N'-이소프로필-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르 15.6g 함유 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 이소프로필하이드라진 이염산염 13g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(D) 물 150㎖ 중의 이소프로필하이드라진 이염산염 29g 함유 용액을 아세트산 300㎖ 및 톨루엔 150㎖ 중의 디에틸 옥살아세테이트 나트륨 염 41.7g의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시키고, 이어서 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 이어서 차가운 디에틸 에테르로 3회 세척하고 건조시켜 5-하이드록시-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 11.1g을 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(E) 5-하이드록시-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 8g을 질소하에 0℃에서 디메틸포름아미드 3.44㎖와 옥시염화인 94㎖의 사전형성 혼합물에 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨에 붓고, 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-클로로-4-포르밀-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 9.1g을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 245 [M+H]+.
(F) 무수 디메틸 포름아미드 10㎖ 중의 5-클로로-4-포르밀-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 6g 함유 용액을 실온에서 3,5-디클로로티오페놀 5.28g 및 탄산칼륨 4.07g으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 디에틸 에테르/석유 에테르(1:4 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-포르밀-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 8.53g을 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 387 [M+H]+.
(G) 4-브로모피리딘 염산염 582mg을 5% 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 이어서 무수 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 무색 오일을 질소하에 실온에서 무수 테트라하이드로푸란 3㎖에 용해시키고, 이어서 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 2M 용액) 1.5㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 무수 테트라하이드로푸란 3㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-포르밀-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1 내지 2:1)를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-[(4-피리딜)하이드록시메틸]-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 690mg을 담황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 466 [M+H]+.
(H) 무수 톨루엔 5㎖ 중의 사요오드화이인 660mg 함유 용액을 암실에서 질소하에 20분 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 무수 톨루엔 5㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-[(4-피리딜)하이드록시메틸]-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 674mg의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 중아황산나트륨의 10% 용액 10㎖로 처리하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 이어서 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1 내지 2:1)를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 483mg을 담황색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 450 [M+H]+.
실시예 1a 내지 1e
하기 표 2에 나타낸 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112003046198768-pct00016
실시예 2
카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 3㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올 100mg 함유 용액을, 트리클로로아세틸 이소시아 네이트 35㎕를 적가하면서 0℃에서 질소하에 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 이어서 잔류물을 0℃에서 질소하에 메탄올 2㎖, 물 1㎖ 및 탄산칼륨 100mg으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄(1:49)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르 67mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 451 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 3.91(s, 2H), 4.77(m, 1H), 5.05(s, 2H), 6.55(br s, 1H), 6.78(br s, 1H), 6.79(s, 2H), 7.08(d, 2H), 7.39(s, 1H), 8.30(d, 2H).
실시예 2a 내지 2e
하기 표 3에 나타낸 화합물을 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112003046198768-pct00017
실시예 3
메틸카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르
실온에서 질소하에 무수 디클로로메탄 4㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올 45mg 함유 용액을 트리에틸아민 0.017㎖ 및 메틸 이소시아네이트 0.007㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄(0:1 내지 1:49)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르 36mg을 황색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 465 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 2.55(d, 3H), 3.90(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.77(s, 2H), 7.05(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.37(s, 1H), 8.30(d, 2H).
실시예 4
5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메틸아민
에틸 아세테이트 5㎖ 중의 4-[3-아지도메틸-5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘 120mg 함유 용액을 목탄상 10% 팔라듐 20mg으로 처리하고, 이어서 대기압에서 2.0시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메틸아민 61mg을 담황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 407 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 3.72(s, 2H), 3.90(s, 2H), 4.70(m, 1H), 6.78(s, 2H), 7.10(d, 2H), 7.37(s, 1H), 8.30(d, 2H).
출발 물질 4-[3-아지도메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]피리딘은 다음과 같이 제조하였다:
(A) 질소하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄 5㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올 108mg 함유 용액을 염화티오닐 45㎕로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 방치시켜 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비시켜 4-[3-클로로메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]피리딘 염산염 120mg을 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) 426 [M+H]+.
(B) 실온에서 교반된 무수 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 4-[3-클로로메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]피리딘 염산염 120mg의 용액에 아지드화나트륨 85mg을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하고, 이어서 3회 추출하였다. 합한 추출물을 감압하에 농축시켜 4-[3-아지도메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]피리딘 120mg을 황색 오일로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) 433 [M+H]+.
실시예 5
1-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]우레아
질소하에 0℃에서 무수 디클로로메탄 2㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메틸아민 41mg 함유 용액을 트리클로로아세틸 이소시아네이트 0.014㎖로 처리하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 잔류물을 0℃에서 메탄올 2㎖, 물 1㎖ 및 탄산칼륨 100mg으로 처리하였다. 혼합물을 0.33시간 동안 교반하고, 이어서 탄산칼륨 100mg을 더 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]우레아 20mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 450 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 3.90(s, 2H), 4.25(d, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(br s, 1H), 6.40(t, 1H), 6.75(s, 2H), 7.07(d, 2H), 7.36(s, 1H), 8.30(d, 2H).
실시예 6
N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드
질소하에 실온에서 무수 디클로로메탄 3㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메틸아민 35mg 함유 용액을 트리에 틸아민 0.024㎖ 및 메탄 설포닐 클로라이드 0.007㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 포화 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 이어서 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄(1:19)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드 21mg을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 485 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 2.90(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.20(d, 2H), 4.73(m, 1H), 6.89(s, 2H), 7.11(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.56(t, 1H), 8.30(d, 2H).
실시예 7
메틸 [[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]카바메이트
질소하에 실온에서 디클로로메탄 2㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메틸아민 21mg 함유 용액을 트리에틸아민 0.014㎖ 및 메틸 클로로포르메이트 0.004㎖로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 이어서 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄(1:19) 을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 [[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]카바메이트 15mg을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 485 [M+H]+. 1H NMR(DMSO) 1.30(d, 6H), 3.45(s, 3H), 3.90(s, 2H), 4.28(d, 2H), 4.75(m, 1H), 6.80(s, 2H), 7.13(d, 2H), 7.36(s, 1H), 7.65(br t, 1H), 8.30(d, 2H).
실시예 8
5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-메탄올
0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬의 용액(테트라하이드로푸란 중 1M 용액 0.2㎖)에 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 80mg의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 물(0.007㎖), 2M 수산화나트륨 용액(0.007㎖) 및 이어서 추가의 물(0.011㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-메탄올 33mg을 무색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 438 [M]+. 1H NMR(DMSO-d6) 1.30(d, 6H), 4.50(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.58(br s, 2H), 4.80(m, 1H), 5.18(br s, 1H), 7.08(m, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(m, 1H), 8.45(d, 2H).
출발 물질 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르는 다음과 같이 제조하였다:
(A) 0℃에서 메탄올(5㎖) 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-포르밀-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 530mg의 용액에 수소화붕소나트륨 52mg을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-하이드록시메틸-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 504mg을 무색 오일로서 남겼다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 389 [M+H]+.
(B) 디클로로메탄 5㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-하이드록시메틸-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 504mg의 용액에 트리페닐포스핀 375mg 및 사브롬화탄소 474mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용출에 디에틸 에테르/이소-헥산을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 367mg을 무색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 451 [M+H]+.
0℃에서 DMF 중의 4-(하이드록시메틸)피리딘 55mg의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60%) 20mg을 첨가하였다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 4-브로모메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테 르 229mg의 용액을 적가하였다. 15분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 에틸 아세테이트/이소-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 80mg을 무색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 480 [M]+.
실시예 8a
하기 표 5에 나타낸 화합물을 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112003046198768-pct00018
실시예 9
카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 1㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-메탄올 20mg의 용액에 트리클로로아세틸 이소 시아네이트 11mg을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 2㎖ 및 물 1㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 100mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용출에 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르 12mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 481 [M]+. 1H NMR(DMSO-d6) 1.25(d, 6H), 4.50(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.80(m, 1H), 5.05(s, 2H), 6.55(br s, 1H), 6.75(br s, 1H), 7.08(m, 2H), 7.16(d, 2H) 7.45(m, 1H), 8.43(d, 2H).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712006001517325-pct00019
    상기 식에서,
    R1은 C1-12 알킬이고;
    R2는 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬-설포닐-아미노 또는 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NH 또는 O이고; Z는 C1-4 알콕시 또는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고;
    A는 C1-12 알킬; 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐-메틸; 페닐-메톡시-메틸; 시아노로 치환된 페닐-메톡시-메틸; 피리딜-메틸; 티에닐-메틸; C1-4 알킬, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피리미딜-메틸; 피리딜-메톡시-메틸; 또는 퓨릴-메톡시-메틸이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬이고;
    R3이 하이드록시 또는 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NH 또는 O이고; Z는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)인
    화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-4 알킬이고;
    R2가 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 NH 또는 O이고; Z는 NR''R'''이고, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)인
    화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 이소-프로필이고;
    R2가 염소 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 화학식 -X-C(=O)-Z의 기(여기서, X는 O이고, Z는 NR''R'''이며, 이 때 R'' 및 R'''은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)이고;
    A가 피리딜-메틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올,
    카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3- 일]메틸 에스테르,
    메틸카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메틸아민,
    1-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]우레아,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드,
    메틸 [[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸]카바메이트,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-메탄올,
    카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메톡시메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    카밤산 [5-(3,5-디시아노페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-(2-테닐)-1H-피라졸-3-메탄올,
    5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄 올,
    카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-(2-테닐)-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    카밤산 [5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    5-(3-브로모-5-클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올,
    4-[(5-브로모-2-메틸-4-피리미디닐)메틸]-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-에틸-1-이소프로필-1H-피라졸-3-메탄올,
    카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-에틸-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    3-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일]메톡시메틸]벤조니트릴,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-[(2-푸르푸릴옥시)메틸]-1-이소프로필-1H-피라졸-3-메 탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-1H-피라졸-3,4-디메탄올,
    카밤산 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르,
    3-클로로-5-[5-(하이드록시메틸)-2-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-2H-피라졸-3-일티오]벤조니트릴,
    카밤산 [5-(3-클로로-5-시아노페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-일]메틸 에스테르 또는
    5-(3-클로로페닐티오)-1-이소프로필-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸-3-메탄올인 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 약학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 약학적 불활성 담체를 포함하는, 면역 매개 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충성 질환, 염증성 질환, 과다증식성 혈관 질환, 종양 또는 암의 치료를 위한 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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