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KR100458359B1 - 메탈로 펩티다아제 억제활성을 갖는 포스폰산 유도체 - Google Patents

메탈로 펩티다아제 억제활성을 갖는 포스폰산 유도체 Download PDF

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KR100458359B1
KR100458359B1 KR10-1998-0703824A KR19980703824A KR100458359B1 KR 100458359 B1 KR100458359 B1 KR 100458359B1 KR 19980703824 A KR19980703824 A KR 19980703824A KR 100458359 B1 KR100458359 B1 KR 100458359B1
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KR
South Korea
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group
formula
phenylalanine
compound
alkyl
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가브리엘 노르씨니
다니엘라 보타
프란체스코 산탄젤로
Original Assignee
잠본 그룹 에스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약제 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서
R은 알킬, 아릴 또는 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로고리인 아릴알킬이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 알킬기이고,
R3은 아릴이거나 아릴이 상기와 같은 아릴알킬이고,
R4는 헤테로고리 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 헤테로고리이거나 헤테로고리로 치환된 페닐기(R4는 아미다졸 또는 인돌은 아니다)이고,
X는 단일 결합이거나 -OCONH 또는 -CONH-기이다.
화학식(I)의 화합물은 이중 ACE 억제 활성 및 NEP 억제 활성을 가지며, 심장 혈관 질병의 치료에 유용하다.

Description

메탈로펩티다아제 억제 활성을 갖는 포스폰산 유도체 {PHOSPHONIC ACID DERIVATIVES WITH METALLOPEPTIDASE INHIBITORY ACTIVITY}
본 발명은 심혈관 질환의 치료에 유용한 포스폰산 유도체에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 메탈로펩티다아제(metallopeptidase) 억제제로서 심혈관 질환의 치료에 유용한 포스폰산 유도체에 관한 것이다.
메탈로펩티다아제 억제성 분자의 연구에 대한 약학적인 가치는 상기 효소가 심장순환계의 수준에 작용하는 역할로부터 유도된다.
안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme:ACE) 억제 활성을 갖는 화합물은 이들이 혈압을 상승시키는 물질인 안지오텐신 II의 형성을 억제한다는 점에서 주로 고혈압, 심장 질환 및 후경색의 치료에 유용하다.
엔도텔린 전환 효소(endothelin coverting enzyme:ECE) 억제 활성은 이들이 혈관수축 활성을 지니는 21개 아미노산의 펩티드인 엔도텔린의 형성을 억제한다는 점에서 혈관수축 억제제로서 유용하다.
대신에, 엔케팔리나아제(enkephalinase)로 일컬어지는, 중성 엔도펩티다아제(NEP) 효소의 억제 활성을 지니는 화합물은 또한, NEP 효소가 내인성 엔케팔린 뿐만 아니라 예를 들어, 심장이 분비하는 혈관 확장 호르몬인 심방성 나트륨뇨배설촉진 인자(ANF) 중에서 일부 나트륨뇨배설촉진 인자의 비활성화의 원인이 된다는 점에서 혈관 확장제 및 이뇨제로서 유용하다.
따라서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 심장 혈관계에 작용한다고 하더라도, 메탈로펩티다아제 억제활성을 갖는 화합물은 일반적으로 고혈압, 신장 질환, 충혈성 심장 질환 및 후경색의 치료에 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
미국 특허 제 4432972호(E.R. Squibb & Sons, Inc.)에는 ACE 억제 활성 및 엔케팔리나아제 억제 활성이 부여된, 특히 포스톤아미데이트와 같은 아미노산의 포스포릴화 유도체가 기재되어 있다.
이러한 화합물은 유용한 저혈압제 및 진통제로서 개시되었다.
유럽 특허 출원 제 0518299호(Takeda Chemical Industries, Ltd)에는 고혈압, 심장병 또는 심혈관 질병 및 신장병의 치료에 유용한 ECE 억제 활성이 부여된 여러 포스폰산 유도체가 기재되어 있다.
본 발명자들은 심혈관 치료에 특히 유용한 중성 엔도펩티다아제 효소 뿐만 아니라 안지오텐신 전환 효소에 대해 억제 활성(이중 ACE/NEP 억제 활성)이 부여되는 포스폰산 유도체를 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 데 있다:
상기 식에서,
R은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬기, 아릴, 또는 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬기이며, 여기서 아릴은 할로겐 원자, 히드록시기, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 아미노카르보닐기, 아실아미노기, 아미노술포닐기, 알킬 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐기 중에서 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸기 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬기이고;
R3는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬기, 또는 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬기이며, 여기서 아릴은 상기 R에 대해 언급된 바와 같은 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸기 또는, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리이고;
R4는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리기 또는 페닐기로 치환되거나 비치환된, 질소, 산소 및황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리기이거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리기로 치환된 페닐기이며, 상기 페닐기 및 헤테로고리기는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 또는 알킬 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기 중에서 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고,
X는 단일 결합이거나 -O-CONH- 또는 -CONH-기이고,
*가 표시된 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이며,
단, R4는 이미다졸릴 또는 인돌릴기가 아니다.
화학식(I)의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며 따라서 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식(I)의 화합물을 단일 입체 이성질체의 형태 뿐만 아니라 입체 이성질체의 혼합물의 형태로 제공하는 것이다.
본 발명의 대상인 화학식(I)의 화합물에는 이중 ACE/NEP 억제 활성이 부여되고, 이는 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
본원에서, 구체적으로 명시되지 않는 한, 용어 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 3차-펜틸, n-헥실 및 이소헥실과 같은 직쇄 또는 분지된 알킬이며, 용어 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시와 같은 직쇄 또는 분지된알콕시이며, 용어 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 용어 아실은 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산과 같은 지방족 또는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실기이며, 용어 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리기(예를 들어, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 푸란)이며, 이는 임의로 벤조축합된다.
화학식(I)의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 알칼리 또는 알칼리 토금속과의 염 및 약제학적으로 허용되는 유기 염기와의 염이 있다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 R4가 위치 4에 헤테로고리기로 치환된 페닐기인 화합물이다.
이 경우에, 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소 원자이고, R3가 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬기인 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직한 예는 나트륨, 리튬 및 칼륨과 같은 알칼리 금속을 지니는 염이다.
본 발명의 대상인 화학식(I)의 바람직한 화합물의 구체예는 하기와 같다:
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-류실)-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-(N'-프로필포스포닐-발릴)-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-류실]-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(2-티에닐메틸)포스포닐-발릴]-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-류실]-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-푸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-티에닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(N"-메틸-2-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(N"-메틸-3-피롤릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-티아졸릴)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(2-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(3-피리딜)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-(4-피라지닐)]-페닐알라닌,
N-[N'-(아세틸아미노메틸)포스포닐-발릴]-[4-(5-피리미디닐)]-페닐알라닌,
본 발명의 대상인 화학식(I)의 화합물의 제조는 하기 화학식(II)의 포스포릴화된 유도체를 하기 화학식(III)의 디펩티드 유도체와 반응시킴을 포함한다:
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4및 X는 상기 정의한 바와 동일하며,
W는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내며,
Y는 보호기, 바람직하게는 C1-C4알킬, 페닐 또는 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 페닐알킬이다.
화학식(II)의 포스포릴화된 유도체는 하기 화학식(IV)의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R, R1및 X는 상기 정의한 바와 동일하며,
Z기는 둘 모두 W 및 Y가 상기 정의한 바와 동일한 W 또는 OY 기를 나타낸다.
화학식(Ⅳ)의 상응하는 화합물로부터 화학식(Ⅱ)의 화합물의 제조는 할로겐화제 또는 화학식 YOH의 화합물(여기서, Y는 상기 정의한 바와 동일하다)과의 반응에 의해 종래 기법에 따라 수행된다.
X가 단일 결합 또는 -O-CONH-기인 화학식(Ⅱ)의 화합물의 제조 방법은 디. 에스. 카라네우스키(D.S. Karanewsky) 등의 문헌(J. Med. Chem. 1988, 31, 204-212 and B.P. Morgan et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 297-307)을 참고한다.
X가 -CONH-기인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 예를 들어, X가 -O-CONH-기이고, R이 벤질인 화학식(Ⅱ)의 상응하는 화합물로부터 카르밤산기(R-O-CONH-)의 가수분해 후, 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다:
R-COW1(Ⅴ)
상기 식에서,
R은 상기 정의한 바와 동일하며,
W1은 염소 또는 브롬 원자이다.
화학식(Ⅲ)의 디펩티드 유도체는 하기 화학식(Ⅵ)의 아미노산과 하기 화학식(Ⅶ)의 알라닌 유도체 간의 축합에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 동일하다.
축합 반응은 펩티드 화학의 종래 기법에 따라 수행된다.
반응을 수행하기 전에 반응에 관여할 수 있는 임의의 작용기를 적절하게 보호하는 것이 유용할 수 있다.
임의의 보호 반응은 종래의 기법에 따라 수행된다.
예를 들어, 화학식(Ⅱ)의 포스포릴화된 유도체 및 화학식(Ⅲ)의 디펩티드 유도체간의 반응에서는 화학식(Ⅲ)의 화합물의 유리 카르복시 작용기 뿐만 아니라 포스폰산기의 히드록시 작용기를 보호하는 것이 유용할 수 있다.
유사하게 화학식(Ⅵ)의 아미노산과 화학식(Ⅶ)의 알라닌 유도체간의 반응에서는 화학식(Ⅵ)의 유도체의 아미노 작용기와 화학식(Ⅶ)의 유도체의 카르복시 작용기를 보호하는 것이 유용할 수 있다.
임의의 보호 반응의 유용성의 평가 뿐만 아니라 수행하려는 반응 및 보호하려는 작용기에 따라 적용되는 보호 반응의 종류의 선택은 당업자들의 일반적인 숙지사항내에 포함된다.
임의의 보호기의 제거는 종래의 기법에 따라 수행된다.
유기 화학에서 보호기의 사용에 대한 일반적인 참고로 문헌(Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991)이 있다.
화학식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
화학식(Ⅶ)의 화합물의 제조는 예를 들어, 더블유. 씨. 시에(W.C. Shieh)와 티. 알. 베일리(T.R. Baily)의 문헌(J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381 and Tetrahedron Lettes, 27, 4407-4410, 1986)에서 정의한 합성 방법을 참조한다.
본 발명의 대상인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 화학식(Ⅷ)의 포스포릴화된 유도체를 화학식(Ⅶ)의 알라닌 유도체와 반응시킴을 포함하는 또다른 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의한 바와 동일하다.
앞서 기재된 바와 유사하게, 상기 반응에서는 또한 종래의 기법에 따라 반응에 관여할 수 있는 최종 작용기를 보호하는데 유용할 수 있다.
화학식(Ⅷ)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
예를 들어, 화학식(Ⅷ)의 화합물은 펩티드 화학의 종래 방법에 따라 화학식(Ⅱ)의 포스포릴화된 유도체를 화학식(Ⅵ)의 아미노산과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 기재된 것과 관련하여, 당업자들은 X가 -CONH-기인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조는 상기 언급된 합성 방법에 따라 제조된 X가 -O-CONH-기이고, R이 벤질인 화학식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로부터 출발하여 임의로 수행될 수 있음을 인지할 것이다.
단일 입체 이성질체 형태의 화학식(Ⅰ)의 화합물은 종래 기법에 따라 입체 이성질체 혼합물의 분리 또는 입체 선택성 합성에 의해 제조된다.
또한, 본 발명의 대상인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염의 제조는 종래의 기법에 따라 수행된다.
본 발명의 대상인 화학식(Ⅰ)의 화합물에는 이중 ACE/NEP 억제 활성이 부여되고, 이는 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 억제 활성은 특히 시험관내 및 생체외 시험에 의해 평가되었다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 시험관내 억제 활성은 ACE 억제 활성 또는 NEP 억제 활성이 부여된 공지된 분자와 비교하여 평가되었다(실시예 3).
제 1 경구 활성 ACE-억제제로서 공지된 약제인 카프토프릴(captopril)(The Merck Index, XI ed. -NO. 1773, pages 267-268)을 ACE 억제 활성에 대한 비교 화합물로서 사용하였다.
NEP 억제제에 대한 모화합물로서 간주되며, 처음으로 로퀘스트(Roques) 등의 문헌(Nature, vol. 288, pages 286-288, (1980))에 기재된 공지된 분자 대신에 티오르판[DL-(3-메르캅토-2-벤질프로피오닐)글리신]을 NEP 억제 활성에 대한 비교 화합물로서 사용하였다.
상기 미국 특허 제 4432972호에서 예시된 N-[N'-(4-페닐)부틸포스포닐-L-페닐알라닐]-L-페닐알라닌 디리튬 염(이후, 화합물 R-1으로 언급됨)은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 시험관내 억제 활성을 평가하기 위한 또다른 비교 화합물로서 간주되었다.
IC50값으로 표현되는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 시험관내 억제 활성은 nM 농도에서 나타난다는 점에서 약리학적으로 중요하다.
상기 활성은 ACE 억제 활성에 관하여서는 카프토프릴의 활성과 적어도 대등하며, NEP 억제 활성에 관하여서는 티오르판의 활성과 적어도 대등한 것으로 나타났다.
또한, 화합물 R-1에 비해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 이중 ACE/NEP 억제 활성이 상당히 더 높은 것으로 나타났다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 억제 활성은 비교 화합물로서 상기 언급된 화합물 R-1을 사용하여 생체외 시험에 의해 평가되었다(실시예 4).
화학식(Ⅰ)의 화합물의 생체외 이중 ACE/NEP 억제 활성은 비교 화합물의 활성보다 상당히 높은 것으로 나타났다.
치료에 실제 사용되기 위해, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체 또는 액체 약제 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 약제용 담체와 혼합하여 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 특정예로는 경구 투여에 적합한 정제, 피복된 정제, 캡슐, 과립, 용액 및 현탁액, 비경구 투여에 적합한 용액 및 현탁액이 있다.
본 발명의 대상인 약제 조성물은 종래 기법에 따라 제조된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물이 상기와 같이 활성이라고 하더라도, 특정 치료 또는 약제학적 특성을 만족시키고자 하는 경우에 이들을 상응하는 생물학적 전구체(전구약물)로 변형시키는 것이 유용할 수 있다.
따라서, 포스포릴화된 유도체와 아미도 유도체의 전구약물을 제조하기 위한종래 기법에 따라, 적합한 전구약물이 예를 들어, 카르복시기 또는 포스폰산기의 에스테르화 반응에 의해 수득될 수 있다.
또한, 전구약물 형태의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 특히, 카르복시기 또는 포스폰산기의 에스테르화 반응에 의해 수득된 화합물 뿐만 아니라 전구약물의 형태로 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 특히, 카르복시기 또는 포스폰산기가 에스테르화되는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 상응하는 전구약물의 일일 투여량은 질병의 중증도, 환자 개개인의 반응 또는 제형의 종류와 같은 수개의 인자에 따라 좌우될 것이나, 일반적으로 단일 투여량 또는 보다 많은 일일 투여량으로 분할되어 체중 ㎏당 0.01㎎ 내지 20㎎을 포함한다.
본 발명을 예시할 목적으로, 하기 실시예가 제공된다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 플래시 크로마토그래피는 베이커 컴패니(baker company(code 7024-00))로부터의 플래시 크로마토그래피 실리카 겔을 사용하여 수행되었다.
비교예 1
N-[N'(4-페닐)부틸포스포닐-L-페닐알라닐]-L-페닐알라닌 디리튬 염(화합물 R-1)
상기 화합물을 미국 특허 제 4432972호에 개시된 절차에 따라 제조하였다(실시예 36).
실시예 1
N-(N'-프로필포스포닐-L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 디리튬 염(화합물 1)
a)N-[N'-(3차-부톡시카르보닐)-L-류실]-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
디시클로헥실카르보디이미드(1.75g; 8.50mmol)를 1,4-디옥산(40㎖) 중의 N-(3차-부톡시카르보닐)-L-류신 일수화물(0.98g; 3.93mmol)과 N-히드록시숙신이미드(0.45g; 3.93mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하면서 유지시킨 후, 형성된 디시클로헥실우레아를 여과하였다.
(2-푸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.75g; 3.27mmol)을 더블유. 씨. 시에(W.C. Shieh)의 문헌(J. Org. Chem, 1992, 57, 379-381)에서 기재된 합성 방법에 따라 제조한 후, 상기에서 수득된 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 유지시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
수득된 잔류물을 에틸 에테르로 수집하고, 혼합물을 다시 여과하였다.
따라서, 용매를 감압하에서 증발시키고, 형성된 미정제물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 75:25 ; 질소압 0.1atm)에 의해 정제하여 N-[N'-(3차-부톡시카르보닐)-L-류실]-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.98g; 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
b)N-(L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
티오닐 클로라이드(0.31㎖; 4.28mmol)를 0℃에서 메탄올(20㎖) 중의 실시예 1a에서 기재된 바와 같이 제조된 N-[N'-(3차-부톡시카르보닐)-L-류실]-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.98g; 2.14mmol) 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하면서 유지시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 N-(L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.79g; 93% 수율)를 수득하여, 후속 반응에서 사용하였다.
c)N-[N'-(페녹시)(프로필)포스포릴-L-류실]-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌의 제조
메틸렌 클로라이드(17㎖) 중의 페놀(0.28g; 3.00mmol) 및 트리에틸아민(0.42㎖, 3.00mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(4㎖) 중의 프로필포스폰산 디클로라이드(0.37㎖; 3.00mmol)의 용액에 서서히 적가하고, 0℃ 및 질소하에서 냉각하였다.
이후, 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 트리에틸아민(0.7㎖; 5.00mmol)과 실시예 1b에서 기재된 바와 같이 제조된 N-(L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.79g; 2.00mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 적가하고,3시간 동안 실온에서 교반하면서 유지시킨 후, 0℃로 냉각하였다.
반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하면서 유지시킨 후, 물을 첨가하였다.
상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다.
형성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액-석유 에테르:에틸아세테이트 = 1:1 ; 질소압 0.1atm)에 의해 정제하여 N-[N'-(페녹시)(프로필)포스포릴-L-류실]-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.4g; 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
d)N-(N'-프로필포스포닐-L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 디리튬 염의 제조
물(2㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(90㎎; 2.16mmol) 용액을 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 실시예 1c에서 제조된 N-[N'-(페녹시)(프로필)포스포릴-L-류실]-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.4g; 0.72mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하면서 유지시켰다.
이후, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 에탄올로 수집하고, 다시 증발시키고, 이 과정을 2회 반복하였다.
이후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 수집하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하면서 유지시켰다.
이후, 혼합물을 여과하여 N-(N'-프로필포스포닐-L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 디리튬 염(0.3g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
N-(N'-프로필포스포닐-L-발릴)-[4-(2-티아졸릴)]-L-페닐알라닌 디리튬 염(화합물 2)
실시예 1의 단계 a 내지 d에 기재된 바와 같이 수행하여, 하기 화합물을 제조하였다:
a)N-[N'-(3차-부톡시카르보닐)-L-발릴]-[4-(2-티아졸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
b)N-(L-발릴)-[4-(2-티아졸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
c)N-[N'-(페녹시)(프로필)포스포릴-L-발릴]-[4-(2-티아졸릴)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
d)N-(N'-프로필포스포닐)-L-발릴]-[4-(2-티아졸릴)]-L-페닐알라닌 디리튬 염의 제조
실시예 3
약리 활성의 시험관내 평가
a)NEP 억제 활성
NEP 억제 활성을 티. 마에다(T. Maeda) 등의 문헌(Biochim, Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120)에서 개시된 절차에 따라 제조된 랫트 신장 피질막에서 평가하였다.
0 내지 4℃에서의 작업에 의해, 체중이 약 300g인 수컷 스프라그-도울리 랫트에서 신장을 분리해냈다.
피질을 조심스럽게 절단하고, 미세하게 썰어서, 균질화 완충액(1mM MgCl2를 함유하는 10mM의 인산나트륨(pH 7.4), 30mM의 NaCl, 0.02%의 NaN3)중에 1:15(w/v)로 현탁시켰다.
이후, 상기 조직을 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 균질화기를 사용하여 30초 동안 균질화시켰다.
약 10㎖의 균질화액을 10㎖의 수크로스(41% w/v) 상에 적층하고, 장착된 각 회전기내에서 4℃하에 30분 동안 31200 rpm으로 원심분리시켰다.
막을 완충액/수크로스 경계면으로부터 수집하고, 50mM TRIS/HCI 완충액(pH 7.4)으로 2회 세척하고, 저장하기 위해 동일한 완충액 중에 재현탁시켰다.
막을 사용할 때까지 동일한 소량의 분취액으로 -80℃에서 저장하였다.
NEP 억제 활성을 씨. 롤렌스(C. Llorens) 등의 문헌(Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116)에 개시된 방법에 따라, 하기 기재된 바와 같이 평가하였다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 막 현탁액의 분취액(단백질 농도 5㎍/㎖)을 아미노펩티다아제 억제제(베스타틴(Bestatin)-1mM)의 존재하에 30℃에서 10분 동안 미리 인큐베이션하였다.
[3H][Leu5]-엔케팔린(15nM) 및 완충액 TRIS/HCl pH 7.4(50mM)를 최종 부피가 100㎖가 되도록 첨가하였다.
HCl 0.1M(100㎕)을 첨가함에 의해 인큐베이션(30℃에서 20분)을 중단하였다.
대사 산물 [3H] Tyr-Gly-Gly의 형성을, 폴리스티렌 칼럼(Porapak Q)상에서의 크로마토그래피에 의해 반응하지 않은 기질을 분리시킨 후, 액체 섬광법을 통해 상대 방사활성도를 측정하므로써 정량화하였다.
비처리된 막 제조물에 대하여 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 비교 화합물로 처리된 막 제조물에서의 대사 산물 형성의 억제율을 IC50(nM) 값으로서 나타내었다.
b) ACE 억제 활성
ACE 억제 활성을 비. 홀름퀴스트(B. Holmquist) 등의 문헌(Analytical Biochemistry95, 540-548(1979))에서 기재된 방법에 따라 평가하였다.
50μM의 ACE(토끼 폐에 의해 정제된 250mU/㎖, EC 3.4.15.1 SIGMA)를 37℃하의 항온 큐벳(cuvettes)내에서 50㎕의 비교 화합물 또는 화학식(Ⅰ)의 화합물로 사전 인큐베이션하였다.
반응을 푸릴아크릴로일페닐알라닐글리실글리신 0.8mM(FAPGG-SIGMA)을 첨가하므로써 개시하였다.
동시에, 델타 A/분 및 효소 운동론적 곡선의 퇴행 계수를 계산하기 위한 프로그램이 구비되어 있는 베크만(Beckman) DU-50 분광 광도계를 사용하므로써, 340nm에서의 흡광도를 5분 동안 지속적으로 기록하였다.
화학식(Ⅰ)의 화합물과 비교 화합물의 효소 활성의 억제율을 IC50(nM) 값으로써 나타내었다.
화학식(Ⅰ)의 화합물을 리튬 염으로서 시험하였다.
화합물 1 및 2, 및 비교 화합물 R-1, 티오르판 및 카프토프릴의 ACE 억제 활성 및 NEP 억제 활성에 관한 IC50(nM) 값이 하기 표 1에 기재되어 있다.
IC50(nM) 값으로 표시된 화합물 1, 화합물 2, 비교 화합물 R-1, 티오르판 및 카프토프릴의 ACE 억제 활성 및 NEP 억제 활성
화합물 ACE 억제 활성 IC50(nM) NEP 억제 활성 IC50(nM)
1 5.7 6.0
2 9.4 2.7
R-1 20.0 5.5
티오르판 98.6 11.3
카프토프릴 2.8 비활성
표 1에 기재된 데이터는 본 발명의 대상인 화학식(Ⅰ)의 화합물이 상당한 이중 ACE/NEP 억제 활성을 지님을 나타낸다.
상기 활성은 ACE 억제 활성에 대해서는 카프토프릴의 활성과 대등하며, NEP 억제 활성에 대해서는 티오르판의 활성과 대등한 것으로 나타났다.
또한, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 이중 ACE/NEP 억제 활성은 화합물 R-1의 억제 활성보다 상당히 높은 것으로 나타났다.
실시예 4
약리 활성의 생체외 평가
a)NEP 억제 활성
생체외 NEP 억제 활성을 엠. 오를로우스키(M. Orlowsky) 등의 문헌(Biochemistry 1981, 20, 4942-4950)에 기재된 방법에 따라 평가하였다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 화합물 R-1의 억제 활성을, 시험하려는 화합물(21μ몰/㎏)을 정맥내 주입한 지 5분 후에, 자발적 고혈압 랫트(SHR)의 신장에서 평가하였다.
SHR로부터 신장을 분리해낸 후, 신장 조직을 균질화시키고 기질로서 글루타릴-Ala-Ala-Phe-2-나프틸아미드(GAAP), 및 pH 7.6하의 아미노펩티다아제 M의 존재하에 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
반응을 10% 트리클로로아세트산 수용액을 첨가하므로써 중단시켰다.
방출되는 2-나프틸아민은 불변 진홍색 염료(2㎖)를 첨가하므로써 측정되었다.
효소 반응 속도는 불변 진홍색으로 착화된 2-나프틸아민으로 수득된 표준물에 대해 524nm(OD524)에서의 광학 밀도의 증가를 측정하므로써 결정하였다.
화학식(Ⅰ)의 화합물과 화합물 R-1의 NEP 억제 활성을 SHR 신장에서의 억제율로서 표시하였다.
b) ACE 억제 활성
생체외 ACE 억제 활성을 제이. 더블유. 라이언(J. W. Ryan) 등의 문헌(Biochem. J. (1977), 167, 501-504)에 기재된 방사분석 방법에 따라 평가하였다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 화합물 R-1의 억제 활성을, 시험하려는 화합물(21μ몰/㎏)을 정맥내 주입한 지 5분 후에, 자발적 고혈압 랫트(SHR)의 폐에서 평가하였다.
SHR로부터 폐를 분리해낸 후, 폐 조직을 균질화시키고 기질로서 [3H]Hyp-Gly-Gly의 존재하에 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
염산을 첨가하므로써 반응을 중단시켰다.
방출된 방사성 표지된 힙푸르산을 에틸 아세테이트로 추출하고, 종래의 방법에 따라 액체 섬광 분광법에 의해 계수하였다.
화학식(Ⅰ)의 화합물과 화합물 R-1의 ACE 억제 활성을 SHR 폐에서의 억제율로서 표시하였다.
SHR의 신장 및 폐에서 각각 평가된 화합물(Ⅰ) 및 화합물 R-1의 NEP 억제율 및 ACE 억제율이 하기 표 2에 기재되어 있다.
SHR의 신장 및 폐 각각에서의 억제율로 표시되는, 화합물(Ⅰ) 및 화합물 R-1의 정맥내 주입(21μ몰/㎏) 후의 NEP 억제 활성 및 ACE 억제 활성
화합물 NEP 억제 활성(신장)억제율(%) ACE 억제 활성(폐)억제율(%)
1 70 88
R-1 20 25
표 2에 기재된 데이타는 본원 발명의 대상인 화학식(Ⅰ)의 화합물이 화합물 R-1보다 이중 ACE/NEP 억제 활성이 상당히 높다는 것을 분명하게 보여준다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬기, 아릴, 또는 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬기이며, 여기서 아릴은 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, C1-C3알킬티오기, C1-C3알킬술포닐기, 또는 알킬 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 아미노카르보닐기, 아실아미노기 (여기에서, 아실기는 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산으로 구성된 군으로부터 선택된 카르복실산의 아실기임), 아미노술포닐기, 알킬 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐기 중에서 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸기 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬기이고;
    R3는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬기, 또는 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬기이며, 여기서 아릴은 상기 R에 대해 언급된 바와 같은 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸기 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리이고;
    R4는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리기로 치환된 페닐기이며, 상기 페닐 및 헤테로고리기는 할로겐 원자, C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, C1-C3알킬티오기, 또는 알킬 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기 중에서 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    X는 단일 결합이거나 -O-CONH- 또는 -CONH-기이고,
    *가 표시된 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R4가 4 위치에 헤테로고리기로 치환된 페닐기인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1및 R2가 수소 원자이고, R3가 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 나트륨, 리튬 및 칼륨 중에서 선택된 알칼리 금속과의 염의 형태를 갖는 화합물.
  5. 하기 화학식(II)의 포스포릴화된 유도체를 하기 화학식(III)의 디펩티드 유도체와 반응시킴을 포함하여, 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법;
    상기 식에서,
    R, R1,R2, R3. R4및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하고,
    W는 할로겐 원자이고,
    Y는 C1-C4알킬, 페닐 및 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 페닐알킬 중에서 선택된 보호기이다.
  6. 약제용 담체와 함께 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 함유하는 심혈관 질환 치료용 약제 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, N-(N'-프로필포스포닐-L-류실)-[4-(2-푸릴)]-L-페닐알라닌 및 N-(N'-프로필포스포닐-L-발릴)-[4-(2-티아졸릴)]-L-페닐알라닌 중에서 선택되는 화합물.
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