JP2006528199A

JP2006528199A - Ａ１アデノシン受容体拮抗薬

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Publication number: JP2006528199A
Application number: JP2006521248A
Authority: JP
Inventors: ジェフ・ザブロッキ; ラオ・カラ; ディワン・ゼン
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 2003-07-22
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2006-12-14
Also published as: US7022710B2; CA2533402A1; KR20060037383A; ATE410168T1; WO2005009445A1; HK1093422A1; US20050059683A1; EP1646390B1; DE602004017005D1; EP1646390A1

Abstract

本発明は、哺乳動物におけるＡ_１アデノシン受容体を拮抗する新規な方法を提供し、該方法は、該処置が必要な哺乳動物に治療学的な有効な量の式Ｉ（式中、Ｒ^１は場合により置換されたＣ_１〜４アルキルであり；ＹはＣ_１〜４アルキレンであり；そして、Ｚは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または場合により置換されたＣ_１〜４アルキルで置換されたフェニルである）またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明はまた、Ａ_１アデノシン受容体を、腎不全；腎機能障害；腎炎；高血圧症；浮腫；アルツハイマー疾患；ストレス；うつ病；心不整脈；心機能の修復；うっ血性心不全；糖尿病；喘息；呼吸障害；脳、心臓および腎臓の虚血誘発性損傷；並びに、下痢から選ばれる疾患状態を処置するために拮抗する、ことを提供する。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、Ａ_１アデノシン受容体拮抗薬である化合物、および様々な疾患状態（例えば、喘息、糖尿病、心臓疾患、中枢神経系の変性疾患、および利尿薬処置が適当な疾患状態）について哺乳動物を処置する際のそれらの使用に関する。

（背景技術）
アデノシンは天然に存在するヌクレオシドであって、このものはＡ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂ、Ａ_３として知られるアデノシン受容体のファミリー（これらは全て、重要な生理学的プロセスを調節する）と相互作用することによってその生物学的な効果を発揮する。例えば、Ａ_１アデノシン受容体作動薬は、カテコールアミンの心刺激性効果を調節し、その結果、心拍数を遅らせ、そしてまた房室結節中のインパルスの伝播を促進する。従って、Ａ_１受容体の刺激は、上室性頻拍（例えば、結節性リエントラント頻拍の終止、並びに心房細動および粗動の間の心室拍動数の制御を含む）の処置方法を提供する。Ａ_２Ａアデノシン受容体は、冠状動脈の血管拡張を調節し；Ａ_２Ｂ受容体は、肥満細胞の活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖および腸機能の制御、並びに神経分泌の調節に関与し（Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistovらによる, Trends Pharmacol Sci 19: 148-153を参照）；そして、Ａ_３アデノシン受容体は、細胞増殖プロセスを調節する。

Ａ_１アデノシン受容体拮抗薬は腎臓において著しい影響を有し、そして強力な利尿薬およびナトリウム利尿薬であることを示し、カリウム排泄においてはほとんど影響を有しない。従って、それらは、腎臓保護的であり、腎不全、腎機能障害、腎炎、高血圧症および浮腫の処置において有用である。Ａ_１アデノシン受容体拮抗薬はまた、認知症（例えば、アルツハイマー疾患）を処置するのに、並びにストレス、うつ病、心不整脈、心機能の修復、うっ血性心不全、喘息、および呼吸障害を処置するのに有用でもある。それらはまた、脳、心臓および腎臓の虚血誘発性損傷、並びに下痢を軽減する。

Ａ_１アデノシン受容体の調節に関連する様々な疾患の処置において有用である（特に、利尿薬として有用である）強力なＡ_１アデノシン受容体拮抗薬である化合物を提供することが望まれる。

米国特許出願10/184,49（2002年6月27日出願）において、新規なＡ_２Ｂアデノシン受容体拮抗薬が開示されている。この出願中に開示されている化合物のサブグループはまた、Ａ_１受容体アデノシン受容体拮抗薬の性質を有し、そして事実、実際にはＡ_１受容体拮抗薬としてより活性である。従って、式Ｉの化合物は、Ａ_２Ｂ−拮抗薬およびＡ_１−拮抗薬の両方であり、そしてＡ_２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の投与に応答する疾患、並びにＡ_１拮抗薬について上に例示する疾患の処置において有効である。Ａ_２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の投与に応答する疾患としては例えば、下痢、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病性網膜症、癌、老年痴呆、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、およびＩ型過敏性反応（例えば、喘息、アトーピー性湿疹、および枯草熱を含む）を含む。

（発明の概要）
本発明の目的は、Ａ_１受容体拮抗薬を提供することである。従って、第１の態様において、本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、場合により置換されたＣ_１〜４アルキルであり；
Ｙは、Ｃ_１〜４アルキレンであり；そして、
Ｚは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたは場合により置換されたＣ_１〜４アルキルで置換されたフェニルである］
の化合物に関する。

本発明の第２の態様は、治療学的に有効な量の式１の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含有する、医薬製剤に関する。

本発明の第３の態様は、Ａ_１アデノシン受容体拮抗薬を用いて有効に処置することができる哺乳動物における疾患または病気の処置において、式Ｉの化合物を使用する方法に関するものであって、該方法は、該処置が必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。該疾患としては例えば、利尿薬処置が適当である疾患状態；腎不全；腎機能障害；腎炎；高血圧症；浮腫；アルツハイマー疾患；ストレス；うつ病；心不整脈；心機能の修復；うっ血性心不全；糖尿病；喘息；呼吸障害；脳、心臓および腎臓の虚血誘発性損傷；並びに、下痢を含むが、これに限定されない。

１つの好ましいクラスのＡ_１拮抗薬は、式Ｉ（式中、Ｒ^１は炭素数が１〜３である低級アルキル（特に、エチルまたはｎ−プロピル）であり；Ｚは、ハロゲン、場合により置換されたＣ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３アルコキシ（特に、メチレンまたはエチレン）からなる群から選ばれる基の少なくとも１つの要素で置換されたフェニルである）の化合物を含む。別の好ましいクラスの化合物において、Ｒ^１は炭素数が１〜３の低級アルキル（特に、エチルまたはｎ−プロピル）であり、ＹはＣ_１〜３アルキレン（特に、メチレンまたはエチレン）であり、そしてＺは無置換フェニルである。

好ましいＡ_１拮抗薬は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Ｎ^２(２−フェニルエチル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(４−クロロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(２−クロロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(３−アミノメチルベンジル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(４−アミノメチルベンジル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２−ベンジル−８−(３,５−ジメチルピラゾール−１−イル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
(Ｎ^２ベンジル−８−[４−(４−メチルフェニル)ピラゾール−１−イル]−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−８−[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−１−イル]−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−８−[４−(４−メトキシフェニル)ピラゾール−１−イル]−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−８−[４−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−１−イル]−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および、
Ｎ^２ベンジル−９−エチル−８−(４−メチルピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。

特に好ましい化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Ｎ^２(２−フェニルエチル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２−(４−フルオロベンジル)−９−エチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２−(４−フルオロフェネチル)−９−エチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２−(４−フルオロフェネチル)−９−メチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２−(４−フルオロベンジル)−９−メチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および、
Ｎ^２ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。

（定義および一般的なパラメータ）
本明細書中で使用する、以下の用語および語句は、特に断って使用する文脈の場合を除いて、通常以下に記載する意味を有すると意図する。

用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。

用語「置換（された）アルキル」とは、以下のものを意味する：
１）１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキル基（ここで、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
２）１〜５個の原子もしくは基によって中断される上で定義するアルキル基（ここで、該原子または基は独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ_ａ−から独立して選ばれ、Ｒ_ａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルから選ばれ；定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る）；または、
３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子もしくは基によって中断されてもいる、上で定義するアルキル基。

用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。

用語「置換（された）低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義する置換基の１〜５個（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義する低級アルキル基；置換アルキルについて定義する１〜５個の原子によって中断される上で定義する低級アルキル基；または、上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子によって中断されてもいる上で定義する低級アルキル基を意味する。

用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、更により好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−）などの基によって例示される。

用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。

用語「置換（された）アルキレン」とは、以下のものを意味する：
（１）１〜５個の置換基を有する上で定義するアルキレン基（ここで、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
（２）１〜５個の原子もしくは基によって中断される上で定義するアルキレン基（該原子は独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ_ａ−（ここで、Ｒ_ａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または基（これは、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、またはスルホニルから選ばれる）から選ばれる）から独立して選ばれる）；または、
（３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜２０個の原子によって中断されてもいる上で定義するアルキレン基（ここで、置換アルキレン基としては例えば、クロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−）、アミノエチレン（−ＣＮ(ＮＨ_２)ＣＨ_２−)、メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＯ_２Ｈ)ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１−エトキシ−２−(２−エトキシ−エトキシ)エタン（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）などを挙げられる）。

用語「アラルキル」とは、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基と共有結合する、場合により置換されたアリール基を意味する。該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−(４−メトキシフェニル)プロピルなどによって例示される。

用語「アルコキシ」とは、基：Ｒ−Ｏを意味し、ここで、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか；Ｒは、基：−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または場合により置換されたシクロアルケニルであって、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義する通りである）である。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、このものは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１,２−ジメチルブトキシなどを含む。

用語「アルキルチオ」とは、基：Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアルコキシについて定義する通りである。

用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価の基を意味する。好ましいアルケニル基は例えば、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ_３)＝ＣＨ_２）、ビシクロ[２.２.１]ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素と結合する場合には、該二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。

用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上で定義するアルケニルを意味する。

用語「置換（された）アルケニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルケニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。

用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または、プロピニル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合には、該三重結合は該窒素のアルファ位であり得ない。

用語「置換（された）アルキニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。

用語「アミノカルボニル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって置換され得る。

用語「アシルアミノ」とは、基：−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって置換され得る。

用語「アシルオキシ」とは、基：−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロサイクリルを意味する。全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ｎは、０、１または２である）によって置換され得る。

用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルなどを含む。

アリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、それらのアリール基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。

用語「アリールオキシ」とは、基：アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は上で定義する通りであり、そしてこのものは場合により置換されたアリール基（これは、上でも定義する）を含む。用語「アリールチオ」とは、基：Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアリールについて定義する通りである。

用語「アミノ」とは、基：−ＮＨ_２を意味する。

用語「置換（された）アミノ」とは、基：−ＮＲＲ（ここで、両方のＲ基が水素でないという条件で、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）を意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。

用語「カルボキシアルキル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義する通り置換され得る。

用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する、炭素数が３〜２０個の環状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基は例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、多環構造（例えば、アダマンタニル、およびビシクロ[２.２.１]へプタン）、またはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などを含む。

用語「置換（された）シクロアルキル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有するシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。

用語「アシル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールである。

用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、並びに少なくとも１つの環内に酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。

ヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリール基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールとしては例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有のヘテロアリール化合物を含むが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基：ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。

用語「ヘテロサイクリル」とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子、並びに１〜１０個のヘテロ原子（１〜４個のヘテロ原子が好ましい）（このものは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる）を有する、一価の飽和または部分的な不飽和の基を意味する。

ヘテロ環状置換基の定義について特に制限されない限り、該ヘテロ環基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、または−ＳＯ_２−ヘテロアリールから選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。ヘテロ環基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどを含む。

用語「チオール」とは、基：−ＳＨを意味する。

用語「置換（された）アルキルチオ」とは、基：−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。

用語「ヘテロアリールチオール」とは、基：−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで該ヘテロアリール基は上で定義する通りであり、このものは場合により置換されたヘテロアリール基（これはまた、上で定義する）を含む。

用語「スルホキシド」とは、基：−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換（された）スルホキシド」とは、基：−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。

用語「スルホン」とは、基：−Ｓ(Ｏ)_２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換（された）スルホン」とは、基：−Ｓ(Ｏ)_２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。

用語「ケト」とは、基：−Ｃ(Ｏ)を意味する。用語「チオカルボニル」とは、基：Ｃ(Ｓ)−を意味する。

用語「カルボキシ」とは、基：−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味する。

「場合の」または「場合により」とは、あとに記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該記載は該事象または状況が生じる場合とそのようなことが生じない場合とを含むこと、を意味する。

用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、およびプロドラッグを包含すると意図する。加えて、本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得て、そしてこのものはラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして得ることができる。式Ｉのいずれかの示す化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合には、２^ｎ個の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階での中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または通常の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得ることができる。個々の立体異性体（このものは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）並びに立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物は本発明の範囲内に包含され、それらの全ては特に断らなければ、本明細書の構造によって示されると意図する。

「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。

「立体異性体」とは、原子が空間中に配置される様式のみが異なる異性体を意味する。

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体の対を意味する。エナンチオマー対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」を用いて適宜、ラセミ混合物を示す。

「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、しかし互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。

該絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)Ｒ−Ｓ則に従って明記する。該化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各々のキラル炭素上の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が分かっていない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での偏光面を回転する方向（右旋性または左旋性）に従って、(＋)または(−)と示す。

用語「治療学的に有効な量」とは、それらの処置の必要な哺乳動物に投与する場合に、以下で定義する、処置を有効とするのに十分である式Ｉの化合物の量を意味する。該治療学的に有効な量は、処置する被験者および疾患状態、該被験者の体重および年齢、該疾患状態の激しさ、投与の様式などによって変わり、これらは当該分野における当業者によって容易に決定することができる。

用語「処置」または「処置するため」とは、哺乳動物における疾患のいずれかの処置を意味し、このものは例えば、
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的な症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を抑制すること、すなわち、臨床的な症状の発生を抑止すること；および／または、
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床的な症状の後退を引き起こすこと；を含む。

多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、そして生物学的ではなくまたはそれ以外には所望しない塩を意味する。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩を含むが、単なる例示である。有機塩基から誘導される塩は例えば、第１級、第２級および第３級のアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（ここで、該アミン上の置換基の少なくとも２つは異なり、そしてこのものはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選ばれる））の塩を含むが、これらに限定されない。該２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンをも含む。

適当なアミンの具体的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(ｎ−プロピル)アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン(tromethamine)、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含むが、単なる例示である。

医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機および有機の酸から製造することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩を含む。

本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な物質のためのそれらの媒質および剤の使用は、当該分野においてよく知られる。いずれかの通常の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療学的な組成物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、該組成物中に含有することができる。

（命名法）
本発明の化合物の命名およびナンバリングは、代表的な式Ｉ（式中、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物：

を用いて例示する。この化合物は、
Ｎ^２−ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンと命名され、Ｎ^２−ベンジル−９−エチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン、または[６−アミノ−８−(ピラゾリル)−９−エチルプリン−２−イル]ベンジルアミンとしても知られる。

（合成反応のパラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、記載する反応条件下で不活性である溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（または、ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。特に断らない限り、本発明の反応において使用する溶媒は、不活性有機溶媒である。

用語「適宜」とは、定めた機能を達成する（例えば、溶液を目的の容量（すなわち、１００％）とする）のに十分な量を加えることを意味する。

（式Ｉの化合物の製造）
式Ｉの化合物は、反応式Ｉにおいて示す通り、２,６−ジクロロプリンから出発して製造することができる。

工程１−式（２）の製造
式（２）の化合物は通常、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中、加圧下、温度が６０〜１００℃で約２日間、アンモニアと反応させることによって、商業的に入手可能な式（１）の化合物、２,６−ジクロロピリジンから製造する。該反応が実質的に完結後に、式（２）の生成物は、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去する）によって単離する。

工程２−式（３）の製造
次いで、式（２）の化合物は、９−位でアルキル化することによって式（３）の化合物に変換する。該式（２）の化合物を、塩基（炭酸カリウムが好ましい）の存在下、適当な溶媒（アセトンが好ましい）中で、式Ｒ^１Ｘ（式中、Ｒ^１は上で定義する通りであるが、但し、そのものはアリールではあり得ず、そしてＸはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、ヨードが好ましい）のハライドと反応する。該反応は、還流下で約１８時間実施することが好ましい。該反応が実質的に完結後に、式（３）の生成物は、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去し、そしてろ過する前に水を用いてスラリーとする）によって単離する。

工程３−式（４）の製造
次いで、該２−クロロ部分を、塩基の存在下で、式ＺＹＮＨ_２の化合物と反応することによって、式（３）の化合物から置換する。該反応は、不活性なプロトン性溶媒（ｎ−ブタノールが好ましい）中、温度が約還流温度で約２４〜４８時間、実施する。該反応が実質的に完結後に、式（４）の生成物は、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製する）によって単離する。

工程４−式（５）の製造
次いで、式（４）の化合物は、適当なブロモ化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応することによって、式（５）の８−ブロモ誘導体に変換する。該反応は、不活性溶媒（エーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい）中、約室温で約１〜１０時間（約２時間が好ましい）実施する。該反応が実質的に完結後に、式（５）の生成物は、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製する）によって単離する。

工程５−式Ｉの製造
次いで、式（５）の化合物は、アルカリヒドリド（水素化ナトリウムが好ましい）の存在下で、場合により置換されたピラゾールと反応することによって、式Ｉの化合物に変換する。該反応は、不活性プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミドが好ましい）中、約８０℃で約１８時間実施する。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび水の間で分配し、有機相を分離し、溶媒を除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製する）によって単離する。

プリンの８−位へのピラゾール基の導入の別方法を、反応式２中に示す。

工程１−式（６）の製造
式（５）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応することによって、式（６）の化合物に変換する。該反応は、プロトン性溶媒（エタノールが好ましい）中、約還流温度（約８０℃が好ましい）で、約２４時間実施する。該反応が実質的に完結後に、式（６）の生成物は、通常の方法（例えば、エーテルおよび水の間で分配し、有機相を分離し、溶媒を乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する）によって単離する。式（６）の化合物は、精製することなく次の工程に使用する。

工程２−式Ｉの製造
式（６）の化合物は、マロンアルデヒドと反応することによって、式Ｉの化合物に変換する。該反応は、プロトン性溶媒（メタノール／酢酸の混合物が好ましい）中、約還流温度で約２４時間実施する。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物は、通常の方法（例えば、溶媒を減圧下で除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＴＬＣが好ましい）する）によって単離する。

（好ましい製法および最後の工程）
本発明の化合物は、以下の最後の工程に従って製造することができる：

工程１．式：

の化合物を、式：

のピラゾールから生成するアニオン、および強塩基（水素化ナトリウムが好ましい）と接触する。

工程２．式（６）：

の化合物を、マロノアルデヒド：

と接触する。

（有用性、試験および投与）
（一般的な有用性）
式Ｉの化合物は、Ａ_１アデノシン受容体拮抗薬の投与に応答する疾患の処置において有効である。該疾患としては例えば、利尿薬処置が適当である疾患状態；腎不全；腎機能障害；腎炎；高血圧症；浮腫；アルツハイマー疾患；ストレス；うつ病；心不整脈；心機能の修復；うっ血性心不全；糖尿病；喘息；呼吸障害；脳、心臓および腎臓の虚血誘発性損傷；並びに、下痢を含むが、これらに限定されない。

式Ｉの化合物はまた、Ａ_２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の投与に応答する疾患の処置においても有効である。該疾患としては例えば、下痢、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病性網膜症、ＩＩ型糖尿病、癌、老年痴呆、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、およびＩ型過敏性反応（例えば、喘息、アトーピー性湿疹、および枯草熱を含む）を含むが、これらに限定されない。

（試験）
活性試験は、上で引用する特許や特許出願および以下の実施例に記載されている通りに、並びに当該分野の当業者にとって明らかな方法によって、行なう。

（医薬組成物）
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの１つ以上、および１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体（これは、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（これは、減菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療学的な薬物と組み合わせて投与することができる。それら組成物は、製薬分野においてよく知られる方法で製造する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17版 (1985)、および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を参照）。

（投与）
式Ｉの化合物は、例えば引用によって包含される特許および特許出願中に記載されているとおり、同様な有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、１回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。該投与は、例えば直腸、頬側、鼻腔内および経皮の経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所（吸入剤として）、または浸透性デバイスもしくは被覆デバイス（例えば、ステント（例えば、動脈に挿入したシリンドリカルな高分子））によるものを含む。

１投与様式は、非経口、特に注射によるものである。注射による投与のために本発明の新規な組成物が包含することができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを有する水性もしくは油性の懸濁液もしくは乳液、または減菌水溶液、並びに同様な医薬ビヒクルを含む。生理食塩水の水溶液はまた通常注射に使用されるが、本発明においては好ましさが劣る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール液など（および、それらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物性油もまた使用することができる。適当な流動性は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用からの防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって行なうことができる。

減菌注射可能な液剤は、適当な溶媒中で、上に列挙する様々な他の成分と一緒に必要とされる量の式Ｉの化合物を含有することによって、および必要に応じて続いて減菌ろ過することによって製造する。通常、分散剤は、減菌ビヒクル（このものは、塩基性分散媒質および上で列挙するもの由来の必要とされる他の成分を含む）中に様々な減菌活性成分を含有させることによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌散剤の場合には、好ましい製造法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これらは、その予め減菌ろ過した溶液から、該活性成分およびいずれかの別の所望する成分の粉末を与える。

経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠などによることができる。式Ｉの化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を製造する際には、該活性成分は通常、賦形剤によって希釈しおよび／または例えばカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態であり得る担体中に取り込むことができる。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体、または液体物質（上記）の形態であり得て、このものは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒質中で）、例えば活性化合物の１０重量％までを含有する軟膏、軟カプセル剤および硬カプセル剤、減菌注射可能な液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態であり得る。

適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は加えて、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチル、およびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；および芳香剤を含む。

本発明の組成物は、当該分野において知られる方法を用いることによって患者に投与後に、活性成分の速効性、持続性または遅延性の放出を与えるために製剤化することができる。経口投与のための徐放性の薬物運搬システムとしては、高分子被覆貯蔵物(reservoir)または薬物−高分子マトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解(dissolutional)システムを含む。徐放性システムの例としては、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、および第5,616,345号において示されている。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮運搬デバイス（「パッチ」）を使用する。該経皮パッチを用いて、徐放量で本発明の化合物の連続的なまたは非連続的な注入を得ることができる。医薬的な薬物の運搬のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られる。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、および第5,001,139号を参照。該パッチは、医薬的な薬物の連続的な、拍動性のまたはオンデマンドの運搬のために構築することができる。

該組成物は１回剤形で製剤化することが好ましい。用語「１回剤形」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物にとって１回用量として適当な物理的に別個の単位を意味し、ここで各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と組み合わせて所望する治療学的な効果を得るように算出した、予め決めた量の活性物質を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、そしてこのものは通常、医薬的に有効な量で投与する。経口投与の場合には、各用量単位は式Ｉの化合物の１０ｍｇ〜２ｇ（１０〜７００ｍｇがより好ましい）を含み、そして非経口投与の場合には、式Ｉの化合物の１０〜７００ｍｇ（約５０〜２００ｍｇがより好ましい）を含む、ことが好ましい。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する状況（例えば、処置する病気、選択した投与経路、投与する実際の化合物、並びにその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および反応、該患者の症状の激しさなどを含む）に照らして、医師によって決められると理解されるであろう。

固体組成物（例えば、錠剤）を製造する場合に、実際の活性成分を医薬賦形剤と一緒に混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を得る。これらの予備処方組成物が均一であると呼ぶ場合には、それは、該活性成分が該組成物中に均一に分散されて、その結果該組成物を等しく有効な１回剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化することができることを意味する。

本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしたり、またはそれ以外には、長時間作用の利点を与える剤形を供するためにもしくは胃の酸性条件から防止するために成型することができる。例えば、該錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、該後者は前者のエンベローブの形態である。該２つの成分は、胃中での分解に抵抗しおよび該内部成分が無傷で十二指腸中を通過するために、または放出を遅延するために役立つ腸溶層によって隔離することができる。様々な物質を、それらの腸溶の層またはコーティング剤のために使用することができ、該物質としては多数の高分子の酸、並びに例えばシェラック(shellac)、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質との高分子酸の混合物を含む。

吸入または吹入のための組成物は、医薬的に許容し得る水性もしくは有機の溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末を含む。該液体または固体の組成物は、上記の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。局所または全身の効果のために該組成物は、経口または鼻腔呼吸の経路によって投与することが好ましい。医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができることが好ましい。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的な加圧呼吸機と連結することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、適当な方法で該製剤を運搬するデバイスから投与（経口または鼻腔的が好ましい）することができる。

以下の実施例を、本発明の好ましい実施態様を実証するために含める。以下の実施例に開示する方法は本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって発見された方法であり、従ってこのものはその実施のための好ましい様式を構築すると考えることができると、当該分野の当業者によって認められるべきである。しかしながら、当該分野の当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施態様において多数の改変を行なうことができ、そして更に本発明の精神および範囲を逸脱することなく同じかまたは似た結果を得ることができる、ことを認めるべきである。

実施例１
式（２）：２−クロロプリン−６−イルアミンの製造

アンモニアを、メタノール（２００ｍＬ）中に１５分間バブルし、そして該溶液をスチール容器内の２,６−ジクロロプリン（１０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）に加えた。次いで、得られた混合物を９０℃まで４８時間加熱した。該溶媒を蒸発し、続いて真空下で乾燥することにより、黄色固体の式（２）の化合物、(２−クロロピリン−６−イルアミン)を得た。

実施例２
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ^１はエチルである、式（３）の化合物の製造

式（２）の化合物（８.９ｇ、０．０５３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８.３１ｇ、０．１３３ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（６．３６ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中で混合し、そしてこのものを１８時間還流下で撹拌した。該混合物を冷却し、そして該溶媒を蒸発した。該残渣に水（２５０ｍＬ）を加え、そして該混合物をろ過して、バフ(buff)色固体の式（３）（式中、Ｒ^１は、エチル(２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン)である）の化合物を得た。

Ｂ．式（３）（式中、Ｒ^１はｎ−プロピルである）の化合物の製造
同様に、上記１Ａの製法（ここで、ヨウ化エチルをヨウ化ｎ−プロピルで置き代えることを除く）に従って、２−クロロ−(９−ｎ−プロピル)プリン−６−イルアミンを製造した。

Ｃ．式（３）（式中、Ｒ^１は可変である）の化合物の製造
同様に、上記１Ａの製法（ここで、ヨウ化エチルを適当な脱離基を有する化合物によって置き代えることを除く）に従って、以下の式（３）の化合物を製造した：
２−クロロ−９−メチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−(イソプロピル)プリン−６−イルアミン；および、
２−クロロ−９−(イソブチル)プリン−６−イルアミン。

Ｄ．式（３）（式中、Ｒ^１は可変である）の化合物の製造
同様に、上記１Ａの製法（ここで、ヨウ化エチルを適当な脱離基を有する化合物によって置き代えることを除く）に従って、いずれかの式（３）の化合物を製造することができる。

実施例３
式（４）の化合物の製造
Ａ．式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物の製造

式（３）（式中、Ｒ^１は、エチル(２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン)である）の化合物（０．９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中で混合し、そしてこのものを２４時間還流下で撹拌した。更なるベンジルアミン（１ｍＬ）を加え、そして還流を更に２４時間続けた。溶媒を蒸発し、そして該残渣をシリカゲルカラム（５％メタノール／ジクロロエタンを用いて溶出する）を用いて精製して、淡黄色固体の式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニル(Ｎ^２ベンジル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン)である）の化合物を得た。

Ｂ．式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはエチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物の製造
同様に、上記の３Ａの製法（ここで、ベンジルアミンを２−フェニルエチルアミンで置き代えることを除く）に従って、(Ｎ^２(２−フェニルエチル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン)、式（４）の化合物を製造した。

Ｃ．式（４）（式中、Ｚ、ＹおよびＲ^１は可変である）の化合物の製造
同様に、上記の３Ａの製法（ここで、場合により(２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン)を式（３）の他の化合物で置き換え、そして場合によりベンジルアミンを式ＺＹＮＨ_２の他のアミンで置き代えることを除く）に従って、以下の式（４）の化合物を製造した：
Ｎ^２−ベンジル−９−メチルプリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２−ベンジル−９−(イソプロピル)プリン−６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(２−フェニルエチル)−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および、
Ｎ^２(４−フルオロベンジル)−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。

実施例４
式Ｉの化合物の製造
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物の製造

式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（０．７３ｇ、４．１ｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発し、そして該残渣をシリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出する）を用いて精製して、オフホワイト色固体の式（５）の化合物、Ｎ^２ベンジル−８−ブロモ−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを得た。

この化合物（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを予め調製したピラゾール（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０重量％のＮａＨ分散液の混合物に加えた。該反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発し、そして該粗物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを水洗（２×２０ｍＬ）した。該ジクロロメタンを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で除去して残渣を得て、このものをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）によって精製して、淡黄色固体のＮ^２ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを得て、このものは式Ｉ（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物である。

Ｂ．式Ｉ（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはエチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物の製造
同様に、上記４Ａの製法（ここで、式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物を、式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはエチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物で置き代えることを除く）に従って、(Ｎ^２(２−フェニルエチル)−８−(ピラゾール−１−イル)−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン)を製造した。

同様に、以下の式Ｉの化合物を製造した：
Ｎ^２(２−フェニルエチル)−９−エチル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(２−フェニルエチル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(３−フェニルプロピル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(２−フェニルプロピル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン、ＲおよびＳ異性体；
Ｎ^２[２−(４−クロロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(２−クロロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６-ジアミン；
Ｎ^２[２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(２−メトキシフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(２−ヒドロキシメチル)ベンジル−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(４−アミノメチルベンジル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(３−アミノメチルベンジル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(２−アミノメチルベンジル)−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(４−ヒドロキシメチル)ベンジル−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(３−ヒドロキシメチル)ベンジル−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および、
Ｎ^２[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。

Ｃ．式Ｉ（式中、Ｚ、ＹおよびＲ^１は可変である）の化合物の製造
同様に、上記４Ａの製法（ここで、式（４）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^３はベンジルであり、そしてＸは−ＮＨ−である）の化合物を、他の適当に置換された式（４）の化合物で置き代えることを除く）に従って、以下の式Ｉの化合物を製造した：
Ｎ^２ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２ベンジル−８−(ピラゾール−１−イル)−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ^２(２−フェニルエチル)−８−(ピラゾール−１−イル)−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および、
Ｎ^２(４−フルオロベンジル)−８−(ピラゾール−１−イル)−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。

実施例５
式Ｉの化合物の別製造
Ａ．式（６）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物の製造

式（５）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジンモノ水和物（０．５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物を２４時間還流するまで加温した。得られた沈降物をエーテル中で３０分間撹拌した。該沈降物をろ過し、そして乾燥して式（６）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

Ｂ．式Ｉ（式中、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物の製造

式（６）（式中、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の粗化合物（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ溶液（４ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、モノアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を２４時間還流した。該溶媒を減圧下で蒸発し、そして該残渣をプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃを用いて溶出する）によって精製して、式Ｉ（式中、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物を得た。

Ｃ．式Ｉ（式中、Ｚ、ＹおよびＲ^１は可変である）の化合物の製造
同様に、上記５Ａの製法（ここで、場合により式（５）（式中、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺはフェニルである）の化合物を、上記５Ａにおける他の式（５）の化合物で置き代えることを除く）に従って、他の式Ｉの化合物を製造した。

実施例６
上記製法中に示すいくつかの式Ｉの化合物は、ＮＭＲおよびマス分光法によって確認した。例えば、以下の通りである。

(６−アミノ−９−エチル−８−ピラゾリルプリン−２−イル)ベンジルアミン
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 5H), 6.90 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 8 Hz, 3H)。

(６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル)[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミン
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.84 (brs, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (brs, 1H), 4.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.70-1.60 9m, 2H), 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H)。

(６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル)[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミン
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.85 (brs, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (brs, 1H), 4.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 8 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 8 Hz, 3H)。

以下の実施例は、式Ｉの化合物（例えば、実施例１に従って製造した化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造を例示する。

以下の実施例は、式Ｉの化合物（例えば、実施例１に従って製造する化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造を例示する。

実施例７
以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する：

上記の成分を混合し、そして硬カプセル剤中に充填する。

実施例８
錠剤製剤を、以下の成分を用いて製造する：

該構成成分を混合し、そして圧縮して錠剤を得る。

実施例９
以下の構成成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：

該活性成分をラクトースと混合し、そして該混合物を乾燥粉末吸入用装置に加える。

実施例１０
各々活性成分（３０ｍｇ）を含有する錠剤を、以下の通り製造する：

該活性成分、デンプン、およびセルロースを２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。その結果得られた顆粒物を５０℃〜６０℃で乾燥し、そしてこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒物に加え、混合後、そのものを錠剤機を用いて圧縮して、各重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。

実施例１１
各々活性成分（２５ｍｇ）を含有する坐剤を、以下の通り製造する：

該活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そしてこのものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁させる。次いで、該混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤型中に注ぎ、そしてこのものを冷却する。

実施例１２
各々用量５．０ｍＬ当たり活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する：

該活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し、そして次いでこのものを予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と水中で混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を水を用いて希釈し、そしてこのものを撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要とされる容量を得る。

実施例１３
皮下製剤を、以下の通り製造することができる：

実施例１４
以下の構成成分を有する注射可能な製剤を製造する：

実施例１５
以下の構成成分を有する局所用製剤を製造する：

水を除く上記の活性成分の全てを混合し、そして６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて該成分を乳化し、次いで十分な量の水を加えて１００ｇとする。

実施例１６
徐放性組成物

本発明の徐放性製剤は、以下の通り製造する：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を完全に混合（乾燥混合）する。次いで、該乾燥混合した混合物を、強塩基の水溶液の存在下で造顆し、このものを混合粉末中にスプレーする。該顆粒物を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と一緒に混合し、そして圧縮して錠剤を得る。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい）の水溶液（このものは、場合により２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）である。

得られた錠剤を、確認のため、風味をマスクする目的で、および嚥下の容易さを改善するために、任意の被膜剤を用いてコーティングすることができる。該被膜剤は典型的に、錠剤の重量の２％〜４％の間の範囲の量で存在する。適当な被膜剤が当該分野においてよく知られており、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−ユードラジッド(Eudragit)（登録商標）（E-Rohm. Pharma製））などを含む。これらの被膜剤は、場合により着色剤、可塑剤および他の補充成分を含むことができる。

圧縮錠剤は、８Ｋｐの圧縮にまで広げるのに十分な硬度を有することが好ましい。該錠剤の大きさは、第１に該錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、化合物の遊離塩基の３００〜１１００ｍｇを含む。該錠剤は化合物の遊離塩基の量が４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲を含むことが好ましい。

溶解速度に影響を及ぼすために、該粉末を含有する化合物を湿式混合する間の時間を制御する。粉末混合の総時間、すなわち該粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する期間は１〜１０分間の範囲（２〜５分間が好ましい）であることが好ましい。造顆後に、該粒子を該造顆機から取り出し、そしてこのものを約６０℃で乾燥するために流動層乾燥機中に置く。

実施例１７
アデノシン受容体結合アッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞またはＣＨＯ細胞の安定なトランスフェクション
ヒトＡ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、またはＡ_３ＡｄｏＲｓのｃＤＮＡは、ヒト細胞または組織の全ＲＮＡからのＲＴ−ＰＣＲによって製造し、そして両方の鎖について配列決定した。これらのｃＤＮＡの各々を含有する発現ベクター、およびネオマイシンまたはピューロマイシン−耐性遺伝子を含有する第２のベクターを、リポフェクチン−プラス(Lipofectin-Plus)（Life Technology社製）によって、ＨＥＫ−２９３細胞またはＣＨＯ細胞に導入した。コロニーを、ネオマイシンまたはピューロマイシンの存在下でトランスフェクト細胞を増殖することによって選別した。安定にトランスフェクトした細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）またはＦ−１２培地（このものは、１０％胎児ウシ血清、１００μｇ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および適当な濃度のネオマイシンまたはピューロマイシンを有する）中で保った。これらの安定にトランスフェクトした細胞は、それらが発現する受容体により、ＨＥＫ−「ＡｄｏＲ」またはＣＨＯ−「ＡｄｏＲ」と呼ばれる。ルーチン的に使用するセルラインは、ＣＨＯ−Ａ_１、ＨＥＫ−Ａ_２Ａ、ＨＥＫ−Ａ_２Ｂ、およびＣＨＯ−Ａ_３の細胞であった。加えて、内因性Ａ_１ＡｄｏＲｓを発現するハムスターＤＤＴ１ＭＦ−２細胞をも使用して、Ａ_１ＡｄｏＲｓに対する化合物の結合活性を測定した。

膜調製
トランスフェクト細胞またＤＤＴ１ＭＦ−２の単層を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて洗浄し、そして１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼインヒビターを含有する緩衝液中で収集した。該細胞をポリトロン(polytron)中、設定４で１分間ホモジナイズし、そして４℃で１５分間遠心分離（２９０００ｇ）した。該細胞ペレットを１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼインヒビターを含有する緩衝液を用いて洗浄し、そしてこのものを１０％スクロースで補足した同じ緩衝液中に再懸濁した。凍結したアリコートを−８０℃で保存した。

放射性リガンドとの結合
Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、またはＡ_３ＡｄｏＲｓに対する化合物の結合力を、放射性リガンド（例えば、^３Ｈ−ＣＰＸ（Ａ_１拮抗薬）、または^３Ｈ−ＣＣＰＡ（Ａ_１作動薬）、^３Ｈ−ＺＭ２４１３８５（Ａ_２Ａ拮抗薬）もしくは^３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０（Ａ_２Ａ作動薬）、^３Ｈ−ＺＭ２４１３８５（Ａ_２Ｂ拮抗薬）もしくは^１２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（Ａ_３作動薬））、および対応する細胞の膜を用いた競争的研究において測定した。例えば、Ａ_１ＡｄｏＲｓに対する結合力を測定するために、該競争的アッセイは、０．５〜１ｎＭ ^３Ｈ−ＣＰＸを様々な濃度の被験化合物および２５〜１００μｇのＣＨＯ−Ａ_１またはＤＤＴ１ＭＦ−２の膜タンパク質と一緒に、ＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリスおよび１ｍＭＥＤＴＡ）（これは、１Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼで補足する）中で混合することによって開始した。該アッセイを６０〜９０分間インキュベートし、パッカードハーベスター(Packard Harvester)を用いてＧＦ／Ｂフィルタープレート上でろ過することによって終止し、そして氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭトリス、１ｍＭＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）を用いて４回洗浄した。該ＧＦ／Ｂフィルタープレートと結合した放射性リガンドの量を、シンチレーションカウントによって測定した。非特異的な結合は、１〜１０μＭの冷リガンドの存在下で測定した。Ｂ_最大値およびＫ_Ｄ値を、グラフパッド(GraphPad)ソフトウェアを用いて算出した。

ｃＡＭＰ測定
細胞を、ＰＢＳ中で０．００２５％トリプシンおよび２ｍＭＥＤＴＡを用いて収集し、フェノールなしのＤＭＥＭ中で洗浄しそして再懸濁して、濃度を１×１０^６細胞／ｍＬとし、次いでこのものを１Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼと一緒に室温で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を、５０μＭホスホジエステラーゼＩＶインヒビター、ロリプラムのあるなしで、様々な作動薬、拮抗薬および／またはフォルスコリンを用いて処理した。３７℃で５〜３０分間インキュベート後に、細胞を溶解し、そしてｃＡＭＰ濃度を、ｃＡＭＰ−スクリーンダイレクト(Screen Direct)^{（登録商標）}システム（Applied Biosystem社製）を用いて商業主の指示に従って測定した。

式Ｉの化合物は、上記のアッセイにおいてＡ_２ＢおよびＡ_１アデノシン受容体作動薬であることを示した。試験データの代表例を、以下の表１中に提示する。

Claims

哺乳動物におけるＡ_１アデノシン受容体を拮抗する方法であって、治療学的に有効な量の式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、場合により置換されたＣ_１〜４アルキルであり；
Ｙは、Ｃ_１〜４アルキレンであり；そして、
Ｚは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または場合により置換されたＣ_１〜４アルキルで置換されたフェニルである］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、該方法。
Ａ_１アデノシン受容体は、腎不全；腎機能障害；腎炎；高血圧症；浮腫；アルツハイマー疾患；ストレス；うつ病；心不整脈；心機能の修復；うっ血性心不全；糖尿病；喘息；呼吸障害；脳、心臓および腎臓の虚血誘発性損傷；または、下痢から選ばれる疾患状態を処置するために拮抗する、請求項１記載の方法。
Ｒ^１は、場合により置換されたアルキルである、請求項１記載の方法。
Ｒ^１は、メチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＹは、メチレンまたはエチレンである、請求項３記載の方法。
Ｚは、場合により、独立してクロロ、フルオロ、メトキシまたはヒドロキシから選ばれる置換基の１〜３個で置換されたフェニルである、請求項４記載の方法。
Ｚは３−フルオロフェニルであり、Ｒ^１はｎ−プロピルであり、Ｙはエチレンであって、そして、式Ｉの化合物はＮ^２[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−９−プロピル−８−(ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである、請求項５記載の方法。
Ｚはフェニルであり、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであって、そして式Ｉの化合物はＮ^２−ベンジル−８−ピラゾール−１−イル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである、請求項５記載の方法。
Ｚは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはメチレンであって、そして式Ｉの化合物はＮ^２−(４−フルオロベンジル)−９−エチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである、請求項５記載の方法。
Ｚは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^１はエチルであり、Ｙはエチレンであって、そして式Ｉの化合物はＮ^２−(４−フルオロフェニルエチル)−９−エチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである、請求項５記載の方法。
Ｚは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^１はメチルであり、Ｙはメチレンであって、そして式Ｉの化合物はＮ^２−(４−フルオロベンジル)−９−メチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである、請求項５記載の方法。
Ｚは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^１はメチルであり、Ｙはエチレンであって、そして式Ｉの化合物はＮ^２−(４−フルオロフェニルエチル)−９−メチル−８−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである、請求項５記載の方法。