KR100556275B1 - 클라미디아시타시를함유하는고양이백신및그의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고양이에서 클라미디아 질병을 예방 및 치료하기 위해 비반응성의 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 함유하는 고양이 백신에 관한 것이다.
Description
고양이 클라미디아증은 고양이 폐렴(FPn)으로 알려진 고양이의 흔한 결막 및 호흡기 질환이다. 이 전염성이 높은 질병은 재채기 및 기침이 특징이고 점액농성의 눈 및 코 방출을 수반한다. 모든 연령의 고양이는 감수성자(susceptible) 이며, 사망율이 크지는 않지만 감염된 새끼 고양이 및 늙은 고양이는 심하게 쇠약해질 수 있다. 고양이 클라미디아증은 그의 심한 감염성 때문에, 애완동물 병원, 진료소 및 고양이 사육장(cattery)에서 주요 문제가 된다. 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)에 의한 지속적인 생식기 계통 감염은 고양이 사육장에서 번식 실패를 일으키는 요인이라는 일부 견해가 있다.
클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 변형된-생(modified-live) 조성물을 사용한 접종 연구는 모순된 결과를 얻었다. 셀로(Cello)(Am. J. Vet. Med. Assoc. 158:932-938, 1971)는 이러한 백신이 고양이에 어떤 유의한 보호를 나타내지 않는다고 지적했다. 세웬 등(Shewen, et al)(Can. J. Comp. Vet. Res. 44:244-251, 1980)은 부분적으로 보호된다고 지적했으나, 맥커헤르(McKercher)(Am. J. Vet. Res. 13:557-561, 1952) 및 다른 사람들은 이러한 백신에 의해 거의 완전히 보호됐다고 지적했다. 그러나, 접종된 고양이는 살아있는 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 접종받음으로써 일부의 백신 유기체가 다른 고양이에 옮겨질 수 있기 때문에 역전이 일어날 수 있다고 제안되었다.
불활성화된 클라미디아 백신을 사용한 연구에서는 접종된 고양이에서 혼합된 결과 및 허용되지 않는 국부적 및 전신 반응이 일어났다. 4개의 비활성화된 백신 제제 및 시판되는 변형된-생 백신을 사용하여 실시된 비교 접종(challenge) 연구는 비활성화된 제제는 고양이에 있어서 클라미디아 감염에 대해 실질적으로 어떤 보호도 하지 않는다는 것을 나타냈다(참조, Shewen et al, Can. J. Comp. Med. 44:244-251, 1980). 비활성화된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 백신이 추 등(Chu et al.)에 의해 기술되었다(미합중국 특허 제 5,242,686 호). 그러나, 이 백신은 정제되지 않고 고양이에 투여했을 때 허용되지 않는 국부적 반응을 일으킨다(COMPENDIUM).
변형된-생 클라미디아 백신은 다른 동물에 퍼뜨려질 수 있고, 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 야생 균주와 재조합할 수 있으며, 독성적으로 전환될 수 있다는 것과, 시판되는 비활성화된 클라미디아 백신이 비효과적이거나 허용되지 않는 국부적 반응을 일으킨다는 사실 때문에 유효하고 비-반응성인 클라미디아 백신이 요구되고 있다. 본 발명의 목적은 고 항원성 매스(mass)를 갖지않고 고 면역원성을 갖는 불활성화된 고양이 클라미디아 백신 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 1 가(monovalent) 제제 또는 다른 고양이 항원과의 혼합물로서 비-반응성이고 효과적인 백신의 제조를 위한 적절한 정제된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 제조하기 위한 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 미량으로(저 항원 적재 또는 저 항원 매스) 클라미디아 백신에 함유되고 고양이에 투여되었을 때 비-반응성이지만 효과가 높은 백신을 제조하기 위하여 클라미디아가 성장한 세포로부터 정제된, 불활성화된 면역원적으로 유효한 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 개시한다. 이러한 백신에서, 면역원적으로 유효한, 저 항원 매스인, 정제된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 유효량의 보조제 및 그를 위한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합한다. 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 생성하기 위한 정제 과정은 버팔로 그린 원숭이(Buffalo Green Monkey, BGM) 세포주와 같은 포유 동물 세포주를 접종하기 위한 종자로서 난황 물질이 없게 세척된 난황 낭(sac) 막을 사용하고, 클라미디아에 의한 세포 파괴(세포변성 효과 또는 CPE)가 완결된후 비활성화시키기 전 백신 제제로부터 세포 및 세포 조각을 제거하는 수개의 단계를 포함한다. 본 발명에서 주요 요구 사항의 하나는 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 성장시키기 위하여 사용된 세포주가 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)로 감염되고 7일안에 유기체에 의해 파괴되어야 한다는 것이다(클라미디아로 감염되고 7일안에 적어도 80% CPE를 나타낸다).
도 1은 임상 점수의 그룹 요약 그래프이다(표 1에 추가로 보고되어 있는 평균 점수/일; 백신으로 제조되었을 때, 대량의 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)(추 등에 의해 언급된 50-1000 ㎍/ml)뿐만 아니라 미량(50㎍/투여량 미만)의 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)가 보호하는 것을 나타낸다)
본 발명은 다른 고양이 항원과 배합될 수 있는, 유효량의 보조제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합한 정제된, 불활성화된, 면역원적으로 유효량의 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 미량 함유하는 백신 조성물을 제공한다. 고양이에 투여되었을 때, 백신은 비반응성이지만 효과가 높다.
본 명세서에서 사용된 용어"면역원적으로 유효한 양"은 고양이를 접종한 후 고양이를 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 감염으로부터 보호하는 백신중의 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 능력을 언급한다. 용어 "미량"은 백신에 첨가된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 양이 50㎍/투여량 미만인 것을 의미한다. 용어 "정제된"이란 최종 백신에서 난황 물질의 존재를 제거하는 과정을 의미한다. 이 과정은 제한되는 것은 아니지만 염수로 난황 물질이 없게 세척되고, 분쇄되며, 인산염으로 완충된 염수에 재현탁된 난황 낭 막중의 조직 배양물을 접종하고, 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)에 의해 파괴된 세포주를 사용하며, 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 불활성화시키기 전에 세포 및 세포 조각을 제거하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 난황 낭에서 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 배양하고, 상기 난황 낭으로부터 난황 낭 막을 수획하고 수획물을 주 종자로서 냉동시키며, 상기 주 종자 또는 상기 주 종자 계대(passage)를 고감수성 세포주에서 배양하여 세포주의 적어도 80%가 클라미디아 시타시에 의해 파괴될 때까지 표면에서 성장시키고, 파괴된 감수성 세포주 및 상기 세포주를 수반하는 클라미디아 시타시 함유 배지를 수획하고, 클라미디아 시타시로부터 파괴된 세포주를 제거하며, 클라미디아 시타시를 불활성화시키고, 불활성화된 클라미디아 시타시를 보조제 및 생리학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴을 포함하는 클라미디아 감염에 대한 백신을 제조하는 방법을 포함한다.
클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)는 뚜렷한 번식(망상체) 및 감염(기본소체)형태를 갖는 발생 사이클을 갖는다. 클라미디아의 성장에 가장 흔히 사용되는 세포주(예, 개 신장 세포, McCoy 세포 및 CRFK 세포)에서 성장했을 때, 이 유기체는 세포 시트(sheet)에 완전한 세포변성 효과를 만들지는 못한다. 이는 수획(harvest)의 최적 시간을 제조 세팅에서 결정하는데 어렵게 만든다. 이는 또한 낮은 면역원성을 갖는 클라미디아 유기체를 만들어 세포로부터 증식 수획이 필요하거나 수획후 고농축이 필요하다. 몇몇 경우에(미합중국 특허 제 5,242,686 호에 기술됨), 이들은 2차 배양에서 불활성화 되어야 한다. 이 과정으로부터 고항원 적재량을 갖고(50 내지 1000㎍/투여량을 포함하는 고항원 매스), 예방 접종후(post vaccination)에 고양이에 반응성인 백신을 얻는다. 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 유기체의 감염에 고감수성인 버팔로 그린 원숭이 세포주와 같은 세포의 감염은 배양물중의 감염성 유기체의 수가 매우 높을 때 세포 시트가 완전히 파괴된다. 이들 유기체는 여과, 원심분리 또는 한외여과에 의해 세포 및 세포조각으로부터 쉽게 정제될 수 있고, 수획된 정제된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 미량(＜50 ㎍/투여량)은 보조제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 백신에 제형화되었을 때 면역원적으로 유효하다.
본 발명에 따르면, 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 Cello 균주와 같은 클라미디아 단리물을 배형성 병아리 계란(embryonated chicken eggs)의 난황낭에서 먼저 번식시킨다. 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 단리물을 배형성 병아리 계란에 접종시키고 37℃에서 5-10일동안 배양했다. 계란을 생존성을 결정하기 위하여 5일째 출발하여 매일 불빛에 비쳐 조사하였다. 25% 의 계란이 사멸한 날, 여전히 생존해 있는 계란의 난황 낭 막을 수획하고 인산염 완충된 염수로 세척하여 과잉의 난황 단백질 물질을 제거하며 무균적으로 블렌딩하여 인산염 완충된 염수에 블렌딩된 막을 재현탁시켰다. 이 블렌딩되고 재현탁된 종자물질의 1밀리리터 분취량을 -70℃에서 냉동 저장했다. 조직 배양 세포를 접종하기에 유용한 생산 종자를 제조하기 위하여 상기 종자를 같은 과정을 5회 이하 반복시켰다.
클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 백신 항원의 제조는 먼저 조직 세포 배양물을 제조하여 달성된다. 버팔로 그린 원숭이 세포를 고 글루코즈 함량(DMEM/H), 5% 소 태아 혈청, 10 mM HERPES 완충제 및 네오마이신을 함유하는 둘베코(Dulbecco's) MEM에서 성장시켰다. 세포가 유착(confluent)했을 때, 이들을 네오마이신을 함유하는 DMEM/H중의 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)로 감염시켰다. 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 저부피의 배지에서 세포에 흡착시키고, 다시 DMEM/H 배지를 첨가하였다. 감염된 세포를 37℃에서 5 내지 7일 동안 배양했다. 보통 감염시키고 6일후, 90-100%의 세포시트가 파쇄되었다. 이 때 어떠한 남아있는 세포를 제거하기 위하여 용기를 소용돌이시켜(swirling) 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 수획했다(수획물 유체). 세포 및 세포 조각을 5μ 여과 또는 원심분리에 의해 수획물 유체로부터 제거하였다. 이어서 정제된 수획물 유체를 불활성화시켰다. 불활성화제에는 제한되는 것은 아니지만 2원(binary) 에틸렌이민, 포르말린, 티메로살 및 베타프로피오락톤이 있다. pH는 중성으로 조정하고 정제된 수획물 유체는 인산염 완충된 염수로 희석함으로써 보조제를 사용하여 제형화시키기에 면역원적으로 유효한 양으로 조정하였다. 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 면역원적 유효량은 보통 50㎍/투여량 미만 및 바람직하게는 10㎍/투여량 미만이었다. 어떠한 보조제도 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용된 보조제의 비제한적인 예는 중합체 및 공중합체, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 폴리아크릴산, 예를들어 CarbopolＲ, 계면활성제, 예를들어 헥사데실아민, 사포닌, Quil A, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 펩타이드, 예를들어 무라밀 디펩타이드, 오일 유제, 면역조절제, 예를들어 인터류킨 및 인터페론, 인터페론 유도제, 에틸렌 말레익 언하이드라이드 공중합체, 예를들어 EMA-31, NEOCRYL A640 및 POLYGENＲ(MVP 연구소에서 공급)이다. 상기 보조제 또는 보조제 시스템의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
상기 기술된 보조제는 총 백신 투여량의 0.01% 내지 50% v/v의 유효량에서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, 보조제의 농도는 1% 내지 15%로 조정된다. 보다 바람직하게는, POLYGENＲ이 1% 내지 5%의 농도로 사용되고, CarbopolＲ이 0.1% 내지 0.5% 농도에서 사용된다.
본 발명에 따른 백신 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고 고양이 비기관염, 고양이 백혈병, 고양이 칼리시바이러스 및 고양이 범백혈구 감소증, 고양이 면역결핍바이러스, 고양이 감염성 복막염, 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 광견병에 대한 추가의 고양이 항원을 포함할 수 있다.
표 1 임상적 점수의 그룹 요약 -평균 점수/일
표 2는 본 발명에 따라 제조된 불활성화 고양이 비기관염, 고양이 칼리시 바이러스, 고양이 범백혈병 감소증, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 함유하는 다성분 백신이 유효함을 나타낸다.
표 2 고양이 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci), 고양이 비기관염, 고양이 백혈병, 고양이 칼리시바이러스 및 고양이 범백혈구 감소증 바이러스를 함유하는 5개-방법(5-way) 고양이 백신의 효능 시험의 결과
C.M.= 누적 중앙(mean) 점수
AV.M.S.=평균 중앙 점수
"T"= 대조군의 점수와 예방접종된 것(VACCINATES)의 임상적 점수를 비교하는 통계학적 계산(원-테일드(one-tailed), Wilcoxon의 두개 샘플 시험의 Mann Whitney 변형)(9 CFR 115.130, 113.149, 113.131, 115.150, SAM 310 및 SAM 311에 의해 정의됨. ≥ 31의 "T"는 보호에 상당한다.
본 발명의 추가의 구체예로서, 백신 조성물은 서방성 제품으로서, 예로 락티드-글리코리드 공중합체, 서서히 방출하는 미세 입자와 제형화되어 그리고 이식조직편(implant)으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기술된 백신 조성물의 면역원적 유효량을 고양이에 투여하는 것을 포함하는 고양이에서 클라미디아 감염을 방지하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 투여 경로는 비경구적(피하, 근육내, 복강내 및 피내) 또는 경구적/비측이다. 바람직한 투여경로는 피하 및 근육내이다. 치료의 효과적인 요법은 각 투여가 약 2 내지 약 4주일, 바람직하게는 약 14일 내지 약 30일 간격으로 적어도 약 2회 백신 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로 그의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 1가 고양이 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)
버팔로 그린 원숭이 세포의 세포 저장물을 녹여서 DMEM/H+5% 소 태아 혈청, 10 mM HERPES 완충제 및 네오마이신 30㎍/ml를 함유하는 성장 배지에 첨가하고, 400-600 × g에서 10 내지 15분 동안 원심분리했다. 원심분리된 세포 저장물을 새로운 성장 배지에 현탁시키고 롤러 병에 배치시켰다. 롤러 병을 세포가 성장하여 유착할 때까지 37℃에서 회전하여 배양하였다. 생성 목적으로 롤러 병의 목적하는 수가 얻어질 때까지 세포의 후속 배양을 하였다. 보통 생성 로트(lot)는 50 내지 500 롤러 병으로 변한다. BGM 세포의 생성 후속 배양 롤러 병이 3-5일 되고, 적어도 95%가 유착되었을 때, 성장 배지를 제거하고, 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 종자를 0.01 내지 0.1의 다중 감염(MOI)으로 첨가하였다. 클라미디아 성장에 사용된 배지는 DMEM/H 플러스 30 ㎍/㎖ 네오마이신이었다. 롤러 병을 클라미디아의 흡착을 위해 36-38℃에서 1시간 동안 재배양하고 200 ml 이상의 배지를 각 롤러 병에 첨가하였다. 36-38℃에서 배양은 5-7일 동안 또는 CPE가 〉80% 일 때까지 계속하였다. 롤러 병 유체를 표면으로부터 어떤 남아있는 세포를 제거하기 위하여 롤러 병을 진탕하고 수획하고 수획 유체를 한 용기에 옮겼다. 수획된 유체를 외부 세포 조각을 제거하기 위하여 5 마이크론 폴리프로필렌 여과기를 통해 여과하여 맑게(정제)했다. 맑게된 유체를 2-8℃에서 72시간 동안 0.01 M 이원성 에틸렌이민(BEI)으로 불활성화시켰다. 불활성화후, BEI를 최종 농도 0.02 M의 나트륨 티오설페이트로 중화시켰다.
정제되고, 불활성화된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 세개의 다른 항원 수준(세개의 상이한 항원 매스)으로 희석시켰다. 시험된 최고의 항원 매스는 대략 100㎍/투여량에 동등한 100㎕/투여량이었고, 시험된 중간 항원 매스는 대략 50㎍/투여량에 동등한 50㎕/투여량이었으며, 한편 시험된 가장 낮은 항원 매스는 25㎕/투여량 또는 대략 25㎍/투여량이었다. 모든 항원 매스는 각 제제가 0.95 ml가 되기에 적당한 양으로 인산염 완충된 염수로 희석시켰다. 최종 백신을 제조하기 위하여 각 제제에 보조제로서 POLYGENR의 0.05 ml 부피를 첨가하였다. 5마리의 혈청반응음성 고양이의 그룹들에 3주 간격으로 이들 백신의 1 밀리리터 투여량을 투여하였다. 첫 번째 투여량은 0일에 두번째 투여량은 21일에 투여하였다. 연령 및 환경에서 매치된 5마리 혈청반응음성 고양이의 그룹은 접종하지 않고 비접종 대조군으로 유지하였다. 모든 고양이에 두번째 투여량을 투여한후 2-8주일에 독성이 있는 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)로 비측내 및 눈안에 접종했다. 모든 고양이를 체온, 눈 분비(ocular discharge), 결막염, 비측(nasal) 삼출물, 재채기, 기침, 호흡곤란, 식욕부진, 탈수 및 우울증을 포함하는 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)의 임상적 신호를 28일 동안 매일 추적하였다. 데이타를 분석하기 위하여 가중치를 둔 점수 시스템을 사용하였다. 질병의 신호가 심각할수록 수적 값도 높았다. 모든 데이터는 4일 간격으로 통계적으로 분석되고 표 1에 제공된다. 이들 데이터는 도 1에 그래프적으로 나타난다.
표 1 및 도 1에 나타난 결과는 본 발명에 따라 제조된 때 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)가 투여량당 25㎍의 적은 항원 매스에서 유효하다는 것을 명백히 보여준다. 이 적은 항원 매스 백신이 높은 항원 매스 백신에 동등한 보호를 제공하기 때문에, 본 발명의 방법에 따라 제조된 때, 투여량당 25㎍의 낮은 수준이 또한 보호적이라는 것이 예측된다.
실시예 2
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 불활성화된 고양이 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 다중성분 백신을 제조하기 위하여 4개의 다른 불활성화된 고양이 항원과 혼합했다. POLYGENR 보조된 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)(106.0TCID50/ml) 35 마이크로리터를 투여량당 POLYGENR로 보조된 1.25 ELISA 상대적 효능 유니트의 항원 투여량의 고양이 백혈병, POLYGENR 보조된 고양이 비기관염의 투여량당 108.0 TCID50, POLYGENR 보조된 고양이 칼리시바이러스의 투여량당 107.8TCID50 및 POLYGENR 보조된 범백혈구감소증 바이러스의 투여량당 105.9 TCID50 와 혼합했다. 이 5-웨이 방법 백신을 고양이에서 실시된 예방접종/접종 시험에서 효능에 대해 시험하였다. 실험의 개시후, 모든 고양이를 혈청 및 완전 혈액 샘플용으로 채혈했다. 혈청을 고양이 비기관염, 고양이 칼리시 바이러스 및 고양이 범백혈구감소증 바이러스 역가에 대한 항체에 대해 스크리닝했다. 모든 고양이는 바이러스들에 대해 1:2 미만의 역가로 출발했다. FeLV 프로토콜에서 사용된 고양이는 p27 항원에 대해 음성이었다. 13-15주 연령의 고양이 5개 그룹(n=74)을 접종하고 3주후 5-웨이 백신 1.0 ml로 추가자극하였다. 고양이의 대략 1/2는 피하접종하고, 1/2은 근육내 접종하였다.
8마리의 접종된(4 마리 피하 및 4 마리 근육내)고양이 및 한 마리의 대조군 고양이를 고양이 범백혈구 감소증 접종후 및 추가 자극에 대한 혈청학적 반응에 대해 평가하였다. 1:8의 혈청학적 반응은 상기 성분에 대해 보호적인 것으로 고려된다. 접종후의 결과가 표 2에 열거되어 있다.
12마리의 5-웨이 접종된(6마리 피하 및 6마리 근육내) 고양이 및 4마리의 비접종된 대조군 고양이를 독성의 고양이 비기관염 바이러스로 접종했다. 접종마다 목 스펀지(Throat swab) 및 혈액 샘플을 취했다. 모든 고양이를 접종후 질병의 신호에 대해서 추적했다. 임상적 질병 신호 및 온도를 기록하고 표 2에 나타난 중앙 점수로 분석했다. 효율이 접종된 것과 대조군사이의 임상적 점수에서의 통계학적으로 유의적인 차이에 의해 입증된다.
12마리의 5-웨이 접종된(6마리 피하 및 6마리 근육내) 고양이 및 4마리의 비접종된 대조군 고양이를 독성이 있는 고양이 칼리시바이러스로 접종했다. 접종후 목 스펀지 및 혈액 샘플을 취했다. 또한, 고양이를 체온 및 질병의 임상적 신호에 대해 추적했다. 임상적 신호가 기록되고, 점수화되며, 분석되어 표 2에 제공된다. 효율이 접종된 것과 대조군사이의 임상적 점수에서 통계학적으로 유의적인 차이에 의해서 입증된다.
20마리의 5-웨이 접종된(10 마리 피하 및 10마리 근육내) 고양이와 10마리의 비접종된 대조군 고양이를 독성이 있는 고양이 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)로 접종하고 실시예 1에 기술된 질병의 임상적 신호에 대해 추적하고 점수를 매겼다. 접종된 것과 대조군 중앙 점수사이의 통계학적으로 유의적인 차이에 의해서 효능이 입증된다. 이들 접종의 요약 결과가 또한 표 2에 나타난다.
22마리의 5-웨이 접종된(11마리 피하 및 11마리 근육내) 고양이 및 9마리의 비접종된 대조군 고양이를 독성이 있는 FeLV로 접종했다. 이 공격은 고양이가 먼저 면역억제되고 2일 연속 공격받는 것을 필요로 한다. 고양이를 간접 면역형광 분석(IFA)를 사용하여 혈액중의 p27 항원을 검출하여 접종후 3 내지 12주 동안 바이러스 혈증에 대해 점검하였다. 보호는 시블리등(Shibley et al.)(JAVWA 1991, 199: 1402-1406)에 의해 기술된 가이드라인을 사용하여 결정하고 표 2에 나타낸다.
표 2로 부터 본 발명의 고양이 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 함유하는 다중 성분 백신이 유효하다는 것이 입증된다. 본 연구에서 어떤 접종된 것이나 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 백신 또는 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 함유하는 다중성분 백신에 대해 실시된 다른 연구에서의 어떤 백신도 백신에 대한 국부적 또는 전신적 반응을 나타내지 않았다는 것이 주목되어야 한다. 저항원 매스 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)가 반응성 결여의 주요한 이유이었다.
본 발명은 상기 특정된 구체예에 대해 기술되었지만, 본 발명이 속하는 분야에 숙련된자에게는 명백한 다양한 변경 및 변화가 가능하고 하기 특허청구범위에서 정의된 본 발명의 범위에 속한다는 것이 인식되어야 한다.
Claims (12)
- a) 난황 낭에서 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 배양하고;b) 상기 난황 낭으로부터 난황 낭 막을 수획하고 수획물을 주 종자로서 냉동시키며;c) 상기 주 종자 또는 상기 주 종자 계대(passage)를 고감수성 세포주에서 배양하여 세포주의 적어도 80%가 클라미디아 시타시에 의해 파괴될 때까지 표면에서 성장시키고;d) 파괴된 감수성 세포주 및 상기 세포주를 수반하는 클라미디아 시타시 함유 배지를 수획하고;e) 클라미디아 시타시로부터 파괴된 세포주를 제거하며;f) 클라미디아 시타시를 불활성화시키고;g) 불활성화된 클라미디아 시타시를 보조제 및 생리학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴을 포함하는 클라미디아 감염에 대한 백신을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 고감수성 세포주가 버팔로 그린 원숭이 세포인 방법.
- 제1항에 있어서, 불활성화가 면역원성을 유지하면서 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)를 불활성화시키는 유효량의 불활성화제를 첨가함을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 불활성화제가 2원(binary) 에틸렌이민, 베타프로피오락톤, 포르말린, 머티오레이트, 티메로살, 글루타르알데히드 및 세제로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
- 제3항에 있어서, 불활성화제가 이원 에틸렌이민인 방법.
- 제1항에 있어서, 보조제가 중합체 및 공중합체, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 폴리아크릴산, 예를들어 CarbopolＲ, 계면활성제, 예를들어 헥사데실아민, 사포닌, Quil A, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 펩타이드, 예를들어 무라밀 디펩타이드, 오일 유제, 면역조절제, 예를들어 인터류킨 및 인터페론, 인터페론 유도제, 에틸렌 말레익 언하이드라이드 공중합체, 예를들어 EMA-31, NEOCRYL A640 및 POLYGENＲ 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
- 제1항에 있어서, 보조제가 POLYGENＲ인 방법.
- 제1항에 있어서, 생리적으로 허용되는 담체가 인산염 완충된 염수, 염수 및 최소 필수 배지로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 50 ㎍/투여량 미만의 클라미디아 시타시를 함유하는 불활성화된 면역원적으로 유효한 비-반응성 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 백신.
- 제9항에 있어서, 클라미디아 시타시와 다른 고양이 항원을 추가로 함유하는 불활성화된 면역원적으로 유효한 비-반응성 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 백신.
- 제9항의 백신의 면역원적 유효량을 고양이에 투여하는 것을 포함하는 고양이에서 클라미디아 감염을 예방하는 방법.
- 제10항의 백신의 면역원적 유효량을 고양이에 투여하는 것을 포함하는 고양이에서 클라미디아 감염을 예방하는 방법.
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