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KR100558506B1 - 과도한 물질 ｐ에 의해 야기된 문제점을 치료하기 위한약물 제조에 사용되는 아릴(또는헤테로아릴)아졸일카르비놀 유도체의 용도 - Google Patents

과도한 물질 ｐ에 의해 야기된 문제점을 치료하기 위한약물 제조에 사용되는 아릴(또는헤테로아릴)아졸일카르비놀 유도체의 용도 Download PDF

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KR100558506B1
KR100558506B1 KR1020017001560A KR20017001560A KR100558506B1 KR 100558506 B1 KR100558506 B1 KR 100558506B1 KR 1020017001560 A KR1020017001560 A KR 1020017001560A KR 20017001560 A KR20017001560 A KR 20017001560A KR 100558506 B1 KR100558506 B1 KR 100558506B1
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imidazole
dimethylamino
benzyl
pyrazole
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라몬 메르세-비달
조르디 프리골라-콘스탄사
Original Assignee
라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Publication date
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Abstract

아릴(또는 헤테로아릴)아졸일카르비놀(I)의 유도체는 사람을 비롯한 포유동물에서 과도한 물질 P에 의해 매개되는 질환, 특히 불안, 우울증, 정신분열증, 조울증, 성기능장애, 약물중독, 인식질환, 운동성질환등과 같은 중추 신경계 질환을 치료하는데 유용한데, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 티에닐 라디컬이고; R1은 수소 원자, 사이클로헥실기, N-메틸피페리딜기, 페닐기, 비닐기 또는 C1-C4알킬기이고; R2는 수소원자, 디알킬아미노알킬, 알킬아자헤테르사이클로알킬, 또는 아자헤테로시클릴알킬이고; Het는 1개 내지 3개의 질소원자를 보유한 헤테로사이클 질소 5각형 고리로, 선택적으로 치환된다.

Description

과도한 물질 Ｐ에 의해 야기된 문제점을 치료하기 위한 약물 제조에 사용되는 아릴(또는 헤테로아릴)아졸일카르비놀 유도체의 용도{UTILIZATION OF ARYL(OR HETEROARYL) AZOLYLCARBINOL DERIVATIVES IN THE PREPARATION OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF TROUBLES MEDIATED BY AN EXCESS OF SUBSTANCE P}
본 발명은 사람 또는 가축에서 과도한 물질P에 의해 매개되는 질환, 특히 불안, 우울증, 정신분열증, 조울증, 성기능장애, 약물중독, 인식질환, 운동성질환등과 같은 중추 신경계 질환을 치료하는데 유용한 화학식(I)의 아릴(또는 헤테로아릴)아졸일카르비놀의 유도체 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염에 관한다.
물질P는 뇌조직과 위장관에서 분리할 수 있는 타치키닌(tachykinin) 펩티드다. 뇌에서 흑질과 기저신경절은 상대적으로 높은 농도의 물질 P를 보유한다.
물질P의 신경전달물질역할을 암시하는 증거가 있다. 기저신경절에서, 물질 P는 흑질 망상부를 투사하는 중간크기의 극(棘)보유 선조체뉴우론에서 합성된다. 수용체 분포에 대한 연구에서, 수용체 NK1이 선조체에서 상대적으로 높은 밀도로 발견되는 반면 흑질에는 거의 존재하지 않는 것으로 밝혀졌다. 반면, 흑질은 중추 신경계에서 가장 높은 수준의 조직 물질P를 보유한다. 이것은 수용체와 리간드가 쌍을 이루지 않는다는 것을 시사하긴 하지만, 물질P는 선조체흑질의 주변 신경축삭으로부터 방출되어 선조체상의 수용체와 상호작용할 수 있다. 물질P를 보유한 말단은 선조체상의 콜린세포체와 시냅스 접촉을 보인다. 선조체에서, 수용체 NK1은 주로 콜린 인터-뉴우론에서 주로 발현되긴 하지만, 소량의 비-콜린 선조체뉴우론 또한 이들 수용체를 발현할 수 있다. 또한, 물질P에 의한 수용체 NK1의 자극은 시험관내 및 생체내에서 아세틸콜린(Ach)의 방출을 증가시키는 것으로 보인다. 결과적으로 해부회로가 제시되었는데, 여기서 선조체흑질 뉴우론의 주변 신경축삭에서 국소적으로 방출된 물질P는 선조체 콜린 인터-뉴우론의 NK1 수용체와 결합하여 아세틸콜린의 방출을 촉진할 수 있다(J.J. Anderson, J.Pharmol. Exp. Ther., 1995, 274, 928-936).
물질P는 몇몇 신경정신질환, 예를 들면, 우울증, 정신분열증, 조울증, 성기능장애, 약물중독, 인식질환, 운동성질환의 병리생리에 또한, 관여한다(M. Bianchi, Inflamm. res., 1995, 44(11), 466-469). 유사하게, 우울증상태와 물질 P의 상관관계를 추정할 수 있는데, 그 이유는 물질P의 저해물질 역할을 하는 물질이 다양한 실험실동물 모델 연구에서 분명한 안티-우울증 성분을 함유하기 때문이다.
한편, 불안작용(불안증/불안생성)과 물질P의 수준사이에 상관관계가 있다. NK1 수용체의 길항물질 역할을 하는 물질은 사회적관계시 불안제거 활성을 보이는데(S. File, Pharmacol. Biochem. Behav., 1997, 58(3), 747-752), 내성은 거의 생기지 않는다. 유사하게, 격상된 미로 실험에서 물질P를 불안유발 약물로 투여하였는데(R.M. Texxeira, eur.J. Pharmacol., 1996, 31(1), 7-14), 물질P 수용체 차단물질은 반대효과를 보인다. 따라서, 물질P의 수준이 불안 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 추론할 수 있다.
본 출원원이 출원한 EP 289380과 ES 9800793에서, 통증 치료를 위한 화학식(I)의 카르비놀 유도체 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염를 제시하였다:
Figure 112001002470930-pct00001
여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 티오페노 고리 또는 벤젠 고리를 나타내고; R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기(C1-C4)를 나타내고; R2는 디알킬아미노알킬 또는 아자헤테르시클릴알킬 라디컬을 나타내고; Het는 아졸을 나타낸다.
본 출원인이 출원한 특허 PCT/EP 96/05596, ES 9701538, ES 9701728, ES 9800793에서, 거울상이성질체측면에서 순수한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 몇가지 제시하였다.
본 출원인은 화학식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염이 사람 또는 가축에서 과도한 물질 P에 의해 매개되는 질환, 특히 불안, 우울증, 정신분열증, 조울증, 성기능장애, 약물중독, 인식질환, 운동성질환등과 같은 중추 신 경계 질환의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 사람을 비롯한 포유동물에서 과도한 물질 P에 의해 매개되는 질환, 특히 불안, 우울증, 정신분열증, 조울증, 성기능장애, 약물중독, 인식질환, 운동성질환등과 같은 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 화학식(I)의 아릴(또는 헤테로아릴)아졸일카르비놀 유도체 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염의 용도에 관한다:
Figure 112001002470930-pct00002
여기서, Ar은 페닐 또는 티에닐 라디컬로, 치환되지 않거나 또는 동일한 혹은 상이한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택되고;
R1은 수소 원자, 사이클로헥실기, N-메틸피페리딜기, 페닐기, 비닐기 또는 C1-C4알킬기이고;
R2는 수소원자, 디(C1-C4알킬)아미노(C2-C3알킬), (C1 -C2알킬)아자헤테르시클릴(C2-C3알킬), 또는 아자헤테로시클릴(C2-C3알킬)이고;
Het는 질소(N)이 1 내지 3개인 아졸로써, 치환되지 않거나 또는 동일한 혹은 상이한 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 플로오린, 클로오린, 브로민, C1-C12알킬기, 벤질라디컬, 시아노(C2-C3알킬)라디컬, 카르복시알킬(C2-C3알킬)라디컬, 메톡시카르보닐(C2-C3알킬)라디컬, 하이드록시(C2-C3알킬)라디컬, 아미노(C2-C3알킬)라디컬, 디(C1-C4알킬)아미노(C2-C3알킬)라디컬, 아자헤테로시클릴(C2-C3알킬)라디컬에서 선택된다.
"C1-C4알킬기"는 1개 내지 4개의 탄소원자로 구성된 포환 탄화수소에서 유래된 직쇄 또는 분지쇄 라디컬을 나타내는데, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, terc-부틸을 들 수 있다.
"디(C1-C4알킬)아미노(C2-C3알킬), (C1-C2 알킬)아자헤테르시클릴(C2-C3알킬), 또는 아자헤테로시클릴(C2-C3알킬)"은 각각, 디(C1-C4알킬)아민, (C1-C2알킬)아자헤테르사이클 또는 아자헤테로사이클과 결합된 2개 또는 3개 탄소원자의 알킬 라디컬을 나타내는데, 예로는 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 피페리딜에틸, N-에틸피페리딜에틸, N-메틸피롤리디닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피롤리디닐알킬등을 들 수 있다.
"시아노(C2-C3알킬)"은 시아노 기능기와 결합된 2개 또는 3개 탄소원자의 알킬 라디컬을 나타낸다.
"카르복시(C2-C3알킬)"은 카르복시 기능기와 결합된 2개 또는 3개 탄소원자의 알킬 라디컬을 나타낸다.
"메톡시카르보닐(C2-C3알킬)"은 메톡시카르보닐 기능기와 결합된 2개 또는 3개 탄소원자의 알킬 라디컬을 나타낸다.
"하이드록시(C2-C3알킬)"은 하이드록시 기능기와 결합된 2개 또는 3개 탄소원자의 알킬 라디컬을 나타낸다.
"아미노(C2-C3알킬)"은 아미노 기능기와 결합된 2개 또는 3개 탄소원자의 알킬 라디컬을 나타낸다.
화학식(I)의 화합물은 EP 289380 또는 ES 9800793에서 제시한 과정에 따라 합성할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 입체유발 중심을 보유하는데, 본 발명은 순수한 거울상이성질체 및 거울상이성질체 혼합물의 용도에 관한다. 거울상이성질체는 PCI/EP 96/05596, ES 9701538, ES 9701728 또는 ES 9800793에서 기술한 과정을 이용하여 만들 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 함유한 제약학적 조성물의 예는 EP 289380 또는 ES 9800793에서 제시한다.
본 발명에서 제공한 화합물의 실례에는 표1 내지 7에서 제공한 데이터로 특징지어지는 화합물이 포함된다.
표1
Figure 112001002470930-pct00003
Figure 112001002470930-pct00004
Figure 112001002470930-pct00005
Figure 112001002470930-pct00006
표2
Figure 112001002470930-pct00007
표3
Figure 112001002470930-pct00008
Figure 112001002470930-pct00009
Figure 112001002470930-pct00010
표4
Figure 112001002470930-pct00011
Figure 112005066659731-pct00028
Figure 112001002470930-pct00013
Figure 112001002470930-pct00014
Figure 112001002470930-pct00015
표5
Figure 112001002470930-pct00016
Figure 112001002470930-pct00017
Figure 112001002470930-pct00018
Figure 112001002470930-pct00019
표6
Figure 112001002470930-pct00020
Figure 112001002470930-pct00021
표7
Figure 112001002470930-pct00022
Figure 112001002470930-pct00023
본 발명에서, 화학식(I) 화합물의 활성은 물질P의 방출에 대한 생체효과 연구 및 안티-우울증 활성의 2번에 걸친 생체내 실험을 통하여, 실험적으로 입증하였다.
다음 실시예에서, 본 발명의 일부 목표 성질은 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(191번)에서 나타난다.
설명의 목적으로 제시한 실시예에서 일부 생물학적 실험을 기술하는데, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 결코 제한하지 않는다.
실시예 1
쥐에서 물질 P의 척수 방출에 대한 효과
이 연구는 할로탄으로 마취한 쥐의 생체내에서 실시하였다. 이 실험은 연구중인 산물을 국소적 또는 전신적으로 투여하면서, 인공 척수액을 수강내에 살포하고 척수의 표면층으로부터 방출된 펩티드를 수거하는 것으로 구성된다. 사용한 방법은 Collin, E.등이 제시하였다(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 349: 387-393, 1994).
1㎛ 농도의 살포액으로 수막강내에 투여한 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(191번)의 활성을 조사하였다. 표8에 요약한 바와 같이, 상기 산물은 물질P의 방출을 저해하였다. 또한, 46㎎/㎏ 산물을 수강내(IP)에 조직적 투여하면, 물질P의 방출이 감소하였다.
물질P의 수강내 방출에 대한 산물의 전신 투여효과는 2시간정도 지속되었는 데, 평균 저해효과는 상기 기간동안 50%이었다.
실시예 2
안티-우울증 활성 연구
생쥐에서 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(191번)의 안티-우울증 활성을 2번에 걸쳐 조사하고 확인하였다. 한가지 실험에서 레서핀(reserpine)에 의해 유도된 하수증의 저해를 조사하였고, 다른 실험에서는 반대 상황시 운동성에 대한 효과를 조사하였다.
2.1 쥐에서 레서핀에 의해 유도된 하수증의 저해
S.Garattini등이 제시한 방법을 사용하였다(Med. Exp., 1960, 3, 315-320). 실험은 연구중인 산물을 경구투여한 후, 쥐에서 레서핀(25mg/kg, ip: 복강내 투여)에 의해 유도된 하수증의 저해가능성을 관찰하는 것으로 구성된다.
상이한 용량으로 경구투여된 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(191번)의 활성을 측정하였다. 표9에 요약한 바와 같이, (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(191)은 용량에 상응하여 레서핀 효과를 저해하는 분명한 안티-우울증 활성을 보였다.
2.2 반대 상황시 운동성에 대한 효과
R.D. Porsolt등이 제시한 방법을 사용하였다(Arch. Int. Phamacodyn., 1987, 288, 11-30). 실험은 ITEMATIC-TST 장치에 생쥐의 꼬리를 6분동안 매달아두는 것으로 구성되는데, 상기 장치는 동물 움직임의 운동성과 강도를 측정한다.
표10에 요약한 바와 같이, (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메 틸-1H-피라졸 시트레이트(191)은 이 실험에서 분명한 활성을 보이는데, 용량에 상응하여 정지기간을 상당히 감소시켰다.
실시한 이런 약리학적 실험에서, 본 발명의 한 실례인 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(191번)은 물질P의 방출의 저해물질로서 분명한 활성을 보이고, 따라서 물질P의 방출과 관련된 중추 신경계 질환의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 실험동물에서 실시한 2번의 상이한 실험에서 안티-우울증 활성이 입증되었다.
Figure 112001002470930-pct00024
Figure 112001002470930-pct00025
Figure 112001002470930-pct00026

Claims (4)

  1. 화학식(I)의 아릴(또는 헤테로아릴)아졸일카르비놀 유도체 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염을 활성성분으로 하고, 불안, 우울증, 정신분열증, 조울증, 성기능장애, 약물중독, 인지장애, 운동성질환의 치료용 조성물,
    [화학식1]
    Figure 112005066659731-pct00027
    여기서, Ar은 페닐 또는 티에닐 라디컬로, 치환되지 않거나 또는 동일한 혹은 상이한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택되고;
    R1은 수소 원자, 사이클로헥실기, N-메틸피페리딜기, 페닐기, 비닐기 또는 C1-C4알킬기이고;
    R2는 수소원자, 디(C1-C4알킬)아미노(C2-C3알킬), (C1-C2알킬)아자헤테르시클릴(C2-C3알킬), 또는 아자헤테로시클릴(C2-C3알킬)이고;
    Het는 질소(N)이 1 내지 3개인 아졸로써, 치환되지 않거나 또는 동일한 혹은 상이한 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, C1-C12알킬기, 벤질라디컬, 시아노(C2-C3알킬)라디컬, 카르복시알킬(C2-C3알킬)라디컬, 메톡시카르보닐(C2-C3알킬)라디컬, 하이드록시(C2-C3알킬)라디컬, 아미노(C2-C3알킬)라디컬, 디(C1-C4알킬)아미노(C2-C3알킬)라디컬, 아자헤테로시클릴(C2-C3알킬)라디컬에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    [1] 2-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [2] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [3] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [4] 2-3-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [5] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [6] 2-4-플루오르-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [7] 2-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸-3-(트리플루오르메틸)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [8] 2-3-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [9] 2-3-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-프로필벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [10] 1-부틸-2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1H-이미다졸
    [11] 2-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸-4-메톡시벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [12] 2-3-클로로-α-메틸-α-[2-(N-피롤리딜)에톡시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [13] 2-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-프로필-3,4,5-트리메톡시벤질-1-도데실-1H-이미다졸
    [14] 1-부틸-2-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-(트리플루오르메틸)벤질-1H-이미다졸
    [15] 1-메틸-2-α-메틸-α-[2-(N-피페리딜)에톡시]-3-(트리플루오르메틸)벤질-1H-이미다졸
    [16] 2-α-사이클로헥실-3,4-디클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [17] 2-3,4-디클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-프로필벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [18] 2-3,4-디클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [19] 2-3,4-디클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [20] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-[2-(N-피페리딜)에틸]-1H-이미다졸
    [21] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-[2-(N-피페리딜)프로필]-1H-이미다졸
    [22] 1-(3-시아노프로필)-2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-1H-이미다졸
    [23] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-(N-메틸-4-피페리딜)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [24] 1-벤질-2-α-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시]-4-클로로벤질-1H-이미다졸
    [25] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메톡시벤질-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다졸[1,5-a][1,4]디아제피나
    [26] 2-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다졸[1,5-a][1,4]디아제피나
    [27] 1-부틸-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-1H-피라졸
    [28] 5-α-(4-클로로페닐)-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [29] 1-부틸-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3,4,5-트리메톡시벤질]-1H-피라졸
    [30] 1-부틸-5-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질]-1H-피라졸
    [31] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [32] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [33] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3,4,5-트리메톡시벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [34] 1-메틸-5-α-[2-(N-피롤리딜)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [35] 1-메틸-5-α-[2-(N-모르폴리닐)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [36] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸-3,4,5-트리메톡시벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [37] 4-브로모-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [38] 1,3-디메틸-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1H-피라졸
    [39] 1,3-디메틸-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [40] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [41] 4-클로로-5-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [42] 5-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [43] 5-3-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [44] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-메틸벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [45] 5-2-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [46] 1-메틸-5-α-[2-(N-피페리딜)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [47] 1-메틸-5-α-[2-(N-프로필-2-피페리딜)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [48] 5-α-[2-(N-에틸-2-피페리딜)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [49] 1-메틸-5-α-[2-(N-메틸-2-피롤리딜)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [50] 5-α-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [51] 1-메틸-5-α-[2-(N-메틸-2-피페리딜)에톡시]벤질-1H-피라졸
    [52] 2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [53] 2-3-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [54] 2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-에틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [55] 2-α-부틸-3-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [56] 2-α-사이클로헥실-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [57] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-플루오르-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [58] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸-3-(트리플루오르메틸)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [59] 2-2-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [60] 2-3-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [61] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸-3,4,5-트리메톡시벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [62] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸-4-메톡시벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [63] 2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [64] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3,4,5-트리메톡시벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [65] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸-4-(트리플루오르메틸)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [66] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-(트리플루오르메틸)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [67] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오르메틸)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [68] 2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [69] 2-α-부틸-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-(트리플루오르메틸)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [70] 1-부틸-2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프록시]-α-메틸벤질-1H-이미다졸
    [71] 1-부틸-2-α-부틸-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3,4,5-트리메톡시벤질-1H-이미다졸
    [72] 1-부틸-2-α-부틸-2-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1H-이미다졸
    [73] 1-부틸-2-α-부틸-2,4-디클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1H-이미다졸
    [74] 1-부틸-2-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오르메틸)벤질-1H-이미다졸
    [75] 2-4-클로로-α-[3-(N-피페리딜)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [76] 1-메틸-2-α-메틸-α-[3-(N-피페리딜)프로폭시]-4-(트리플루오르메틸)벤질-1H-이미다졸
    [77] 2-α-부틸-2-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [78] 2-α-부틸-3,4-디클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [79] 2-3,4-디클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [80] 2-3,4-디클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [81] 2-α-사이클로헥실-3,4-디클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [82] 2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-α-[2-(N-피페리딜)에틸]-1H-이미다졸
    [83] 2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1-[2-(N-피페리딜)프로필]-1H-이미다졸
    [84] 2-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-(N-메틸-4-피페리딜)벤질-1-메틸-1H-이미다졸
    [85] 1-부틸-5-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1H-피라졸
    [86] 1-부틸-5-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1H-피라졸
    [87] 5-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [88] 5-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [89] 1,3-디메틸-5-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-α-메틸벤질-1H-피라졸
    [90] 1,3-디메틸-5-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1H-피라졸
    [91] 5-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-메틸벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [92] 5-클로로-5-4-클로로-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [93] 1-메틸-5-α-[3-(N-피페리딜)프로폭시]벤질-1H-피라졸
    [94] 1-메틸-5-α-[3-(N-피롤리딜)프로폭시]벤질-1H-피라졸
    [95] 4-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [96] 4-4-클로로-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [97] 4-4-클로로-α-[2-(N-프로필-2-피페리딜)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [98] 4-4-클로로-α-[2-(N-메틸-2-피페리딜)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [99] 4-4-클로로-α-[2-(N-에틸-2-피페리딜)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [100] 4-4-클로로-α-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [101] 4-4-클로로-α-[2-(N-메틸-2-피롤리딜)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라
    [102] 4-α-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [103] 4-4-클로로-α-[3-(N-모르폴리닐)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [104] 4-4-클로로-α-[3-(N-피롤리딜)프로폭시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [105] 2-(α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [106] 2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [107] 2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [108] 2-(3-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [109] 2-(4-플루오르-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [110] 2-[α-하이드록시-3-(트리플루오르메틸)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [111] 2-[α-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [112] 2-(α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [113] 2-(3,4-디클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [114] 1-부틸-2-[α-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)벤질]-1H-이미다졸
    [115] 1-부틸-2-(3,4-디클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [116] 1-부틸-2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [117] 1-부틸-2-(α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1H-이미다졸
    [118] 1-도데실-2-(α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1H-이미다졸
    [119] 2-(α-부틸-3-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [120] 2-(3-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [121] 2-(4-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [122] 2-[4-클로로-α-하이드록시-α-(N-메틸-4-피페리딜)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [123] 2-(4-클로로-α-에틸-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [124] 2-(α-부틸-4-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [125] 2-(α-사이클로헥실-4-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [126] 2-(2-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [127] 2-(α-부틸-2-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [128] 2-[α-하이드록시-α-메틸-3-(트리플루오르메틸)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [129] 2-[α-부틸-α-하이드록시-3-(트리플루오르메틸)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [130] 2-[α-사이클로헥실-α-하이드록시-3-(트리플루오르메틸)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [131] 2-[α-하이드록시-α-메틸-4-(트리플루오르메틸)벤질]-1-메틸-1H-이미다졸
    [132] 2-(4-플루오르-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [133] 2-(α-하이드록시-α-메틸-4-메틸벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [134] 2-(3,4-디클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [135] 2-(α-부틸-3,4-디클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [136] 2-(α-사이클로헥실-3,4-디클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [137] 2-(α-하이드록시-α-메틸-3,4,5-트리메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸
    [138] 1-부틸-2-(4-클로로-α-하이드록시--α메틸벤질)-1H-이미다졸
    [139] 1-부틸-2-(α-부틸-4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [140] 1-부틸-2-[4-클로로-α-하이드록시-α-(N-메틸-4-피페리딜)벤질]-1H-이미다졸
    [141] 1-부틸-2-(α-부틸-α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1H-이미다졸
    [142] 1-부틸-2-(α-부틸-2-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [143] 1-부틸-2-[α-에틸-α-하이드록시-3-(트리플루오르메틸)벤질]-1H-이미다졸
    [144] 1-부틸-2-(α-부틸-2,4-디클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [145] 2-(4-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-[2-(N-피페리딜)에틸]-1H-이미다졸
    [146] 2-(4-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-이미다졸
    [147] 2-(α-부틸-α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1-도데실-1H-이미다졸
    [148] 1-벤질-2-[α-부틸-α-하이드록시-3-(트리플루오르메틸)벤질]-1H-이미다졸
    [149] 1-벤질-2-(4-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1H-이미다졸
    [150] 1-(2-시아노에틸)-2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [151] 1-(3-아미노프로필)-2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [152] 3-[2-(3-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸-1-일]프로파논산
    [153] 2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸
    [154] 3-[2-(3-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸-1-일]메틸 프로파노산염
    [155] 2-(α-하이드록시벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸
    [156] 2-(α-하이드록시-4-메틸벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸
    [157] 2-(α-하이드록시-4-메톡시벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸
    [158] 2-(3,4-디클로로-α-하이드록시벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸
    [159] 3-[2-(α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸-1-일]메틸 프로파논산염
    [160] 2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1-(4-하이드록시부틸)-1H-이미다졸
    [161] 1-(3-시아노프로필)-2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸
    [162] 4-[2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸-1-일]부타논산
    [163] 4-[2-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1H-이미다졸-1-일]메틸 부타논산염
    [164] 1-부틸-5-(α-하이드록시벤질)-1H-피라졸
    [165] 5-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [166] 5-(α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [167] 1-부틸-5-(α-하이드록시-3,4,5-트리메톡시벤질)-1H-피라졸
    [168] 4-브로모-5-(α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [169] 5-[α-(4-클로로페닐)-α-하이드록시벤질]-1-메틸-1H-피라졸
    [170] 1-부틸-5-(4-클로로-α-하이드록시-α-메틸벤질)-1H-피라졸
    [171] 5-(α-하이드록시-α-메틸벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [172] 5-(α-하이드록시-α-메틸-3,4,5-트리메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [173] 1,3-디메틸-5-(α-하이드록시-α-메틸벤질)-1H-피라졸
    [174] 1-부틸-5-(α-하이드록시-α-비닐벤질)-1H-피라졸
    [175] 1-부틸-5-(4-클로로-α-하이드록시-α-비닐벤질)-1H-피라졸
    [176] 4-클로로-5-(α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [177] 5-(α-하이드록시-2-메틸벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [178] 5-(3-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [179] 5-(α-하이드록시-4-메틸벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [180] 5-(2-클로로-α-하이드록시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [181] 5-(α-하이드록시-4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸
    [182] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [183] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸시트레이트
    [184] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [185] 2-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-티에닐메틸-1-메틸-1H-이미다졸
    [186] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메틸-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [187] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메틸-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [188] 5-5-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [189] 5-4-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [190] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-α-메틸-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [191] 5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸시트레이트
    [192](+)-5-α-[2-(디메틸아미노)-1-(메틸)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [193](-)-5-α-[2-(디메틸아미노)-1-(메틸)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸
    [194](+)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [195](-)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸
    [196](+)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸스트레이트
    [197](-)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸스트레이트
    [198](+)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸 D-디톨루오일타르트레이트
    [199](-)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸-1-메틸-1H-피라졸 L-디톨루오일타르트레이트
    [200](+)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트
    [201](-)-5-α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트
    [202] 5-(α-하이드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸
    [203] 5-(α-하이드록시-3-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸
    [204] 5-(α-하이드록시-5-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸
    [205] 5-(5-브로모-α-하이드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸
    [206] 5-(4-브로모-α-하이드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸
    [207] 5-(α-하이드록시-α-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸.
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