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KR100478797B1 - 엔도텔린 수용체 길항제로서의 4-(헤테로사이클릴설폰아미도)-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-페닐- 또는 -피리딜-피리미딘 - Google Patents

엔도텔린 수용체 길항제로서의 4-(헤테로사이클릴설폰아미도)-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-페닐- 또는 -피리딜-피리미딘 Download PDF

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KR100478797B1
KR100478797B1 KR10-2001-7008996A KR20017008996A KR100478797B1 KR 100478797 B1 KR100478797 B1 KR 100478797B1 KR 20017008996 A KR20017008996 A KR 20017008996A KR 100478797 B1 KR100478797 B1 KR 100478797B1
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Abstract

본 발명은 엔도텔린 수용체의 저해제로서, 이상 혈관긴장도 및 내피 기능장애와 관련된 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2 및 X는 각각 상기 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

엔도텔린 수용체 길항제로서의 4-(헤테로사이클릴설폰아미도)-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-페닐- 또는 -피리딜-피리미딘{4-(HETEROCYCLYLSULFONAMIDO)-6-METHOXY-5-(2-METHOXYPHENOXY)-2-PHENYL- OR PYRIDYLPYRIMIDINES AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 헤테로환상 설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 각각 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐 또는 옥사졸릴이고;
R2는 R21, -Y-R22 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 헤테로사이클릴은 독립적으로 하이드록시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R21은 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 카복시, -C(O)NRaRb, -(CH2 )1-4NHRc, -(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3, 아미디노, 하이드록시아미디노, 저급 알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급 알콕시카보닐이고;
R22는 수소, 저급 알카노일, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, 디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 알릴, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬이고;
Ra는 수소이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고;
Rb는 수소 또는 저급 알킬이고;
Rc는 수소, 아세틸 또는 저급 알킬설포닐이고;
X는 -CH- 또는 -N-이고;
Y는 -O- 또는 -NH-이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이상 혈관긴장도 및 내피 기능장애와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 이상 혈관긴장도 및 내피 기능장애와 관련된 질환의 예방 방법 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 설폰아미드는 엔도텔린 수용체의 저해제이다. 따라서, 이 화합물은 이상 혈관긴장도 및 내피 기능장애와 관련된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
유럽 특허 제 0 713 875 호 및 제 0 799 209 호에는 엔도텔린 수용체 저해제로서의 설폰아미드 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 높은 길항작용 효능을 나타내며, 경구 투여 후에 예상치않게 높은 혈장내 농도로 유지됨으로써 경구 투여 후의 높은 생체내 효과를 나타낸다.
달리 지시하지 않는 한, 본 발명을 기술하기 위해 사용된 여러 용어들의 의미와 범주를 예시하고 정의하기 위해 하기 정의들이 사용된다.
본원 명세서에서, "저급"이란 용어는 1 내지 7개(바람직하게는 1 내지 4개)의 탄소원자로 구성된 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 20(바람직하게는 탄소수 1 내지 16)의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7(바람직하게는 탄소수 1 내지 4)의 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어의 더욱 자세한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼을 들 수 있다.
"저급 알케닐"이란 용어는 알킬렌 쇄에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 저급 알킬 기를 지칭한다.
"저급 알콕시"란 용어는 기 -O-R'(이때, R'는 저급 알킬이다)를 지칭한다.
"카복시"란 용어는 기 -C(O)OH를 지칭한다.
"포르밀아미노"란 용어는 이미노 라디칼에 결합된 포르밀 기, 즉 -NHC(O)H를 지칭한다.
"저급 알카노일"이란 용어는 기 -C(O)R'(이때, R'는 수소 또는 저급 알킬이다)를 지칭한다.
"저급 알카노일아미노"란 용어는 이미노 라디칼에 결합된 저급 알카노일 기를 지칭한다.
"카복시-저급 알킬"이란 용어는 기 -R'-C(O)OH(이때, R'는 저급 알킬이다)를 지칭한다.
"저급 알콕시카보닐"이란 용어는 기 -C(O)-R'(이때, R'는 저급 알콕시이다)를 지칭한다.
"저급 알콕시카보닐-저급 알킬"이란 용어는 기 -R'-C(O)-R"(이때, R'는 저급 알킬이고, R"는 저급 알콕시이다)를 지칭한다.
"카바모일-저급 알킬"이란 용어는 -R'-C(O)NH2(이때, R'는 저급 알킬이다)를 의미한다.
"디-저급 알킬카바모일-저급 알킬"이란 용어는 기 -R'-C(O)N(R")R'"(이때, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 선택된 저급 알킬 기이다)를 지칭한다.
"아세틸"이란 용어는 기 -COCH3를 지칭한다.
"아세틸아미노"란 용어는 기 -NHCOCH3를 지칭한다.
"저급 알킬설포닐"이란 용어는 기 -SO2-R'(이때, R'는 저급 알킬이다)를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1개 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소, 황 또는 이들이 조합을 포함하는 불포화 또는 방향족(바람직하게는 방향족) 일가 5원 또는 6원의 탄소환상 라디칼을 지칭한다. 이러한 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 염소가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물과, 유기생물체에 비독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다. 또한, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; N-메틸-D-글루타민염; 및 아르기닌, 라이신 등의 아미노산과의 염도 포함된다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 I중 R1 및 R2가 각각 다음과 같은 화합물에 관한 것이다:
R1은 각각 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐 또는 옥사졸릴이다. 상기 R1의 정의에서, "저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 t-부틸을 의미하고, 가장 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필을 의미한다. "하이드록시-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 또는 -C(CH3)2OH를 의미하고, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸 또는 -C(CH3)2OH를 의미한다. "저급 알케닐"이란 용어는 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 또는 3-부테닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 이소프로페닐을 의미한다.
바람직한 R1 잔기는 각각 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 또는 티아졸릴이다. 각각 저급 알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필) 또는 저급 알케닐(예를 들어, 이소프로페닐)로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 또는 티아졸릴이 더욱 바람직하다. 5-메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로페닐-피리딘-2-일 및 5-메틸-티아졸-2-일이 가장 바람직하다.
R2는 R21, -Y-R22 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 헤테로사이클릴은 독립적으로 하이드록시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 R2중 헤테로사이클릴 잔기의 치환기들의 정의에서, "저급 알케닐"이란 용어는 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐 또는 3-부테닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 알릴을 의미한다. "저급 알카노일아미노"란 용어는 바람직하게는 포르밀아미노, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노를 의미하고, 더욱 바람직하게는 포르밀아미노 또는 아세틸아미노를 의미한다. "저급 알콕시카보닐아미노"란 용어는 바람직하게는 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, n-프로폭시카보닐아미노, i-프로폭시카보닐아미노, n-부톡시카보닐아미노, i-부톡시카보닐아미노 또는 t-부톡시카보닐아미노이고, 더욱 바람직하게는 t-부톡시카보닐아미노이다. "저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 의미하고, 더욱 바람직하제는 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 의미하며, 가장 바람직하게는 메틸을 의미한다. "하이드록시-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸을 의미한다.
상기 R2의 정의에서 바람직한 헤테로사이클릴 잔기는 2-피리미디닐, 2-이미다졸릴, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 2-옥사졸릴 및 2-티아졸릴이고, 더욱 바람직하게는 2-피리미디닐, 2-이미다졸릴 및 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이며, 가장 바람직하게는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 상기 R2의 정의에서 이러한 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 하이드록시 또는 아미노로, 바람직하게는 저급 알킬(예를 들어, 메틸), 이소프로페닐, t-부톡시카보닐아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 아미노 또는 하이드록시메틸로, 더욱 바람직하게는 저급 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 하이드록시로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 R2의 정의에서 가장 바람직한 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하이드록시 또는 저급 알킬(예를 들어, 메틸)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
R21은 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 카복시, -C(O)NRaRb, -(CH2 )1-4NHRc, -(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3, 아미디노, 하이드록시아미디노, 저급 알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급 알콕시카보닐이다. 상기 R21의 정의에서, "하이드록시-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸을 의미한다. "-(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3"란 용어는 바람직하게는 -CH2NHC(O)NHCH 2CH3를 의미한다. "저급 알콕시카보닐"이란 용어는 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, i-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, s-부톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐을 의미한다. "하이드록시-저급 알콕시카보닐"이란 용어는 바람직하게는 2-하이드록시에톡시카보닐 및 3-하이드록시프로필옥시카보닐을 의미하고, 바람직하게는 2-하이드록시에톡시카보닐을 의미한다.
바람직한 R21 치환기는 시아노, 하이드록시-저급 알킬(예를 들어, 하이드록시메틸), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), -C(O)NRaRb, -CH2NHRc, 아미디노, 하이드록시아미디노 또는 -CH2NHC(O)NHCH2CH3이고, 이때 Ra, Rb 및 Rc는 각각 하기 청구의 범위의 제 1 항에서 정의된 바와 같다. 시아노, 카복시, 카바모일, 저급 알콕시카보닐(예를 들어 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), 아세틸아미노메틸, 메틸설포닐아미노메틸 또는 하이드록시-저급 알킬(예를 들어, 하이드록시메틸)이 가장 바람직하다.
R22는 수소, 저급 알카노일, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, 디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 알릴, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬이다. 상기 R22의 정의에서, "저급 알카노일"이란 용어는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴을 의미하고, 더욱 바람직하게는 아세틸을 의미한다. "카복시-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필 또는 카복시부틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 카복시메틸을 의미한다. "저급 알콕시카보닐"이란 용어는 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, i-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, s-부톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 n-프로폭시카보닐, i-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, s-부톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐을 의미하고, 가장 바람직하게는 t-부톡시카보닐을 의미한다. "저급 알콕시카보닐-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸 또는 에톡시카보닐에틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메톡시카보닐메틸 또는 에톡시카보닐메틸을 의미한다. "카바모일-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 카바모일메틸, 카바모일에틸 또는 카바모일프로필을 의미하고, 더욱 바람직하게는 카바모일메틸을 의미한다. "디-저급 알킬카바모일-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 디메틸카바모일에틸, 에틸메틸카바모일메틸, 디메틸카바모일에틸, 에틸메틸카바모일에틸 또는 디에틸카바모일메틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 디메틸카바모일메틸을 의미한다. "저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 의미하며, 가장 바람직하게는 메틸을 의미한다. "하이드록시-저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필을 의미하고, 더욱 바람직하게는 하이드록시에틸을 의미한다.
바람직한 R22 치환기는 수소, 저급 알킬, 카복시메틸, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예를 들어, 메톡시카보닐메틸 또는 에톡시카보닐메틸), 카바모일메틸, 디메틸카바모일메틸, 아세틸 또는 하이드록시-저급 알킬(예를 들어, 하이드록시에틸)이다. 수소, 저급 알킬(예를 들어, 메틸), 저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예를 들어, 메톡시카보닐메틸 또는 에톡시카보닐메틸) 또는 하이드록시-저급 알킬(예를 들어, 하이드록시에틸)이 가장 바람직하다.
R2의 바람직한 실시태양은 R21 및 -Y-R22 치환기이다.
Ra는 수소이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다. 상기 Ra의 정의에서, "저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 의미하고, 가장 바람직하게는 메틸을 의미한다. "저급 알콕시"란 용어는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시를 의미하고, 가장 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
바람직한 Ra 치환기는 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 메톡시에틸이고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
Rb는 수소 또는 저급 알킬이다. 상기 Rb의 정의에서, "저급 알킬"이란 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 의미하고, 가장 바람직하게는 메틸을 의미한다.
바람직한 Rb 치환기는 수소, 메틸 및 에틸이고, 더욱 바람직하게는 수소 및 메틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
Rc는 수소, 아세틸 또는 저급 알킬설포닐이다. 상기 Rc의 정의에서, "저급 알킬설포닐"이란 용어는 바람직하게는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 또는 부틸설포닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐을 의미하며, 가장 바람직하게는 메틸설포닐을 의미한다.
바람직한 Rc 치환기는 아세틸 또는 메틸설포닐이고, 가장 바람직하게는 아세틸이다.
X는 -CH- 또는 -N-이다. 바람직한 양태에서, 치환기 X는 -N-이다. 또다른 바람직한 양태에서, 치환기 X는 -CH-이다.
Y는 -O- 또는 -NH-이다. 바람직한 양태에서, 치환기 Y는 -O-이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
N-하이드록시-4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메톡시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(메탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(메탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
{3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
N-{4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아세트아미드;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드;
N-하이드록시-4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘;
아세트산 3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페닐 에스테르;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르; 및
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르.
더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드;
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드;
4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드; 및
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드; 및
4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르.
화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
(a) 화학식 I중 X가 -N-인 화합물의 경우, 하기 반응식 1에 따라, 하기 화학식 II의 화합물을 트리알킬실릴 시아나이드 및 트리알킬아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조한다:
상기 식에서,
R1, R21 및 R22는 각각 상기 정의된 바와 같다.
또 다르게는, 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 1a에 따라 하기 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이 화학식 III의 화합물을 MeOH중의 나트륨 메틸레이트로 처리하여 상응하는 화학식 IV의 이미노에테르 중간체를 제조한 후, 이를 더 나아가 NaH와 같은 염기로 처리함으로써 화학식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다:
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물에서 시아노 기는 수성 수산화나트륨으로 처리하여 카바모일 기로 전환시킨 후, 더 나아가 묽은 수성 산으로 가수분해시킴으로서 카복시 기로 전환시킬 수 있다. 또 다르게는, 이러한 시아노 기를 나트륨 알콕사이드와 반응시켜 알콕시이미노로 전환시킨 후, 더 나아가 적절한 알콜의 존재하에 수성 산성 조건하에서 반응시킴으로써 알콕시카보닐을 수득하거나, 또는 수성 염기성 조건하에서 반응시킴으로써 카복시를 수득할 수 있다. 메톡시카보닐 및 카복시는 선택적으로 전술한 바와 같은 화학식 IV의 중간체로부터 직접 수득할 수 있다.
R2 치환기로서 하이드록시-저급 알콕시카보닐 또는 알콕시카보닐 또는 상기 정의된 바와 같이 특정하게 작용화된 알콕시카보닐도 또한 상기 카복시 및 상응하는 알콜을 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)와 같은 적절한 커플링제(coupling agent) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적절한 염기로 활성화시키거나, 또는 3-알킬-1-p-톨릴트리아진과 같은 에스테르화제로 활성화시키거나, 또는 카복실 기를 산 클로라이드로 먼저 전환시킨 후, 알콜로 처리함으로써 활성화시켜 수득할 수 있다. 이들은 또한 용매로서, 예를 들어 DMF중에서 탄산칼륨 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘과 같은 염기의 존재하에 카복시를 상응하게 치환된 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 알콕시카보닐을 CaCl2의 존재하에 LiAlH4 또는 NaBH4와 같은 수소화금속으로 환원시킴으로써 하이드록시메틸을 제조할 수 있다.
R2 치환기로서 상기 카복실 기는 일반식 NHRaRb의 아민 및 적절한 커플링제(예를 들어, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCCI) 또는 BOP)와 반응시킴으로써 R21이 -C(O)NRaRb인 화학식 Ib중의 기로 변형될 수 있다. 카복실 기는 또한 호프만(Hofman) 또는 슈미트(Schmidt)의 재배열 방법을 통해 -Y-R22가 -NH-R22이고, 이때 R22가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic중의 기로 전환될 수 있으며, 이러한 전환된 화합물은 또한 아미노(-Y-R22가 -NH2인 화합물)로부터 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 카복실 기는 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 합성 방법의 일반적인 절차에 의해 그의 다음 고급 동족체로 변형될 수 있으며, 이로써 전술한 바와 같은 작용기 상호전환 반응 후에 R21이 하이드록시-저급 알킬인 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에서 시아노 기는 수소 기체 및 적절한 전이금속 촉매(예를 들어, 팔라듐)로 환원된 후, 아세틸화되거나 알킬설포닐 클로라이드로 처리되어 R21이 -CH2NHRc인 화학식 Ic중의 기로 변형될 수 있다. R21이 -(CH)2-4NHRc인 고급 동족체는 전술된 하이드록시-저급 알킬로부터 당해 분야에 공지된 작용기 상호전환 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 상기 시아노 기는 표준 조건하에 각각 하이드록실아민 또는 암모니아로 처리함으로써 하이드록시아미디노 또는 아미디노로 전환될 수 있다.
화학식 I중 R2가 헤테로사이클릴인 화합물은 하기 (i) 내지 (iv)에 따라 수득할 수 있다:
(i) 상기 하이드록시아미디노 기를 포스겐 또는 포스겐 치환체, 예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸, 아세트산 또는 포름산 및/또는 이들의 상응하는 활성화 형태(예를 들어, 아세트산 무수물)와 같은 적절한 탄소수 1의 단위로 공지된 절차와 유사하게 폐환 반응시킴으로써 치환되거나 치환되지 않은 (1,2,4)-옥사디아졸을 수득한다.
(ii) 상기 아미디노 기를 치환되거나 치환되지 않은 적절한 탄소수 2의 구성 단위, 예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 클로로아세톤 또는 클로로아세트알데하이드와 반응시킴으로써 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸을 수득한다.
(iii) 상기 아미디노 기를 적절하게 작용화된 탄소수 3의 구성 단위, 예를 들어 말론산 디에틸 에스테르 또는 3-(디메틸아미노)-아크릴로인 또는 말론알데하이드 비스(디메틸 아세탈)과 당해 분야에 공지된 방식으로 반응시킴으로써 치환된 피리미딘을 수득한다.
(iv) 상기 시아노 또는 메톡시이미노 기를 적절하게 작용화된 탄소수 2의 구성 단위, 예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 하이드록시아세톤 또는 1-머캅토-2-프로판온과 축합시킴으로써 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸 및 티아졸을 수득하거나, 또는 다르게는 상기 카바모일 또는 티오카바모일 기를 치환되거나 치환되지 않은 적절한 탄소수 2의 구성 단위, 예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 클로로아세톤 또는 클로로아세트알데하이드와 표준 방법과 유사하게 반응시킴으로써 상기 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸 및 티아졸을 수득한다.
화학식 I중 R2가 불포화 헤테로환, 예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸린 또는 이미다졸린인 화합물은 화학식 I중 R2가 시아노 또는 알콕시이미노인 화합물을 치환되거나 치환되지 않은 에탄올아민 또는 에틸렌디아민과 문헌[Tetrahedron Lett., 34(40), 6395, 1993]에 기술된 방법과 유사하게 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 Ic중 Y가 -O-인 화합물은 화학식 II의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 승온에서 반응 시약으로서 상응하는 작용화된 알콜 및 토실 클로라이드와 문헌[Zh. Org. Khim., vol. 28, 430, 1991]에 기술된 방법과 유사하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 알콜 잔기에 포함된 작용기는 당해 분야에 공지된 방식으로 더욱 변형될 수 있다.
사용된 출발물질은, 이들이 공지되어 있지 않거나 이들의 제조 방법이 이하에 기술되어 있지 않은 경우에서는, 공지된 방법, 또는 하기 실시예에 개시되거나 하기 반응식 2에 요약된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 II의 주요 중간체는 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드(유럽 특허 제 0 799 209 호에 기술됨)를, 하기 반응식 2에 따라, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 적절한 용매중에서 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 실온 또는 승온에서 하기 화학식 VI의 적절한 설폰아미드와 반응시켜 하기 화학식 VII의 클로로 유도체를 제조함으로써 합성될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
상응하는 설폰아미드는 미리 형성된 그의 나트륨염 또는 칼륨염 형태로 상기 반응식에 도입될 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 메탄올로 처리하여 더욱 변형시킴으로써 화학식 II의 중간체를 수득할 수 있다.
화학식 III의 주요 중간체는 5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미 딘-4,6-디올(유럽 특허 제 0 799 209 호)로부터 제조할 수 있는데, 이 피리딘 화합물을 기준으로 15 내지 40몰%의 철(II)염의 존재하에 상기 피리딘 화합물을, 하기 반응식 2a에 따라, 산 수용액(예를 들어, 설폰산 용액)중에서 포름아미드 및 산화제(예를 들어, 과산화수소)와 반응시켜 카바모일 기를 도입시킴으로써 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 이 화합물을 탈수 반응시키고 할로겐화제, 예를 들어 POCl3, PCl5 또는 SOCl2로 처리함으로써 하기 화학식 IX의 화합물로 더욱 전환시킬 수 있다. 화학식 VI의 설폰아미드 잔기는 전술한 바와 같이 도입시킬 수 있다.
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 헤테로환상 설폰아미드는 이미 문헌에 공지되어 있거나, 당해 분야에 확립된 절차와 유사한 방식으로 제조되고/되거나, 상응하는 머캅토 유도체를 묽은 수성 HCl과 같이 산성 수성 매질중에서 Cl2로 산화시켜 상응하는 설포닐 클로라이드를 수득한 후, 이를 액체 암모니아 또는 수성 수산화암모늄을 사용하여 설폰아미드로 변형시키는 공지된 반응 절차와 유사하게 제조할 수 있다. 상응하는 나트륨염 또는 칼륨염은 메탄올과 같은 적절한 알콜중에서 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드로 처리함으로써 수득할 수 있다.
(b) 화학식 I중 X가 -CH-인 화합물은 하기 반응식 3에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 3에 따라, 피리미딘 합성 방법의 확립된 절차와 유사하게 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법은 하기 (i) 내지 (iii) 단계를 포함한다:
(i) 화학식 X의 적절하게 보호되거나 작용화된 벤즈아미딘을 그의 무기산염(예를 들어 그의 브로마이드, 클로라이드 또는 테트라플루오로보레이트)으로서 디에틸 또는 디메틸(2-메톡시페녹시)말로네이트와 반응시켜 화학식 XI의 디하이드록시피리미딘을 수득하는 단계;
(ii) 수득된 화합물을 선택적으로 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 POCl3, PCl5 또는 SOCl2와 같은 염소화제 또는 이들중 2가지의 혼합물로 디클로로 유도체로 전환시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iii) 상기 반응식 2에 개시된 합성 단계들과 유사한 방식으로 더욱 변형시켜 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 Id중 R2가 R21 또는 헤테로사이클릴인 화합물은 화학식 XII의 상응하는 시아노 유도체(R2가 -CH이다)로부터 상기 (a) 부분에서 기술한 바와 같이 작용기 전환 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 Id중 R2가 -Y-R22인 화합물은 화학식 Id중 R2가 -Y-H인 화합물로부터 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온에서 DMF 또는 DMSO와 같은 적절한 용매중에서 상응하게 작용화된 알킬 할라이드로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 화합물들중 R22 잔기에 포함되는 작용기들은 하기 (i) 내지 (iii)에서와 같이 표준 절차들에 의해 더욱 변형될 수 있다:
(i) R22로서 저급 알콕시카보닐-저급 알킬을 카복시-저급 알킬로 비누화시키는 절차;
(ii) R22로서 저급 알콕시카보닐-저급 알킬을 염화칼슘 또는 수소화리튬알루미늄의 존재하에 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 하이드록시-저급 알킬로 환원시키는 절차; 또는
(iii) R22로서 카복시-저급 알킬을 치환된 아민, 및 DCCI 또는 BOP와 같은 적절한 커플링제를 사용하여 디-저급 알킬카바모일-저급 알킬로 커플링시키는 절차.
식중 R2가 -Y-R22이고, R22가 저급 알카노일인 화학식 I의 화합물은 R2 가 하이드록시 또는 아미노인 화합물 및 상응하는 카복실산을 BOP 또는 DCCI와 같은 커플링제로 커플링시킴으로써 제조된다.
화학식 I중 R22가 저급 알콕시카보닐인 유도체는 R2가 하이드록시 또는 아미노인 화합물, 및 알킬이소시아네이트 또는 알콕시카보닐 클로라이드로부터 수득할 수 있다.
또 다르게는, -Y-R22 잔기는 화학식 X의 화합물에서 이미 그 자체 그대로 존재하거나 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다.
출발물질들의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식 X중 R2로서, 벤질, 알릴, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐로 적절하게 보호된 하이드록실 또는 아미노 치환기를 포함하는 요구되는 작용화된 벤즈아미딘은 하기 (i) 또는 (ii)에 따라 수득할 수 있다:
(i) 상응하는 공지된 아릴카복스아미드를 바인트라우브(Weintraub)의 문헌[J. Org. Chem., 33, 1679, 1968]에 기술된 방법과 유사하게 트리에틸옥소늄 플루오로보레이트로 처리하여 상응하는 벤즈이미데이트 플루오로보레이트염을 수득한 후, 이어서 과량의 암모니아와 반응시켜 테트라플루오로보레이트염으로서 화학식 X의 상응하는 벤즈아미딘을 수득한다.
(ii) 치환된 벤조니트릴을 피너(Pinner) 반응시켜 벤즈이미데이트 할로게나이드를 수득한 후, 이어서 암모니아로 처리하여 할로게나이드염(클로라이드 또는 브로마이드)으로서 화학식 X의 화합물을 수득한다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 저해 활성은 후술하는 시험 절차를 사용하여 입증할 수 있다:
I. 바큘로바이러스(baculovirus)-감염된 곤충 세포에서 발현된 재조합 인간 ET A 수용체에 대한 엔도텔린 결합의 저해
인간 태반의 인간 ETA 수용체를 암호화하는 cDNA를 클로닝(cloning)하고(아다치(M. Adachi), 양(Y.-Y. Yang), 후루이치(Y. Furuichi) 및 미야모토(C. Miyamoto)의 문헌[BBRC, 180, 1265-1272]), 바큘로바이러스-곤충 세포계에서 발현시켰다. 23ℓ들이 발효기로부터 바큘로바이러스-감염된 곤충 세포를 감염된지 60시간 후에 원심분리하고(3000×g, 15분, 4℃), Tris 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2)에서 재현탁시킨 후, 다시 원심분리하였다. 다시 재현탁시키고 원심분리한 후에, 세포들을 800㎖의 동일 완충액에 현탁시키고, -120℃에서 동결건조시켰다. 이러한 저장성 완충액 혼합물중의 현탁액을 해동시켰을 때 세포가 파괴되었다. 동결건조/해동 주기를 반복하여 수행한 후에, 현탁액을 균질화시키고 원심분리하였다(25000×g, 15분, 4℃). Tris 완충액(75mM, pH 7.4, 25mM MgCl2, 250mM 수크로즈)중에서 현탁시킨 후에, 1㎖의 분취량(단백질 함량은 약 3.5mg/㎖이었다)을 -85℃에서 저장하였다.
결합성을 분석하기 위해, 동결건조된 막 제조물을 해동시키고, 20℃ 및 25000g에서 10분간 원심분리한 후에, 분석용 완충액(25mM의 MnCl2, 1mM의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.5%의 소 혈청 알부민을 포함하는 50mM Tris 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 70㎍의 단백질을 포함하는 상기 막 현탁액 100㎕를 분석용 완충액중의 125I-엔도텔린(비활성 2200Ci/mMol)(25000cpm, 최종 농도 20pM) 50㎕ 및 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하는 분석용 완충액 100㎕와 함께 항온처리하였다. 20℃에서 2시간 동안 또는 4℃에서 24시간 동안 항온처리하였다. 유리된 방사성표지된 리간드 및 막-결합된 방사성표지된 리간드를 유리 섬유 필터에 대해 여과시켜 분리하였다. 본 시험 절차에서 측정된 화학식 I의 화합물의 저해 활성은 IC50 값으로서, 즉 125I-엔도텔린의 특이적 결합을 50% 저해하는데 필요한 농도[nM]로서 하기 표 1에 나타내었다:
실시예 화합물 15 22 25 29 32 34 38 48 51 56
IC50[nM] ≤50 ≤50 ≤50 ≤50 ≤50 ≤50 ≤50 ≤50 ≤50 ≤50
II. CHO 세포에서 발현된 재조합 인간 ET A 수용체에 대한 엔도텔린 결합의 저해
세포 배양: 재조합 인간 ETA 수용체를 발현하는 CHO 세포를 0.1μM의 메토트렉세이트, 5% 투석된 송아지 태아 혈청, 100유닛(U)/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 보충된 미니멀 에센셜 알파 미디엄(Minimal Essential Alpha Medium; 스코틀랜드 파이슬레이 소재의 기브코 래보러토리즈(Gibco Laboratories))에서 성장시켰다.
부착된 전세포에 대하여 2mg/㎖의 소혈청 알부민 및 25mM의 헤페스(Hepes)를 포함하는 둘베코스 이글 미디엄(Dulbecco's Eagle medium, DMEM) 500㎕에서 결합성 분석 시험을 행하였다. 35pM의 [125I]ET-1 및 점차 농도를 증가시킨 여러 길항제들의 존재하에 항온처리(2시간, 22℃)한 후에, 세포들을 완전히 세척하고, 최종적으로 1%(중량/부피) 나트륨 도데실 설파이드(SDS), 0.5M NaOH 및 100mM EDTA중에 가용화시켰다. 각각의 분석은 삼중으로 3회 실시하였고, 비특이적 결합은 100nM의 비방사성표지된 ET-1의 존재하에 평가하였다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합의 차이로서 정의된다. IC50 값은 결합성 데이타를 로짓(logit)/로그(log) 변환시킨 후에 결정되었다.
실시예 화합물 1 2 7 19 21 23 29 30 36 55
IC50[nM] ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10
III. 단리된 래트(rat) 대동맥 환에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
5mm 길이의 대동맥 환을 다 자란 위스타-쿄토(Wistar-Kyoto) 래트의 흉곽 대동맥으로부터 잘라내었다. 내부 표면을 가볍게 문질러 내피를 벗겨내었다. 각 환을 단리된 욕에서 37℃에서 10㎖의 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액중에 함침시키면서 95%의 O2 및 5%의 CO2를 주입하였다. 이 환의 등축 신장을 측정하였다. 환을 3g의 예비인장력으로 신장시켰다. 시험 화합물 또는 부형제와 함께 10분간 항온처리한 후에 엔도텔린-1을 점차 누적되는 투여량들로 첨가하였다. 여러 농도의 길항제의 존재하에 엔도텔린-1의 투여량-활성 곡선에서 곡선이 오른쪽으로 이동되는지를 관찰함으로써 시험 화합물의 활성을 확인하였다. 이러한 오른쪽으로의 이동 정도(또는 "투여량 비", DR)는 길항제의 존재 및 부재하의 엔도텔린-1의 EC50 값으로부터 계산된 비에 상응하며, 이 경우 EC50 값은 최대 수축의 반을 수축시키는데 필요한 엔도텔린의 농도를 지칭한다.
시험 화합물의 활성을 나타내는 상응하는 pA2 값은 각각의 개별적인 투여량-활성 곡선에 대해서 수득된 "투여량 비(DR)"로부터 하기 수학식 1에 따라 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하였다:
시험 화합물이 없을 때의 엔도텔린의 EC50 값은 0.3nM이다.
화학식 I의 화합물에서 수득되는 pA2 값들을 하기 표 3에 나타내었다:
실시예 화합물 1 7 21 23 35 42 44 52 55 57
pA2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2 ≥8.2
IV. 엔도텔린 수용체 길항제의 약동학
새로 합성된 엔도텔린 수용체 길항제의 약동학을 위스타 래트에서 평가하였다. 시험 화합물을 5mg/㎖의 농도로 DMSO에 용해시키고, 체중 1kg당 시험 화합물 5mg에 상응하는 체중 1kg당 1㎖의 투여량을 포함하는 먹이를 주어 경구적으로 투여하였다. 각 시험 화합물당 2마리의 래트에 투여하였다. 2마리중 1마리의 래트에서는 투여한 지 1시간 및 5시간 후에 안와후동으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 다른 1마리의 래트에서는 투여한지 3시간 및 7시간 후에 채취하였다. 또한, 마지막으로 24시간 후에 혈액 샘플을 양 래트에서 심장 천자법으로 수거하였다. 혈액을 EDTA-NaF중으로 수거하였다. 혈장을 +4℃에서 2000g로 15분간 원심분리하여 수거하였다. 재조합 ETA 수용체에 대한 시험 화합물과 125I ET-1의 결합 경쟁에 기초하여, 생물학적 시험법으로 혈장 샘플에서 활성 약물 관련 물질에 대해 분석하였다. 혈장 샘플의 정량적 분석은 공지된 농도의 시험 화합물이 첨가된 대조군 래트 혈장으로부터 확립된 보정 곡선과 비교하여 수행하였다. 선택된 화합물에 대한 결과들을 하기 표 4에 요약하였다:
실시예의 시험 화합물 래트 혈장에서의 최고 농도(ng/㎖) 혈장 농도 대 시간 곡선하의 면적(ng×시간/㎖)
7 ≥1,500 ≥10,000
22 ≥1,500 ≥10,000
19 ≥1,500 ≥10,000
52 ≥1,500 ≥10,000
35 ≥1,500 ≥10,000
42 ≥1,500 ≥10,000
화학식 I의 화합물은 내인성 엔도텔린 결합을 저해하는 능력을 가지므로, 이상 혈관긴장도 및 내피 기능장애와 관련된 질환들을 치료하기 위한 약제로서 사용할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 적용 분야는 심부전(급성 및 만성), 전신성고혈압, 폐동맥고혈압, 급성 허혈성 관상 증후군, 협심증, 신장부전(급성 및 만성), 기관 이식(예를 들어, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관경축 질환(거미막하출혈 뿐만 아니라 출혈성 발작, 비출혈성 발작 및 레이노증후군(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐쇄 질환, 스텐트(stent) 또는 발룬(Balloon) 혈관성형술 후의 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크(shock) 또는 다발성 기관 기능부전, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 위장 및 십이지장 궤양, 간경변, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선선종, 편두통, 발기부전, 항암 치료법에서의 부수질환 뿐만 아니라 기타 엔도텔린 활성과 관련된 질환 분야일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 고혈압치료제, 부정맥치료제, 협심증치료제, 혈전치료제 및 지질강하제 뿐만 아니라 산화방지제와 배합되어 투여될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 다양한 작용기들에서 파생되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 전구체 유도체로 제조될 수 있음은 이해될 것이다. 이러한 전구체들의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사되기 쉬운 에스테르 유도체들, 예를 들어 아세톡시메틸 에스테르, 아세톡시에틸 에스테르, 저급 알킬카보닐옥시메틸 에스테르, 저급 알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 사이클로알킬옥시카보닐옥시메틸 에스테르, 사이클로알킬옥시카보닐옥시에틸 에스테르, 저급 알킬카보닐메틸 에스테르, 저급 알킬카보닐에틸 에스테르, 벤조일메틸 에스테르, 벤조일에틸 에스테르, 하이드록시-저급 알킬카보닐메틸 에스테르, 하이드록시-저급 알킬카보닐에틸 에스테르, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일에틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르 등을 들 수 있다. 바람직한 전구체 에스테르의 예로는 1-아세톡시-에틸 에스테르, 2,2-디메틸-프로피오닐옥시-메틸 에스테르, 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르, 1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시-에틸 에스테르, 2-옥소-프로필 에스테르, 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르, 2-옥소-2-페닐-에틸 에스테르, 4-메틸-2-옥소-펜틸 에스테르, 3-하이드록시-2-옥소-프로필 에스테르 및 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르를 들 수 있다. 예를 들어, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산의 바람직한 전구체는 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시-에틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2-옥소-프로필 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 4-메틸-2-옥소-펜틸 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 3-하이드록시-2-옥소-프로필 에스테르, 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 등이고, 가장 바람직한 전구체는 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(6-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르이다.
추가로, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사되기 쉬운 에스테르와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 모두 본 발명의 범주내에 존재한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라 하나 이상의 치료학적으로 유용한 물질을 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는, 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 좌제 형태로 직장내로 투여될 수 있으며, 예를 들어 연고, 크림, 겔(gel) 또는 용액 형태로 국소적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있고, 또한 예를 들어 주사액 형태로서 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로, 근육내로, 피하로, 경막내로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 또한, 설하로, 또는 안과학적 제조물로, 또는 에어로졸(aerosol)로, 예를 들어 스프레이의 형태로 투여될 수 있다.
정제, 피복 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하는 경우, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 부형제는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 또는 스테아르산 또는 그의 염을 포함한다.
연질 젤라틴 캡슐로 사용하기에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 포함하나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에 부형제가 전혀 필요하지 않는 경우도 있을 수 있다.
용액 및 시럽을 제조하는 경우, 사용할 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈를 포함한다.
주사액의 경우, 사용할 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유를 포함한다.
좌제 투여, 및 국소적 또는 경피적 투여의 경우, 사용할 수 있는 부형제는, 예를 들어 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 조성물은 또한 기타 치료학적으로 유용한 시약들도 포함할 수 있다.
상기 제조물의 제조시 사용되는 모든 보조제들은 비독성이어야 한다.
정맥내, 근육내 또는 경구 투여가 바람직한 투여 형태이다. 가장 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 화학식 I의 화합물이 유효량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령과 필수 자격들, 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일당 체중 1kg당 약 0.01 내지 10mg의 투여량이 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시하는 것이지 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니다. 하기 실시예에 사용된 약어들중에서, DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고, DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고, EtOAc는 에틸아세테이트를 나타내고, TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내며, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, ISP는 이온 스프레이 질량 분광학-양성 방식을 나타내며, ISN은 이온 스프레이 질량 분광학-음성 방식을 나타내고, EI는 전자 충격 질량 분광학을 나타내고, mp는 융점을 나타내고, M은 분자량을 나타내며, Ph는 페닐을 나타내고, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타낸다.
실시예 1
(a) 1.46g의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 서서히 가온시키면서 디옥산(25㎖)에 용해시키고, 에탄올(50㎖)을 첨가한 후, 사이클로헥사디엔(6g) 및 챠콜(charcoal)상 팔라듐(10%)(1.46g)을 첨가하였다. 이 용액을 20시간 동안 환류시키고, 촉매를 여과시켜 제거한 후, 용액을 회전식 증발기상에서 농축시켰다. 침전된 황색 결정질 고체를 수거하고, 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 회백색 결정으로서 원하는 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 495.2 (M+1, C24H22N4O6S1에 대한 계산치: 495). 융점 211 내지 216℃.
출발물질의 제조 방법:
(b) 아세톤(400㎖)중의 13.7g의 3-하이드록시벤즈아미드 및 25.6g의 벤질 브로마이드의 용액에 25.6g의 탄산칼륨을 실온에서 첨가하였다. 그다음 이 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, TLC로 분석한 결과 반응이 완료되었다(CH2Cl2/MeOH: 20/1). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물사이에 분배시킨 후, 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 수득된 결정질 잔류물을 n-헥산(200㎖)에 현탁시키고, 결정을 흡입하에 여거시키고, 진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체로서 융점 136 내지 140℃의 3-벤질옥시-벤즈아미드를 수득하였다.
(c) 아르곤 대기하에, 11.36g의 3-벤질옥시벤즈아미드를 CH2Cl2(200℃)중에 현탁시키고, CH2Cl2(100㎖)중의 9.5g의 트리에틸옥소늄 플루오로보레이트를 빙냉하에 적가하였다. 그다음 반응 혼합물을 TLC로 분석한 결과(CH2Cl2/MeOH: 15/1) 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 추가로 실온에서 20시간 동안 더 교반하였다. 형성된 고체를 여거시키고, 에테르로 세척하여 백색 결정으로서 융점 152 내지 154℃의 원하는 에틸 m-벤질옥시벤즈이미데이트 테트라플루오로보레이트를 수득한 후, 이를 더욱 정제하지 않고 이후의 단계에 사용하였다.
(d) 에탄올(120㎖)중의 8.57g의 에틸 m-벤질옥시벤즈이미데이트 테트라플루오로보레이트의 현탁액을 -70℃로 냉각시킨 후, 액체 암모니아(100㎖)로 처리하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(TLC 분석 결과) 69시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 융점 125 내지 127℃의 원하는 m-벤질옥시벤즈아미딘 테트라플루오로보레이트를 수득하였고, 이는 본질적으로 순수하였으며 더욱 정제하지 않고 이후의 단계에 사용하였다.
(e) 6.3g의 디메틸(2-메톡시페녹시)말로네이트를 아르곤 대기하에 메탄올(150㎖)중의 1.72g의 나트륨 용액에 5℃에서 5분 이내로 적가하였다. 30분간(5℃) 계속 교반한 후, 메탄올(50㎖)중의 7.85g의 m-벤질옥시-벤즈아미딘 테트라플루오로보레이트를 5℃에서 5분 이내로 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 추가로 20시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc(각각 50㎖)사이에 분배시켰다. 냉각된 수상을 진한 HCl을 적가하여 산성화시키고, 침전물을 흡입 여거시키고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켜, 회백색 고체로서 융점 192 내지 195℃의 원하는 2-(3-벤질옥시-페닐)-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4,6-디올을 수득하였다.
3N HCl로 EtOAc상을 세척하고, 이 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 진공하에 용매를 제거하여 추가의 생성물을 수득하였다.
(f) POCl3(18.2㎖)중의 4.16g의 2-(3-벤질옥시-페닐)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올의 현탁액에 실온에서 4.58g의 PCl5를 첨가한 후, 5.1㎖의 N-에틸디이소프로필아민 및 3.31g의 테트라에틸암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 그다음 이 혼합물을 30시간 동안 가열하여 환류시켰다. 암갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어넣은 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 챠콜로 처리한 후, Mg2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 용출액으로서 에테르를 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼(120g)에 적용하였다. 정제된 분획들을 수거하고 진공하에 농축시켜 밝은 갈색의 결정질 고체로서 융점 127 내지 132℃의 원하는 2-(3-벤질옥시-페닐)-4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘을 수득하였다.
(g) 4.53g의 2-(3-벤질옥시-페닐)-4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘 및 4.2g의 5-메틸피리딜-2-설폰아미드 칼륨염(유럽 특허 제 713 875 호 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 2223-2228, 1997]에 개시된 제조 방법에 따라 제조됨)을 DMSO(120㎖)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그다음 이를 EtOAc 및 HCl사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르로 바수고, 흡입 여거시켜 밝은 갈색 결정으로서 융점 176 내지 180℃의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다.
(h) MeOH(75㎖)중의 0.92g의 나트륨 용액에 실온에서 2.35g의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페녹시)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 첨가한 후, 이 혼합물을 반응이 완료될 때까지(TLC 분석 결과에 따라서) 20시간 동안 환류시켰다. 그다음 이 혼합물을 냉각된 1N HCl에 부어넣고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르로 바수고, 흡입 여거시켜 회백색 결정으로서 융점 180 내지 183℃의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다.
실시예 2
상기 실시예 1의 생성물인 0.41g의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 DMF(30㎖)에 용해시키고, NaH(오일중 65% NaH 현탁액 0.061g)로 빙냉하에 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 0.11g의 메틸 클로로아세테이트로 적가한 후, TLC 분석 결과(CH2Cl2/EtOAC: 4/1) 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 식염수 및 EtOAc사이에 분배시키고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/EtOAc: 7/1로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 밝은 황색의 결정질 고체로서 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 567.2(M+1, C27H26N4 O8S에 대한 계산치: 567).
실시예 3
상기 실시예 2에서와 유사하게, 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 및 에틸 클로로아세테이트로부터 백색 고체로서 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 581.1(M+1, C28H28N4O8S에 대한 계산치: 581).
실시예 4
상기 실시예 2에서와 유사하게, 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 및 2-클로로아세트아미드로부터 백색 고체로서 2-{3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 552.1(M+1, C26H25N5O7S에 대한 계산치: 552).
실시예 5
상기 실시예 2에서와 유사하게, 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드로부터 백색 고체로서 2-{3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-N,N-디메틸-아세트아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 580.1(M+1, C28H29N5O7S에 대한 계산치: 580).
실시예 6
MeOH(30㎖)에 용해된 상기 실시예 2의 생성물인, 85mg의 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 실온에서 1N NaOH(0.9㎖)로 처리하고, 이 용액을 TLC 분석 결과(CH2Cl2/EtOAc: 3/1) 변환 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 및 CH2Cl2사이에 분배시키고, 유기층을 Na2SO 4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에테르로 바수어 백색 고체로서 원하는 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미 노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 551(M-1, C26H24N4O8S에 대한 계산치: 551).
실시예 7
상기 실시예 2의 생성물인, 70mg의 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 EtOH/THF(각각 3㎖)의 혼합물에 서서히 가온시키면서 용해시키고, 이어서 실온에서 27.4mg의 CaCl2 및 18.7mg의 NaBH4로 처리하였다. 반응 혼합물을 TLC 분석 결과(CH2Cl2/EtOAc: 3/1) 출발물질이 모두 소모된 것으로 나타날 때까지 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10% 시트르산 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/EtOAC: 3/1)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고 진공하에 배출시켜 백색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 539.3(M+1, C26H26N4O7S에 대한 계산치: 539).
실시예 8
아세토니트릴(3㎖)에 용해된 상기 실시예 1의 생성물인, 49.5mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 실온에서 25.8mg의 n-에틸디이소프로필아민 및 53mg의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 순차적으로 처리하고, 0.5시간 후에 72mg의 아세트산으로 처리하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/EtOAc: 8/1)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고 진공하에 배출시켜 백색 고체로서 아세트산 3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페닐 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 537.2(M+1, C26H24N4O7S에 대한 계산치: 537).
실시예 9
(a) CH2Cl2(40㎖)에 용해된 0.35g의 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 용액을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2중의 TiCl4 1M 용액 4.8㎖로 적가하였다. 이 주황색 용액을 TLC 분석 결과(Me2Cl2/EtOAc: 4/1) 출발물질이 소모된 것으로 나타날 때까지 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 용액을 얼음에 부어넣고, 생성물을 Me2Cl2로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 세척하여 회백색 결정질 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 499.1(M-1, C22H20N4O6 S2에 대한 계산치: 499).
출발물질의 제조 방법:
(b) 2.23g의 5-메틸렌-티아졸리딘-2-티온(문헌[Liebigs Ann. Chem., 58-64, 1985]에 기술된 제조 방법에 따라 제조됨)을 36% 수성 HCl(150㎖)에 용해시키고, -20℃로 냉각시킨 후, 온도를 -20℃로 유지하면서 Cl2를 0.5시간 동안 상기 용액을 통해 폭기시켰다. 그다음 에테르(-15℃로 냉각된 400㎖)를 첨가하고, 5분간 교반한 후에 층들을 분리하였다. 유기층을 액체 NH3(200㎖)로 처리하고, 혼합물이 실온으로 천천히 가온되도록 놓아두었다. 용매를 진공하에 제거하여 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-3-설폰산 아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, me/e 178(M, C4H6N2O2S2에 대한 계산치: 178).
상응하는 칼륨염은 상기 설폰아미드를 MeOH중의 칼륨 t-부틸레이트로 처리하여 제조하였다.
(c) 상기 실시예 1(g)에서와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산 아미드 칼륨염 및 상기 실시예 1(f)의 생성물인 2-(3-벤질옥시-페닐)-4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 593(M-1, C28H23ClN4O5S2에 대한 계산치: 593).
(d) 상기 실시예 1(h)에서와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 MeOH중의 NaOCH3로 처리하여 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 591.1(M+1, C29H26N4O6S2에 대한 계산치: 591).
실시예 10
상기 실시예 2에서와 유사하게, 상기 실시예 9의 생성물인 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 메틸 클로로아세테이트로부터 백색 고체로서 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 571(M-1, C25H24N4O8 S2에 대한 계산치: 571).
실시예 11
상기 실시예 6에서와 유사하게, 상기 실시예 10의 생성물인 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 MeOH중의 1N 수성 NaOH로 비누화시켜 백색 고체로서 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 557(M-1, C24H22N4 O6S2에 대한 계산치: 557).
실시예 12
상기 실시예 7에서와 유사하게, 상기 실시예 10의 생성물인 {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시-아세트산 메틸 에스테르를 NaBH4/CaCl2로 환원시켜 백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 543.1(M-1, C24H22N4O 7S2에 대한 계산치: 543).
실시예 13
(a) 상기 실시예 1(a)에서와 유사하게, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수소 전달 조건하에서 사이클로헥사디엔 및 챠콜상 팔라듐으로 벤질 에테르 절단시켜 밝은 황색 고체로서 5-하이드록시메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 509.2(M-1, C24H22N4O7S에 대한 계산치: 509).
출발물질의 제조 방법:
(b) 물(100㎖)중의 5.1g의 5-메틸피리딘-2-설폰아미드를 60㎖의 1N NaOH 및 9.48g의 KMnO4로 처리하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 AcOEt로 세척하고, 수층의 pH를 KHSO4로 pH 1로 조정한 후, NaCl을 첨가하고, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 원하는 5-카복시피리딜-2-설폰아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 201.1(M-1, C6H6N2 O4S에 대한 계산치: 201).
(c) THF(100㎖)중의 2.02g의 5-카복시피리딜-2-설폰아미드 용액에 1.49g의 3-메틸-1-p-톨릴트리아젠을 첨가하고, 이 용액을 TLC 분석 결과(CH2Cl2/MeOH: 30/1) 출발물질이 소모된 것으로 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축시키고, 침전된 결정질 고체를 에테르로 바순 후, 흡입 여거시키고 진공하에 건조시켜 결정질 회백색 고체로서 5-메톡시카보카보닐피리딜-2-설폰아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 215.2(M-1, C7H8N2O4S에 대한 계산치: 215).
(d) THF(20㎖)중의 0.4g의 5-메톡시카보카보닐피리딜-2-설폰아미드를 THF/에테르(각각 10㎖) 혼합물중의 LiAlH4 슬러리에 -10℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, -5℃로 냉각시켰다. 그다음 EtOAc(5㎖)를 첨가한 후, 10% 수성 시트르산(20㎖)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성물을 무수 에테르로 추출하고, 용매를 증발시켜 5-하이드록시메틸-피리딜-2-설폰아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 187.1(M-1, C6H8N2O3S에 대한 계산치: 218). 이를 더욱 정제하지 않고 이후의 반응에 사용하였다.
(e) 상기 실시예 1(g)에서와 유사하게, 5-하이드록시메틸-피리딜-2-설폰아미드 및 상기 실시예 1(f)의 생성물인 2-(3-벤질옥시-페닐)-4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 회백색 비결정질 고체로서 5-하이드록시메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 603(M-1, C30H25ClN4O6 S2에 대한 계산치: 603).
(f) 상기 실시예 1(h)에서와 유사하게, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 MeOH중 NaOCH3로 처리하여 회백색 고체로서 5-하이드록시메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 599(M-1, C31H28N4O7S에 대한 계산치: 599).
실시예 14
(a) 상기 실시예 1(a)에서와 유사하게, 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수소 전달 조건하에서 사이클로헥사디엔 및 챠콜상 팔라듐으로 벤질 에테르 절단시켜 백색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 539.3(M+1, C26H26N4O7S에 대한 계산치: 539).
출발물질의 제조 방법:
(b) 물(10㎖)중의 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드 칼륨염(유럽 특허 제 0 799 209 호에 개시된 합성 방법에 따라 제조됨)의 용액에 1.2g의 KMnO4를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키 고, 묽은 HCl로 산성화시킨 후, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 (5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-피리딘-2-설폰산 아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 216(M, C8H12N2O3S에 대한 계산치: 216).
상기 물질을 더욱 정제하지 않고 사용하였다. 상응하는 칼륨염은 상기 설폰아미드를 MeOH중에서 칼륨 t-부틸레이트로 처리함으로써 제조하였다.
(c) 상기 실시예 1(g)에서와 유사하게, 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 아미드 칼륨염 및 상기 실시예 1(f)의 생성물인 2-(3-벤질옥시-페닐)-4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 회백색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 633.1(M+1, C32H29ClN4O6S에 대한 계산치: 633).
(d) 상기 실시예 1(h)에서와 유사하게, 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 MeOH중 NaOCH3로 처리하여 회백색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 629.1(M+1, C33H32N4O7S에 대한 계산치: 629).
실시예 15
(a) 상기 실시예 9(a)에서와 유사하게, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 CH2Cl2중의 TiCl4로 벤질 에테르 절단시켜 백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 519.1(M+1, C26H24N4O6S에 대한 계산치: 519).
출발물질의 제조 방법:
(b) CF3CO2H(2㎖)중의 상기 실시예 14(b)의 생성물인 0.1g의 (5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-피리딘-2-설폰산 아미드의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 그다음 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 아미드를 수득하였고, 이는 본질적으로 순수하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 198(M, C8H10N2O2S에 대한 계산치: 198).
상응하는 칼륨염은 설폰아미드를 MeOH중에서 칼륨 t-부틸레이트로 처리함으로써 제조하였다.
(c) 상기 실시예 1(g)에서와 유사하게, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 아미드 칼륨염 및 상기 실시예 1(f)의 생성물인 2-(3-벤질옥시-페닐)-4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 회백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 613.1(M-1, C32H27ClN4O5 S에 대한 계산치: 613+).
(d) 상기 실시예 1(h)에서와 유사하게, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 MeOH중 NaOCH3로 처리하여 백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 609.1(M-1, C33H30N4O6S에 대한 계산치: 609).
실시예 16
상기 실시예 2에서와 유사하게, 상기 실시예 15의 생성물인 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 에틸 클로로아세테이트로부터 회백색 고체로서 {3-[4-(5-이소프로페닐-피리미딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 604.9(M-1, C30H30N4O8S에 대한 계산치: 605).
실시예 17
상기 실시예 6에서와 유사하게, 상기 실시예 16의 생성물인 {3-[4-(5-이소프로페닐-피리미딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 MeOH중의 1N 수성 NaOH로 비누화시켜 회백색 고체로서 {3-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 576.9(M-1, C28H26N4O8S에 대한 계산치: 577).
실시예 18
상기 실시예 7에서와 유사하게, 상기 실시예 16의 생성물인 {3-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 NaBH4/CaCl2로 환원시켜 백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 563.2(M-1, C28H28N4O7S에 대한 계산치: 563).
실시예 19
(a) CH3CN(20㎖)중의 0.5g의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드의 현탁액에 실온에서 1.26㎖의 트리에틸아민을 첨가한 후, 0.9㎖의 트리메틸실릴 시아나이드를 첨가하였다. 그다음 이 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물, 산 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, NaSO4상에서 건조시킨 후, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/MeOH: 95/5로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고 진공하에 배출시켜 회백색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 505.2(M+1, C24H20N5O6S에 대한 계산치: 505).
출발물질의 제조 방법:
(b) DMSO(100㎖)중의 30g의 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드 및 31.1g의 5-메틸-피리딘-2-설폰아미드 칼륨염(유럽 특허 제 0 799 209 호에 기술된 제조 방법에 따라 제조됨)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 물/Et2O(각각 100㎖)의 혼합물에 천천히 부어넣고, 침전물을 여거시킨 후, EtOAc(1ℓ)에 현탁시키고, 2N 수성 HCl(37.5㎖)로 격렬히 교반하면서 15분간 처리하였다. 결정질 고체를 흡입 여거시키고, 고진공하에 12시간 동안 건조시켜 회백색 결정으로서 융점 239 내지 240℃의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미드를 수득하였고, 이를 AcOEt로부터 결정화시켰다.
(c) MeOH(50㎖)중의 1.83g의 나트륨 용액에 4g의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미드를 실온에서 첨가한 후, 이 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20시간 동안 환류시켰다. 그다음 반응물을 냉각된 1N 수성 HCl에 부어넣고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 Et2O/AcOEt(1:1)로부터 결정화시켜 회백색 결정으로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 496.1(M+1, C23H21N5O6S에 대한 계산치: 496).
실시예 20
EtOH(5㎖)에 용해된 상기 실시예 19의 생성물인 0.356g의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 실온에서 2N NaOH(0.7㎖)로 처리하고, 이 용액을 TLC 분석 결과 변환 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH를 pH 1로 조정하였다. 결정질 고체를 여거시키고, 물로 세척한 후, 고진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 원하는 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 521.1(M-1, C24H22N6O6S에 대한 계산치: 521).
실시예 21
THF/디옥산(40㎖/30㎖)의 혼합물에 용해된 상기 실시예 20의 생성물인 1g의 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드를 실온에서 3N HCl(40㎖)로 처리하고, 이 용액을 24시간 동안 환류시킨 후, 추가로 THF(12㎖) 및 3M HCl(12㎖)을 첨가하고, 이 용액을 TLC 분석 결과 변환 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 24시간 동안 더 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔존하는 결정질 고체를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 522(M-1, C24H21N5O7 S에 대한 계산치: 522).
실시예 22
아세토니트릴(10㎖)에 현탁된 상기 실시예 21의 생성물인 220mg의 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 실온에서 27mg의 메탄올, 100mg의 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) 및 186mg의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)로 순차적으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 냉각된 묽은 HCl 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/MeOH: 95/5)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고 진공하에 배출시켜 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 536.2(M-1, C25H23N5O7S에 대한 계산치: 536).
실시예 23
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 에탄올로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 550.1(M-1, C26H25N5O7S에 대한 계산치: 550).
실시예 24
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 이소프로판올로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 564.2(M-1, C27H27N5O 7S에 대한 계산치: 564).
실시예 25
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 에틸렌글리콜로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2-하이드록시-에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 566.1(M-1, C26H25N5 O8S에 대한 계산치: 566).
실시예 26
DMF(5㎖)에 용해된 상기 실시예 21의 생성물인 70mg의 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 실온에서 30mg의 4-메틸모르폴린으로 처리한 후, 0℃로 냉각시키고, 추가로 26mg의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진으로 처리하였다. 이 용액을 90분간 실온에서 교반한 후, 10mg의 메틸아민 하이드로클로라이드로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각된 묽은 HCl 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르로 부수고, 여거시킨 후, 고진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 535.2(M-1, C25H24N6O6S에 대한 계산치: 535).
실시예 27
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 에탄올아민을 사용하고, 조질 생성물을 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH(95/5)로 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 566.1(M-1, C26H26N6O7S에 대한 계산치: 566).
실시예 28
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 이소프로필아민을 사용하고, 조질 생성물을 용출액으로서 AcOEt로 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 이소프로필아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 563.2(M-1, C27H28N6O 6S에 대한 계산치: 563).
실시예 29
상기 실시예 22의 생성물인, 100mg의 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 서서히 가온시키면서 EtOH/THF(각각 15㎖)의 혼합물에 용해시키고, 이어서 실온에서 42mg의 CaCl2 및 28mg의 NaBH4로 처리하였다. 반응 혼합물을 TLC 분석 결과 출발물질이 모두 소모된 것으로 나타날 때까지 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 묽은 HCl 및 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 508.3(M-1, C24H23N5O6S에 대한 계산치: 508).
실시예 30
(a) DMF(5㎖)중의 6.6mg의 아세트산 및 22.3mg의 4-메틸모르폴린의 용액에 빙냉하에 22.3g의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 90분간 교반하였다. 이어서 60mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 냉각된 묽은 HCl 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 밝은 황색의 결정질 고체로서 N-{4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아세트아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 549.1(M-1, C26H26N6O6S에 대한 계산치: 549).
출발물질의 제조 방법:
(b) MeOH(5㎖)에 용해된 상기 실시예 19의 생성물인 100mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드의 용액을 47.5mg의 벤질 클로라이드 및 10mg의 챠콜상 팔라듐(10%)으로 처리한 후, TLC 분석 결과 변환 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 수시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여거시키고, 용액을 진공하에 농축시켰다. 침전된 결정질 고체를 여과시켜 수거하고, 에테르로 세척한 후, 고진공하에 건조시켜 밝은 황색 결정으로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 509.3(M+1, C24H24N6O5S에 대한 계산치: 509).
실시예 31
CH2Cl2(5㎖)중의 상기 실시예 30(b)의 생성물인 70mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드의 용액을 실온에서 50mg의 N-에틸디이소프로필아민 및 15mg의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후, TLC 분석 결과(CH2Cl2/MeOH: 95/5) 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각된 묽은 HCl에 부어넣고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/MeOH: 95/5로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 밝은 황색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(메탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 585(M-1, C25H26N6O7S 2에 대한 계산치: 585).
실시예 32
상기 실시예 31에서와 유사하게, 상기 실시예 30(b)의 생성물인 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드, 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 밝은 갈색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(에탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 599(M-1, C26H28N6O7S2에 대한 계산치: 599).
실시예 33
톨루엔(5㎖)중의 상기 실시예 30(b)의 생성물인 70mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드의 용액을 실온에서 26mg의 트리에틸아민 및 10mg의 에틸이소시아네이트로 처리한 후, TLC 분석 결과(CH2Cl2/MeOH: 95/5) 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각된 묽은 HCl에 부어넣고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 CH2Cl2/Et2O로부터 결정화시켜 회백색 결정으로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-{2-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-피리딘-4-일}-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시}-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 580.1(M+1, C27H29N7O6S에 대한 계산치: 580).
실시예 34
디옥산(10㎖)중의 상기 실시예 19의 생성물인 100mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드의 현탁액을 실온에서 0.17㎖의 N-에틸디이소프로필아민 및 이어서 69mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하고, TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 12시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각된 묽은 HCl에 부어넣고, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 CH2Cl2/Et2O로부터 결정화시켜 회백색 결정으로서 N-하이드록시-4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 536.2(M-1, C24H23N7O6S에 대한 계산치: 536).
실시예 35
아세트산(3㎖)중의 상기 실시예 34의 생성물인 108mg의 N-하이드록시-4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘의 용액을 실온에서 0.057㎖의 아세트산 무수물로 처리한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 묽은 수성 KHCO3에 분배시키고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(AcOEt로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 밝은 황색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 560.1(M-1, C26H23N7O6S에 대한 계산치: 560).
실시예 36
에틸렌글리콜(10㎖)중의 상기 실시예 19(c)의 생성물인 170mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 빙냉하에 0.14㎖의 트리에틸아민 및 85mg의 토실 클로라이드로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10% NH4Cl 및 EtOAc사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(EtOAc로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 백색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 540.3(M+1, C25H25N5O7S에 대한 계산치: 540).
실시예 37
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 19(c)의 생성물인 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 메탄올로부터 밝은 황색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 510.3(M+1, C24H23N5O6S에 대한 계산치: 510).
실시예 38
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 19(c)의 생성물인 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 에탄올로부터 회백색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-에톡시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 524.2(M+1, C25H25N5O6S에 대한 계산치: 524).
실시예 39
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 19(c)의 생성물인 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 알릴알콜로부터 밝은 황색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-알릴옥시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 534.2(M-1, C26H25N5O6S에 대한 계산치: 534).
실시예 40
상기 실시예 39의 생성물인 60mg의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-알릴옥시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 THF(5㎖)에 현탁시키고, 실온에서 2.2mg의 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐으로 처리하고, 5분간 교반한 후, 6.4mg의 NaBH4를 첨가하였다. 이 혼합물을 TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 묽은 HCl에 부어넣고, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 밝은 황색 고체로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 494.1(M-1, C23H21N5O6S에 대한 계산치: 494).
실시예 41
(a) DMF(60㎖)중의 2.93g의 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염의 용액에 빙냉하에 NaH(오일중 60% NaH 현탁액 0.8g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 부어넣고, pH를 pH 6으로 조정한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/EtOAc: 5/1)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 밝은 황색의 결정질 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 531.1(M-1, C26H24N6O5S에 대한 계산치: 531).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 1(g)에서와 유사하게, 5-이소프로필메틸피리딜-2-설폰아미드 칼륨염(유럽 특허 제 713 875 호 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 2223-2228, 1997]에 개시된 제조 방법에 따라 제조됨) 및 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴로부터 밝은 갈색 고체로서 융점 255 내지 259℃의 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-2-(2-시아노-피리딘-4-일)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다.
출발물질인 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴은, 5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘-4,6-디올(유럽 특허 제 0 799 209 호)로부터 시약으로서 물중의 포름아미드 및 H2O2/FeSO4를 사용하여 미니시(Minisci)형 라디칼 반응(미니시 등의 문헌[Tetrahedron, 41, 4157, 1985])으로 카바모일 기를 도입시킴으로써 베이지색 결정질 고체로서 4-[4,6-디하이드록시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드를 제조한 후, 이를 DMF/H2O로부터 결정화시켜 제조하였다. 상기 실시예 1(f)에서와 유사하게 POCl3로 처리하여 베이지색 고체로서 융점 211 내지 212℃의 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴을 수득한 후, 이를 AcOEt/CH2Cl2로부터 결정화시켰다.
(c) MeOH(250㎖)중의 2.29g의 나트륨의 용액에 실온에서 5.37g의 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-2-(2-시아노-피리딘-4-일)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 첨가한 후, 이 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20시간 동안 환류시켰다. 그다음 이 혼합물을 물에 부어넣고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르로 부수고, 흡입 여거시키고, 고진공하에 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 563.2(M-1, 유리 설폰아미드로서 C27H27N6O6S에 대한 계산치: 563).
실시예 42
상기 실시예 20에서와 유사하게, 상기 실시예 41의 생성물인 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 2N NaOH로 처리하여 회백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 549.1(M-1, C26H26N6O 6S에 대한 계산치: 549).
실시예 43
메탄올(10㎖)중의 상기 실시예 41(c)의 생성물인 0.586g의 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염에 6N HCl(3㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 TLC 분석 결과(용출액: CH2Cl2/EtOAc: 4/1) 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물에 부어넣고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(Me2Cl2/EtOAc: 4/1로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 회백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 564.2(M-1, C27H27N5O7S에 대한 계산치: 564).
실시예 44
상기 실시예 29에서와 유사하게, 상기 실시예 43의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 CaCl2의 존재하에 NaBH4로 환원시켜 백색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 536.2(M-1, C26H27N5O6S에 대한 계산치: 536).
실시예 45
상기 실시예 43의 생성물인 56.6mg의 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 용액에 실온에서 0.5㎖의 1N NaOH를 첨가하고, 용액을 TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 1시간 동안 교반하였다. 그다음 이 용액을 냉각된 묽은 HCl에 부어넣고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르로 세척한 후, 고진공하여 건조시켜 밝은 황색의 결정질 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 550.1(M-1, C26H25N5O7S에 대한 계산치: 550).
실시예 46
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 45의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복실산, 및 에탄올로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 578(M-1, C28H29N5O7 S에 대한 계산치: 578).
실시예 47
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 45의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복실산, 및 이소프로판올로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 592.1(M-1, C29H31N5 O7S에 대한 계산치: 592).
실시예 48
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 45의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복실산, 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 563.2(M-1, C27H28N6O6S에 대한 계산치: 563).
실시예 49
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 45의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복실산, 및 에탄올아민으로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 593.1(M-1, C28H30N6O6S에 대한 계산치: 593).
실시예 50
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 45의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복실산, 및 이소프로필아민으로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 이소프로필아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 593.2(M+1, C29H32N6O6S에 대한 계산치: 593).
실시예 51
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 45의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 디메틸아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 579.1(M+1, C28H30N6O6S에 대한 계산치: 579).
실시예 52
(a) 상기 실시예 30(a)에서와 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드, 및 아세트산으로부터 회백색 결정질 고체로서 N-{4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아세트아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 579.1(M+1, C28H30N6O6S에 대한 계산치: 579).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 30(b)에서와 유사하게, 상기 실시예 41의 생성물인 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수소화시켜 밝은 황색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 535.2(M-1, C26H28N6O5S에 대한 계산치: 535, 유리 아민).
실시예 53
상기 실시예 31에서와 유사하게, 상기 실시예 52(b)의 생성물인 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드, 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 회백색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(메탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 613.1(M-1, C27H30N6O7S2에 대한 계산치: 613).
실시예 54
상기 실시예 33에서와 유사하게, 상기 실시예 52(b)의 생성물인 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-아미노메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드 하이드로클로라이드, 및 에틸이소시아네이트로부터 황색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-{2-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-피리딘-4-일}-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 606(M-1, C29H33N7O6S에 대한 계산치: 606).
실시예 55
상기 실시예 34에서와 유사하게, 상기 실시예 41(c)의 생성물인 4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염, 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 밝은 황색의 결정질 염으로서 N-하이드록시-4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 564.2(M-1, C26H27N7O 6S에 대한 계산치: 564).
실시예 56
상기 실시예 35에서와 유사하게, 상기 실시예 55의 생성물인 N-하이드록시-4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘, 및 아세트산중의 아세트산 무수물로부터 밝은 황색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 588.2(M-1, C28H27N7O6S에 대한 계산치: 588).
실시예 57
(a) 상기 실시예 36에서와 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 및 에틸렌글리콜로부터 백색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 566.2(M-1, C27H29N5O7S에 대한 계산치: 566).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 19(b)에서와 유사하게, 5-이소프로필-피리딜설폰아미드 칼륨염(유럽 특허 제 0 799 209 호에 개시된 제조 방법에 따라 제조됨) 및 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드로부터 백색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리 딘-4-일)-피리미딘-4-일아미드를 수득하였고, 이를 AcOEt로부터 결정화시켰다. 융점: 233 내지 235℃.
(c) 상기 실시예 19(c)에서와 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미드 및 나트륨 메톡사이드로부터 회백색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 524.1(M+1, C25H25N5O6S에 대한 계산치: 524).
실시예 58
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 57(c)의 생성물인 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 메탄올로부터 밝은 황색 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 536.2(M-1, C26H27N5O6 S에 대한 계산치: 536).
실시예 59
(a) 상기 실시예 19에서와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 및 트리메틸실릴 시아나이드로부터 밝은 주황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 509.2(M-1, C22H18N6O5S2에 대한 계산치: 509).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 19(b)에서와 유사하게, 상기 실시예 9(b)의 생성물인 5-메틸-티아졸-2-설폰산 아미드 칼륨염, 및 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드로부터 밝은 황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 504(M-1, C20H16ClN5O5S 2에 대한 계산치: 504).
(c) 상기 실시예 19(c)에서와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]아미드 및 나트륨 메톡사이드로부터 밝은 황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 500.1(M-1, C21H19ClN5O6S2에 대한 계산치: 500).
실시예 60
상기 실시예 20에서와 유사하게, 상기 실시예 59의 생성물인 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 2N NaOH로 처리하여 밝은 황색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 527(M+1, C22H20N6O6S 2에 대한 계산치: 527).
실시예 61
상기 실시예 21에서와 유사하게, 상기 실시예 60의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드를 THF중의 3N HCl로 처리하여 밝은 황색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 528.2(M-1, C22H19N5O7 S2에 대한 계산치: 528).
실시예 62
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 61의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 시약으로서 MeOH 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)로 커플링시켜 회백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-티아졸-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 544.2(M+1, C23H21N5 O7S2에 대한 계산치: 544).
실시예 63
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 59(c)의 생성물인 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 에틸렌글리콜로부터 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 544.1(M-1, C23H23N5O 7S2에 대한 계산치: 544).
실시예 64
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 59(c)의 생성물인 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 MeOH로부터 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 514.1(M-1, C22H21N5O6S2 에 대한 계산치: 514).
실시예 65
(a) 상기 실시예 19(a)에서와 유사하게, 에탄, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 및 트리메틸실릴 시아나이드로부터 밝은 갈색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 529.2(M-1, C26H22N6O 5S에 대한 계산치: 529).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 19(b)에서와 유사하게, 상기 실시예 15(b)의 생성물인 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 아미드 칼륨염, 및 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드로부터 밝은 황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미 딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 524.3(M-1, C24H20ClN5 O5S에 대한 계산치: 524).
(c) 상기 실시예 19(c)에서와 유사하게, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 및 나트륨 메톡사이드로부터 밝은 황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 520.2(M-1, C25H23N5O6S에 대한 계산치: 520).
실시예 66
(a) 상기 실시예 43에서와 유사하게, 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염을 MeOH중의 2N HCl로 처리하여 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 562.2(M-1, C27H25N5O7S에 대한 계산치: 562).
출발물질의 제조 방법:
(b) 무수 MeOH(20㎖)중의 상기 실시예 65의 생성물인 0.72g의 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드에 실온에서 무수 MeOH중의 1M NaOMe 3.4㎖를 첨가하고, 이 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가로 상기 NaOMe 용액 1.7㎖를 첨가하고, HPLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 2시간 동안 계속 가열(50℃)하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 침전된 결정질 고체를 흡입 여거시키고, 에테르로 세척하여 백색 결정으로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염을 제조하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 561.3(M-1, C27H26N6O7S에 대한 계산치: 561-유리 설폰아미드로서).
실시예 67
MeOH(10㎖)중의 상기 실시예 66(b)의 생성물인 0.1g의 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 메틸 에스테르 나트륨염을 실온에서 1.8㎖의 1N NaOH로 처리하고, 이 용액을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 그다음 1.8㎖의 1N NaOH를 더 첨가하고, HPLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 추가로 20시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 농축시킨 후, 묽은 수성 HCl에 부어넣고, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 결정질 침전물을 흡입시켜 수거하고, 에테르로 세척하여 밝은 황색 결정으로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 548(M-1, C26H23N5O7S에 대한 계산치: 548).
실시예 68
상기 실시예 29에서와 유사하게, 상기 실시예 66의 생성물인 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 CaCl2의 존재하에 NaBH4로 환원시켜 밝은 황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 534.2(M-1, C26H25N5O6S에 대한 계산치: 534).
실시예 69
상기 실시예 34에서와 유사하게, 상기 실시예 65의 생성물인 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 밝은 황색 고체로서 N-하이드록시-4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 566.2(M-1, C26H25N7O6S에 대한 계산치: 562).
실시예 70
상기 실시예 35에서와 유사하게, 상기 실시예 69의 생성물인 N-하이드록시-4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘을 아세트산중의 아세트산 무수물로 처리하여 밝은 갈색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 586.1(M-1, C28H25N7O6S에 대한 계산치: 586).
실시예 71
상기 실시예 20에서와 유사하게, 상기 실시예 65의 생성물인 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 NaOH로 처리하여 밝은 갈색 고체로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 547.1(M-1, C26H24N6O6S에 대한 계산치: 547).
실시예 72
상기 실시예 26에서와 유사하게, 상기 실시예 67의 생성물인 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 561.2(M-1, C27H26N6O6S에 대한 계산치: 561).
실시예 73
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 65(c)의 생성물인 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 에틸렌글리콜로부터 밝은 황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 564.2(M-1, C27H27N5O7S에 대한 계산치: 564).
실시예 74
(a) 상기 실시예 66(a)에서와 유사하게, 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 에틸 에스테르 나트륨염을 에탄올중의 2N HCl로 처리하여 백색 고체로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 575.9(M-1, C28H27N5O7S에 대한 계산치: 576).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 66(b)에서와 유사하게, 상기 실시예 65의 생성물인 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 무수 에탄올중의 NaOEt로 처리하여 밝은 갈색 고체로서 4-[4-(5-이소프로페닐-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스이미드산 에틸 에스테르 나트륨염을 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 575.1(M-1, C28H28N6O6S에 대한 계산치: 575-유리 설폰아미드).
실시예 75
(a) 상기 실시예 19에서와 유사하게, 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 및 트리메틸실릴 시아나이드로부터 밝은 갈색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 547.1(M-1, C26H24N6O5S에 대한 계산치: 547).
출발물질의 제조 방법:
(b) 상기 실시예 19(b)에서와 유사하게, 상기 실시예 14(b)의 생성물인 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 아미드 칼륨염, 및 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드로부터 백색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 544.1(M+1, C24H22ClN5O5S에 대한 계산치: 544).
(c) 상기 실시예 19(c)에서와 유사하게, 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 및 나트륨 메톡사이드로부터 백색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 538.2(M-1, C25H25N5 O7S에 대한 계산치: 538).
실시예 76
상기 실시예 36에서와 유사하게, 상기 실시예 75(c)의 생성물인 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드, 및 에틸렌글리콜로부터 밝은 황색 고체로서 5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-설폰산 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 582.4(M-1, C27H29N5O8S에 대한 계산치: 582).
실시예 77
DMF(10㎖)중의 상기 실시예 21의 생성물인 0.52g의 4-[4-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산의 용액에 실온에서 0.23g의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 및 이어서 0.245g의 아세트산 1-클로로에틸 에스테르(에르탄(M. Ertan) 등의 문헌[Arzneim. Forsch., vol. 42, 70, 1992]에 개시된 제조 방법에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 그다음 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 유기층을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(3급-부틸 메틸 에테르로 용출함)상에서 정제하였다. 정제된 분획들을 수거하고, 진공하에 배출시켜 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 608(M-1, C28H27N5O9S에 대한 계산치: 608).
실시예 78
상기 실시예 77에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 클로로메틸 피발레이트로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 636(M-1, C30H31N5O9S에 대한 계산치: 636).
실시예 79
상기 실시예 77에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 1-클로로에틸 에틸 카보네이트로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 638.1(M-1, C29H29N5O10S에 대한 계산치: 638).
실시예 80
상기 실시예 77에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 사이클로헥실 1-클로로에틸 카보네이트(리온델(A. Riondel) 등의 문헌[Tetrahedron, vol. 44, 1619, 1988]에 개시된 합성 방법에 따라 제조됨)로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시-에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 692.1(M-1, C33H35N5O10 S에 대한 계산치: 692).
실시예 81
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 하이드록시아세톤으로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2-옥소-프로필 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 580.1(M+1, C27H25N5 O8S에 대한 계산치: 580).
실시예 82
상기 실시예 77에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 1-클로로피나콜론으로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 620.1(M-1, C30H31N5O8S에 대한 계산치: 620).
실시예 83
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 2-하이드록시아세토페논으로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 640(M-1, C32H27N5O8S에 대한 계산치: 640).
실시예 84
상기 실시예 77에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 1-브로모-4-메틸-펜탄-2-온(캐치(Catch) 등의 문헌[J. Chem. Soc., 278, 1948]에 개시된 합성 방법에 따라 제조됨)으로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 4-메틸-2-옥소-펜틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 620.1(M-1, C30H31N5O8S에 대한 계산치: 620).
실시예 85
상기 실시예 22에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 디하이드록시아세톤으로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 3-하이드록시-2-옥소-프로필 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 596.1(M+1, C27H25N5O9S에 대한 계산치: 596).
실시예 86
상기 실시예 77에서와 유사하게, 상기 실시예 21의 생성물인 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산, 및 4-브로모-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온(알페기아니(M. Alpegiani) 등의 문헌[Synth. Commun., vol. 22, 1277, 1992]에 개시된 합성 방법에 따라 제조됨)으로부터 백색 고체로서 4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 634.3(M-1, C29H25N5O 10S에 대한 계산치: 634).
실시예 A
하기 성분들을 포함하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제당 mg
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토즈 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
스테아르산마그네슘 1.0
실시예 B
하기 성분들을 포함하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐당 mg
화학식 I의 화합물 25.0
락토즈 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0
실시예 C
주사액은 하기 성분을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
주사액용 물 1.0㎖가 되도록 첨가함
실시예 D
화학식 I의 화합물 500mg을 3.5㎖의 미글리올(Myglyol) 812 및 0.08g의 벤질 알콜에 현탁시켰다. 이 현탁액을 투여 밸브가 장착된 용기에 충진시켰다. 5.0g의 프레온(Freon) 12를 투여 밸브를 통해 가압하에 용기로 충진시켰다. 교반하에 프레온을 미글리올-벤질 알콜 혼합물에 용해시켰다. 이러한 분무 용기는 개별적으로 도포될 수 있는 약 100회의 단일 투여량을 포함한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 각각 할로겐, C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐 또는 옥사졸릴이고;
    R2는 R21, -Y-R22 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 황 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 불포화 또는 방향족 일가 5원 또는 6원 탄소 환상 라디칼이고, 독립적으로 하이드록시, C2-C7 알케닐, 아미노, C1-C7 알카노일아미노, C1-C7 알콕시카보닐아미노, C1-C7 알킬 또는 하이드록시-C1-C7 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R21은 시아노, 하이드록시-C1-C7 알킬, 카복시, -C(O)NRaRb, -(CH2)1-4NHRc, -(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3, 아미디노, 하이드록시아미디노, C1-C7 알콕시카보닐 또는 하이드록시-C1-C7 알콕시카보닐이고;
    R22는 수소, C1-C7 알카노일, 카복시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시카보닐, C1-C7 알콕시카보닐-C1-C7 알킬, 카바모일-C1-C7 알킬, 디-C1-C7 알킬카바모일-C1-C7 알킬, 알릴, C1-C7 알킬 또는 하이드록시-C1-C7 알킬이고;
    Ra는 수소이거나, 또는 하이드록시 또는 C1-C7 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    Rc는 수소, 아세틸 또는 C1-C7 알킬설포닐이고;
    X는 -CH- 또는 -N-이고;
    Y는 -O- 또는 -NH-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 R1이 각각 할로겐, C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    식중 R1이 각각 C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R21이 시아노, 하이드록시-C1-C7 알킬, 카복시, C1-C7 알콕시카보닐, -C(O)NRaRb, -CH2NHRc, 아미디노, 하이드록시아미디노 또는 -CH2NHC(O)NHCH2CH3이고, 이때 Ra, Rb 및 Rc가 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R21이 시아노, 카복시, 카바모일, C1-C7 알콕시카보닐, 하이드록시-C1-C7 알킬, 아세틸아미노메틸 또는 메틸설포닐아미노메틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R2가 R21 또는 -Y-R22이거나, 또는 독립적으로 C1-C7 알킬, 하이드록시-C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C1-C7 알콕시카보닐아미노, C1-C7 알카노일아미노, 하이드록시 또는 아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은, 2-피리미디닐, 2-이미다졸릴, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 2-옥사졸릴 및 2-티아졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R2가 R21 또는 -Y-R22이거나, 또는 각각 C1-C7 알킬, 이소프로페닐, t-부톡시카보닐아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 아미노 또는 하이드록시메틸로 치환되거나 치환되지 않은, 2-피리미디닐, 2-이미다졸릴 및 [1,2,4]옥사디아졸-3-일로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R22가 수소, C1-C7 알킬, 카복시메틸, C1-C7 알콕시카보닐-C1-C7 알킬, 카바모일메틸, 디메틸카바모일메틸, 하이드록시-C1-C7 알킬 또는 아세틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R22가 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시카보닐-C1-C7 알킬 또는 하이드록시-C1-C7 알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
    N-하이드록시-4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메톡시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(메탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(메탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    {3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    N-{4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아세트아미드;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
    5-메틸-티아졸-2-설폰산 [2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드;
    N-하이드록시-4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복스아미딘;
    아세트산 3-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-페닐 에스테르;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르; 및
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹 시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드;
    4-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드; 및
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(3-하이드록시-페닐)-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-6-메톡시-5-(2-메톡 시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드; 및
    4-[4-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-설포닐아미노)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 1-아세톡시-에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 급성 및 만성 심부전, 전신성고혈압, 폐동맥고혈압, 급성 허혈성 관상 증후군, 협심증, 급성 및 만성 신장부전, 기관 이식, 사이클로스포린 신독성, 혈관경축 질환, 말초동맥 폐쇄 질환, 스텐트(stent) 또는 발룬(Balloon) 혈관성형술 후의 재발협착증의 예방, 패혈성 쇼크(shock) 또는 다발성 기관 기능부전, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 위장 및 십이지장 궤양, 간경변, 급성 및 만성 췌장염, 염증성 장 질환, 섬유증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선선종, 편두통, 발기부전, 항암 치료법에서의 부수질환 및 기타 엔도텔린 활성과 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    고혈압치료제, 부정맥치료제, 협심증치료제, 혈전치료제, 지질강하제 및 산화방지제중에서 선택된 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 이상 혈관긴장도 및 내피 기능장애와 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법.
  17. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 트리알킬실릴 시아나이드 및 트리알킬아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 메탄올중의 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 상응하는 이미노에테르 중간체를 수득한 후, 경우에 따라 NaH와 같은 염기로 처리하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 상기 (a) 또는 (b) 단계에 따라 반응시킨 후, 수득된 화학식 Ia의 화합물을 더 나아가 식중 R2가 R21 잔기이고, R21이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    (d) 식중 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2가 R21 잔기이며, R21이 하이드록시아미디노인 화학식 I의 화합물을 적절한 탄소수 1의 단위 및/또는 그의 상응하는 활성화 형태로 폐환 반응시켜 식중 R2가 치환되거나 치환되지 않은 (1,2,4)-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    (e) 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 시약으로서 상응하는 작용화된 알콜 및 토실 클로라이드와 반응시켜 식중 R2가 -OR22이고, R22가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (f) 하기 화학식 XII의 화합물을 적절한 염기의 존재하에 적절한 용매중에서 하기 화학식 VI의 설폰아미드와 반응시킨 후, 메탄올로 처리하여 식중 R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (g) 상기 (f) 단계에 따라 반응시킨 후, 수득된 화학식 Id중 R2가 시아노인 화합물을 더 나아가 화학식 Id중 R2가 제 1 항에서 정의된 바와같은 헤테로사이클릴 또는 R21 잔기인 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    (h) 상기 (f) 단계에 따라 반응시킨 후, (ha) 수득된 하기 화학식 Id중 R2가 시아노인 화합물을 하기 화학식 Id중 R2가 제 1 항에서 정의된 바와같은 헤테로사이클릴 또는 R21 잔기인 화합물로 전환시키거나, 또는 (hb) 수득된 하기 화학식 Id중 R2가 -Y-H인 화합물을 하기 화학식 Id중 R2가 -Y-R22인 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    (i) (ia) 하기 화학식 Id중 R2가 C1-C7 알콕시카보닐-C1-C7 알킬인 화합물을 하기 화학식 Id중 R2가 카복시-C1-C7 알킬 또는 하이드록시-C1-C7 알킬인 화합물로 전환시키거나,
    (ib) 하기 화학식 Id중 R2가 카복시-C1-C7 알킬인 화합물을 하기 화학식 Id중 R2가 디-C1-C7 알킬카바모일-C1-C7 알킬인 화합물로 전환시키거나, 또는
    (ic) 하기 화학식 Id중 R2가 하이드록시 또는 아미노인 화합물을 하기 화학식 Id중 R2가 -Y-C1-C7 알카노일 또는 -Y-C1-C7 알콕시카보닐인 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    상기 식들에서,
    R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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