KR100502757B1 - Ａ２ｂ 아데노신 수용체의 선택적인 길항제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서, R은 지방족 아민기 또는 지환족 아민기이다. 화학식 (I)의 화합물은 다른 증후들 중에서, 천식 및 설사를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

Ａ２Ｂ 아데노신 수용체의 선택적인 길항제{SELECTIVE ANTAGONISTS OF A2B ADENOSINE RECEPTORS}

본 발명은 A_2B 아데노신 수용체의 선택적인 길항제로서 유용한 신규한 약제학적 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 천식 및 설사를 포함하는 특정 증후를 치료하기에 유용한 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 천식 및 설사를 포함하는 특정 증후를 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다.

아데노신이 많은 생리학적 작용을 조절한다는 실질적인 증거가 있다. 이의 작용은 특이적인 세포막 수용체와의 상호작용에 의해 매개된다. 4가지 타입의 아데노신 수용체가 확인되었다: A₁, A_2A, A_2B 및 A₃. 4가지 서브타입 전부는 사람 조직으로부터 클로닝되었다. 아데노신 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체의 전형적인 7개의 트랜스맴브레인 도메인 구조체를 가지고 있다. 아데노신 수용체는 신체의 도처에 폭넓게 분포되어 있고 대개는 모든 세포에 존재한다.

아데노신 수용체는 초기에 아데닐레이트 사이클라제를 억제시키거나(A₁) 활성화시키는(A₂ 및 A_2B) 능력에 의해 분류되었다. 또한 A₃ 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제시킨다. 아데닐레이트 사이클라제의 조절은 G_s 및 G_i 구아닌-누클레오티드 조절 단백질의 커플링을 통해 매개된다. 현재 아데노신 수용체가 또한 그 밖의 세포내 시그널링 경로와 커플링되어 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, A₁ 및 A₃ 수용체는 포스포리파제 C와 커플링될 수 있고; A₁ 수용체는 또한 K 채널과 커플링된다. A_2B 수용체는 또한 Gq와 커플링되어 PLC, Ras 및 MAP 키나제의 활성화를 매개한다.

치환된 잔틴은 지금까지 보고된 아데노신-수용체 길항제 중 가장 강력한 클래스를 대표한다[참조: Katsushima et al., Structure-Activity Relationships of 8-cycloalkyl-1,3-dipropylxanthines as Antagonists of Adenosine Receptors, J. Med. Chem., 33:1906-1910 91990); and Martinson et al., Potent Adenosine Receptor Antagonists that are Selective for the A₁ Receptor Subtype, Molecular Pharmacology, 31:247-252 (1987)].

A_2B 수용체의 연구는 선택적인 약리학적 프로브의 결핍에 의해 방해받아 왔다. 그럼에도 불구하고, A_2B 수용체는 작용제에 대한 효능의 이들의 낮은 친화도 및 구분되는 순위에 의해 A_2A 수용체와 구별될 수 있다. NECA(5'-에틸카복스아미도아데노신)는 A_2B 수용체에 가장 강력한 작용제 중 하나이지만, 또한 A_2A 수용체에 효과적이다. 다른 한편으로는, 작용제 CGS 21680(4-((N-에틸-5'카바모일아데노스-2-일)-아미노에틸)-페닐프로피온산)은 A_2B 수용체에 사실상 불활성인 반면, A_2A 수용체에 NECA 만큼 강력하다. CGS 21680의 효과의 결핍은 A_2B 수용체의 기능적 특징화에서 유용한 것으로 증명되었다. A_2B 수용체는 또한 A₃ 선택적 작용제 IB-MECA 및 N ⁶-벤질 NECA에 대해 매우 낮은 친화도를 갖는다. 그러므로, 이들 작용제는 A_2B 및 A_2A 수용체 사이를 구별하기 위해 사용될 수 있다. 요약하면, A_2B 수용체는 작용제 NECA>PIA≥IB-MECA>CGS-21680의 독특한 순위에 의해 확인될 수 있다.

A_2B 수용체가 그 밖의 수용체 서브타입에 비해 작용제들에 대해 일반적으로 낮은 친화도를 갖지만, 이것은 길항제에 대해서 사실이 아니다. A_2B 수용체에 대한 아데노신 길항제의 구조 활성 관계는 완전히 특징화되지 않았지만, 적어도 일부 잔틴은 그 밖의 서브타입과 유사한 A_2B 수용체 서브타입의 길항제이거나 그 밖의 서브타입 보다 더욱 강력한 A_2B 수용체 서브타입의 길항제이다. 특히, DPSPX(1,3-디프로필-8-설포페닐탄틴), DPCPX 및 DPX(1,3 디에틸-페닐잔틴)는 중간 내지 높은 nM 범위의 친화도를 갖는다.

본 발명자들은 A_2B 수용체가 중요한 생리학적 작용들을 조절한다는 것을 알게 되었다. 문헌[참조: Feoktistov et al., Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198]에 기술된 바와 같이, A_2B 수용체는 비만 세포 활성화, 천식, 혈관확장, 세포 성장의 조절, 장기능 및 신경분비의 조절과 관련되어 있다[참조: Feoktistov et al. Trends Pharmacol Sci 19:148-153].

비만 세포 활성화, 천식의 치료 및/또는 예방, 혈관확장, 세포 성장 및 장기능의 조절, 및 신경분비의 조절하는 방법 모두가 본 발명의 목적이다.

상기 기술한 바와 같이, A_2B 수용체는 중요한 생리학적 작용을 조절한다. 예를 들어, A_2B 수용체는 장의 상피세포의 기저측 도메인내 결장에서 발견되며, 클로라이드 분비를 증가시킨다. 위장 흡수가 빈약한 선택적인 A_2B 길항제는 또한 장의 클로라이드 분비를 블로킹하는데 유용할 수 있다. 따라서, 설사를 포함하는 염증성 위장관 장애를 예방하고/하거나 치료하는 것은 본 발명의 목적이다.

또한, NECA가 극심한 혈관확장을 일으키는 혈관상이 존재한다. A_2B 수용체가 폐순환에서의 혈관확장을 매개한다는 정당한 입증에 근거하여, 본 발명의 목적은 심질환을 예방하고/하거나 치료하는 것이다.

A_2B 수용체는 또한 배양된 혈관 평활근 세포에 존재하며 이들의 성장을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 손상된 아데노신 메카니즘이 관상동맥경화증 및 고혈압에서 관찰되는 혈관 리모델링에서 역할할 수 있기 때문에, 본 발명의 목적은 관상동맥경화증 및 고혈압을 예방하고/하거나 치료하는 것이다.

A_2B 수용체는 또한 내피 세포에 존재하며 이들의 성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 새로운 혈관의 성장을 일으킬 것이기 때문에(혈관생성), 본 발명의 목적은 당뇨병성 망막병증 및 암과 같은, 비정상적인 혈관 성장에 의해 특징화되는 질환을 예방하고/하거나 치료하는 것이다.

A_2B 수용체가 비만 세포 기능을 조절하고 A_2B 수용체가 마우스 골수-유래된 비만 세포에 존재한다는 증거가 존재한다. A_2B 수용체는 사람 폐 비만 세포의 표현형적 특징을 가진 세포주인 HMC-1 세포의 직접적인 활성화를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 작용은 A₂ 수용체에 대해 이전에 기술되지 않은 세포내 작용인 Gq 단백질을 통한 PLC의 활성화 및 MAP 키나시스(kinasis)의 활성화와 연관되어 있다. 실제로 확인된 발견은 개(dog) 비만세포종 세포주에서 보고되었다. 특이적인 닭 항사람 A_2B 항체를 사용하는 면역형광 기술을 사용한, 본 발명자들의 연구에 기초한 증거는 기관지폐포 세정 세포에 의한 천식환자로부터 수득된 사람 폐 비만 세포에 A_2B 수용체의 존재를 시사한다. 따라서, 본 발명의 목적은 천식을 예방하고/하거나 치료하는 것이다. 천식은 계속해서 군집의 약 5 내지 7%에 영향을 미치는 실질적인 의학적 문제이다. 이의 치료에 있어서의 진보에도 불구하고, 천식 응급실 방문, 입원, 및 상기 질환과 관련된 사망 모두가 증가하는 것 같다.

또한 흡입된 아데노신과 같은 아데노신 치료는 천식환자에게서 기관지수축을 일으키지만, 정상인에게는 일으키지 않는다. 이러한 작용은 히스타민, PGD2-β-헥소사미니다제 및 트립타제를 포함하는 비만 세포 매개체의 방출과 관련되어 있고, 특이적인 히스타민 H₁ 블록커 및 크로몰린 소듐에 의해 블록킹될 수 있기 때문에 비만 세포 활성화와 연관되어 있다. 또한, 아데노신은 정제된 사람 폐 비만 세포의 활성화를 강화시킴이 밝혀졌다. 이러한 작용의 낮은 친화도는 A_2B 수용체의 연관성을 시사한다. 흡입된 아데노신이 정상인에게 영향을 미치지 않는 것은 아데노신이 천식환자로부터의 비만 세포와 상호작용하는 방식에 있어서의 본질적인 차이인 것 같다. HMC-1 세포 및 개 비만세포종 세포의 A_2B 수용체에 의해 발생하는 시험관내 반응은 아데노신이 천식환자에서와 같이 이들 세포주에서 비만 세포 활성화를 일으키기 때문에, 천식환자의 흡입된 아데노신에 대한 생체내 반응을 모방한 것 같다. 따라서, 본 발명의 목적은 비만 세포 기능을 조절하거나 사람 폐 세포를 활성화시키는 방법이다.

테오필린은 빈약한 아데노신 수용체 길항제이지만 효과적인 항천식 제제로 남아있다. 그러나, 효과적이기 위해서는 상당한 혈장 레벨이 필요하다. 또한, 테오필린은 실질적인 부작용을 가지고 있는데, 이들 중 대부분은 이의 CNS 작용(이는 천식에 있어서 어떠한 이로운 영향도 제공하지 않는다) 및 비특이적으로 모든 아데노신 수용체 서브타입을 블로킹한다는 사실에 기인한 것이다. 그러므로 테오필린의 부작용 프로파일은 본 발명의 화합물과 같은 선택적이고 강력한 A_2B 길항제를 생성시킴으로써 실질적으로 개선될 수 있다.

아데노신이 A₂ 수용체를 통해 신경전달물질 저하 활성, 기관지경련 활성, 골흡수 촉진 활성 등을 나타냄이 밝혀졌다. 그러므로, 아데노신 A₂ 수용체 길항제는 아데노신 A₂ 수용체의 기능항진에 의해 일어나는 다양한 종류의 질환을 위한 치료제, 예컨대, 파킨슨병을 위한 치료제, 항치매 제제, 항우울제, 항천식 제제 및 골다공증을 위한 치료제로서 생각되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 치료제를 제공하는 것이다.

크젤린(Kjellin) 등의 UPS 4,352,956호 및 4,804,664호에는 항천식 약물 엔프로필린이 기술되어 있다. 엔프로필린은 비교적 선택적인 A_2B 길항제인 것으로 알려져 있다. 엔프로필린의 화학식은 다음과 같다:

하기에 더욱 상세하게 기술하는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 에프로필린 보다 훨씬 더 높은 효능을 가지며 A_2A 및 A₁ 에 비해 40배 내지 60배 선택적이다.

선행 기술에 대한 설명

상기 기술한 바와 같이, 크젤린 등의 USP 4,352,956호 및 4,804,664호에는 심질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위해 사용되는 엔프로필린을 포함하는 잔틴 유도체가 기술되어 있다.

다이아몬드(Diamond)의 USP 4,089,959호에는 기관지 천식 및 기타 기관지경련성 질환을 치료하기 위해 유용한 잔틴 유도체가 기술되어 있다. 더욱 상세하게는, 잔틴 유도체는 1,3,8-트리알킬잔틴이다. 다이아몬드는 잔틴 핵의 8-위치에 알킬기의 도입이 오래 지속되는 활성을 갖는 화합물을 생성시킴을 발견했다고 기술하였다.

다이아몬드의 USP 4,120,947호에는 기관지경련성 및 알레르기성 질환을 치료하는데 유용한 1,3-디알킬-7-카보메톡시테오필린 잔틴 유도체가 기술되어 있다. USP 4,120,947호에는 7-위치에 카보메톡시 치환체를 갖는 잔틴 유도체가 테오필린 보다 높은 활성을 나타내는 예가 기술되어 있다.

쿠프너-무엘(Kufner-Muel) 등의 USP 5,641,784호에는 추가 헤테로원자로서 임의로 산소 또는 황을 함유할 수 있는 N-연결된 포화된 5원 또는 6원 링을 포함할 수 있는 1,3-디알킬 잔틴 유도체가 기술되어 있다. 상기 잔틴 화합물은 예컨대, 노인성 치매 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 외상성 뇌 손상과 같은 중추 신경계의 퇴행성 장애의 대증요법을 위해 유용한 것으로서 기술되었다.

자콥슨(Jacobson) 등의 USP 4,686,932호에는 테오필린 링의 1 및 3 위치에 n-프로필기와 같은 저급 알킬기의 존재 및 8-페닐 링 상의 다양한 파라-치환체에 의해 특징화되는 잔틴 유도체가 기술되어 있다. 상기 화합물은 심부전 및 신부전, 고혈압, 및 우울증의 치료에 유용할 뿐만 아니라 항알레르기성 및 항천식 약물로서 현저한 활성을 갖는 것으로서 기술되었다.

문헌[참조: Jacobson et al., Drug Rev Res 47:45-53 (1999)]에는 A_2B 아데노신 수용체의 길항제인 것으로 기술된 8-알킬 또는 8-사이클로알킬 잔틴 유도체가 기술되어 있다. 자콥슨 등은 추가로 A_2B AR 서브타입이 세포 성장 및 유전자 발현, 혈관확장, 및 장 상피로부터의 유액 분비의 제어에 관여하는 것으로 밝혀졌음을 기술하였다.

린덴(Linden) 등의 USP 5,877,180호에는 염증성 질환의 치료를 위해 효과적인 것으로서 A₂ 아데노신 수용체의 잔틴 유도체 길항제가 기술되어 있다. 린덴 등은 USP 5,877,180에 따라 치료할 수 있는 염증성의 질환의 예에 허혈, 관절염, 천식, 다발성 경화증, 패혈증, 무균성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 네가티브 쇼크, 독성 쇼크, 출혈성 쇼크, 성인성 호흡곤란 증후군, TNF-향상된 HIV 복제 및 AZT 및 DDI 활성의 TNF 억제, 기관 이식 거부증(골수, 신장, 간, 폐, 심장, 피부 거부증을 포함함), 암성 이차 악액질, HIV, 및 기타 감염증, 골다공증, 자궁내막증으로부터의 불임증, 뇌성 말라리아, 세균성 수막염, 암포테리신 B 처리으로부터의 부작용, 인터루킨-2 처리로부터의 부작용, OKT3 처리로부터의 부작용, 및 GM-CSF 처리로부터의 부작용이 포함됨을 추가로 기술하였다.

스즈끼(Suzuki) 등의 USP 5,670,498호 및 5,703,085호에는 아데노신 A₂ 수용체의 기능항진에 의해 일어나는 다양한 종류의 질환을 위한 치료제, 예컨대, 파킨슨병을 위한 치료제, 항치매 제제, 항우울제, 항천식 제제 및 골다공증을 위한 치료제로서 유용한 잔틴 유도성 A₂ 수용체 길항제가 기술되어 있다.

레퍼트(Reppert)의 USP 5,516,894호에는 염증성 위장관 질환 또는 천식을 감소시키기 위한 치료제로서 유용한 A_2B 길항제가 기술되어 있다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 하기 화학식을 갖는 수용체를 처리함으로써 A_2B 수용체의 활성화를 억제시키는 방법을 제공하는 것이다:

상기 식에서, R은 지방족 아민기 또는 지환족 아민기이다. 바람직하게는 R은 C₁ 내지 C₆ 알킬 아민기, C₁ 내지 C₆ 디알킬 아민기, 피페리디노기, 피페라지노기, 피롤리노기, 피롤리디노기, 모폴리노기, 또는 아미노 사이클로헥실 유도체이다. 더욱 바람직하게는, R은 하기 화학식에서 나타나는 바와 같이 피롤리디노이다:

본 발명의 또 다른 목적은 상기 기술한 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 천식, 기관지경련성 및 알레르기성 뿐만 아니라 기타 폐쇄성 기도-타입 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 심질환 및 파킨슨병을 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적에는 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 A_2B 수용체를 길항시키는 방법; 유효량의 청구항 1에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 천식을 치료하는 방법; 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 설사를 치료하는 방법이 포함된다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 평활근 긴장, 세포 성장, 장 기능 및 신경분비를 조절하는 방법을 기술한다.

본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 염증성 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 우울증 또는 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 염증성 질환에는 천식, 다발성 경화증, 폐색증, 무균성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 네가티브 쇼크, 독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 성인성 호흡곤란 증후군, TNF-향상된 HIV 복제, AZT 및 DDI 활성의 TNF 억제, 기관 이식 거부증, 암성 이차 악액질, HIV, 골다공증, 자궁내막증으로부터의 불임증, 뇌성 말라리아, 세균성 수막염, 암포테리신 B 처리로부터의 부작용, 인터루킨-2 처리로부터의 부작용, OKT3 처리로부터의 부작용, 및 GM-CSF 처리로부터의 부작용이 포함된다.

화학식 (I)의 화합물의 투여는 정제, 캡슐, 용액, 엘릭서, 에멀션, 에어로졸 등의 형태로 예컨대, 경구적, 비경구적, 또는 흡입 수단에 의할 수 있다. 사람에게 전형적인 유효 용량은 투여 경로에 따라, 예컨대, 체중 1kg 당 0.2 내지 10 mg, 바람직하게는 1kg 당 0.4 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 1kg 당 0.6 내지 2 mg일 수 있다. 그러나, 유효 용량은 지나친 실험없이 당업자에 의해 결정될 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1: A_2B 수용체에 대한 잔틴 유도체의 길항 효과를 보여주는 그래프. 쉴드(Schild) 분석은 증가하는 농도의 길항제의 존재 및 부재하에서 사람 적혈구성백혈병 세포에서 NECA에 의해 생성된 cAMP의 축적에 대한 용량-반응 곡선으로부터 유래하였다. 쉴드 분석을 통해 모든 화합물에 대한 선형 관계가 밝혀졌으며, 이는 A_2B 수용체에 경쟁적인 길항작용을 시사한다. x-축에서 구획은 길항제의 Ki의 추정치이다. 플롯은 DPSPX, 엔프로필린, 테오필린, 및 본 발명의 화학식 (II)의 화학물과 비교한 것이다.

본 발명은 하기 화학식의 신규한 화합물을 제공한다:

상기 식에서, R은 지방족 아민기 또는 지환족 아민기이다. 바람직하게는 R은 C₁ 내지 C₆ 알킬 아민기, C₁ 내지 C₆ 디알킬 아민기, 피페리디노기, 피페라지노기, 피롤리노기, 피롤리디노기, 또는 포폴리노기, 도는 아미노 사이클로섹실 유도체이다. 바람직하게는 R기는 R기의 질소 원자에서 잔틴 코어에 결합된다. 바람직기하게는 지방족 아민 R기 또는 지환족 아민 R기는 이차 아민기이다. 더욱 바람직하게는, R은 하기 화학식으로 보여지는 바와 같이 피롤리디노이다:

본 발명은 천식을 예방하고/하거나 치료하는 방법의 일부분으로서 투여될 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다. 본 발명의 추가적인 구체예는 설사를 예방하고/하거나 치료하는 방법의 일부분으로서 투여될 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 추가적인 구체예에는 평활근 긴장, 세포 성장, 장 기능 및 신경분비를 조절하는 방법의 일부분으로서 투여될 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 스즈끼의 USP 5,670,498호에 기재된 아데노신 A₂ 수용체의 기능항진에 의해 일어나는 다양한 종류의 질환, 예컨대, 파킨슨병, 치매, 우울증 및 골다공증을 위한 치료제로서 유용한 화합물(또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 조성물을 제공하는 것이다.

본 상세한 설명의 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)을 포함하는 것으로 이해된다. 화학식 (I)의 약제학적으로 허용되는 염에는, 예컨대, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염이 포함된다.

바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 미네랄산, 예컨대, 염산, 황산, 질산 등의 염; 1가 염기성 카복실산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산 등의 염; 2가 염기성 카복실산, 예컨대, 말레산, 푸마르산, 옥살산 등의 염; 3가 염기성 카복실산, 예컨대, 카복시숙신산, 시트르산 등의 염이 포함된다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 형태로서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 염의 추가 예에는 린덴 등의 USP 5,870,180호; 자콥슨 등의 USP 5,780,481호; 크젤린 등의 USP 4,325,956호; 및 스즈끼 등의 USP 5,670,498호에 기술된 것들이 포함된다.

본 발명의 방법에 있어서, 본원에 기술된 A_2B 아데노신 수용체 길항제는 활성 성분을 형성하고, 전형적으로 의도하는 형태의 투여(즉, 경구적 정제, 캡슐, 흡입제, 시럽 등)에 관해 적절하게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 캐리어(집합적으로 "캐리어" 물질로서 칭함)와의 혼합물로 투여되고, 통상적인 약제학적 실시와 일치한다.

화학식 (I)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다: 1-H-3-이소부틸잔틴 화합물을 출발 물질로서 사용한다[참조: K.R.H. Wooldrige and R. Slack, J Chem. Soc., 1863 (1962)]. 1-H-3이소부틸잔틴 화합물을 1-메틸-3-이소부틸-8-브로모잔틴의 제조를 위해 기술된 바와 같이 브롬화시킨다[G.L. Kramer, J.E. Garst, and J.N. Wells, Biochemistry, 16:3316 (1977)]. 화학식 (I)의 화합물을1,3-디프로필-8-피롤리디노잔틴의 제조를 위해 기술된 바와 같이, 1-H-3-이소부틸잔틴 및 상응하는 이차 아민(즉, 화학식 (I)의 R기)의 반응에 의해 제조한다[참조: T. Katsushima, L. Nieves, and J.N. Wells, J.Med. Chem. 33: 1906-1910 (1990)].

임상학적 실시에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 일반적으로 경구적으로, 직장으로, 코로, 설하적으로, 주입에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 것이다.

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분으로서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 캐리어와 함께 일정하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예컨대, 경구 투여가 바람직한 경우, 바람직하게는 이러한 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적합한 단위 용량 형태로 제조된다.

경구 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 임의의 유용한 약제학적으로 허용되는 캐리어가 사용될 수 있다. 즉, 특정한 약제학적으로 허용되는 캐리어가 중요한 것으로 공지되어 있지는 않다. 실제로, 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용된 물질에 대한 것으로서 유일한 제한은 물질이 사용된 양에 약제학적으로 순수하고 비독성이어야 한다는 것이다. 예를 들어, 현탁액 및 시럽과 같은 경구 투여를 위한 액체 제제는 물, 수크로오스, 소르비톨 및 프록토오스와 같은 당, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 참기름, 올리브유 및 콩기름과 같은 오일, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 딸기향 및 박하와 같은 향 등을 사용하여 제조될 수 있다. 분말, 환약, 캡슐 및 정제는 락토오스, 글루코오스, 수크로오스 및 만니톨과 같은 부형제, 전분 및 소듐 알기네이트와 같은 분해제, 마그네슘 스테아레이트 및 활석과 같은 윤활제, 폴리비닐 알콜, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 젤라틴과 같은 결합제, 지방산 에스테르같은 계면활성제, 글리세린과 같은 가소제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 정제 및 캡슐은 투여의 준비성때문에 가장 유용한 경구 단위 용량 형태일 수 있다. 정제 및 캡슐을 제조하기 위해, 고체 약제학적 캐리어가 사용되는 것이 바람직하다.

화학식 (I)의 화합물은 예컨대, 식용 캐리어를 갖는 불활성 희석제와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 포함되거나 정제내로 압착될 수 있다. 경구적인 치료학적 투여의 목적을 위해, 화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 물, 씹는 검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 바람직하게는 0.5 중량% 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라, 약 0.05 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%로 다양할 수 있다. 상기 조성물내의 화학식 (I)의 화합물의 양은 적절한 용량이 수득되도록 하는 양이다.

정제, 환약, 캡슐, 구내정 등은 다음 성분을 추가로 포함할 수 있다: 마이크로-크리스탈린 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스와 같은 윤활제; 콜로이드 실리콘 디옥시드와 같은 활주체; 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 감미료; 또는 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 향과 같은 조미료. 단위 용량 형태가 캡슐인 경우 화학식 (I)의 화합물에 추가적으로, 액체 캐리어, 예컨대, 지방산 오일을 추가로 포함할 수 있다.

그 밖의 단위 용량 형태는, 예컨대, 코팅제와 같이 상기 단위 용량의 물리적인 형태를 변형시키는 기타 물질을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 정재 또는 환약은 당, 쉘락 또는 기타 장용제피제로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 추가적으로, 감미제 및 보존제로서 수크로오스, 건조제, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 비경구적 치료학적 투여의 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물은 용액 또는 현탁액내로 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 전술한 화합물의 0.05 중량% 이상을 함유해야 하지만, 0.01 내지 0.4 중량%, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 0.1 중량%로 다양할 수 있다. 상기 조성물내의 활성 화합물의 양은 적절한 용량이 수득될 정도의 양이다.

주입가능한 제제는 적절한 용해제 또는 현탁제를 사용함으로써 통상적인 방법에 따른 멸균수, 염수, 글루코오스 용액 또는 염수, 현탁액 또는 분산액의 혼합액과 같은 캐리어를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 또한 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수, 응고된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벨질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액; 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로오스와 같은 장력의 조절을 위한 제제. 비경구적 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 포함될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 에어로졸, 미세분말 또는 스프레이 용액의 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 예컨대, 에틸 알콜 또는 혼합될 수 있는 용매들의 조합물과 같은 적절한 약제학적으로 허용되는 용매중에 용해되고, 생성된 용액은 약제학적으로 허용되는 추진제와 혼합된다. 제트 분무기 및 초음파 분무기를 포함하는, 액체 포뮬레이션을 위해 시판되는 분무기가 이러한 투여를 위해 유용하다. 액체 포뮬레이션은 직접적으로 분무될 수 있고 동결건조된 분말은 재구성 후에 분무될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 상기 길항제는 편리하게는 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이를 제공하는 형태로 운반된다. 상기 화합물은 또한 제형화될 수 있는 분말로서 운반될 수 있고 상기 분말 조성물은 통기법 분말 흡입 장치의 도움으로 흡입될 수 있다.

유효 용량 및 투여 계획은 투여 모드, 환자의 연령, 체중 및 상태 등에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 일일 6 내지 800 mg, 바람직하게는 12 내지 400 mg, 더욱 바람직하게는 18 내지 160 mg의 용량으로 투여된다.

본 발명의 그 밖의 특징들은 본 발명을 예증하기 위해 제공되는 하기 실시예를 통해 자명해질 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 1

본 실시예는 본 발명의 화합물이 어떻게 약제학적 조성물내에 혼입될 수 있는지를 예증한다.

흡입을 위한 에어로졸

활성 물질"미글리올(Miglyol)"(등록상표)"프리겐(Frigen)"(등록상표)11/12/113/114

1.50 g0.02 g ad 100.0 g

"프리겐"은 할로겐화된 탄화수소를 지칭하기 위해 사용되었다. "프리겐" 114는 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오르에탄이고, "프리겐" 113은 1,1-디플루오로-2,2-디클로로트리플루오로트리클로르에탄이고, "프리겐" 11은 트리클로로모노플루오로메탄이고 "프리겐" 12는 디클로로디플루오로메탄이다. "미글리올"은 포화된 식물성 오일의 트리글리세라이드를 지칭한다. 또는 활성 물질이 락토오스와 혼합되는 경우 분말형 에어로졸을 지칭한다.

정제

활성 물질옥수수 전분락토오스젤라틴활석마그네슘 스테아레이트

20.0 mg25.0 mg190.0 mg1.5 mg12.0 mg 1.5 mg 350.0 mg

좌약

활성 물질아스코르빌 팔미테이트좌약 베이스(Imhausen H)

50.0 mg1.0 mgad 2000.0 mg

주입 용액

활성 물질소듐 하이드록시드소듐 푸로설파이트디소듐 에데테이트소듐 클로라이드주사용 멸균수

2.000 mg0.310 mg0.500 mg0.100 mg8.500 mgad 1.00 g

실시예 2

본 실시예는 화학식 (I)의 화합물의 다양한 아데노신 수용체에 대한 효능 및 선택성을 비교한 것이며, 여기서 R은 테오필린, DPSPX(1,3-디프로필-8-p-설포페닐잔틴) 및 엔프로필린의 효능 및 선택성을 위해 피롤리디노이다.

길항제 효능(K₁ 또는 K_B, μM)

화합물	A1 수용체	A2A 수용체	A2B 수용체	A3 수용체
테오필린	8.51(r)	252(r)	53(h)	>1009(r)
DPSPX	0.141(r)	0.792(r)	0.143(h)	>1009(r)
엔프로필린	1564(h)	325(h)	73,6(h)	5610(h)
화학식 (I)	317(h)	208(h)	0.5253(h)	5311(h)

¹. 래트 뇌 막으로부터 [³H] PIA 결합의 대체[참조: A.S. Rovena et al. Drug Dev. Res. 39:243-252 (1996) and Ukena et al. Febs Letters 209:122-128 (1986)].

². 래트 선조막으로부터 [³H] CGS 21680의 대체[참조: I. Hide et al. Mol. Pharmacol. 41:352-359 (1992)].

³. HEL 세포에서 NECA-자극된 cAMP의 억제[참조: I. Feoktistov and I. Biaggioni. Mol. Pharmacol. 43:909-914 (1993)].

⁴. 사람 A₁으로 트랜스펙션된 HEK-293 세포의 막으로부터 [³H] DPCPX의 대체[참조: J. Linden et al. Life Science. 62:1519:1524 (1998)].

⁵. 사람 A_2A로 트랜스펙션된 HEK-293 세포의 막으로부터 [³H] CGS 21680의 대체[A.S. Rovena et al. Drug Dev. Res. 39:243-252 (1996)].

⁶. 사람 A_2A로 트랜스펙션된 HEK-293 세포의 막으로부터 [³H] 1,3-디에틸-8-페닐잔틴의 대체[참조: A.S. Rovenar et al. Drug Dev. Res. 39: 243-252 (1996)].

⁷. 사람 A₁으로 트랜스펙션된 CHO 세포의 막으로부터 [³H] DPCPX의 대체[참조: K.N. Klotz, et al. N-S Arch. Pharmacol. 357:1-9 (1998)].

⁸. HMC-1 세포에서 CGS 21680-자극된 cAMP의 억제[참조: I. Feoktistov, and I. Biaggioni, Biochem. Pharmacol. 55:627-633 (1998)].

⁹. 래트 A3로 트랜스펙션된 CHO 세포의 막으로부터 [125I]APNEA의 대체[참조: P.J. van Galen, et al. Mol. Pharmacol. 45:1101-1111 (1994)].

¹⁰. 사람 A3로 트랜스펙션된 HEK-293 세포의 막으로부터 [125I]ABA의 대체[참조: J.A. Auchampach, et al. Mol. Pharmacol. 52:846-860 (1997)].

¹¹. 사람 A3로 트랜스펙션된 CHO 세포로부터 [3H] NECA의 대체[참조: K.N. Klotz, et al. N-S. Arch Pharmacol. 357:1-9 (1998)].

상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, R이 피롤리디노인 화학식 (I)의 화합물은 엔프로필린의 효능 보다 훨씬 높은 효능을 가지며, 예컨대, A_2A 및 A₁에 비해 40배 내지 60배 선택적이다.

본 출원에 언급된 모든 인용 특허 및 출판물들을 명백하게 본원에 참조로 인용하였다.

따라서 기술되어 있는 본 발명에 있어서 동일물이 많은 방식으로 다양할 수 있음은 자명할 것이다. 이러한 변화는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 모든 이러한 변화는 당업자에게 자명할 것이기 때문에 하기 청구항의 범위내에 이를 포함시키고자 한다.

Claims (21)

1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

   상기 식에서, R은 C₁ 내지 C₆ 알킬 아민기, C₁ 내지 C₆ 디알킬 아민기, 피페리디노기, 피페라지노기, 피롤리디노기, 피롤리노기, 몰폴리노 또는 아미노 사이클로헥실 유도체이다.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, R이 피롤리디노임을 특징으로 하는 화합물.
4. 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, 천식, 설사, 염증성 위장관 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 우울증, 외상성 뇌손상, 염증성 질환, 관절염, 다발성 경화증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 네가티브 쇼크, 독소성 쇼크, 출혈성 쇼크, 성인성 호흡곤란 증후군, 기관 이식 거부, 암에 대한 이차 악액질, HIV, 골다공증, 자궁내막증으로부터의 불임, 뇌말라리아 및 세균성 수막염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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21. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: