KR100610624B1 - 잘레플론 투여를 위한 경피치료 시스템 - Google Patents

Abstract

잘레플론(zaleplon)함유 약제학적 제제는 지지층, 이에 연결된 접촉형 접착 활성성분 저장부 및 도포전 분리가능한 보호층을 포함하는 플라스터 형태의 경피 치료 시스템이고, 상기 활성성분 저장부는 잘레플론을 포함한다.

경피 치료 시스템

Description

잘레플론 투여를 위한 경피치료 시스템{Transdermal therapeutic system for the administration of zaleplon}

본 발명은 잘레플론(zaleplon)활성성분을 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system, TTS)의 형태로 제조한 약학적 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 잘레플론 함유 경피 치료 시스템을 질병 또는 건강 장애의 예방 치료에의 사용 및 상기 경피 치료 시스템의 제조방법에 관한 것이다.

경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system, TTS)은 피부에 도포되고, 경피흡수 후 약물질(drug substance)을 체계적으로 이용가능하도록 디자인되는 복용 형태(dosage forms)이다. 경피 치료 시스템은 활성성분을 혈액부(blood compartment)로 연장된 기간에 걸쳐 일정하게 전달함으로서 약물질 투여 치료의 효용성을 증가시킬수 있다. 따라서 위장 과민성, 장 저흡수, 간 1차대사, 저 반감기와 관련된 투여빈도증가의 문제를 피할 수 있다.

경피 치료 시스템의 선행기술은 약물질 불투과성의 지지층(backing layer), 약물질을 함유하는 저장층(reservoir layer), 피부부착을 위한 접촉형 접착층(contact adhesive layer)(여기에서 후자는 약물질을 함유하고 있는 저장층과 동일할 수 있다), 도포전 제거가능하고 약물질에 대해 불투과성인 보호층(protective layer)으로 구성되어 있다. 약물질 함유 저장층은 약물질(활성 성분) 및 가소제(plasticizers), 증점제(tackifiers), 용해제(solubilizers), 안정제(stabilizers), 충전제(filler), 담체(carriers), 투과 촉진제(permeation promoters)와 같은 부형제로 구성되어 있다. 상기 목적에 적합하고 약제학적으로 수용가능한 물질은 당업자에게 공지되어 있다.

잘레플론(zaleplon)활성성분은 피라졸로피리미딘(pyrazolopyrimidine)이고 비벤조디아제핀(nonbenzodiazepines)류의 신규 최면약제이다. 잘레플론의 효과는 GABA(A) 수용체 복합체의 서브타입인 벤조디아제핀 오메가 1(타입1) 수용체에 대한 길항근 효과(agonistic effect)로 설명할 수 있다. (Scharf M., A new option for insomnia., Health news, 1999 Oct. 1, 5(12):4; Annseau M., Pharma-clinics, Drug of the month. Zaleplon. Rev. Med Liege 1999, Aug; 54(8): 705-6).

수면은 지속적으로 반복되는 신체의 회복작용이다. 이는 다양한 단계로 진행된다: a)약한 뇌파의 숙면; 이는 수동 회복수면이라고도 한다. 많은 장기에서 상기 단계동안 재생 및 강화 과정이 발생한다. b)편평한 뇌파 및 빠른 눈 운동의 꿈 수면; 이는 특히 낮 동안 받아들인 정보를 더욱 가공한다.

정상적 수면에서 수면에 들어가는 단계는 상기 수면의 두 단계를 4회 내지 5회 번갈아가며 진행된다. 상기 양 타입의 수면 모두는 신체적 정신적 회복에 절대적으로 필요하다. 상기 회복 과정이 수면지속 또는 수면단계 진행의 점차적 변화에 의해 상당히 손상된다면 수면장애가 발생한다. 인구의 약 10％가 만성 수면장애를 겪고 있고, 약 50％는 때때로 수면장애를 겪고 있다.

잘레플론은 미국, 캐나다 및 유럽에서 65 내지 85세의 성인을 포함하여 3700명이상의 환자에 대해 임상적 연구를 수행하여 조사하였고, 수면개시 장애가 있는 환자들에게 효과가 있음이 증명되었다. 플라시보(placebo)와 비교하여, 임상적 연구에서 주관적 및 폴리솜노그래피(polysomnography)에 의해 추정되는 수면잠재를 상당히 감소시킨다. 수면단계 3 및 4 (델타 수면, 숙면)는 잘레플론에 의해 손상되지 않는다. REM수면에 대한 영향, 총 수면 시간 및 수면 효율은 각 개인별로 변이가 있고 투여량에 의존적이다.(12th Annual Meeting of the Assoc. Prof. Sleep Soc. 7/15/98, New Orleans).

그러나, 잘레플론도 약물운동학적 측면에서 일정한 단점이 있다: 잘레플론은 경구투여후 신속히 흡수되지만 절대적 이용도는 30％ 뿐이다. 혈장 반감기는 1시간이다. 상기 결과로 잘레플론의 경구투여가 수면잠복을 단축시키고 수면개시를 일어나게 하지만 수면유지는 항상 보장되지는 않기 때문에 환자는 때때로 깨어나 또 한번의 재투여를 할 필요가 있다. 수면촉진제는 가능한 한 저투여량이어야 한다는 것을 인식해야 한다. 따라서 특히 수면 유지 촉진을 위한 경구 투여량의 증가는 매우 한정된 범위에서만 가능하다.

본 발명의 목적은 활성성분 잘레플론 경구투여시 발생되는 상기한 단점을 가능한한 회피하는 잘레플론 함유 약제제를 제공하는 것이다. 동시에, 수면개시 및 수면유지 장애의 치료에 적합한 약제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 잘레플론 활성성분 함유 약제제를 플라스터 형태(plaster form)의 경피치료시스템(TTS)으로 제조한 본 발명 청구범위 제1항의 약제제에 의해 달성될 수 있고, 잘레플론 활성성분은 상기 TTS의 활성성분 저장층에 존재한다.

본 발명의 TTS는 잘레플론의 경피투여를 통하여 수면개시 및/또는 수면유지 장애의 치료를 위하여 사용될 수 있다.

본 발명의 경피 제제에 있어서, 수면장애 치료를 위한 잘레플론 경피 투여의 전제 조건은 인 비보(in vivo)에서 활성성분이 많은 양으로 유입되는 것이다. 피부 도포를 통하여 본 발명의 잘레플론 함유 경피 치료 시스템을 사용한 경우, 경구 투여 결과와는 달리 도포기간동안 활성성분이 일정하게 전달되었다. 상기 방법에 의해 잘레플론 활성성분이 빠르게 제거되는 것을 경피 치료 시스템의 활성성분 저장부로부터 보충하게 된다. 부가적으로 경구 이용성의 문제도 회피할 수 있다.

수면 촉진제의 경피 투여는 이미 다른 질병때문에 비교적 다수의 다양한 약제를 경구 투여하고 있는 환자들에게 특히 유리할 수 있다. 부가하여, 경피 투여는 환자들에게 보다 신뢰할 수 있고 조절가능한데, 예를 들어 경구투여라면, 기억혼란이 발생한 경우 짧은 시간 간격동안 무의식적인 약의 반복 섭취로 인하여 과복용에 이를 수 있다.

본 발명의 약제의 투여는 플라스터 형태의 적합한 경피 투여 시스템을 수면시작 약 2시간전에 피부에 부착시키고 아침 기상 후에 이를 제거하는 방식으로 행한다. 신속한 제거 및 짧은 반감기 때문에 플라스터를 제거하면 약효는 신속이 사라지므로, 다른 다수의 수면 유지 약제에서 발생되는 부작용은 없다.

본 발명의 TTS는 원칙적으로 매트릭스 시스템 및 막(membrane)형태 또는 파 우치(pouch)저장 시스템의 형태로 사용할 수 있다. 폴리머, 수지 및 첨가제의 사용과 관련하여, 조제성분이 잘레플론 활성성분과 조화될 수 있어야 하고 활성성분을 피부로 전달하는데 적합하여야 한다는 사실을 제외하고는 어떠한 제한도 없다. 가장 간단한 경우에, 굵은(즉 입자)콜로이드 또는 분자 분산을 만들거나 염기성 폴리머 용액에 잘레플론 용액을 만들고 상기 혼합물을 적합한 지지체 - 보통 실리콘 처리된 열플라스틱 시트(후에 보호층이됨)-에 코팅함으로써 본 발명의 TTS를 제조할 수 있다. 함유 용매를 건조 또는 기화시켜 접촉형 접착 활성성분 저장층을 제조하고 이를 후에 TTS 지지층이 되는 시트로서 덮는다. TTS는 상기 얻어진 라미네이트를 필요한 기하학적 형태의 시트형으로 천공(punch)하여 제조한다.

본 발명의 TTS 구조는 파우치 형태에서는 저장층으로 디자인될 수도 있는 활성성분 메트릭스이외에, 활성성분 불투과 지지층 및 활성성분 불투과 및 제거 가능 한 보호시트를 포함한다.

지지층으로서 특별한 강도가 특징인 폴리에스테르 뿐만 아니라 예를 들어 염화폴리비닐, 에틸렌/비닐 아세테이트, 비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오스 유도체 및 그 이외 다수 물질등과 같이 피부에 적용가능한 플라스틱도 적합하다.

개별적 경우, 예를 들면 금속 또는 실리카, 알루미나 또는 당업자에게 공지된 유사물질과 같은 확산방지 부가물의 증착에 의한 부가상층이 지지층에 제공될 수 있다.

분리 가능한 보호시트에 사용되는 물질은 예를 들어 실리콘화와 같은 적합한 표면 처리를 통해 분리가 가능하다면 지지층에 사용되는 것과 동일할 수 있다. 그러나 폴리테트라플루오로에틸렌-처리종이, 셀로판, 염화폴리비닐 또는 이와 유사물질과 같은 분리 가능 보호층을 사용하는 것도 가능하다.

본 발명의 TTS형태의 제제에, 특히 메트릭스층 제조에 적합한 염기성 물질은 특히 아크릴산(acrylic acid) 및 이의 에스테르, 폴리아크릴레이트, 이소부틸렌, 에틸렌/비닐아세테이트, 고무(rubbers), 스티렌/디엔 공중합체, 합성고무, 열융해 접착제(hot melt adhesive)에 기초한 폴리머이다. 상기 목록이 전부가 아니고 본 발명 원리의 넓은 적용가능성을 보여주는 것일 뿐이다.

본 발명의 TTS는 부가적으로 활성 성분이 용해된 형태로 존재하는 것이 바람직하고, 이경우 가능하다면 제제조성이 용해제(solubilizers)를 함유해야 한다. 상기 목적을 위해 특히 폴리히드릭 알코올, 특히 바람직하게는 1,2-프로판디올을 사용하는 것이 가능하다. 나아가 적합한 용해제의 예로는 테트라히드로퍼퓨릴(tetrahydrofurfuryl)알코올, 트랜스큐톨(Transcutol), 부탄디올, 글리세롤, PEG 400, 디에틸톨루아미드, 모노이소프로필리덴글리세롤(monoisopropylideneglycerol)등이다.

용해제의 함량은 최종 TTS의 중량에 대하여 1 내지 50중량％이고, 바람직하게는 5 내지 35중량％가 선택된다.

많은 양의 활성성분 유입의 달성을 위해 활성성분 저장층(및 적합하다면 TTS의 상이한 층)에 피부 침투 증강제(skin penetration enhancer)를 첨가하는 것이 특히 바람직하다. 이들의 농도는 각각 TTS 중량에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 25중량％, 특히 바람직하게는 1 내지 10중량％이다. 적합한 증강제의 예는 데카놀, 도데카놀, 올레인산, 올레인산디에탄올아미드, 미리스틴산, 소르비탄모노로우레이트, 폴리옥시에틸렌 로우릴 에테르 등이다. 폴리옥시에틸렌 로우릴 에테르 Brij^®가 바람직하게 사용된다. 부가적으로, 본 발명의 잘레플론 함유 TTS가 둘 또는 그 이상 조합의 증강성분을 함유하는 것이 가능하다.

고속 방출(release)의 달성을 위해, 활성성분 함유층에 활성성분의 농도를 최대화하는 것이 바람직하다. 그러나, 이와 관련하여, 농도가 너무 높으면 물리적 안정성이 손상받을 수 있다는 것에 주의해야 한다.

따라서, 본 발명의 TTS에 사용된 활성성분 농도는 활성성분 함유층의 총중량에 대하여 각각 0.1％ 내지 50％, 바람직하게는 1％ 내지 10％이다.
본 발명의 TTS에는 또한, 0 내지 30중량％의 농도이고, 탄화수소, 알코올, 카르복실산 및 그 유도체들, 에테르, 에스테르 및 아민을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 가소제가 추가로 함유될 수 있고, 이 중 메틸셀룰로우스 및 에틸셀룰로우스가 바람직하다.

특별한 실시예에서, 본 발명의 TTS는 둘 또는 그 이상의 활성성분 함유 매트릭스층을 포함할 수 있다. 각 매트릭스층은 상이한 농도의 활성성분, 증강제 또는 용해제를 포함할 수 있다. 각 매트릭스층은 상이한 접촉형 접착제를 가지는 것이 가능하다. 활성성분 방출 조절이 다른 메카니즘에 의해 수행되지 않는다면, 저장층은 활성성분의 피부로의 전달을 조절하는 조절 막(control membrane)이 제공될 수 있다.

또 다른 바람직한 실시예에서는 활성성분은 파우치 형태이고 액체, 고점성, 반고체 또는 요변성(thixotropic)의 매트릭스인 저장부에 존재할 수 있다. 더욱 특별히 바람직하게는, 반고체 또는 요변성의 활성성분 저장부가 겔 형성제를 함유한 다. 상기 경우, 파우치의 피부 반대면은 활성성분에 대해 불투과성이어야 하고 피부면은 활성성분에 대해 투과성이어야 한다. 활성성분 투과성 막(조절 막)이 활성성분 방출 조절을 수행하는 것이 선택적으로 가능하다.

본 발명의 TTS 생산방법은 예를 들어 다음과 같다:

첫째, 잘레플론 활성성분 및 적합한 증강제 예를 들어 Brij^®30을 용해제 예를 들어 1,2-프로판디올에 용해하고, 가능하다면 잘레플론의 농도는 포화 용해도까지 이르게 한다. 용액은 적합하다면 과포화(supersaturated)시킬 수 있다. 상기 용액을 용매에 용해시킨 실리콘 접착제에 첨가하고 적합한 교반장치로 분산시켜 가능한 한 균일한 액체/액체 분산이 되도록한다. 상기 분산을 적합한 장치에 의해 지지시트에 균일하게 코팅하고 제어건조에 의해 실리콘 접착제의 용매 및 용해제 성분을 제거한다. 상기 방법에 의해 얻어진 라미네이트를 다른 시트와 서로 라미네이트시킨다. 최종적으로 TTS를 한정된 부분으로 천공하고 적합한 패키지로 포장한다.

본 발명의 잘레플론-함유 TTS의 주요 사용 분야는 수면 개시장애 및 유지장애와 같은 수면장애의 치료분야이다. 본 발명에 따르면 잘레플론 함유 TTS를 상이한 분야에 사용하는 것도 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 잘레플론 함유 TTS는 만성 및 급성 긴장, 흥분 및 불안상태의 치료 및 근육강직 또는 근육긴장의 예방적 치료와 같은 증가된 근육긴장 상태의 치료에 적합하다. 잘레플론 함유 TTS는 마취보조로서 외과수술 또는 진단 중재(intervention)전의 전약물치료(premedication) 및 수술후 약물치료(postoperative medication)에 사용될 수 있다.

잘레플론 함유 TTS는 예를 들어, 정신분열 타입의 정신장애, 불안상태 또는 우울증과 같은 특정 심리 장애의 치료 또는 예방에 사용될수 있다. 본 발명의 잘레플론 함유 TTS는 편두통 또는 간질 발작의 치료 또는 예방을 위한 사용에 제공될 수 있다.

Claims (29)

1. 잘레플론 함유 약학적 제제에 있어서, 상기 제제는 지지층, 이에 연결된 감압형 접착성 활성성분 저장부 및 도포전 분리 가능한 보호층을 포함하고, 상기 활성성분 저장부가 잘레플론을 포함하는 플라스터 형태의 경피 치료 시스템인 것을 특징으로 하는 제제.
2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 용해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 피부 침투 증강제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
4. 제3항에 있어서, 상기 피부 침투 증강제는 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산, 지방알코올, 메탄올 또는 에탄올 또는 이소프로판올과 지방산의 에스테르, 및 아세트산 또는 젖산과 지방알코올의 에스테르를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 감압형 접착 활성성분 저장부에 사용되는 감압형 접착제는 실리콘 감압형 접착제, 폴리아크릴레이트에 기초한 감압형 접착제, 폴리이소부티렌, 폴리테르펜, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 고무, 합성고무 또는 핫 멜트 접착제, 및 상기 핫 멜트 감압형 접착제의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피 치료 시스템은 둘 이상의 폴리머 매트릭스층을 가지는 층 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피 치료 시스템은 치환 셀룰로오스의 그룹으로부터 선택되는 폴리머 구성성분을 포함하는, 하나 이상의 매트릭스 층을 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0 내지 30중량％의 농도이고, 탄화수소, 알코올, 카르복실산 및 그 유도체들, 에테르, 에스테르 및 아민을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 가소제가 추가로 함유되는 것을 특징으로 하는 제제.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성성분 저장부는 파우치 형태이고, 잘레플론 활성성분을 포함하는 액체, 고점도, 반고체 또는 요변성(thixotropic) 매트릭스로 채워지는 저장부로 디자인되는 것을 특징으로 하는 제제.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성성분인 잘레플론을 경피투여함으로써 수면개시 또는 수면유지 장애를 치료하기 위한 제제.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 긴장, 흥분, 불안의 급성 또는 만성 상태의 치료를 위한 제제.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 증가된 근육 긴장 상태의 치료를 위한 제제.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 근육 강직 또는 근육 긴장의 치료 또는 예방을 위한 제제.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외과수술 또는 진단의 중재(intervention) 전의전약물치료(premedication), 또는 수술후 약물치료(postoperative medication)의 목적을 위한 제제.
15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 마취 보조 목적을 위한 제제.
16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정신분열 타입의 정신장애의 치료 또는 예방을 위한 제제.
17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 우울증의 치료 또는 예방을 위한 제제.
18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 간질 발작의 치료 또는 예방을 위한 제제.
19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 편두통의 치료 또는 예방을 위한 제제.
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 용해제 내로 잘레플론 활성성분 및 피부 침투 증강제를 용해시키고, 잘레플론의 농도를 포화 용해도에 이르게 하고, 상기 용액을 접촉형 접착 용액안에서 교반에 의하여 분산시키고, 얻어진 분산물을 지지시트에 코팅하고, 건조시킨 후, 별개의 시트에 라미네이트(laminate)시키고, 최종적으로 경피 치료 시스템을 한정된 부분으로 천공(punch out)한 후 패키지로 포장하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항 기재의 잘레플론 함유 경피 치료 시스템의 제조 방법.
24. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해제는 폴리히드릭 알코올의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
25. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해제는 1,2-프로판디올인 것을 특징으로 하는 제제.
26. 제4항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르는 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르인 것을 특징으로 하는 제제.
27. 제3항에 있어서, 둘 이상의 침투 증강제의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
28. 제7항에 있어서, 상기 치환 셀룰로오스는 메틸셀룰로우스 및 에틸셀룰로우스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
29. 제8항에 있어서, 상기 가소제를 5-20 중량%의 농도의 형태로 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.