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KR100511733B1 - Ｃ-피라졸 ａ2ａ 수용체 작용제 - Google Patents

Ｃ-피라졸 ａ2ａ 수용체 작용제 Download PDF

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KR100511733B1
KR100511733B1 KR10-2001-7016496A KR20017016496A KR100511733B1 KR 100511733 B1 KR100511733 B1 KR 100511733B1 KR 20017016496 A KR20017016496 A KR 20017016496A KR 100511733 B1 KR100511733 B1 KR 100511733B1
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
substituted
group
unsubstituted
Prior art date
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KR10-2001-7016496A
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English (en)
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KR20020028911A (ko
Inventor
제프 에이. 자블로키
엘퍼티 오. 엘제인
벤카타 피. 팔레
Original Assignee
씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of KR20020028911A publication Critical patent/KR20020028911A/ko
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Abstract

하기 화학식 (a)를 갖는 2-아데노신 C-피라졸 화합물 및 상기 화합물을 A2A 수용체 작용제로서 사용하여 치료적 목적 및 심장 영상화를 위해 포유류의 관상 혈관확장을 자극하는 방법:

Description

Ｃ-피라졸 Ａ2Ａ 수용체 작용제{C-PYRAZOLE A2A RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 A2A 수용체 작용제로서 유용한 C-피라졸 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 관상질환(CAD)을 의미하는 불량한 관상 관류와 같은 질환을 앓고 있는 포유류 특히 사람의 검증에 도움이 되는 심장 영상술에 유용한 혈관확장제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 관상질환에 대한 치료제로서 유용하다.
약리학적 스트레스는 T1 섬광조영술 또는 심초음파검사로 영상화하기 전에 CAD에 걸린 것으로 추측되는 환자에게서 아데노신 또는 디피리다몰을 사용하여 종종 유도된다. 둘 모두의 약물은 세포 표면 A2 수용체를 활성화시킴으로써 관상 저항 혈관의 확장을 일으킨다. 약리학적 스트레스가 본래는 운동할 수 없는 환자에게서 관상 확장을 야기하는 수단으로서 도입되었지만, 몇몇 실험은 아데노신 또는 디피리다몰에 의해 약리학적 스트레스를 받은 환자의 201T1 또는 심초음파검사 영상화의 예후 값이 통상적인 운동 스트레스 시험을 받은 환자와 동등함을 밝혀내었다. 그러나, 이러한 약물에 의한 약리학적 스트레스 영상화 도중에 약물 관련된 유해 부작용, 예를 들어 두통 및 메스꺼움의 발생율이 높은데, 이는 신규한 치료제로 개선될 수 있다.
아데노신 A2B 및 A3 수용체는 비만 세포 탈과립에 관여하므로, 천식환자는 약리학적 스트레스 시험을 유도시키는 비특이적 아데노신 작용제를 제공해주지 못한다. 또한, 심방 및 A-V 결절에서의 아데노신 A1 수용체의 자극은 AV 블록을 유도할 수 있는 S-H 간격을 감소시킬 것이다[문헌: N.C. Gupto et al.; J. Am Coll. Cardiol; (1992) 19: 248-257). 또한, 아데노신에 의한 아데노신 A1 수용체의 자극은 메스꺼움을 초래할 수 있는데, 이는 A1 수용체가 장관에서 발견되기 때문이다 (J. Nicholls et al.,; Eur. J.Pharm.(1997) 338(2) 143-150).
동물 데이터는 관상 저항 혈관상의 특이적 아데노신 A2A 서브타입 수용체가 아데노신에 대한 관상 확장 반응을 매개하는 반면, 서브타입 A2B 수용체 자극이 말초 혈관을 이완시킴을 암시한다 (주: 서브타입 A2B 수용체 자극은 체혈압을 하강시킨다). 결과적으로, 생체내에서 A1 수용체를 자극시킨 결과로서 약리학적 효과를 나타내지 않는 A2A 수용체 작용제인 약제학적 조성물에 대한 필요성이 있다.
도 1은 래트의 단리된 관류 심장에서의 본 발명의 화합물 18의 A1 아데노신 수용체(AdoR)-개재 음성 변전도 작용(AV 전도 시간) 및 A2A AdoR-개재 혈관확장제 작용(관상 전도도 증가)에 대한 농도 반응 곡선이다. 기호 및 오차 막대는 4개 심장 각각으로부터의 1회 측정치의 평균±SEM를 나타낸다. EC50 값(효력)은 최대 반응의 50%를 일으키는 화합물 18의 농도이다.
도 2는 기니피그의 단리된 관류 심장에서의 화합물 18의 A1 아데노신 수용체(AdoR)-개재 음성 변전도 작용(AV 전도 시간) 및 A2A AdoR-개재 혈관확장제 작용(관상 전도도 증가)에 대한 농도 반응 곡선이다. 기호 및 오차 막대는 4개 심장 각각으로부터의 1회 측정치의 평균±SEM를 나타낸다. EC50 값(효력)은 최대 반응의 50%를 일으키는 화합물 18의 농도이다.
도 3은 래트의 단리된 관류 심장에서의 방실(AV) 전도 시간에 대한 A1 아데노신 수용체 작용제인 CVT510 및 A2A 아데노신 수용체 작용제인 본 발명의 화합물 18의 효과를 도시한 것이다.
발명의 요약
한 가지 일면에 있어서, 본 발명은 유용한 A2A 수용체 작용제인 2-아데노신 C-피라졸 화합물을 포함한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 부작용을 거의 나타내지 않으면서 잘 복용되어지는 2-아데노신 C-피라졸을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 관상 영상화를 촉진시키기 위해 방사성 영상화제와 함께 용이하게 사용될 수 있는 C-피라졸 화합물이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 C-피라졸 화합물을 포함한다:
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 포유동물, 특히 사람에게서 관상 혈관확장을 자극함으로써 심장에 스트레스를 주어 심장의 영상화를 위한 스틸 상황을 유도시키기 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 방법을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는 2-아데노신 C-피라졸 화합물류를 포함한다:
여기에서, R1은 -CH2OH, 및 -C(=O)NR5R6이고:
R2는 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 임의로 치환되며;
R3, R4는 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2 로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 임의로 치환되며;
R5 및 R6는 각각 개별적으로 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진 C1-15 알킬, 및 H이고, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 임의로 선택되며;
R20은 H, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 및
R22는 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 성분이고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 R1이 CH2OH인 경우, R3는 H이고, R4는 H이며, 피라졸 고리는 C4를 통해 부착되고, R2는 H가 아니다.
선택된 화합물이 하기 화학식 중 하나를 갖는 경우:
R1은 -CH2OH이고; R2는 수소, C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬은 아릴, CF3, CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 임의로 치환되며; R3 및 R4는 수소, 메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 하기 화학식을 갖는 경우:
R1은 -CH2OH이고; R2는 수소, 및 페닐로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R2는 벤질 및 펜틸로부터 선택되고; R3는 수소, C1-6 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬, 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 임의로 치환되며; R4는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.본 발명의 특정 바람직한 화합물에서, R2는 수소, C1-15 알킬, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN, 및 OR20으로 임의로 치환되며; R3 및 R4는 수소, C1-15 알킬, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2으로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되며, 여기에서 알킬, 알키닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN 및 OR20으로 임의로 치환되며; R5 및 R6는 H, 및 (아릴, 헤테로아릴, CF3, OR20으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진) C1-15 알킬로부터 각각 개별적으로 선택되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 추가로 할로, 알킬 및 CF3로 임의로 치환되며; R20은 H, C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 성분이며; 그리고, R22은 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 성분이며, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, CN, O-C1-6 알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에서, R2는 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, CO2R20, CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN, 및 OR20으로 임의로 치환되며; R3 및 R4는 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴, 헤테로아릴, 할로, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, CO2R20 및 CON(R20)2으로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되며, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, CO2R20 및 CON(R20)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 및 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN 및 OR20으로 임의로 치환되며; R5 및 R6는 H, 및 (CF3로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진) C1-15 알킬로부터 각각 개별적으로 선택되며; R20은 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며; 그리고, R22은 C1-6 알킬이다.본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에서, R2는 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, CO2R20, CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN으로 임의로 치환되며; R3 및 R4는 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴, 헤테로아릴, 할로, CF3, CN, OR20, CO2R20 및 CON(R20)2으로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되며, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, CO2R20 및 CON(R20)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 및 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, 및 CN으로 임의로 치환되며; R5 및 R6는 H, 및 C1-15 알킬로부터 각각 개별적으로 선택되며; R20은 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며; 그리고, R22은 C1-6 알킬이다.본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에서, R2는 수소, C1-15 알킬, 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, CN, OR20로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, 또는 CN으로 임의로 치환되며; R3 및 R4는 수소, C1-15 알킬, 아릴, 할로, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되며, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, 또는 CN으로 임의로 치환되며; R5 및 R6는 H, 및 C1-15 알킬로부터 각각 개별적으로 선택되며; R20은 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 중 하나를 가질 수 있다: 여기에서, 피라졸 고리의 부착점은 C-4이며, 또는 여기에서, 피라졸 고리의 부착점은 C-3이며, 또는 여기에서, 피라졸 고리의 부착점은 C-5이다.본 발명의 바람직한 화합물에서, R1은 -CH2OH이다. R1이 -CH2OH인 경우에, R2는 C1-10 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, 및 CN으로 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 및 (할로, 알킬, CF3, 및 CN으로 임의로 치환된 하나의 아릴 치환기로 임의로 치환된) C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소 및 (알킬로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환된) C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R2는 수소, C1-8 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 및 CN로 임의로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소, C1-8 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 및 CN로부터 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 수소 및 (아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된) C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 및 CN로 임의로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R2는 수소 및 (아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된) C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 및 CN로 임의로 치환된다. 또한 더욱 바람직하게는, R2는 수소 및 (알킬로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환된) C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한 보다 바람직하게는, R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는, R2는 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.R1이 -CH2OH인 경우에, R3 및 R4는 수소, C1-15 알킬, 아릴, 할로, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4은 수소, C1-3 알킬, 아릴, 할로, CF3, CN로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R3 및 R4은 수소, (알킬로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환된) C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R3 및 R4은 수소, 메틸 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택된다. 보다 더욱 바람직하게는, R3 및 R4은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 가장 바람직하게는 R3 및 R4은 수소이다. 더욱 더 바람직하게는, R1이 -CH2OH인 경우에, R3는 수소, C1-6 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기에서 각가의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 및 CN으로 임의로 치환되며, R4는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.R1이 -CH2OH인 경우에, R20 은 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에서, R1은 -CONHEt이다. R1이 -CONHEt인 경우에, R2는 수소, 및 (아릴, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된) C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 및 CN로 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 및 (할로, 알킬, CF3 및 CN로 임의로 치환된 아릴의 1개의 치환기로 임의로 치환된) C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소, 및 (알킬로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환된) C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R2는 수소, 및 메틸로부터 선택된다.R1이 -CONHEt인 경우에, R3 및 R4는 수소, 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 수소이다. R1이 -CONHEt인 경우에, R3 및 R4는 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며, 여기에서 알킬은 알킬로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-벤질피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-펜틸피라졸-4-일)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-메틸피라졸-4-일)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(메틸에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-페닐프로필)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(4-t-부틸벤질)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-아미노-2-피라졸-4-일푸린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-펜트-4-엔일피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-데실피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-시클로헥실프로필)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-시클로헥실에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다.
하기 정의는 본원에 사용된 용어에 적용된다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 모든 할로겐, 즉, 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 요오도(I)를 의미한다.
"히드록실"은 -OH 기를 의미한다.
"티올" 또는 "메르캅토"는 -SH 기를 의미한다.
"알킬"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 탄소수가 1개 내지 20개, 바람직하게는 1개 내지 15개인 알칸 유도된 라디칼을 의미한다 (별다르게 명시되어 있지 않은 경우). 이것은 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는, 선형 또는 분지형 알킬기는 탄소수가 1개 내지 15개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 8개, 더욱더 바람직하게는 1개 내지 6개, 보다 더 바람직하게는 1개 내지 4개, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이 있다. "저급 알킬"이란 용어는 본원에서는 바로 위에 설명된 선형 알킬기를 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 고리 당 고리 구성원이 3개 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3개 내지 6개의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 있다. 또한, 알킬은 시클로알킬 부분을 함유하거나 이것이 개재된 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 선형 또는 분지형 알킬기는 안정한 화합물을 생성시키도록 임의의 이용가능한 지점에 결합된다. 이러한 화합물의 예로는 4-(이소프로필)-시클로헥실에틸 또는 2-메틸-시클로프로필펜틸이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 치환된 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된) 아미노, 아미디노, (알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된) 우레아, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된) 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환되는, 앞서 정의된 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클로알킬기이다.
"알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개이고, 탄소-탄소 이중 결합이 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개인 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 경우, 1개를 초과하는 탄소-탄소 이중 결합의 컨쥬게이션은 고리에 방향성을 부여하게 될 정도가 되지는 않는다. 탄소-탄소 이중 결합은 시클로프로필을 제외하고는 시클로알킬 부분내에 함유되거나, 선형 또는 분지형 부분내에 함유될 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥세닐알킬 등이 있다. 치환된 알케닐은 안정한 화합물을 생성시키도록 임의의 이용가능한 지점에 결합되는, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된) 아미노, 아미디노, (알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된) 우레아, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된) 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르노닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환되는, 앞서 정의된 선형 알케닐, 분지형 알케닐 또는 시클로알케닐기이다.
"알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개이고, 탄소-탄소 삼중 결합이 1개 이상, 바람직하게는 1개인 선형 또는 분지형 탄화수소이다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 있다. 치환된 알키닐은, 안정한 화합물을 생성시키도록 임의의 이용가능한 지점에 결합되는, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환되는) 아미노, 아미디노, (알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된) 우레아, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된) 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환되는, 앞서 정의된 선형 알키닐 또는 분지형 알키닐을 의미한다.
"알킬 알케닐"은 기 -R-CR'=CR'''R''''를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R''', R''''는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
"알킬 알키닐"은 기 -RC ≡CR'를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴이다.
"알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다.
"알킬티오"은 기 -SR, -S(O)n=1-2-R을 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다.
"아실"은 기 -C(O)R을 의미하며, 여기서, R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
"아릴옥시"는 기 -OAr를 의미하며, 여기서, Ar은 하기 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
"아미노"는 기 NRR'을 의미하며, 여기서, R과 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
"아미도"는 기 -C(O)NRR'을 의미하며, R과 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴일 수 있다.
"카르복실"은 기 -C(O)OR을 의미하며, 여기서, R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 및 치환된 헤타릴이다.
"아릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 바람직하게는 5원 내지 7원, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원의 시클로알킬과 임의로 카르보시클릭 접합되고/되거나, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된) 아미노, 아미디노, (알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된) 우레아, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된) 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환된 아릴을 의미한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리(예를 들어, 모르폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 지니면서 고리내에 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 지니는 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 이는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된) 아미노, 아미디노, (알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된) 우레아, (알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된) 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의로 치환되는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8개 내지 10개의 원자를 지닌 비시클릭 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴은 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-산화물과 같은 산화 S 또는 N을 포함하는 것으로 또한 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 보유되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 결합 지점이다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 퓨라닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로아릴은 안정한 화합물을 생성시키도록 이용가능한 탄소 또는 질소에 결합되는 치환기를 함유한다.
"헤테로시클릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 고리에 존재하는 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자에 의해 치환되고, 임의로 벤조 접합되거나 5원 내지 6원의 헤테로아릴 접합되고/되거나 시클로알킬의 경우에서와 같이 임의로 치환되는, 5개 내지 10개의 원자를 지닌 비방향족 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클릴은 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-산화물과 같은 산화 S 또는 N을 포함하도록 또한 의도된다. 결합 지점은 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클릴기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로시클릴은 안정한 화합물을 생성시키도록 이용가능한 탄소 또는 질소에 결합되는 치환 질소를 함유한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티오, 술파미도 등으로 임의로 1치환되거나 다중 치환된 헤테로사이클을 의미한다.
"아랄킬"은 기 -R-Ar을 의미하며, 여기서, Ar은 아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 아릴기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로알킬"은 기 -R-Het를 의미하며, 여기서, Het는 헤테로사이클기이고, R은 저급 알킬기이다. 헤테로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 기 -R-HetAr을 의미하며, 여기서, HetAr은 헤테로아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 2가 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등을 포함하는 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 또는 P)로 치환된 시클로알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로헤테로알킬"은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 치환기를 함유하는 본원에 정의된 시클로헤테로알킬기를 의미한다.
"알킬 시클로알킬"은 기 -R-시클로알킬을 의미하며, 여기서, 시클로알킬은 시클로알킬기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알킬 시클로헤테로알킬"은 기 -R-시클로헤테로알킬을 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로헤테로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미도, 카르복실, 아세틸렌, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 도해 1-5에 약술된 바에 따라 준비될 수 있다.
상기 일반 화학식 Ⅱ를 갖는 화합물은 구리염이 존재 또는 부재하에 화학식 Ⅷ(도해 4)에 의해 나타낸 할로-피라졸과 화합물 1을 팔라듐 개재 커플링시키고(참고문헌: K. Kato et. al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841; Palladium Reagents 및 Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley 및 Sons, 1995), 이어서 TBAF 또는 NH4F로 탈보호시킴으로서 준비된다(참고문헌: Markiewicz et. al Tetrahedron Lett.(1988), 29, 1561). 화합물 1의 제조는 이미 설명되었고(참고문헌: K. Kato et. al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841) 도해 7에 약술되어 있다.
일반 화학식 Ⅵ의 화합물은 도해 2에 도시된 바에 따라 제조될 수 있다. 화합물 Ⅲ은 화합물 Ⅱ를 산의 존재하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 제조될 수 있는 데, 구조적으로 유사한 화합물에 기초하여, 과망간산칼륨 또는 피리디늄 클로로크로메이트 등을 사용하여 카르복실산 Ⅳ로 산화될 수 있다.
(참고문헌: Jones et.al., J. Am.Chem. Soc.(1949), 71, 3994.; Hudlicky, Oxidations in organic chemistry, American Chemical Society , Washington D. C., 1990). DCC (참고문헌: Fujino et.al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et. al., J. Med. Chem. (1988), 28, 1967) 또는 PyBrop (참고문헌: J. Caste et.al. Tetrahedron, (1991), 32, 1967) 커플링 조건을 사용한 화학식 NHR5R6의 일차 또는 이차 아민과 화합물 Ⅳ의 반응은 화합물 Ⅴ를 제공할 수 있다. 화합물 V의 탈보호는 80% 수성 아세트산과 함께 (참고문헌: T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, A, Wiley-Interscience publication) 또는 무수 HCl (4N)과 함께 가열함으로써 수행될 수 있으며, 일반 화합식 Ⅵ의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 일반 화학식 Ⅱ의 화합물은 도해 3에 도시된 바와 같은 스즈키형 (Suzuki type) 커플링에 의해 제조될 수도 있다. 2-요오도아데노신(6)은 구아노신(2)으로부터 하기 문헌의 절차를 따르는 4단계에서 제조될 수 있다 (참고문헌: M. J. Robins et.al. Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607; J. F. Cerster et.al. Org. Synthesis, ---242-243; V. Nair at. al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). 염기의 존재하에 적절히 치환된 피라졸-보론산 ⅩⅦ과 함께 화합물 6을 팔라듐 개재 스즈키 커플링을 행하면 일반 화학식 Ⅱ의 최종 화합물을 수득할 수 있다 (참고문헌: A.Suzuki, Acc.Chem.Res (1982), 15, 178). 필요하다면, 화합물 6에서 2', 3', 5' 히드록실기가 스즈키 커플링 전에 TBDMS 에테르와 같은 것으로 보호될 수 있다.
일반 화학식 Ⅶ을 갖는 화합물은 상업적으로 구매되거나 도해 4에 도시된 단계에 따라 제조될 수 있다. 화학식 Ⅸ의 1,3-디케토 화합물을 적당한 용매내에서 히드라진으로 축합시키면 일반 화학식 Ⅹ을 갖는 피라졸을 수득할 수 있다 (참고문헌: R.H.Wiley et. al.Org.Synthsis, Coll.Vol IV (1963), 351). 이들 피라졸은 다양한 알킬 할라이드로 N-알킬화 되어 화학식 XI의 화합물을 제공하고, 이것은 요오드화 되어 일반 화학식 Ⅷ을 갖는 4-요오도 유도체를 제공한다 (참고문헌: R. Huttel et.al. Justus Liebigs Ann.Chem.(1955), 593, 200).
일반 화학식 ⅩⅤ를 갖는 5-요오도피라졸은 도해 5에 약술된 단계에 따라 제조될 수 있다.
화학식 ⅩⅡ의 1,3-디케토 화합물을 적당한 용매내에서 히드라진으로 축합시키면 일반 화학식 ⅩⅢ을 갖는 피라졸을 수득할 수 있다. 이들 피라졸은 다양한 알킬 할라이드로 N-알킬화 되어 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 제공할 수 있다. 강염기로 5-H를 제거하고 요오드로 켄칭시키면 일반 화학식 ⅩⅤ의 5-요오도 유도체를 수득할 수 있다 (참고문헌: F. Effenberger et. al. J. Org. Chem. (1984), 49, 4687).
4- 또는 5-요오도피라졸은 도해 6에 도시된 바와 같이 대응하는 보론산으로 변형될 수 있다. n-buLi에 의한 금속교환반응에 이어서 트리메틸보레이트로 처리하면 일반 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 수득할 수 있고, 이것은 가수분해에 의해 일반 화학식 ⅩⅦ을 갖는 보론산을 수득할 수 있다 (참고문헌: F. C. Fischer et.al. RECUEIL (1965), 84, 439).
2-스타닐아데노신(1)은 상업적으로 가용한 6-클로로푸린으로부터 하기 문헌의 절차를 따르는 3단계에서 제조된다 (참고문헌: K. Kato et.al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). 트리 TBDMS 유도체는 화합물 8을 DMF내의 TBDMSC1 및 이미다졸로 처리하여 수득된다. LTMP로 리튬화하고 이어서 트리 n-부틸틴 클로라이드로 켄칭시키면 2-스타닐 유도체(10)만이 수득된다. 2-프로판올 중에서의 가암모니아 분해를 하면 2-스타닐아데노신(1)이 수득된다. 화합물 1을 Pd(PPh3)4 및 CuI의 존재하에 1-벤질-4-요오도피라졸로 스틸레(Stille) 커플링시키면 화합물 11이 된다 (참고문헌: K. Kato et.al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). 메탄올 중의 0.5M 암모늄 플루오라이드로 2', 3' 및 5' 히드록실상의 실릴기를 탈보호하면 양호한 수율로 화합물 12를 수득한다(도해 7). 화합물 18-23이 유사한 방식으로 제조된다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 방법은 상기 기술된 것에 제한되지 않는다. 하기 문헌으로부터 추가의 방법이 발견될 수 있고, 이들은 참고로서 포함되어 있다 (참고문헌: J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms 및 Studies (1992), A Wiley Interscience Publications; 및 J. Tsuji, Palladium reagents 및 catalysts-Innovations in organic synthesis, John Wiley 및 Sons, 1995).
본 발명의 화합물은 관상 활동성을 영상화하기 위해 방사성 영상화제와 함께 사용되는 경우 유용하다. 본 발명의 화합물은 심방 또는 AV-결절의 아데노신 A1 수용체 및/또는 말초 혈관의 A2B 수용체가 아닌 관상 혈관의 아데노신 A2A 수용체를 특이적으로 활성화시킴으로써 원치않는 부작용을 피하게 하는 것으로 믿어지는 A2A 작용제이다. 본 발명의 화합물은 치료량으로 투여되는 경우, 관상 혈관을 확장시켜서 관상 스틸을 유도하는데, 여기서, 건강한 관상 혈관은 건강하지 않은 혈관으로부터 혈액을 스틸하여 심장 조직으로의 혈액 흐름을 결핍시킨다. 관상 영상은 건강하고 건강하지 않은 혈류를 가진 관상 영역을 식별한다. 보다 적은 용량의 A2A 작용제는 만성 CAD의 치료시에 유리한 관상 혈관확장(중증도가 덜한 경우)을 제공할 수 있다.
A2A 작용제로서의 본 발명의 화합물은 팽창을 유발시키고, 혈소판 응집을 억제시키기 위한 혈관형성술에 따른 보조 요법에서 및 일반적인 소염제로서 또한 유용하다. 본 발명의 화합물과 같은 A2A 작용제는 호중구 활성화를 억제시킴으로써 상기된 치료적 장점을 제공할 수 있다[참고문헌: Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics K. A. Jacobson 및 M. F. Jarvis 1997 Wiley, New York]. 본 발명의 화합물은 혈소판과 호중구가 응집되어 혈관을 블로킹하는 노-리플로우(no-reflow)라 불리우는 상태에 대해서도 효과적이다. A2A 작용제로서의 본 발명의 화합물은 호중구 및 혈소판 활성화를 억제시킴으로써 노-리플로우에 대하여 효과적이다(예를 들어, 이들은 호중구로부터의 수퍼옥사이드의 방출을 억제하는 것으로 믿어진다). A2A 작용제로서의 본 발명의 화합물은 호중구에 대한 이들의 소염 작용을 통해 심장보호제로도 또한 유용하다. 이와 같이, 이들 화합물은 심장이 이식과 같이 허혈 상태를 겪게 되는 상황에서 유용할 것이다.
본 발명은 또한 상기 확인된 A2A 작용제의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 화학적으로 개질되고 이의 작용 부위에서 생물학적 불활성일 수 있지만 하나 이상의 효소적 또는 생체내 처리에 의해 생활성형으로 분해되거나 개질되는 약물이다. 본 발명의 전구약물은 모(母)약물에 대해 상이한 약물동력학적 프로필을 지녀서, 점막 상피를 통한 개선된 흡수, 우수한 염 형성 및/또는 용해도 및 개선된 전신 안정성을 가능하게 해주어야 한다. 상기 확인된 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기에서 개질될 수 있다. 상기 개질은 (1) 예를 들어 에스테라아제 또는 리파아제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 카르바메이트 유도체; (2) 특이적 또는 비특이적 프로테이나아제에 의해 인지될 수 있는 펩티드; 또는 (3) 막 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체 또는 전구약물형 또는 개질된 전구약물형, 또는 상기 (1) 내지 (3)의 임의의 조합물일 수 있다.
화합물은 구강으로, 정맥내로, 표피를 통해 또는 치료제를 투여하기 위한 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 다른 수단으로도 투여될 수 있다. 치료 방법은 유효량의 선택된 화합물을, 바람직하게는 약제 담체에 분산된 형태로 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분의 용량 단위는 0.01 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택되는 것이 일반적이지만, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 이러한 용량은 관상 영상화를 수행하기 약 5분 내지 약 1시간 이상 전에 용액 형태로 투여되는 것이 전형적이다. 본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우에는, 어떠한 허용될 수 없는 독물학적인 효과도 예상되지 않는다.
본 발명의 최종 화합물이 염기성 그룹을 함유하는 경우에, 산 부가염이 제조될 수 있다. 화합물의 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산 및 모(母)화합물로부터 적합한 용매중에서 표준 방법에 따라 제조된다. 염산염 형태가 특히 유용하다. 최종 화합물이 산성 그룹을 함유하는 경우에, 양이온성 염이 제조될 수 있다. 전형적으로, 모화합물은 적절한 양이온을 함유하는, 히드록시드, 카보네이트 또는 알콕시드와 같은 과량의 알칼리성 시약으로 처리된다. Na+, K+, Ca+2 및 NH4 +와 같은 양이온은 약제학적으로 허용되는 염에 존재하는 양이온의 예이다. 특정의 화합물은 허용될 수 있는 분자내염 또는 양쪽성 이온을 형성한다.
본 발명의 화합물 및/또는 이들의 유도체를 포함하는 약제 조성물은 비경구 투여에 적합한 용액 또는 동결건조된 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용전에 적합한 희석제 또는 그 밖의 약제학적으로 허용되는 담체의 첨가에 의해 재구성될 수도 있다. 액체 형태로 사용되는 경우에, 본 발명의 조성물은 등장성 완충 수용액내로 혼입되는 것이 바람직하다. 적합한 희석제의 예로는 보통의 등장성 식염수, 표준의 수중 5% 덱스트로오스 및 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 완충 용액이 있다. 이러한 액체 제형은 비경구 투여에 적합하지만 경구 투여용으로도 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트와 같은 부형제 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 어떠한 다른 부형제를 본 발명의 화합물이 포함되어 있는 약제 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 화합물은 경구 투여하기에 적합하도록 캡슐화되거나, 정제화되거나 에멀션 또는 시럽 형태로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체를 첨가하여 조성물을 향상 또는 안정화시키거나 조성물이 용이하게 제조되게 할 수 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유, 글리세린, 염수, 알코올 및 물이 있다. 고체 담체로는 전분, 락토오스, 칼슘 술페이트, 디하이드레이트, 테파 알바(teffa alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴이 있다. 상기 담체는 또한 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 지속 방출형 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 가변적이지만, 바람직하게는 단위 용량 당 약 20mg 내지 약 1g일 것이다. 약제학적 용량은 정제형에 대해서는 분쇄, 혼합, 과립화 및, 필요에 따라, 압축; 또는 경질의 젤라틴 캡슐형에 대해서는 분쇄, 혼합 및 충전과 같은 통상의 기술을 사용하여 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀션 또는 수성 또는 비수성 현탁액 형태일 것이다. 이러한 액체 제형은 직접 투여되거나 연질의 젤라틴 캡슐내로 충전될 수 있다. 본 발명의 조성물은 연속적 주입 또는 볼루스(bolus)에 의해 경구 또는 정맥내로 용액으로서 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 설명을 위해, 하기 실시예가 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니며, 다만 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이들을 사용하는 방법을 보여주기 위해 제공되는 것이다. 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1
4-요오도-1-벤질피라졸 (13)
0℃의 DMF(4mL) 중의 4-요오도피라졸(400mg, 2mmol) 용액에 수소화나트륨(80mg, 60% 광유 분산액, 2mmol)에 이어서 벤질 브로마이드(342mg, 2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 거의 정량적 수율로 N-벤질피라졸을 수득하였다. 1H NMR 5.29 (s, 2H), 7.18-7.28 (m,2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.53 (s, 1H).
실시예 2
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-[1-벤질피라졸-4-일]푸린-6-일아민 (11)
DMF(1mL) 중의 화합물 1(50mg, 0.056mmol), N-벤질-4-요오도피라졸(13)(50mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)4(20mg(15mol%)) 및 CuI(40mg, 0.2mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올 10:1)로 정제하여 화합물 11을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) d 0.00(s, 3H, CH3), 0.01(s, 3H, CH3), 0.04(s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3), 0.14 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 3.80 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.11-4.12 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 5.35 (m, 2H), 5.65 (bs, 2H, D2O 교환가능), 6.05 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-[1-펜틸피라졸-4-일]푸린-6-일아민 (14)
화합물 14를 4-요오도-벤질피라졸 대신에 4-요오도-펜틸피라졸로 치환하여 화합물 11의 방법에 의해 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) 0.00(s, 3H, CH3), 0.01(s, 3H, CH3), 0.04(s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3 ), 0.14 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.80 (t, 3H), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.82 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.20-4.28 (m, 3H), 4.32-4.34 (m, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 5.35 (m, 2H), 5.70 (bs, 2H, D2O 교환가능), 6.08 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-[1-메틸피라졸-4-일]푸린-6-일아민 (15)
화합물 15를 4-요오도-벤질피라졸 대신에 4-요오도-메틸피라졸을 치환하여 화합물 11의 방법으로 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) 0.00 (s, 3H, CH3), 0.01 (s, 3H, CH3), 0.04 (s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3 ), 0.14 (s, 3 H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 3.8 (d, 1H), 3.90 (s, 3H, N-CH3) 4.05 (d, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H, D2O exchangeable), 6.00-6.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-[1-(1-메틸에틸)피라졸-4-일]푸린-6-일아민 (16)
화합물 16를 화합물 11의 방법에서 4-요오도-벤질피라졸 대신에 4-요오도-(1-메틸에틸)피라졸을 치환하여 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) 0.00 (s, 3H, CH3), 0.01 (s, 3H, CH3), 0.04 (s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3), 0.14 (s, 3 H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 1.55(d, 6H, C(CH3)2), 3.8 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.08-4.15(m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, 2H), 5.55(bs, 1H, D2O 교환가능), 6.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.2 (s, 1H).
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-[1-(4-t-부틸벤질)피라졸-4-일]푸린-6-일아민 (17)
화합물 17를 화합물 11의 방법에서 4-요오도-벤질피라졸 대신에 4-요오도-(4-t-부틸벤질)피라졸을 치환하여 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) 0.00 (s, 3H, CH3), 0.01 (s, 3H, CH3), 0.04 (s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3), 0.14 (s, 3 H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 1.30 (s, 9H, t-bu), 3.8 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.08-4.15(m, 1H), 4.30-4.32 (d, 1H), 4.47-4.49 (dd, 1H), 5.44 (bs, 1H, D2O 교환가능), 6.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.2 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 3
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-벤질피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (12)
메탄올(5mL) 중의 NH4F 0.5M 용액 중의 트리TBDMS 유도체(25mg, 0.035mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 예비 TLC(메탄올-디클로로메탄 9:1)에 의해 정제하였다: 1H NMR (CD3OD) 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 2H).
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-펜틸피라졸-4-일)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (18)
화합물 18을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: 1H NMR (CD3OD) 4 0.8 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 1.20-1.26 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19-4.20 (m, 1H), 4.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-메틸피라졸-4-일)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (19)
화합물 19를 화합물 12의 방법으로 제조하였다: 1H NMR (CD3OD) 3.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H, N-CH3), 3.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.12 (m, 1H), 4.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(메틸에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (20)
화합물 20을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: 1H NMR (CD3OD) 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40 (septet, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-페닐프로필)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (21)
화합물 21을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: 1H NMR (CD3OD) 2.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2), 2.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2), 3.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.16-4.17 (m, 1H), 4.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(4-t-부틸벤질)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (22)
화합물 22를 화합물 12의 방법으로 제조하였다: 1H NMR (CD3OD) 1.15 (s, 9h, t-bu) 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.17 (d, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.05 (s, 2H).
(4S,2R,3R,5R)-2-(6-아미노-2-피라졸-4-일푸린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥소란-3,4-디올 (23)
화합물 23을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: 1H NMR (CD3OD) 3.75 (d, 1 H, 5`-CH ), 3.90 (d, 1 H,, 5`-CH ), 4.15 (d, 2 H, 4`-CH ) 4.35 (m, 1 H, 3`-CH), 4.85 (m, 1 H, 2`-CH), 5.95 (d, 1 H, 1`-CH), 8.20 (s, 1 H, 8-H), 8.25 (s, 2 H, Ar).
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-펜트-4-엔일피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 24
화합물 24를 화합물 12의 방법으로 제조하였다: [MS 402 (M+1)]
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-데실피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (25)
화합물 25를 화합물 12의 방법으로 제조하였다: [MS 430 (M+1)]
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 - 26
화합물 26을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: [MS 474 (M+1)]
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 - 27
화합물 27을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: [MS 438 (M+1)]
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-시클로헥실프로필)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올
화합물 28을 화합물 12의 방법으로 제조하였다: [MS 458 (M+1)]
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-시클로헥실에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 - 29
화합물 29를 화합물 12의 방법으로 제조하였다: [MS 444 (M+1)]
실시예 4
본 발명의 화합물을 돼지 선조체 막 표본내에서 A2A 수용체에 대한 친화성을 결정하기 위하여 검증하였다. 약술하면, 0.2mg의 돼지 선조체 막을 아데노신 디아미나제 및 50mM의 트리스 완충액(pH = 7.4)으로 처리한 후 혼합하였다. 돼지 막에 본 발명의 화합물의 연속적으로 희석된 DMSO 원액 2 microL를 100 microM 내지 10 nM 농도로 첨가하고, 대조군에는 DMSO 2microL만을 제공하였으며, 트리스 완충액(50mM, pH 7.4) 중의 삼중수소 길항제 ZM 241385를 첨가하여 최종 농도가 2nM이 되게 하였다. 23℃에서 2시간 동안 배양한 후, 용액을 막 수집기(harvester)를 사용하며 막을 수 차례(3×) 세척하여 여과하였다. 여과기 디스크를 본 발명의 경쟁 결합 화합물에 의해 삼중수소 ZM의 변위를 제공하는 섬광 칵테일내에서 계수하였다. 5점 곡선 초과 값이 IC50을 생성하기 위해 사용되었고 실험 번호는 하기 표 1내의 칼럼에 나타내었다.
표 1
화합물 번호 A-2a Ki (nM) n
12 6674±1121 3
18 7089±780 3
19 >10,000 1
20 ~10,000 1
21 6133±582 2
22 7680 1
23 >100,000 1
실시예 5
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실험의 목적은 본 발명의 화합물의 A1, A2A, A2B 및 A3 아데노신 수용체에 대한 친화성 및 수용체 결합 선택성을 결정하는 것이다. 분자 클로닝으로 A1, A2A, A2B 및 A3AdoRs(Linden, 1994)로 지정된 4가지 아형의 아데노신 수용체(AdoRs)의 존재를 식별하고 확인하였다. 이러한 AdoR 아형은 독특한 해부학적 분포, 약리학적 특성 및 생리학적 기능을 갖는다(shryock 및 Belardinelli, 1997). A1 및 A3AdoRs은 억제적인 G 단백질(Gi/o)에 결합하고 아데닐릴 시클라제의 활성을 감소시키지만, A2 및 A4AdoRs은 자극적인 G 단백질(Gs)에 결합함으로써 세포간 cAMP의 함량을 증가시킨다.
독특한 아데노신 수용체 아형에 대해 높은 효능 및 조직/기관 선택성을 갖는 리간드는 다양한 질병(예를 들어, 부정맥, 빈혈성 심장 질환, 천시 및 파킨슨병)에 대해 치료적 및 진단적 효능을 갖고, 대학 및 산업계 모두에 의해 상당한 연구 노력이 집중되고 있다. 여기에서, 본 발명자는 내생적 AdoRs 또는 재조합 사람 AdoRs를 발현하는 포유류 세포계를 사용하는 일련의 본 발명의 신규한 아데노신 유사체의 약제학적 및 기능적 특성을 제시한다.
재료
아데노신 데아미나아제를 뵈링거 만하임 바이오케미컬스(Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, U.S.A.)사로부터 구입하였다. [3H]ZM241385(로트(lot) 번호 1)을 토크리스 쿡슨 리미티드(Tocris Cookson Ltd, Langford, Bristol, UK)사로부터 구입하였다. [3H]CPX(Lot No. 3329207)을 뉴 잉글랜드 누클리어(New Engl및 Nuclear, Boston, MA, USA)사로부터 구입하였다. CGS21680(Lot No. SW-3R-84 및 89H4607), NECA(Lot No. OXV-295E), R-PIA(Lot No. WY-V-23), 롤리프램(Rolipram) 및 HEK-hA2AAR 막은 시그마-RBI(Sigma-RBI, Natick, MA)사로부터 입수하였다. WRC-0470을 문헌(K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35; 4557-4561(1992)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 본 발명의 화합물 18 및 화합물 12를 상기 기재된 바와 같이 합성하고, DMSO중의 원액(10mmol/l)으로서 제조하였다.
세포 배양 및 막 제조 - PC12 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수하여 5% 우태아 혈청, 10% 말 혈청, 0.5mmol/l의 L-글루타민, 100U/ml의 페니실린, 0.1mg/ml의 스트렙토마이신 및 2.5㎍/ml의 암포테리신과 함께 DMEM 중에서 성장시켰다. 재조합 사람 A2BAdoR(HEK-hA2BAdoR)을 안정하게 발현시키는 HEK-293 세포를 10% 우태아 혈청 및 0.5mg/ml G-418로 보충된 DMEM 중에서 성장시켰다. 재조합 사람 A1AdoR(CHO-hA1AdoR) 및 A3AdoR(CHO-hA3AdoR)을 안정하게 발현시키는 CHOK1 세포를 0.5mg/ml G-418의 존재하에서 10% 우태아 혈청으로 보충된 Ham's F-12 배지 중에서 150mm 플라스틱 배양 접시 위에 단일층으로서 성장시켰다. 세포는 37℃로 유지된 5% CO2/95% 공기 분위기 하에서 배양시켰다.
막을 제조하기 위해, 세포를 배양 플레이트로부터 빙냉된 50mmol/l 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)으로 분리시켰다. 세포 현탁액을 30초 동안 셋팅 4로 폴리트론(Polytron)으로 균질화시키고, 15분 동안 48,000g로 회전시켰다. 펠릿을 빙냉된 트리스-HCl 완충액으로의 재현탁 및 원심분리에 의해 3회 세척하였다. 최종 펠릿을 소량의 트리스-HCl에 재현탁시키고, 분취하고, 수용체 결합 검정에 사용될 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 막 현탁액의 단백질 농도를 표준물질로서 우혈청을 이용하는 브라포드 방법(Bradford method)(Bio-Rad)을 사용하여 측정하였다.
경쟁 결합 검정 - 경쟁 검정을 하기 비표지된 화합물 (경쟁제)의 친화성(Ki)을 측정하기 위해 수행하였다: A1AdoR(CHO-hA1AdoR 세포막 상의 [3H]DPCPX 결합 부위), A2AAdoR(PC12 및 HEK-hA2AAdoR 세포막 상의 [3H]ZM241385 결합 부위), A2BAdoR(HEK-hA2BAdoR 세포막 상의 [3H]DPCPX 결합 부위), 및 A3AdoR(CHO-hA 3AdoR 세포막 상의 [125I]ABMECA 결합 부위)에 대한 화합물 WRC-0470, 화합물 18, 화합물 12, NECA, CGS 21680 및 R-PIA. 막 현탁액을, ADA(1U/ml), Gpp(NH)p(100μM), 방사리간드{[3H]ZM241385(-1.5 내지 5nmol/l), [3H]DPCPX(A1에 대해 ~2.5 내지 3.0nmol/l 및 A2B에 대해 30nM) 또는 [125I]ABMECA(1nM) 중 어느 하나} 및 점증적으로 높아지는 농도의 경쟁제를 함유하는 50mmol/l 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)중에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝날 무렵, 결합된 방사리간드 및 유리 방사성 리간드를 브란델 조직 수집기(Br및el tissue harvester)(Gaithersburg, MD)를 사용하여 와트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터를 통해 여과에 의해 분리시켰다. 각 농도의 경쟁제에 대해 3회 측정을 수행하였다.
실험 설계(프로토콜)
A1 및 A2A 아데노신 수용체에 대한 여러 CVT 화합물의 친화성(Ki)을 CHO-hA1AdoR, PC12 또는 HEK-HA2AAdoR 세포로부터 유래된 막 상의 [3H]CPX (A 1) 또는 [3H]ZM241385 (A2A) 결합 부위에 경쟁하는 이들의 효력에 의해 측정하였다. 각각 A 1 및 A2A에 선택적인 작용제인 R-PIA 및 CGS21680, 및 비선택적 AdoR 작용제인 NECA를 대조군으로서 사용하였다. G-단백질로의 수용체 커플링으로 인한 다중 친화성 상태의 복잡함을 피하고, 비교를 용이하게 하기 위해, 경쟁 결합 실험을 G-단백질로부터 수용체가 언커플링(uncoupling)되도록 Gpp(NH)p(100μM)의 존재하에서 수행하였다. A2B 및 A3 수용체에 대한 선택된 화합물의 친화성은 HEK-hA2BAdoR 및 CHO-hA3AdoR 세포 각각으로부터 유래된 막상의 [3H] CPX(A2B) 및 [125 I]ABMECA(A3) 결합 위치에 대해 경쟁하는 효력에 의해 검정하였다.
A2A 대 A2BAdoRs에 대한 이러한 약물의 기능성 효능 및 선택성은 PC12 및 HEK-293 세포내의 A2A 또는 A2B 개재 cAMP 축적에 대한 이들의 효과를 결정함으로써 검정되었다. 이러한 실험에서, CGS21680 및 NECA는 양성 대조군으로 사용되었다.
결과
경쟁 결합 연구에 의해 결정된 바와 같이, 사람 A1 래트 및 사람 A2AAdoRs에 대한 WRC-0470, 화합물 18 및 화합물 12의 친화성(Ki)은 하기 표 2에 요약되어 있다. 화합물 12를 제외하면, 모든 화합물이 사람 A2A 대 A1 수용체에 대해 중간 선택성을 나타낸다.
표 2 - 아데노신 수용체 작용제의 A 2A AdoRs 및 A 1 AdoRs에 대한 결합 친화성 K i / nmol/L (pK i ±SEM)
HEK-hA2AAR Cells CHO-hA1AR
결합 친화성 n 결합 친화성 n
WRC-0470 272 (6.55±0.04)[0.83±0.07] 6 7278 (5.16±0.09)[1.13±0.21] 3
화합물 18 2895 (5.54±0.03)[0.83±0.07] 3 5836 (5.24±0.04)[1.01±0.06] 3
화합물 12 13651 (4.87±0.02)[0.75±0.13] 3 6350 (5.22±0.11)[0.93±0.03] 3
CGS21680 609 (6.22±0.06){0.65±0.07) 3 >3540 (5.47±0.20) 3
NECA 360 (6.45±0.06)[0.83±0.08] 3 328 (6.49±0.06)[0.88±0.03] 3
R-PIA 1656 (5.78±0.02)[1.05±0.02) 3 477 (6.35±0.11)[1.03±0.08) 3
이 실험의 결과는 화합물 18이 낮은 친화성 A2A 작용제임을 나타낸다.
실시예 6
본 실시예의 목적은 관상 동맥 전도도에 대한 본 발명의 화합물 12 및 18의 효과를 약리학적으로 특성화하는 것이다. 상세하게는, 본 실험은 화합물 12 및 18의 효력을 결정하고 이것의 효력을 아데노신 및 다른 선택된 A2A AdoR 작용제의 효력과 비교하도록 계획되었다.
심장에서, A2A 아데노신 수용체는 아데노신에 의해 초래된 관상 혈관확장을 매개하는 반면, A1 수용체는 아데노신의 심장 억제 작용, 예를 들어 네거티브 변시(chronotropic) 및 변전도(AV 차단) 효과를 매개한다.
A1 및 A2A AdoR에 대해 몇가지 효력있는 선택적 리간드인, 작용제 및 길항제 모두를 합성하였다. 심장에서, A1AdoR의 작용제는 부정맥 치료제로서 유용한 것으로 제안된 반면, A2A AdoR의 작용제는 선택적인 관상 혈관확장을 위해 개발되고 있다.
A2A 아데노신 수용체(A2A AdoR)의 선택적인 활성화를 위해 표적화된 일련의 아데노신 유도체를 관상 혈관확장제를 개발할 목적으로 합성하였다. 보다 상세하게는, 본 실험에서 본 발명자들은 래트 및 기니 피그의 단리된 관류 심장에서의 관상 동맥 전도도(혈관확장)에 대한 일련의 새로운 A2A AdoR 작용제의 효과를 보고한다.
재료
래트(스프라그 돌리(Sprague Dawley)) 및 기니 피그(하틀리(Hartley))를 시몬센 (Simonsen) 및 챨스 리버스(Charles Rivers)로부터 각각 구입하였다. WRC-0470을 문헌[참조: K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35; 4557-4561(1992)]에 기재된 바에 따라 제조하였다. 본 발명의 화합물 12 및 18을 상기한 바와 같이 제조하였다. CGS 21680(Lot No. 89H4607) 및 아데노신(Lot No. 123H094)을 시그마(Sigma)로부터 구입하였다. 크렙스-한스라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 표준 방법에 따라 제조하고, 0.9% 식염수를 맥그로우, 인코포레이티드(McGraw, Inc.)로부터 구입하였다.
방법
각각 체중 230 내지 260g 및 300 내지 350g의 각 성별의 스프라그 돌리 래트 및 하틀리 기니 피그 성체를 본 실험에 사용하였다. 동물을 케타민 및 크실라진 (xylazine)을 함유하는 칵테일(케타민 100mg, 크실라진 20mg/ml)을 복강 주사하여 마취시켰다. 흉부를 개흉시키고 심장을 신속히 꺼내었다. 심장을 빙냉 크렙스-한스라이트 용액으로 간단히 헹구고(하기 참조), 대동맥에 캐뉼러를 삽관하였다. 그 후 심장을, NaCl 117.9, KCl 4.5, CaCl2 2.5, MgSO4 1.18, KH2PO4 1-18, 피루베이트 2.0mmol/L를 함유하는 변형 크렙스-한스라이트(K-H) 용액을 사용하여 10ml/분의 유량으로 관류시켰다. K-H 용액(pH 7.4)에 95% 02 및 5% C02 기체를 연속적으로 공급하고 35 ±0.50℃로 가온하였다. 좌심방에 위치한 쌍극 전극을 사용하여 340ms(250박동수/분)의 고정 주기 길이로 심장을 전기적으로 조율시켰다. 전기적 자극을 3-msec 지속기간 및 역치 강도의 2배 이상의 진폭을 가진 방형파 펄스로서 그래스 자극기(Grass stimulator) (Model S48, W. Warwick, RI)에 의해 발생시켜 자극 분리 유닛(Stimuli Isolation Unit) (Model SIU5, Astro-Med, Inc., NY)을 통해 전달시켰다.
심장의 약 3cm 상부에 위치한 T-연결기에 의해 대동맥 캐뉼러로 연결된 압력 변환기에 의해 관상 관류압(CPP)을 측정하였다. 관상 관류압을 실험 동안 모니터링하여 챠트 기록기(Gould Recorder 2200S) 또는 컴퓨터 기록 시스템(PowerLab/4S, ADinstruments Pty Ltd, Australia)에 기록하였다. CPP 범위가 60 내지 85mmHg(약물 부재시)인 심장만을 실험에 사용하였다. 관상 전도도(ml/min/mmHg)를 관상 관류량(10ml/분) 및 관상 관류압간의 비로서 계산하였다.
Al 아데노신 수용체 매개성 네거티브 변전도 효과를 측정한 실험에서, 심방 및 심실 표면 전기곡선도를 일정한 심방 조율 동안 기록하였다. 방실 전도 시간에 대한 다양한 아데노신 수용체 작용제의 효과는 문헌[참조: Jenkins 및 Belardinelli Circ. Res. 63: 97-116 (1988)]에 기재된 바에 따라 측정하였다.
본 발명의 화합물의 원액(5mM) 및 CGS 21680(5mM)을 디메틸 술폭사이드(DMSO)중에 제조하였고; 앨드리치(Aldrich), PS 04253MS로부터 구입하였다. 아데노신 원액(1mg/ml)을 식염수중에 제조하였다. 식염수로 희석하여 원액으로부터 하나의 농도를 만들어 2Xl0-4 또는 2Xl0-5M의 용액을 수득하였다. 이들 용액을 장치의 관류 라인에 20㎕의 볼루스로서 주입하였다. 일부 실험에서, 용액을 30ml 유리 시린지에 넣고 약물을 목적하는 관류액 농도(예를 들어, 10, 100nM, 등)에 이르는 데 필요한 속도로 주입하였다.
A 2A 아데노신 수용체 작용제의 관상 혈관확장
본 발명의 화합물들(0.1 내지 400nM) 및 CGS21680(0.1 내지 10nM)의 관상 전도도 증가 효과에 대한 농도-반응 관계를 수득하였다. 관상 관류압의 대조 측정치를 기록한 후에, 최대 관상 혈관확장이 관찰될 때까지 점점 고농도의 아데노신 수용체 작용제를 투여하였다. 아데노신 수용체 작용제의 각 농도에 대한 정상 상태 반응을 기록하였다. 이러한 일련의 각 심장에서(각 작용제에 대해 4 내지 6개 심장), 단지 하나의 작용제 및 하나의 농도-반응 관계를 얻었다.
결과
340 msec의 일정한 방실계 사이클 길이로 유지된 고립된 관류 심장(n=36 래트 및 18 기나 피그)에서, 아데노신, CGS21680, WRC0470, 및 본 발명의 화합물 12 및 18은 관상 전도도에서 농도의존 증가를 초래하였다. CGS21680 및 WRC0470은 이들 중 가장 효과적인 작용제였다. 화합물 12 및 18은 관상 전도도를 증가시키는 데 아데노신 정도로 효과적이다. 모든 작용제가 래트 및 기나 피그 심장에서 수 배 보다 효과적인 관상 확장제임을 주목할 가치가 있다.
표 3. 래트 및 기나 피그의 고립된 관류 심장에서 관상 전도도를 증가시키는 아데노신 및 A 2A 아데노신 수용체 작용제의 효과
효과 (EC50)
작용제 n 래트 기나 피그
화합물 18 3 67.9±16.7 203.0±6.0
아데노신 4 59.2±6.4 86.0±0.5
CGS21680 4 0.5±0.1 1.7±0.4
WRC0470 3 0.6±0.2 2.4±1.1
실시예 7
본 실시예의 목적은 관상 혈관확장을 초래하는 화합물 18의 작용 선택성을 결정하기 위한 것이다. 상세하게는, 관상 혈관확장(A2A AdoR 반응) 및 A-V 결절 전도 시간의 연장(Al AdoR 반응)을 초래하는 화합물 18의 효력을 래트 및 기니 피그 심장에서 측정하였다.
재료
스프라그 돌리 래트를 시몬센으로부터 구입하였다. 히클리 기니 피그을 챨스 리버로부터 구입하였다. 화합물 18을 상기한 바에 따라 제조하였다. CVT-510, 즉 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(4S,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올을, 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제5,789,416호에 기재된 합성 방법에 따라 제조하였다. 케타민을 포트 도지 애니멀 핼쓰(Fort Dodge Animal Health)(Lot No. 440444)로부터 구입하고 크실라진을 바이엘(Bayer)(Lot No. 26051 A)로부터 구입하였다. 크렙스-한스라이트 용액을 표준 방법에 따라 제조하였고, 0.9% 염화 나트륨을 맥그로, 인코포레이티드(Lot No. J8B246)로부터 구입하였다.
단리된 관류 심장 표본:
각각 체중 230 내지 260g 및 300 내지 350g의 각 성별의 래트 및 기니 피그을 본 시험에 사용하였다. 동물을 케타민 및 크실라진 (xylazine)을 함유하는 칵테일(케타민 100mg, 크실라진 20mg/ml)을 복강 주사하여 마취시켰다. 흉부를 개흉시키고 심장을 신속히 꺼내었다. 심장을 빙냉 크렙스-한스라이트 용액으로 헹구고(하기 참조), 대동맥에 캐뉼러를 삽관하였다. 그 후 심장을, NaCl 117.9, KCl 4.5, CaCl2 2.5, MgSO4 1.18, KH2PO4 1.18, 피루베이트 2.0mmol/L를 함유하는 변형 크렙스-한스라이트(K-H) 용액을 사용하여 10ml/분의 유량으로 관류시켰다. K-H 용액(pH 7.4)에 95% 02 및 5% C02 기체를 연속적으로 공급하고 35 ±0.50℃로 가온하였다. 좌심방에 위치한 쌍극 전극을 사용하여 340ms(250박동수/분)의 고정 주기 길이로 심장을 전기적으로 조율시켰다. 전기적 자극을 3-msec 지속기간 및 역치 강도의 2배 이상의 진폭을 가진 방형파 펄스로서 그래스 자극기(Grass stimulator) (Model S48, W. Warwick, RI)에 의해 발생시켜 자극 분리 유닛(Stimuli Isolation Unit) (Model SIU5, Astro-Med, Inc., NY)을 통해 전달시켰다.
심장의 약 3cm 상부에 위치한 T-연결기에 의해 대동맥 캐뉼러로 연결된 압력 변환기에 의해 관상 관류압(CPP)을 측정하였다. 관상 관류압을 실험 동안 모니터링하여 챠트 기록기(Gould Recorder 2200S) 또는 컴퓨터 기록 시스템(PowerLab/4S, ADinstruments Pty Ltd, Australia)에 기록하였다. CPP 범위가 60 내지 85mmHg(약물 부재시)인 심장만을 시험에 사용하였다. 관상 전도도(ml/min/mmHg)를 관상 관류량(10ml/분) 및 관상 관류압간의 비로서 계산하였다.
Al 아데노신 수용체 매개성 A-V 결절 전도 시간의 억제(네거티브 변전도 효과)를 측정하였다. 래트의 심방 및 심실 표면 전기곡선도 및 기니 피그의 히스속 전기곡선도를 일정한 심방 조율 동안 기록하였다. 방실 전도 시간 및 자극 대 히스속(S-H 간격)에 대한 화합물 18의 효과를 문헌[참조: Jenkins 및 Belardinelli Circ. Res. 63: 97-116 (1988)]에 기재된 바에 따라 측정하였다.
화합물 18의 관상 전도도에 대한 효과(A2A 효과) 및 방실 전도 시간 또는 자극 대 히스속(S-H) 간격에 대한 효과(Al 효과)를 측정하였다. 관상 관류압(A2A 반응) 및 방실(A-V) 전도 시간 또는 S-H 간격(Al 반응)을 연속적으로 기록하기 위해 심장에 기구를 설치하였다. 각 실험에서, 관상 전도도를 증가시키고 A-V 전도 시간 또는 S-H 간격을 연장시키는 화합물 18의 농도-반응 관계(n = 5마리 래트, 5마리 기니 피그)를 측정하였다. CPP 및 A-V 전도 시간 또는 S-H 간격의 대조 측정 후에, 최대 관상 혈관확장 및 A-V 결절 전도 시간 또는 S-H 간격 연장에 도달할 때까지 점점 더 고농도의 화합물 18을 투여하였다. 별도의 래트 심장(n=4)에서, 다양한 농도(100 내지 400nM)의 Al 아데노신 작용제인 CVT510(Snowdy et al, 1999)의 A-V 결절 전도 시간에 대한 효과를 측정하여 화합물 18(0.1 내지 30μM)의 효과와 비교하였다.
관상 동맥 전도도를 증가시키고 A-V 결절 전도 시간 또는 S-H 간격을 연장시키는 화합물 18에 대한 농도-반응 곡선은 도 1 및 2에 도시되어 있다. 래트 및 기니 피그 모두에서, 화합물 18은 농도 의존적 방식으로 관상 전도도를 증가시켰다. 화합물 18이 래트 심장에서 관상 전도도를 증가시키는 효력(EC50 값)은 68.9 ±9.6nM이었고, 기니 피그 심장에서는 203 ±22nM이었다. 대조적으로, S-H 간격에 대한 이 작용제의 효과는 래트와 기니 피그 심장간에 약간 가변적이었다. 래트 심장에서, 화합물 18은 A-V 결절 전도 시간을 연장시키지 않은 반면(도 1), Al AdoR 작용제 CVT510은 A-V 결절 전도 시간을 현저하게 연장시켰다(도 3). 농도가 50μM 정도인 화합물 18은 기나 피그의 심장에서 S-V 간격을 연장시키지 않았다(도 2).
상기 결과는 화합물 18이 래트 심장에서 네거티브 변전도 효과(Al AdoR 매개성 효과)가 없는 관상 혈관확장제(A2A AdoR 매개성 효과)임을 나타낸다. 기니 피그 심장에서, 화합물 18은 네거티브 변전도 효과를 초래하지 않았다. 두 종 모두(래트 및 기니 피그)에서, 화합물 18은 A-V 결절 전도 시간의 연장을 일으키지 않는 농도에서, 즉 네거티브 변전도 효과 없이, 최대 관상 혈관확장을 초래한다. 또한, 화합물 18은 Al AdoR 보다 A2A에 대해 큰 친화성을 가지며(즉, 2배 초과/13배 초과), Al AdoR 매개 네거티브 변전도 효과에 대해서 보다 A2A AdoR 매개성 관상 혈관확장에 대해서 현저하게 큰 수용체 여분(receptor reserve)이 있는 것으로 관찰되었다.
실시예 8
본 연구를 A2A 아데노신 수용체(AdoR)의 작용의 친화도(Ki 또는 pKi) 및 지속시간 사이에 역관계가 존재한다는 가설을 시험하기 위해 디자인하였다. 상세하게는, 본 연구의 목적은 래트 단리된 심장 및 마취된 돼지에서 선택된 일련의 고친화도 및 저친화도 A2A AdoR 작용제에 의해 일어나는 관상 혈관확장의 지속시간; 및 돼지 선조체에서의 A2A AdoR에 대한 상기 작용제의 친화도 사이의 관계를 결정하는 것이다.
재료: 래트(스프라그 돌리(Sprague Dawley))를 시모넨(Simonen)으로부터 구입하였다. 농장 돼지를 켄터기 대학교 실험 동물 자원 부서(Division of Laboratory Animal Resources, University of Kentucky)로부터 입수하였다. 본 발명의 화합물 12, 화합물 18, 화합물 21 및 화합물 13을 상기 방법에서 기술한 바와 같이 제조하였다. YT-0146을 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,956,345호에 기술된 바와 같이 제조하였다. WRC-0470을 문헌[참조: K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35; 4557-4561 (1992)]에 기술된 바와 같이 제조하였다. CGS21680을 리서치 바이오케미칼즈, 인코포레이티드(Research Biochemicals, Inc.) 및 시그마(Sigma)로부터 구입하였고 R-PIA(Lot No. WY-V-23)를 리서치 바이오케미칼즈, 인코포레이티드로부터 구입하였다. HENECA는 글로리아 크리스탈리(Gloria Cristalli) 교수(University of Camerino, Italy)로부터 기증받았다.
마취제: 케타민을 포트 도지 애니멀 헬쓰(Fort Dodge Animal Health)로부터 구입하였다. 크실라진을 바이엘(Bayer)로부터 구입하였다. 소듐 펜토바르비탈을 더 부틀러 컴파니(The Butler Co.)로부터 구입하였다. 페닐에프린을 시그마로부터 구입하였다. DMSO를 시그마 및 아메리칸 티슈 타입 콜렉션즈(American Tissue Type Collections)로부터 구입하였다. 크렙스-헨셀레이트 용액을 표준 방법에 따라 제조하였고, 0.9% 식염수를 맥그로우, 인코포레이티드(McGraw, Inc.)로부터 구입하였다.
래트 단리된 관류 심장 표본
230 내지 260 g의 체중을 가진 각 성별의 성숙한 스프라그 돌리 래트를 본 연구에 사용하였다. 동물들을 케타민 및 크실라진(케타민 100mg, 크실라진 20mg/ml)을 함유하는 칵테일을 복강 주입시킴으로써 마취시켰다. 흉부를 개방시키고 심장을 신속하게 꺼내었다. 심장을 빙냉 크렙스-헨셀레이트 용액(하기 참조)으로 살며시 세정하고, 대동맥에 캐뉼라를 삽입하였다. 그런 다음 심장을 NaCl 117.9, KCl 4.5, CaCl 2.5, MgSO4 1.18, KH2PO4 1.18, 피루베이트 2.0 mmol/L를 함유하는 변형 크렙스-헨셀레이트(K-H) 용액을 사용하여 분 당 10 ml의 유량으로 관류시켰다. K-H 용액(pH 7.4)를 95% O2 및 5% CO2를 사용하여 계속하여 기체공급하고 35±0.50℃로 데웠다. 좌심방에 위치한 쌍극 전극을 사용하여 340 ms(250박동수/분)의 고정 주기 길이로 심장을 전기적으로 조율시켰다. 전기적 자극을 3-msec 지속기간 및 역치 강도의 2배 이상의 진폭을 가진 방형파 펄스로서 그래스 자극기(Grass stimulator) (Model S48, W. Warwick, RI)에 의해 발생시켜 자극 분리 유닛(Stimuli Isolation Unit) (Model SIU5, Astro-Med, Inc., NY)을 통해 전달시켰다.
심장의 약 3cm 상부에 위치한 T-연결기에 의해 대동맥 캐뉼러로 연결된 압력 변환기에 의해 관상 관류압(CPP)을 측정하였다. 관상 관류압을 실험 동안 모니터링하여 챠트 기록기(Gould Recorder 2200S) 또는 컴퓨터 기록 시스템(PowerLab/4S, ADinstruments Pty Ltd, Australia)에 기록하였다. CPP 범위가 60 내지 85mmHg(약물 부재시)인 심장만을 실험에 사용하였다. 관상 전도도(ml/min/mmHg)를 관상 관류량(10ml/분) 및 관상 관류압간의 비로서 계산하였다.
마취된 흉부 개방된 돼지 표본
22 내지 27 kg의 체중을 가진 농장 돼지를 본 연구에 사용하였다. 모든 동물을 문헌[참조: "The Principles of Laboratory Animal Care" formulated by the National Society for Medical research 및 the "Guide for the Care 및 use of Laboratory Animals" prepared by the Institute of laboratory Animal Resources 및 published by the national Institutes of Health(NIH Publication No. 86-23, revised 1996))에 기재된 가이드라인에 따라 우호적으로 관리하였다. 추가적으로, 동물을 기관(University of Kentucky Institutional Animal Care 및 Use Protocol)의 가이드라인에 따라 이용하였다.
마취는 케타민(20 mg/kg, i.m.) 및 소듐 펜토바르비탈(15-18 mg/kg, i.v.)를 사용하여 수행하였다. 마취를 15 내지 20분 마다 추가적인 소듐 펜토바르비탈(1.5 내지 2 mg/kg, i.v.)를 사용하여 유지시켰다. 통풍상태를 실내 공기 및 100% O2의 혼합물을 사용하여 기관절개술을 통해 유지시켰다. 주입된 공기중의 O2의 주기적인 부피, 호흡 속도 및 분획을 조정하여 정상적인 동맥 혈중 기체(ABG) 및 pH 값을 유지시켰다. 코어 체온을 식도 온도 프로브를 사용하여 모니터링하였고 가열 패드를 사용하여 37.0 내지 37.5℃로 유지시켰다. 300 내지 400 ml의 초기 볼루스를 투여한 후에 5 내지 7 ml/kg/min으로 귀 또는 대퇴부 혈관을 통해 락테이트 링거액을 투여하였다. 카테터를 대퇴부 동맥내로 삽입시켜 동맥 혈압을 모니터링하고 ABG 샘플을 수득하였다.
심장을 중앙 스테모토미를 통해 노출시키고, 심낭 받침대에 매달았다. 좌심실압(LVP)을 선단을 통해 좌심실강에 위치된 5F 고충실도 압력 민감성 팁 변환기(Millar Instruments, Houston, TX)를 사용하여 측정하였고 퍼스(purse) 봉합실에 고정시켰다. 제 1 대각선 분지의 출발점에 가까운 좌전 하행 관상 동맥(LAD)의 절편을 주위 조직없이 절단하였다. 통과 시간 혈관주위 흐름 프로브(Transonic Systems Inc., Ithaca, NY)를 상기 절편 주위에 위치시켜 관상 혈류(CBF)를 측정하였다. 흐름 프로브 근처의 24g 변형 앤지오카테터를 관상내 주입을 위해 삽입하였다. 모든 헤모다이닉(hemodynic) 데이터를 컴퓨터 모니터상에 계속하여 디스플레이시키고 맞춤 소프트웨어(Augury, Coyote Bay Instruments, Manchester, NH)를 사용하여 32 비트 아날로그-디지탈 변환기를 통해 온라인 데이터 획득 컴퓨터에 공급하였다. A2A AdoR 작용제를 DMSO중에 용해시켜 0.9% 식염수중에 희석된 1-5 mM의 원액(stock) 농도를 생성시켰고 1 내지 1.5 ml/min의 속도로 주입시켰다. A2A AdoR 작용제를 관상내에 투여하였다. 혈압을 일정하게 유지시키기 위해, 페닐에프린을 정맥내 투여하였다. 페닐에프린 원액(30 mM)을 증류수중에 제조하였다.
단리된 관류 심장
아데노신 및 아데노신 수용체 작용제에 의해 일어난 A2A 아데노신 수용체 매개된 관상 혈관확장의 지속시간을 결정하기 위해, 작용제를 볼루스 주사(프로토콜)에 의해 정맥간 투여하였다. 프로토콜 : 볼루스 주사. 상기 일련의 심장 각각에 있어서(각각의 작용제에 대한 3 내지 11개의 심장), 아데노신(20 ㎕, 2x 10-4M), 본 발명의 화합물(20 내지 40 ㎕, 2x 10-5 M) 및 기타 아데노신 수용체 작용제의 볼루스를 관류 라인내로 주입시켰다. CPP의 감소의 50%(t 0.5) 및 90%(t 0.9) 반전을 위한 시간을 측정하였다. 각각의 심장을 3개의 혈관확장제 중 최대인 것에 노출시켰다.
관상 전도도를 증가시키기 위한 A 2A 아데노신 수용체에 대한 다양한 작용제의 친화도 및 이들의 효과의 반전 시간 사이의 관계: 이러한 실험을 A2A 아데노신 수용체에 대한 다양한 작용제의 친화도 및 관상 전도도에 대한 이들의 각각의 영향의 지속시간 사이의 관계를 작도하기 위해 수행하였다. 다양한 작용제의 볼루스를 래트 단리된 관류 심장(각각의 작용제에 대해 n은 4 내지 6이다)의 관류 라인내로 주사하였고 CPP의 감소의 90%(t 0.9) 반전을 위한 시간을 측정하였다. A2A 아데노신 수용체에 대한 다양한 작용제의 친화도를 상기 기술한 바와 같이, 방사리간드 결합 검정을 사용하여 돼지 선조체 막에서 결정하였다. CPP의 감소의 반전 시간(t 0.9)을 A2A 아데노신 수용체에 대한 이들의 친화도(pKi)에 대해 플로팅하였다.
흉부 개방된 돼지
본 실험의 시작에 앞서, 모든 기구장착을 마친 후, 30분 안정화 기간을 거쳤다. 기선 혈류역학 데이터를 수득한 후에 A2A ADOR 작용제의 제 1 관상내 주입을 개시하였다. 주입을 4 내지 5분 동안 유지시켜 주입이 종료된 후에 LAD CBF가 정상상태에 도달하도록 하였다. 기선 CBF의 50%(t 0.5) 및 90%(t 0.9)의 회복을 위한 시간을 기록하였다. CBF가 약물 전의 값으로 되돌려진 지 10 내지 15분 후에 상이한 작용제를 사용하여 제 2 주입을 시작하였다. 예비 연구에서 아데노신 작용제의 관상내 주입은 다양한 정도의 전신적인 저혈압을 생성시킴이 밝혀졌고, 따라서 모든 후속하는 실험에서, 페닐에프린을 정맥내로 투여하였다. 혈류역학적 측정을 1 ㎍/kg/min의 용량으로의 페닐에프린 주입의 개시 전 및 후에 수행하였다. 페닐에프린 주입 속도를 아데노신 작용제의 주입 동안 및 후에 조정하여 동맥 혈압을 주입전 값의 5 mmHg이내로 유지시켰다. 3개의 상이한 작용제의 최대 효과를 각각의 실험에서 결정하였다.
결과
아데노신, 본 발명의 화합물 및 기타 아데노신 유도체를 관상 전도도의 동일하거나 거의 동일한 증가를 일으키는 농도로 관류 라인내로 볼루스로서 제공하였다. 아데노신 및 작용제가 관상 전도도의 동일한 최대 증가를 일으키지만 이들 효과의 지속시간은 현저하게 상이하였다. 아데노신의 영향의 지속시간은 화합물 18, 화합물 12 및 화합물 21을 처리한 다음이 가장 짧은 반면, CGS21680, YT-146, HENECA 및 WRC0470의 경우는 가장 길었다. 관상 전도도의 증가의 50% 및 90%(각각 t 0.5 및 t 0.9) 반전을 위한 시간으로서 측정된 아데노신, 본 발명의 화합물 및 기타 작용제에 의해 일어나는 관상 혈관확장의 지속시간을 표 4에 요약하였다.
표 4 - 래트의 고립된 관류 심장에서 아데노신 및 아데노신 수용체 작용제에 의한 관상 확장의 역행 시간
작용제 t 0.5 (min) t 0.9 (min) n
아데노신 1.06±0.1 5.6±0.8 11
HENECA 28.6±1.1 32.8±3.1 3
R-PIA 7.9±0.1 12.6±0.8 3
CGS21680 14.5±0.9 19.5±0.9 3
YT-146 17.7±1.0 28.5±4.0 3
화합물 12 4.1±0.3 9.8±1.4 4
화합물 18 3.4±0.5 8.4±2.2 4
WRC-0470 21.9±0.9 27.9±1.4 6
화합물 21 8.3±0.4 12.6±0.4 4
아데노신 및 아데노신 수용체 작용제에 의해 일어나는 관상 전도도의 증가의 50% 및 90%(각각t 0.5 및t 0.9) 반전을 위한 시간(분). 값은 각각의 표본(n)에서의 1회 측정의 평균±SEM이다.
관상 혈관확장의 반전 시간은 뇌 선조체 A2A 수용체에 대한 아데노신 유도체의 친화도에 의존적이었다. A2A AdoR에 대한 작용제의 친화도(PKi) 및 동일한 작용제에 의해 일어나는 관상 혈관확장의 반전 시간(t 0.9) 사이의 현저한(P < 0.05) 역관계(r=0.87)가 존재하였다.
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흉부 개방된 돼지 표본에서의 관상 혈관확장
동일계내에서 흉부 개방된 마취된 돼지 표본의 심장에 있어서 본 발명의 화합물 12 및 18 뿐만 아니라 CGS21680 및 기타 A2A AdoR 작용제(즉, WRC-0470 및 YT-146)는 관상 혈류(CBF)의 현저한 증가를 유발시켰다. 계속적인(4 내지 5분) 관상내 주입으로 제공된 이들 화합물의 선택된 용량은 하기 표 5에 기재한 바와 같이 CBF의 3.1 내지 3.8배 증가를 유발시켰다. 일단 모든 작용제가 CBF에서 거의 동일한 크기의 증가를 유발시키고(즉, "배수 증가") 심장 속도 및 평균 동맥 혈압에서의 유사한 변화를 유발시키도록 확립되면, 이들 각각의 관상 혈관확장 효과의 반전 시간을 결정하였다.
표 5. 흉부 개방되고 마취된 돼지내에서의 다양한 아데노신 수용체 작용제에 의한 관상 혈류의 증가 크기
작용제 CBF ("Fold Increase" n
화합물 12 (30mg/kg/min) 3.78±0.70 3
화합물 18 (50mg/kg/min) 3.33±0.58 3
WRC-470 (1mg/kg/min) 3.14±0.24 6
GSC21680 (2mg/kg/min) 3.54±0.093 3
YT-146 (1mg/kg/min) 3.44±0.47 3
다양한 아데노신 수용체 작용제에 의해 일어나는 기선 보다 높은 관상 혈류(CBF)의 최대 "배수 증가". 데이터는 각각의 돼지(n)에서 1회 또는 2회 측정의 평균±SEM을 나타낸다.
표 6에 요약한 바와 같이 다양한 A2A AdoR 작용제 및 "CVT-화합물"에 의해 일어나는 관상 혈관확장의 t0.5 및 t0.9는 가변적이었다. 본 발명의 화합물 12 및 18에 의해 일어나는 CBF에서의 증가의 반전 시간은 CGS21680, WRC-0470 또는 YT-146의 반전 시간보다 짧았다. 더욱 중요하게는, 래트 단리된 관류 심장에서와 같이, 돼지 뇌 선조체 A2A 수용체에 대한 A2A AdoR 작용제의 친화도(PKi) 및 관상 혈관확장의 반전 시간(t 0.9) 사이에 현저한(P < 0.05) 역관계(r=0.93)가 존재하였다. 래트 단리된 관류 심장 및 마취된 흉부 개방된 돼지 표본에서 선택된 수의 작용제에 의해 일어나는 관상 혈관확장의 반전 시간 사이에는 우수한 일치가 존재하였다.
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표 6. 흉부 개방되고 마취된 돼지내에서의 다양한 아데노신 수용체 작용기에 의한 관상 확장의 역행 시간
작용제 t0.5 (min) t0.9(min) n
화합물 12 (30mg/kg/min) 2.3±0.6 9.6±1.0 3
화합물 18 (50mg/kg/min) 3.1±0.9 12.0±1.0 3
WRC-470 (1mg/kg/min) 9.5±0.8 22.5±1.6 6
GSC21680 (2mg/kg/min) 9.7±0.8 21.4±0.8 3
YT-146 (1mg/kg/min) 17.8.±3.4 32.9±5.6 3
아데노신 수용체 작용제에 의해 일어나는 관상 혈류에서의 증가의 50% 및 90%(각각 t0.5 및 t0.9) 반전을 위한 시간(분). 값은 각각의 동물(n)에서 1회 또는 2회 측정의 평균±SEM이다.
화합물 18은 저친화도 A2A AdoR 작용제이고 표준 작용제 CGS21680보다 덜 강력하다(10 배). 그럼에도 불구하고, 화합물 18이 관상 혈관확장을 일으키기 위한 완전한 작용제이다. 그러나, 본 연구에서 제시된 바와 같이 이의 효과의 지속시간은 고친화도 작용제 CGS21680 및 WRC-0470의 지속시간 보다 수 배 짧다. 따라서, 화합물 18은 단기간 작용성 A2A AdoR 작용제 관상 혈장확장제이다. 고친화도 A2A AdoR 작용제(예컨대, WRC-0470, CGS21680)에 비해 작용의 짧은 지속시간 때문에 이러한 저친화도이지만 여전히 완전한 작용제 관상 혈관확장제는 심근의 방사선핵종 영상화 동안에 이상적인 약리학적 "스트레서제(stressor agent)"인 것으로 입증될 수 있다.
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Claims (36)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    여기에서, R1은 -CH2OH, -C(=O)NR5R6;
    R2는 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 또는 OR20로 치환되거나 비치환되며;
    R3, R4 각각은 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2 로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 또는 OR20로 치환되거나 비치환되며;
    R5 및 R6 각각은 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진 C1-15 알킬, 또는 H로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 또는 OR20로 치환되거나 비치환되며;
    R20은 H, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; 및
    R22는 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 성분이고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 R1이 CH2OH이고, R3가 H이고, R4가 H이고, 피라졸 고리가 C4를 통해 부착되는 경우, R2는 H가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, R2가 수소, C1-15 알킬, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기가 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기가 할로, 알킬, CF3, CN 또는 OR20 로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4 각각이 수소, C1-15 알킬, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기가 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기가 할로, 알킬, CF3, CN 또는 OR20로 치환되거나 비치환되며;
    R5 및 R6 각각이 아릴, 헤테로아릴, CF3, OR20로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진 C1-15 알킬, 또는 H로부터 개별적으로 선택되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 할로, 알킬 또는 CF3로 추가로 치환되거나 비치환되며;
    R20이 H, C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 성분이고;
    R22가 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 성분이며, 여기에서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기가 할로, 알킬, CN, O-C1-6 알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기가 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, CO2R20 또는 CON(R20)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3, CN 또는 OR20로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4 각각이 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴, 헤테로아릴, 할로, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, CO2R20, 및 CON(R20)2로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기가 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, CO2R20, 및 CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 CN 또는 OR20로부터 치환되거나 비치환되며;
    R5 및 R6 각각이 CF3로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진 C1-15 알킬, 또는 H로부터 개별적으로 선택되며;
    R20이 H, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R22가 C1-6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2이 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기가 할로, 알킬, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, CO2R20 및 CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로부터 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4 각각이 수소, C1-15 알킬, C2-15 아릴, 헤테로아릴, 할로, CF3, CN, OR20, CO2R20 및 CON(R20)2로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기가 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, CO2R20 및 CON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R5 및 R6 각각이 H 또는 C1-15 알킬로부터 개별적으로 선택되며;
    R20이 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2가 수소, C1-15 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소, C1-15 알킬, 아릴, 할로, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, 아릴, CF3, CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R5 및 R6이 H 또는 C1-15 알킬로부터 각각 개별적으로 선택되며;
    R20이 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 피라졸 고리의 부착점이 C-4인 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 피라졸 고리의 부착점이 C-3인 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 피라졸 고리의 부착점이 C-5인 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  9. 제 6항에 있어서, R1이 CH2OH임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 수소, C1-10 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소, C1-15 알킬, 아릴, 할로, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, CF3, 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R20이 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 수소, C1-8 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소, C1-3 알킬, 아릴, 할로, CF3, CN로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고;
    R20가 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 수소, C1-8 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소, 메틸 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며;
    R20이 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 수소, C1-8 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환된 하나의 아릴 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 6항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 7항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소 또는 메틸로부터 각각 개별적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 7항에 있어서, R1은 -CH2OH이고;
    R2가 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 7항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 8항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3가 수소, C1-6 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴 치환기가 할로, 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R4가 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 8항에 있어서, R1이 -CH2OH이고;
    R2가 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 6항에 있어서, R1이 -CONHEt이고;
    R2가 아릴, CF3 및 CN로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 임의의 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4가 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 6항에 있어서, R1이 -CONHEt이고;
    R2가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환된 1개의 아릴 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 6항에 있어서, R1이 -CONHEt이고;
    R2가 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 7항에 있어서, R1이 -CONHEt이고;
    R2가 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 치환되거나 비치환된 1개의 아릴 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 7항에 있어서, R1이 -CONHEt이고;
    R2가 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 수소로 구성된 군으부터 독립적으로 선택되며;
    R3 및 R4가 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 8항에 있어서, R1이 -CONHEt이고;
    R2가 수소 또는 메틸로부터 선택되며;
    R3 및 R4가 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며, 여기에서 알킬이 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-벤질피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-펜틸피라졸-4-일)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-메틸피라졸-4-일)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(메틸에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-페닐프로필)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(4-t-부틸벤질)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-아미노-2-피라졸-4-일푸린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-펜트-4-엔일피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-데실피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-시클로헥실프로필)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 또는 (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-시클로헥실에틸)피라졸-4-일]푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 및 이들의 혼합물.
  29. 포유류에 투여하여 심장을 영상화하기 위해 심장을 압박하고 관상 스틸 상황을 유도하도록 관상 혈관확장을 자극하기 위한 제 1항의 화합물의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제 29항에 있어서, 약제학적 유효량이 표유류의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 100mg임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 29항에 있어서, 표유류가 사람임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 혈관성형술에 의한 보조 치료에서 소염제로서, 혈소판 응집 억제제로서, 그리고 혈소판 및 호중구 활성의 억제제로서 유용한 제 1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 약제학적 조성물이 용액의 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 삭제
  35. 제 7항에 있어서, R1이 CH2OH임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 8항에 있어서, R1이 CH2OH임을 특징으로 하는 화합물.
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