KR100449943B1

KR100449943B1 - 펜타닐및서펜타닐의경피투여를위한일렉트로트랜스포트장치및그의제조방법

Info

Publication number: KR100449943B1
Application number: KR1019970708821A
Authority: KR
Inventors: 조셉 비 핍스
Original assignee: 알자 코포레이션
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2004-12-03
Also published as: FR2734728B1; ITTO960488A1; BR9609138B1; BE1011002A3; ITTO960488A0; GB2317569A; US20090264855A1; CA2219406A1; NL1003275C2; ATE442184T1; CA2219406C; SE518313C2; NL1003275A1; AU699718B2; JP2005279288A; ES2331981T3; BR9609138A; SE9704102L; AT413489B; CN1187141A

Abstract

본 발명은 진통제, 즉 펜타닐 및 서펜타닐을 위한 개선된 일렉트로트랜스포트 약물 투여에 관한 것이다. 펜타닐/서펜타닐은 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 내에서 사용하기 위하여 히드로겔 제제 내에서 분산된 수용액염 (예를 들어, 펜타닐 히드로클로라이드) 으로서 제공된다. 본 발명에 따라서, 도너 저장소 (26) 내의 펜타닐/서펜타닐의 농도가 소정의 최소 농도 이상에서 유지되며, 그것에 의해서 펜타닐/서펜타닐의 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율이 수용액 내의 펜타닐/서펜타닐의 농도에 무관하게 유지된다.

Description

펜타닐 및 서펜타닐의 경피 투여를 위한 일렉트로트랜스포트 장치 및 그의 제조방법 {Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil, and preparation methods thereof}

표피를 통한 확산으로 약물을 투여하는 경피 투여는 피하 주사나 경구 투여와 같은 종래의 투여 방법 이상의 장점이 있다. 경피제(transdermal drug) 투여는 경구제 투여에서 볼 수 있는 장관초회통과효과 (hepatic first pass effect) 를 피할 수 있다. 경피제 투여는 또한 피하 주사와 관련된 환자의 불만을 또한 해소할 수 있다. 부가적으로, 경피 투여는 임의의 형태의 경피 투여 장치를 확장 제어 투여 방법에 의하여 초과시간 동안, 환자의 혈류 내에서 약물을 좀 더 일정한 농도로 제공할 수 있다. 용어 "경피" 투여는, 넓게는 동물의 피부, 점막 또는 손톱과 같은, 체표면을 통한 약물의 투여를 포함한다.

피부는 체내로 물질을 경피 투과하는데 있어서 최초 장벽으로서 작용하며,약물과 같은 치료제를 경피 투여하는데에 대한 몸체의 주저항으로 나타난다. 현재까지는, 수동적인 확산에 의한 약물의 투여를 위하여 피부의 투과성을 강화하거나 또는 신체의 저항을 감소시키는데 그 노력이 집중되었다. 경피성 약물의 유동율을 증가시키기 위하여 다양한 방법이 시도되고 있으며, 그 중에서도 특히, 화학적 유동율 강화제를 사용하는 방법이 시도되고 있다.

경피성 약물의 투여 비율을 증가시키는 다른 접근 방법은 전기 에너지 및 초음파 에너지와 같은 선택적인 에너지원을 사용하는 것이다. 전기적인 것과 연관된 경피 투여는 또한 일렉트로트랜스포트로서 언급된다. 여기서 사용되는 "일렉트로트랜스포드" 란 용어는 일반적으로 피부, 점막(mucous membrane) 또는 손톱과 같은 맴브래인을 통하여 약물을 투여하는 것에 관한 것이다. 상기 투여는 전기력으로 유도되거나 또는 진행된다. 예를 들어, 유용한 치료제가 피부를 통한 일렉트로트랜스포드 투여에 의해서 인체의 조직 순환제로 유도될 수도 있다. 넓게 사용되는 일렉트로트랜스포트 과정, 전기 이동 (또는 이온토포레시스(iontophoresis)법)은 전하 이온이 전기적으로 유도되어 전송되는 것을 포함한다. 다른 형태의 일렉트로트랜스포트, 전기적삼투현상(electroosmosis)는 액체의 흐름을 수반하며, 상기 액체는 전기장의 영향하에서 약물의 투여을 수반한다. 또 다른 형태의 일렉트로트랜스포트 과정, 일렉트로포레이션(electroporation) 은 전기장에 의해서 생물학적 맴브래인 내에서 일시적으로 존재하는 포어의 형성을 수반한다. 약물은 수동적으로 (즉, 전기적인 보조없이) 또는 능동적으로 (즉 전기력의 영향하에서), 포어(pore)를 통하여 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 주어진 일렉트로트랜스포트 과정에서, 적어도"수동성" 확산을 포함하는, 하나 이상의 상기 과정이 어느 정도까지는 동시에 나타날 수도 있다. 따라서, 여기서 사용되는 용어 "일렉트로트랜스포트" 는 가능한 가장 넓게 해석되어야 하기 때문에, 전기적으로 유도되거나 또는 강화된 하나 이상의 약물의 전송을 포함하는 것을 말하며, 상기 약물이 특정한 한 메카니즘에 의해서든지 또는 여러 메카니즘에 의해서든지간에 실제적으로 전송될 때, 상기 약물은 전하를 가질 수도, 가지지 않을 수도 또는 그 양자가 혼합되어 있을 수도 있다.

일렉트로트랜스포트 장치는 2 개 이상의 전극을 사용하여 피부, 손발톱, 점막 또는 다른 체표면의 임의의 부분과 전기적으로 접촉된다. 일반적으로 "도너(doner)" 전극으로 불리는 한 전극은 약물을 체내로 투여하는 전극이다. 일반적으로 "카운터(counter)" 전극으로 불리는 다른 전극은 몸체를 통하여 전기 회로가 폐쇄되게 하는 작용을 한다. 예를 들어, 만일 투여된 약물이 양전하이면, 즉 양이온 이면, 애노드(anode)는 도너 전극이며, 캐소드(cathode)는 회로를 완성하도록 하는 카운터 전극이다. 선택적으로, 만일 약물이 음전하이면, 즉 음이온이면, 캐소드는 도너 전극이며 애노드는 카운터 전극이다. 부가적으로, 만일 음이온성 약물 및 양이온성 약물 이온들, 또는 전하를 갖지 않은 용해된 약물이 투여된다면, 애노드 및 캐소드 양자는 도너 전극으로 고려될 수 있다.

또한, 일렉트로트랜스포트 투여 시스템은 체내로 투여될 약물의 소오스(source) 또는 저장소를 하나 이상 요구한다. 그런 도너 저장소의 예들은 주머니 또는 공동, 다공성 스폰지 또는 패드(pad), 및 친수성 중합체 또는 젤(gel) 매트릭스를 포함한다. 그런 도너 저장소는 전기적으로 접속되고, 애노드 또는 캐소드와 체표면 사이에 배치되어서, 하나 이상의 약물 또는 약제의 고정된 소오스 또는 재활용 소오스를 제공한다. 일렉트로트랜스포트 장치는 통상적으로 하나 이상의 베터리 등의 전력원을 또한 갖는다. 전형적으로, 전원의 한 극은 도너 전극과 전기적으로 접속되어 있으며, 반대 극은 카운터 전극과 전기적으로 접속되어 있다. 일렉트로트랜스포트 약물의 투여 속도이 장치에 의해서 적용된 전류의 세기에 거의 비례하는 것으로 보이기 때문에, 많은 일렉트로트랜스포트 장치는 전극을 통하여 인가되는 전압, 전류 또는 전압 및 전류를 제어하는 전기제어기를 일반적으로 가지고 있어서, 약물 투여 비율을 조정한다. 이들 제어 회로는 전원에 의해서 공급된 전압, 전류 또는 전압 및 전류의 진폭, 극성, 타이밍, 파형 등을 제어하기 위하여 다양한 전기적 구성요소를 사용한다. 예를 들어, 맥니콜스(McNichols) 등의 미국 특허 5,047,007 을 참조하기 바란다.

현재까지, 일반적인 약물의 일렉트로트랜스포트 경피 투여 장치 (예를 들어, 유타주의 솔트 레이크 시티의 로메드 인코포레이션에서 판매되는 포레서(Phoresor), 미네소타주의 세인트 파울의 엠피 인코포레이션에서 판매되는 듀펠 이온토포레시스 시스템, 유타주의 로가의 웨스코 인코포레이션에서 판매되는 웹스터 스웨트 인듀서(Webster Sweat Inducer), 모델 3600) 는 소형의 전원공급 장치와 한 쌍의 피부 접촉 전극을 사용해 왔다. 상기 도너 전극은 약물 용액을 포함하며 카운터 전극은 생체 적합성 전해염의 수용액을 포함한다. 전원공급 장치는 전극을 통하여 적용된 전류의 양을 조정하는 전기제어기를 갖는다. "보조" 전극은 긴 (예를 들어 1 내지 2 미터) 도전체 배선 또는 케이블에 의해서 전원공급 장치와 접속된다. 상기 배선 접속은 단전될 수도 있어서 환자의 이동과 활동성을 제한한다. 전극과 제어기 사이의 배선 또한 환자에게 귀찮고 불편한 것이 될 수도 있다. "보조" 전극 어샘블리들을 사용하는 소형 전원공급 장치의 다른 예들은 자코브젠 (Jacobsen) 등의 미국 특허 4,141,359 (도 3 및 도 4 참조) 와, 라프래드(LaPrade) 등의 미국 특허 5,006,108 (도 9 참조) 과, 마우레(Maurer) 등의 미국 특허 5,254,081 에 개시되어 있다.

최근에는, 작고 독립적인 일렉트로트랜스포트 투여 장치를 장시간 동안 피부상에 입히거나, 때때로는 옷 아래에 놓는 것이 제안되었다. 그런 작고 독립적인 일렉트로트랜스포트 투여 장치는 예로서 탑퍼(Tapper) 의 미국 특허 5,224,927 과, 시발리(Slbalis) 등의 미국 특허 5,224,928 과, 헤이네즈(Haynes) 등의 미국 특허 5,246,418 에 개시되어 있다.

다중 약물 함유 장치를 사용하기에 적당한 재활용성 제어기를 갖는 일렉트로트랜스포트 장치를 사용하는 것이 최근에 제안되기도 하였다. 상기 약물 함유 장치는 약물이 떨어졌을 때, 제어기로부터 단순하게 분리되며, 그런 후 새로운 약물 함유 장치를 제어기와 접속시킨다. 이러한 방법으로, 상기 장치의 비교적 비싼 하드웨어 (예를 들어, 베터리, LED's, 회로 하드웨어 등) 가 재활용 제어기 내에 함유될 수 있으며, 비교적 비싸지 않은 도너 보유기 및 카운터 보유기 매트리스가 단일사용/일회용 약물 함유 장치 내에 함유될 수 있어서, 일렉트로트랜스포트 약물 투여의 전체값을 떨어Em린다. 일렉트로트랜스포트 장치의 예들은 재활용 제어기를 구비하고 있으며, 이것은 약물 함유 장치와의 연결에서 분리할 수 있는데,사지(Sage, Jr) 등의 미국 특허 5,320,597 과, 시발리스(Sibalis) 의 미국 특허 5,358,483 과, 시발리스 등의 미국 특허 5,135,479 (도 12) 과, 데바네 (Devane) 등의 영국 특허 출원 2 239 803 에 개시되어 있다.

일렉트로트랜스포트 장치의 또 다른 개발에 있어서는, 알콜 및 글리콜(glycols) 과 같은 다른 액체 용액과 비교할 때, 물이 뛰어난 생체 적합성에 의해서 일렉트로트랜스포트 약물 투여용으로는 적합한 액체 용액이기 때문에, 약물과 전해물 저장기 매트릭스로서 사용하기에는 히드로겔(hydrogel) 이 특히 적절하다. 히드로겔은 높은 평형 수 함량을 가지며, 빠르게 물을 흡수할 수 있다. 부가적으로, 히드로겔은 피부 및 점막성 부재와 좋은 생체 적합성을 갖는 경향이 있다.

경피성 투여에서 특별히 관심있는 것은 약한 통증에서 심한 통증까지를 관리하기 위하여 진통제를 투여하는 것이다. 과잉 투여의 내재된 위험 및 불충분한 투여의 불편함을 피하기 위하여, 약물 투여의 비율 및 간격을 제어하는 것이 진통제를 경피 투여하는 경우 특히 중요하다.

경피 투여 루트에 적용될 수 있는 진통제군의 한 부류가 합성 아편류, 즉 4-아닐린 피페리딘(4-aniline piperidines) 이다. 합성 아편류, 예를 들어, 펜타닐 및 서펜타닐 (sufentanil) 과 같은 임의의 유도체가 경피성 투여에 특히 적절하다. 이들 합성 아편류는 통증을 빠르게 해소시키며, 높은 효력 및 짧은 작용시간으로 특성화 된다. 그들은 모르핀 보다 80 및 800 배의 효력을 갖는 것으로 평가된다. 이들 약제는 주성분이 산성 매체 내의 양이온성 아민등인 염기이다.

플라즈마 농도를 결정하기 위한 생체 내의 연구에서, 티스만 (Thysman) 과프리트 (Preat)(Anesth. Analg. 77(1993) pp.61-66)는 펜타닐과 서펜타닐의 단순한 확산을 pH 5의 시트레이트 완충액에서의 일렉트로트랜스포트 투여와 비교했다. 단순한 확산은 임의의 검출할 수 있는 플라즈마 농도를 생성하지 않는다. 도달할 수 있는 플라즈마 수준은 피부를 가로지를 수 있는 약물의 최대 유동율과 배포의 용적과 청정등과 같은 약물의 약용동력학 특성에 의존된다. 일렉트로트랜스포트 투여는 수동성 경피 패치(patches) (1.5 h에 대한 14 h) 와 비교할 때, 상당히 감소된 래그(lag) 시간 (즉, 피크 플라즈마 수준을 얻기에 필요한 시간) 을 갖는 것으로 기록되어 있다. 상기 연구자들은 상기 진통제의 일렉트로트랜스포트가 고전적인 패치보다 좀 더 빠른 고통의 제어를 제공할 수 있으며, (전류를 제어함으로서) 약물의 펄스화된 방출은 고전적인 패치의 일정한 투여와 필적할 수 있는 결과를 얻었다. 또한 티스만 등의 Int. J. Pharma., 101 (1994) pp. 105-113 과, 브이. 프리트 등의 Int. J. Pharm., 96 (1993) pp.189-196 (서펜타닐) 과, 고울라브(Gourlav) 등의 Pain, 37 (1989) pp. 529-531 (펜타닐과 서펜타닐) 을 참조할 수 있다. 예를 들어, 진통을 유도하기 위하여 펜타닐과 같은, 아편성 진통제의 전기적 보조 경피 투여 및 확산 등에 의한 수동성 투여는 또한 특허 문서에 개시되어 있다. 예를 들어, 갈르(Gale) 등의 미국 특허 4,588,580 과 튜웨스(Theeuwes) 등의 미국 특허 5,232,438 을 참조하기 바란다.

지난 몇 년 동안, 수술 후의 고통 해소를 위해 일렉트로트랜스포트 투여법보다는 투여 시스템에 관심을 기울여 왔다. 특히, 주목해야 하는 것은, 사전결정된 범위 내에서, 환자가 수용하는 진통제의 양을 제어하도록 하는 장치와 시스템을 제공한다는 것이다. 이러한 형태의 장치는 환자가 진통제 투여를 제어하는 것이 의사가 규정한 복용량을 투여하는 것보다 환자에게 적은 양의 진통제를 투여하는 결과를 낳는다. 자체투약 또는 환자제어 자체투약은 환자제어 통증관리(patient-controlled analgesia : PCA) 로서 알려져 있다.

공지된 PCA 장치는, 예를 들어, 거대한 교류 또는 다용량 다중 베터리 팩인 다용량성 전력원을 요구하는 일반적으로 전기역학적인 펌프이다. 그 거대함과 복잡성 때문에, 일반적을 사용할 수 있는 PCA 장치는 일반적으로 환자가 침대 또는 어떤 다른 특별히 고정된 위치에만 한정되게된다. 상기 PCA 장치는 자격있는 의료기술자가 정맥주사선 또는 유도된 정맥, 동맥 또는 다른 기관으로 삽입되어져야만 하는 도뇨관을 통해 환자에게 약물을 투여한다. 상기 기술은 진통제를 투여하기 위하여 피부 장벽을 뛰어넘는 것을 요구한다(지데브(Zdeb) 의 미국 특허 5,232,448 참조). 그러므로, 일상적으로 사용할 수 있는 PCA 장치를 사용할 때, 수반되는 오염의 위험을 동반하면서 PCA 장치를 작동하고 관리해야 하기 때문에, PCA 는 높은 기술의 의료 기술자가 요구된다. 또한, 일상적으로 사용할 수 있는 PCA 장치 그 자체는 그들의 피부 (즉 정맥 또는 피하) 관통의 방법에 의해서 사용되기 때문에 다소 고통을 수반한다.

상기 기술은 적합한 고통의 감소를 얻기 위하여 투여된 약물 양의 관점에서 종래의 PCA 와 맞설 수 있는 경피성 일렉트로트랜스포트 장치의 방법 및 고통을 제어하는 방법에서의 기술은 거의 생성되지 않았다. 또한, 예를 들어, 진통제의 정맥주사 투여등을 위한 환자제어 전기역학적 펌프와 비교할 수 있는 성능 특성을 가지며 장시간 안정성을 갖는, 진통제 일렉트로트랜스포트, 예를 들어 펜타닐 경피성 일렉트로트랜스포트 투여를 위한, 히드로겔을 제공하기 위한 진보적인 진행이 거의 없었다. 작고 독립적인 환자제어 장치 내에서의 일렉트로트랜스포트 투여의 편리함을 얻기 위한 적합한 장치 내에 진통제를 제공할 필요가 있다.

본 발명은 일반적으로 개선된 일렉트로트랜스포트(electrotransport) 약물 투여 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 진통제, 특히 펜타닐 및 펜타닐 유사 약종을 일렉트로트랜스포트 투여하기 위한 개선된 장치 및 이의 제조방법, 및 이에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 첨부된 도면으로 설명될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 일렉트로트랜스포트 약물 투여 장치의 사시도이다.

도 2 는 수용액 내에서의 표준화된 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율에 대한 펜타닐 HCl 의 농도의 그래프이다.

발명의 실시형태

본 발명은 전신성 진통 효능을 얻기 위한 제제에 있어서, 수용성염 형태로된 펜타닐 또는 서펜타닐의 경피성 일렉트로트랜스포트 투여를 위한 개선된 장치에 관한 것이다. 본 발명은 일렉트로트랜스포트 약물 투여 주기 동안 도너 저장소 내의 약물 농도와 무관하게 경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐/서펜타닐 유동율을 유지함으로서 특성화된다.

경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐 유동율은 약 11 내지 16 mM 아래로 펜타닐염의 농도가 떨어질 때 수용액 내의 펜타닐염의 농도에 의존되기 시작한다. 11 내지 16 mM 농도는 저장소의 총부피가 아니라, 도너 저장소 내에서 사용된 액체 용매의 부피에만 의존되어 산출된다. 즉, 11 내지 16 mM 농도는 저장소 매트릭스 (예를 들어, 히드로겔 또는 다른 매트릭스) 물질에 의해서 설명되는 저장소의 부피를 포함하지 않는다. 더욱이, 11 내지 16 mM 농도는 도너 저장소 용액 내에 함유되어 있는, 펜타닐 자유염기의 몰수가 아니라, 펜타닐염의 몰 (mole) 수를 기초로 한다.

펜타닐 HCl 에 대하여, 11 내지 16 mM 농도는 약 4 내지 6 mg/mL 과 동일하다. 다른 펜타닐염 (예: 펜타닐 시트레이트) 은 본 특정한 펜타닐염의 카운터 이온의 분자 무게가 다른 것을 기초로 한 약간 다른 중량 기초 농도 범위를 가질 것이다.

약 11 내지 16 mM 로 펜타닐염이 떨어질 때는, 적용된 일렉트로트랜스포트전류가 일정하게 유지될지라도, 펜타닐 경구성 일렉트로트랜스포트 유동율은 크게 기울어지기 시작한다. 그러므로, 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 특정한 수준으로 소정의 펜타닐 유동율을 보증하기 위해서는, 도너 저장기 내에 함유된 용액내의 염농도를 약 11 mM 이상으로, 바람직하게는 약 16 mM 이상으로 유지되어야 한다. 본 발명의 이러한 측면은 최소 수준 이상에서 용액 내의 펜타닐염 농도를 유지하여서 임의의 특정하게 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 세기로 소정의 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율을 보증한다.

펜타닐에 부가하여, 서펜타닐의 수용성염은 또한 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율이 수용액에서 서펜타닐염의 농도에 의존하게 되는 최소 수용액 농도를 갖는다. 상기 서펜타닐의 최소 농도는 약 1.7 mM 이며, 서펜타닐 시트레이트의 최소 농도는 약 1 mg/mL 와 동일하다.

펜타닐/서펜타닐이 저장소 매트릭스 물질과 결합되지 않는한, 도너 저장소 매트릭스로서 선택된 특정한 매트릭스 물질은, 예측가능한 경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐/서펜타닐의 유동율을 확인하기 위해 요구되는 최소 농도에 거의 영향을 받지 않는다. 특히 히드로겔 매트릭스는 펜타닐 또는 서펜타닐을 결합하지 않는 경향을 보이며, 상기 히드로겔은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 매트릭스 물질 분류이다.

펜타닐과 서펜타닐이 둘다 염기일 때, 펜타닐과 서펜타닐의 염은 일반적으로 산첨가염, 예를 들어, 시트레이트염, 수산화염 등이다. 펜타닐의 산첨가염은 약 25 내지 30 mg/mL의 수용성을 갖는다. 서펜타닐의 산첨가염은 45 내지 50 mg/mL 의 수용성을 갖는다. 이들 염이 용액(예를 들어, 수용액) 내에 놓일 때, 염은 용해되고 프로톤(proton)화된 펜타닐 또는 서펜타닐 양이온 및 카운터(예를 들어 시트레이트 또는 염산) 음이온을 형성한다. 예컨데, 펜타닐/서펜타닐 양이온은 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 애노딕 전극으로부터 전달된다. 은 애노딕 전극은 애노딕 저장기 내에서의 pH 의 안정화를 유지하기 위한 방법으로서 경피성 일렉트로트랜스포트 투여를 위하여 제안되었다. 예를 들어, 운터렉커 (Untereker) 등의 미국 특허 5,135,477 과 피터렌즈 등의 미국 특허 4,752,285 를 참조하기 바란다. 이들 특허에서는 또한 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 단점 중 하나로 은 애노딕 전극을 사용하는 점을 인식하였는데, 즉, 은 애노드를 통하여 전류를 인가하는 것은 은을 산화 (Ag → Ag⁺+ e^-) 시켜서, 일렉트로트랜스포트에 의해서 피부로 투여하기 위한 양이온 약물에 필적하는 은의 양이온을 형성한다. 피부로의 은 이온 이동은 피부의 일시적인 상피 변색 (TED) 을 발생시킨다. 이들 특허 내의 기술에 따라서, 양이온성 펜타닐 및 서펜타닐은 할로겐화염(예를 들어, 염산염) 으로서 바람직하게 형성되어서, 임의의 전기화학적으로 발생된 은 이온이 약물 카운터 이온(즉, 할로겐 이온) 과 반응하여서 실제적으로 불용성 할로겐화은 (Ag⁺+ X^-→ AgX)을 형성한다. 이들 특허에 부가하여, 핍스(Phipps) 등의 WO 95/27530 은 경피성 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 도너 저장소에서, 고분자량 염화수지 형태로, 부가적인 염화 이온 소오스를 사용하는 것을 말하고 있다. 은 애노딕 전극을 사용하는 일렉트로트랜스포트에 의해서 펜타닐 또는 서펜타닐을 경피성 투여할 때, 이들 수지는 충분한염화물을 제공하여, 은 이온 아동과 관련 피부 변색을 방지하기 위한 큰 효과를 제공한다.

본 발명은 진통 효능을 얻기 위하여 체표면, 예를들어 피부를 통하여 펜타닐 또는 서펜타닐을 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 투여 장치를 제공한다. 펜타닐 또는 서펜타닐 염은 수용성 염 용액으로서 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 도너 저장소 내에 제공된다.

경피성 일렉트로트랜스포트에 의해서 투여된 펜타닐의 1회 투여량은 35 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 있어서 약 20 분까지의 투여 시간 동안 약 20μg 내지 약 60μg 이 바람직하다. 좀 더 바람직하게는 약 35μg 내지 약 45μg 이며, 가장 바람직하게는 투여 시간 동안 약 40μg 이 되게하는 것이다. 본 발명의 장치는 진통 효과를 얻고 유지하기 위하여, 24시간의 주기 동안 약 10 내지 100, 좀 더 바람직하게는 약 20 내지 80 의 부가적 투여량을 투여하기 위한 수단을 또한 포함한다.

경피성 일렉트로트랜스포트에 의해서 투여된 서펜타닐의 1회 투여량은 체중이 35 kg 이상을 갖는 환자에 있어서 약 20 분까지의 투여 시간 동안 약 2.3μg 내지 약 7.0μg 이 바람직하다. 좀 더 바람직하게는, 약 4μg 내지 약 5.5μg 이며, 가장 바람직하게는 투여 시간 동안 약 4.7 μg 이 되게 하는 것이다. 본 발명의 장치는 진통 효과를 얻고 유지하기 위하여, 24 시간의 주기 동안 약 10 내지 100, 좀 더 바람직하게는 약 20 내지 80 의 부가적 투여량을 투여하기 위한 수단을 또한 포함한다.

바람직하게는, 일렉트로트랜스포트에 의해서 펜타닐/서펜타닐의 상술된 투여양을 경피적으로 투여하기 위한 펜타닐/서펜타닐 함유 애노딕 저장소 제제는 HCl 또는 시트레이트염 등의 수용성 펜타닐/서펜타닐 염의 수용액을 구비한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 수용액은 히드로겔 매트릭스 등의 친수성 중합체 매트릭스 내에 함유되어 있다. 체내 진통 효력을 얻기 위하여, 펜타닐/서펜타닐염은 약 20분의 투여 시간 동안 일렉트로트랜스포트에 의해서 경피적으로 상술된 투여량을 투여하기 위한 충분한 양으로 존재한다. 펜타닐/서펜타닐 염은 전체 수산화염기 상에 도너 저장소 제제(중합체 매트릭스를 포함하는) 의 약 1 내지 10 wt%, 좀 더 바람직하게는 전체 수산화염기 상의 도너 저장소 제제의 약 1 내지 5 wt% 를 구비한다. 본 발명에서는 중요하게 설명되지는 않았으나, 적용된 일렉트로트랜스포트 전류 밀도는 약 50 내지 150 μA/cm²의 범위에 있으며, 적용된 일렉트로트랜스포트 전류는 약 150 내지 240 μA 의 범위 내에 있다.

애노딕 펜타닐/서펜타닐 염 함유 히드로겔은 임의의 수의 물질에 의해서 만들어 질 수 있으나, 바람직하게는 친수성 중합체 물질로 구성되며, 바람직하게는 하나는 자연상태에서 극성을 가져서, 약물의 안정을 강화한다. 히드로겔 매트릭스를 위한 적합한 극성의 중합체는 다양한 합성 및 자연발생 중합체 물질을 구비한다. 바람직한 히드로겔 제제는 적합한 친수성 중합체, 완충용액, 습윤제, 증점제, 물 및 수용성 펜타닐 또는 서펜타닐염 (예를 들어 HCl 염) 을 포함한다. 바람직한 친수성 중합체 매트릭스는 세정되어 완전하게 가수분해된 폴리비닐 알콜(PVOH) 등의 폴리비닐 알콜이며, 예를 들어, 훽스트 아크티에게젤샤프트(HoechstAktiengesellschaft) 로부터 시판되는 모우이 (Mowiol) 66-100 를 사용할 수 있다. 적합한 완충용액는 산 및 염 양자의 형태로 메타크릴산(methacrylic acid) 과 디비닐벤젠(divinylnbenzene) 의 공중합체인 이온교환수지이다. 상기 완충용액의 한예가 폴라크릴린(Polacrilin) (필라델피아의 Rom & Haas 사의 메타크릴산과 디비닐벤젠의 공중합체) 과 그의 칼륨염의 혼합물이다. 산과 칼륨염의 혼합물은 폴리메릭완충용액(polymeric buffer) 로서 폴라크릴린 기능을 형성하여서 약 pH 6 으로 히드로겔의 pH 를 조정한다. 히드로겔 제제에서의 습윤제의 사용은 히드로겔로부터 습기의 손실을 억제하는데 유용하다. 적합한 습윤제의 한 예가 구아르검(guargum) 이다. 증점제는 또한 히드로겔 제제에서 용이하다. 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀루로우즈(예를들어, 미드랜드의 Dow Chemical 로부터 사용할 수 있는 메소셀(methocel) K100MP) 등의 폴리비닐알콜 증점제는 뜨거운 중합체 용액을 몰드 또는 공동으로 분배할 때 뜨거운 중합체 용액의 레올로지(rheology) 를 변형하는 것을 돕는다. 히드록시프로필 메틸셀루로우즈(hydroxypropyl methylcellulose) 는 냉각시 점도가 증가시키며, 몰드 또는 공동을 가득 채우는 냉각된 중합체 용액의 성향을 크게 감소시킨다.

한 바람직한 실시예에서, 애노딕 펜타닐/서펜타닐염 함유 히드로겔 제제는 약 10 내지 15 wt% 폴리비닐알콜, 0.1 내지 0.4 wt% 수지 완충용액 및 약 1 내지 2 wt% 펜타닐 또는 서펜타닐염, 바람직하게는 염산염을 포함한다. 그 나머지는 물과 습윤제, 점증제 등의 원료이다. 폴리비닐 알콜 (PVOH) 계의 히드로겔 제제는 적어도 약 0.5 시간 동안 약 90℃ 내지 95℃ 의 높은 온도의 단일 용기에서, 펜타닐 또는 서펜타닐염을 포함하는 모든 물질을 혼합함으로서 제조된다. 뜨거운 혼합물을 기포 몰드로 붓고 약 -35℃ 의 냉각 온도에서 밤새 저장하여 PVOH를 가교결합시킨다. 대기 온도로 올라갈 때까지, 강한 엘라스토메릭겔 (elastomeric gel)은 펜타닐 일렉트로트랜스포트를 위하여 적절하게 얻어진다.

히드로겔 제제는 이후에 설명될 것과 같은 일렉트로트랜스포트 장치내에서 사용된다. 적합한 일렉트로트랜스포트 장치는, 바람직하게는 은으로 구성된 애노딕 도너 전극을, 바람직하게는 염화은으로 구성된 캐소딕 카운터 전극을 포함한다. 도너 전극은 펜타닐/서펜타닐염의 수용액을 포함하는 도너 저장소와 전기적으로 접속된다. 상술된 것처럼, 도너 저장소는 바람직하게는 히드로겔 제제이다. 카운터 저장소는 시트레이트 완충염액 등의 생체 적합성 전해물의 (예를 들어 수용액)용액을 포함하는 히드로겔 제제을 포함한다. 애노딕 및 캐소딕 히드로겔 저장소는 피부접촉 면적이 각각 약 1 내지 5 cm²이고, 바람직하게는 약 2 내지 3 cm²이다. 애노딕 및 캐소딕 히드로겔 저장소는 두께가 약 0.05 내지 0.25 cm이고, 바람직하게는 약 0.15 cm이다. 적용된 일렉트로트랜스포트 전류는 원하는 진통 효과에 따라서 약 150μA 내지 약 240μA 이다. 가장 바람직하게는, 적용되는 일렉트로트랜스포트 전류는 투여 기간 동안 실제적으로 일정한 DC 전류이다.

도 1을 참조로 하여 설명될 것이며, 이것은 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 일렉트로트랜스포트 장치를 설명하고 있다. 도 1 은 발광 다이오드 (LED)(14) 형태의 디스플레이와 푸쉬버튼 스위치 (12) 형태의 작용 스위치를 갖는 일렉트로트랜스포트 장치의 사시도이다. 장치 (10) 은 상부 하우징 (16), 회로기판 어샘블리 (18), 하부 하우징 (20), 애노드 전극 (22), 캐소드 전극 (24), 애노드 저장소 (26), 캐소드 저장소 (28) 및 피부 적합성 접착제 (30) 를 구비한다. 상부 하우징 (16) 은 측부웡 (15) 을 가지며, 이것은 환자 피부 상에 장치 (10) 를 유지하는 것을 돕는다. 상부 하우징 (16) 은 바람직하게는 주입 주형할 수 있는 엘라스토머(예를 들어, 에틸렌비닐아세테이트) 로 구성된다. 인쇄회로기판 어샘블리 (18) 은 분리된 전기 구성요소 (40) 및 배터리 (32) 와 커를링된 집적회로(19) 를 구비한다. 회로기판어샘블리 (18) 은 개구 (13a 및 13b) 를 통과하는 기둥 (도시되지 않았음) 에 의해서 하우징 (16) 에 부착되며, 하우징 (16) 에 회로기판어샘블리 (18) 을 붙히기 위하여, 기둥의 단부를 가열하거나 용융시킨다. 하부 하우징 (20) 은 접착부 (30) 에 의해서 상부 하우징 (16) 에 접속되며, 접착부 (30) 의 상부면 (34) 은 하부 하우징 (20) 과 윙 (15) 의 바닥면을 포함하는 상부 하우징 (16) 에 부착된다.

회로기판 어샘블리 (18) 의 하측에서는 배터리 (32) 를 볼 수 있으며, 이것은 바람직하게는 버튼셀 베터리이고, 가장 바람직하게는 리튬셀이다. 다른 형태의 배터리가 전원 장치 (10) 로 또한 사용될 수도 있다.

회보기판어샘블리의 회로 출력부 (도 1 에 도시되지 않음) 는 전기전도성 접착 스트립 (42,42') 에 의해서, 하부 하우징에 형성된 디프레션(25,25') 내의 개구(23, 23') 를 통하여 전극 (24, 22) 과 전기접속하게 한다. 전극 (22, 24) 은 저장소 (26, 28) 의 상부측 (44, 44') 과 전기적 및 기계적으로 접속되어 있다. 저장소 (26,28) 의 바닥측 (46',46) 은 접착부 (30) 내의 개구 (29',29) 를 통하여환자의 피부와 접속된다. 푸쉬버튼 스위치 (12) 를 누르지 않은 상태에서, 회로기판어샘블리 (18) 상의 전기회로는 소정의 길이, 예를 들어 약 10 분, 의 투여 간격 동안, 소정의 DC 전류를 전극/저장소 (22,26 및 24,28) 로 전송한다. 바람직하게는, 상기 장치는 불이 켜지는 LED (14) 또는 예를 들어, "비퍼(beeper)" 의 청각적 소리 신호에 의해서, 약물 또는 환약 투여의 개시, 이의 간격을 청각적 및/또는 시각적으로 사용자에게 확인시켜 준다. 진통제, 예를 들어 펜타닐, 는 소정의 투여 간격 (예를 들어, 10분) 동안 환자의 피부, 예를 들어, 팔을 통하여 투여된다. 실제로, 사용자는 또는 그 양자의 신호에 의해서 약물 투여 간격의 작용시간을 피드백하여 수신한다.

애노딕 전극 (22) 은 바람직하게는 은을 포함하며, 캐소드 전극 (24) 은 바람직하게는 염화은을 포함한다. 두 개의 저장소 (26 및 28) 는 바람직하게는 상술된 것과 같은 중합체 히드로겔 물질을 포함한다. 전극 (22,24) 및 저장소(26,28) 은 하부 하우징 (20) 에 의해서 유지된다. 펜타닐 및 서펜타닐염에 대하여, 애노딕 저장소 (26) 는 약물을 포함하는 "도너" 저장소이며, 캐소드 저장소 (28) 는 생체 적합성 전해물을 포함한다.

푸쉬버튼 스위치 (12), 회로기판어샘블리 (18) 상의 전기회로 및 배터리 (32) 는 상부 하우징 (16) 과 하부 하우징 (20) 사이를 접착제로 "밀봉" 한다. 상부 하우징 (16) 은 고무 또는 다른 엘라스토메릭 물질로 구성된다. 하부 하우징 (20) 은 디프레션 (25,25') 을 형성하기 위하여 쉽게 몰드될 수 있으며 개구 (23,23') 를 형성하기 위하여 쉽게 절단될 수 있는 플라스틱 또는 엘라스토메릭 시트 물질 (예를 들어 폴리에틸렌)로 구성된다. 상기 어샘블리 장치 (10) 는 바람직하게는 방습성 (즉, 물튐 방지) 이며, 가장 바람직하게는 방수성이다. 상기 시스템은 몸체와 쉽게 합체될 수 있도록 작은 형태를 가져서, 그를 착용한 영역에서 그리고 그 주위에서 자유롭게 이동할 수 있다. 애노드/약물 저장소 (26) 및 캐소드/염 저장소 (28) 는 장치 (10) 의 피부 관련측 상에 배치되며, 일상적인 조정 및 사용 동안 우발적인 전기 단절을 막기에 충분하게 분리되어 있다.

상기 장치 (10) 는 상부측 (34) 과 몸접촉측 (36) 을 갖는 주변 접착부 (30) 에 의해서 환자의 몸체에 부착된다. 상기 접착부측 (36) 은 접착 특성을 가져서, 장치(10) 가 정상적인 사용자 활동 동안 몸체에 배치되어 유지되도록 하며, 소정의 부착 주기(예를 들어 24 시간) 후에 편리하게 제거된다. 상부 접착측 (34) 은 하부 하우징 (20) 에 부착되며, 상부 하우징 (16) 에 부착된 하부하우징 (20) 을 보유할 뿐만 아니라 하우징 디프레션 (25,25') 내에 전극과 약물 저장소를 보유한다.

푸쉬버튼 스위치 (12) 는 장치 (10) 의 상측 상에 배치되며 옷을 통하여 쉽게 작동된다. 짧은 주기동안에, 예를 들어 3 초, 푸쉬버튼 스위치 (12)을 두번누르면 약물의 투여를 위한 장치 (10) 가 작동되고, 이에 의해 장치 (10) 의 부주의한 작동을 최소화시킬 수 있다.

스위치를 작동시키면 알람 신호가 약물 투여를 시작한 것을 알리고, 사전결정된 투여 간격 (예를 들어 10분) 동안 전극/저장소로 회로가 사전결정된 수준의 DC 전류를 공급한다. LED (14) 는 장치 (10) 가 약물 투여 모드 내에 있는 것을 가르키면서 투여 간격 동안 "ON" 상태를 유지한다. 바람직하게는 배터리의 용량이 총부착 주기 (예를 들어 24 시간) 동안, 사전결정된 세기의 DC 전류로 장치 (10) 에 연속적으로 전원을 공급할 수 있을 정도로 충분해야 한다.

본 발명은 또한 다음의 예들에 의해서 설명될 것이며, 이것은 본 발명의 실증예일뿐이며, 이것으로 본 발명의 영역이 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 펜타닐 및 펜타닐의 유사체, 특히 서펜타닐, 의 경피 투여를 위한 일렉트로트랜스포트 장치 및 이의 제조방법을 제공한다. 예컨데, 본 발명의 장치는 진통제 펜타닐 또는 서펜타닐의 일렉트로트랜스포트 투여에서 효능이 탁월하며, 동시에 환자 안정성의 면에서 및 환자의 고통 관리면에서도 우수하다. 본 발명의 상술된 장점외 다른 장점으로는 체표피 (예를 들어, 천연 피부) 를 통하여 일렉트로트랜스포트에 의해 펜타닐 또는 서펜타닐을 투여할 수 있는 장치를 제공한다는 것이며, 상기 장치는 펜타닐/서펜타닐염의 수용액을 적어도 부분적으로 포함하는 애노딕 도너 저장기를 갖는다는 것이다.

본 발명은 펜타닐 또는 서펜타닐의 경피 유동율이 용액 내의 약물의 농도에 의존하기 시작하는 수준 이상의 수준에서, 도너 저장소 용액 내의 펜타닐 또는 서펜타닐 염의 농도를 유지하는 것에 관한 것이다. 펜타닐에 대하여, 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율은 펜타닐 일렉트로트랜스포트 투여 주기 동안 실제적으로 약 11 내지 16 mM 또는 그 이상의 펜타닐 농도에서는 펜타닐 농도에 무관하게 유지된다. 도너 저장소 내에서 약 11 내지 16 mM 에서 또는 그 이상에서 펜타닐염 용액의 농도를 유지함으로서, 약물의 일렉트로트랜스포트 유동율은 실제적으로는 도너 저장소 용액 내의 약물 농도와 무관하게 유지되며, 일렉트로트랜스포트 약물 투여 동안, 투여 장치에 의해서 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 세기에 실제적으로 비례한다. 약 11 mM 이상의 펜타닐염 수용액 농도 및 바람직하게는 약 16 mM 이상의 펜타닐염 수용액 농도를 유지하는 것은 특별히 적용된 트랜스포트 전류로 소정의 펜타닐 유동율을 인증한다.

서펜타닐에 대하여, 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율은 서펜타닐 일렉트로트랜스포트 투여 주기 동안 실제적으로는 약 1.7 mM에서 또는 그 이상에서 서펜타닐 농도와 무관하게 유지된다. 도너 저장소에서 약 1.7 mM 에서 또는 그 이상에서 서펜타닐염 수용액의 농도를 유지함으로서, 약물의 일렉트로트랜스포트 유동율은 도너 저장기 용액 내의 약물 농도에 실제적으로 무관하게 유지되며 일렉트로트랜스포트 약물 투여 동안 투여 장치에 의해서 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 세기에 실제적으로 비례하게 된다. 서펜타닐염 용액농도를 약 1.7 mM 이상으로 유지하는 것은 특정하게 적용된 일렉트로트랜스포트 전류로 소정의 서펜타닐 유동율을 보증한다.

본 발명의 특정한 적용, 성분의 변화 및 물리적 부속물의 다른 장점과 완전한 인식은 다음의 도면, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구항의 설명으로부터 알 수 있을 것이다.

실시예 1

경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐 유동율은 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 세기에 대략적으로 비례한다는 것을 증명하기 위하여 경피성 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 도너 저장소 내에서 펜타닐 염의 필요 최소 농도를 결정하기 위한 다음의 실험이 수행되었다.

펜타닐 (HCl) 의 증량(loading)의 변화를 갖는 애노딕 도너 저장소 겔이 다음의 구성요소를 가지고 제조된다.

폴라크릴린(Polacrilin)과 NaOH 의 조합물은 겔의 pH 를 약 5.5로 유지하기 위한 완충액으로서 작용된다. 폴라크릴린 (Amberlite IRP-64 로서 알려져 있기도 하다) 은 펜실바니아주 필리델피아의 롬 앤드 하스에 의해서 판매된다. 상기 물질을 90℃ 내지 95℃ 의 승온에서 비이커 내에 혼합하고, 기포 몰드로 부은 후 -35℃에서 밤새 저장하여서 PVOH 와 가교결합시킨다. 겔은 피부 접촉면이 2 cm²이고 두께가 1.6 mm 이다. 겔은 펜타닐 HCl 농도가 수 중 21 mg/mL 이다. 은 호일 애노딕 전극은 겔의 한 표면에 적층되었다.

이들 겔로부터의 경피성 일렉트랙트랜스포트 펜타닐 유동율을, 두 성분 확산셀과 송장 피부를 사용하여 생체 내에서의 유동을 연구에 의해서 측정하였다. 겔을 피부 샘플로부터 얻은 가열되어 벗겨진 해부용 시체의 경피의 각질층 상에 놓았다. 외피의 다른측을 4 cm²의 부피를 갖는, 수용체부에 노출되며, 1/10 의 강도의 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충액 (pH 7.4) 으로 가득 채운다. 염화은 파우더로 적재된 폴리이소부틸렌막으로 구성된 카운터 전극을 수용체부에 배치한다.

도너 및 카운터 전극을 200 μA (즉, 100μA/cm²) 의 일정한 DC 전류를 적용하도록 설정된 갈바노스타트(galvanostat)와 전기적으로 연결한다. 상기 전류를 16시간 동안 연속적으로 적용하며 수용체부는 16 시간동안 매시간 샘플링한다.

6번의 동일한 유동율 실험을 상이한 피부 샘플로 수행하며 경피성 유동율은 6 회를 평균화하였다. 경피성 펜타닐 유동율은 전류가 적용되는 처음 8 시간 동안 증가되며, 그런 후 거의 일정하게 유지된다(즉, 안정상태의 유동율은 8 시간 후에 도달한다). 펜타닐 농도는 도너 겔 내의 원래의 펜타닐 함유량에서, 피부를 통하여 수용체 용액으로 투여된 펜타닐의 양을 감산하고, 겔 내의 물의 중량으로 나누어서 계산되었다.

안정 상태의 경피성 유동율의 퍼센트로서 계산된, 표준화된 경피성 펜타닐유동율을 겔 내의 펜타닐 농도에 대하여 플로팅하였으며, 이것을 도 2 에 도시하였다. 도 2 에서 볼 수 있는 것처럼, 표준화된 유동율은 약 6 mg/mL 이상의 펜타닐 HCl 농도에서 100% 또는 거의 100% 로 유지된다. 표준화된 유동율은 펜타닐 HCl이 6 mg/mL 이하로 될 때, 특히 약 4 mg/mL 이하로 될 때, 떨어지기 시작한다. 이러한 결과는 약 6 mg/mL 아래로 될 때, 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 더 많은 부분이 펜타닐 이온 이외의 이온에 의해서 수송되며 펜타닐 유동율은 펜타닐 HCl 농도 상에서 좀 더 의존적이된다. 그러므로, 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 특정한 수준으로 소정의 펜타닐 유동율을 확인하기 위하여, 도너 저장소 내의 펜타닐 HCl 농도를 약 6 mg/mL 이상에서 유지되게 하는 것이 바람직하다.

실시예 2

두 개의 펜타닐 히드로클로라이드 함유 애노딕 도너 저장소 PVOH 계 겔은 다음의 구성성분을 갖는다.

상기 두 개의 제제에 있어서, 상기 정제수와 PVOH 를 92℃ 와 98℃ 사이의 온도에서 혼합하며, 펜타닐 히드로클로라이드가 첨가하고, 이어서 다시 혼합한다. 액체 겔은 디스크 형태의 공동을 가지고 있는 기포몰드로 펌핑된다. 상기 몰드는 -35℃ 의 냉동기에 배치되어서 PVOH 와 가교결합 시킨다. 겔은 경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐 투여에 적합한 애노딕 도너 저장소로서 사용될 수 있다.

정리하면, 본 발명은 펜타닐 및 서펜타닐의 수용염의 경피성 일렉트로트랜스포트를 위한 개선된 장치를 제공한다. 일렉트로트랜스포트 장치는 바람직하게는 은 애노딕 도너 전극와 히드로겔계 도너 저장소를 갖는다. 일렉트로트랜스포트 장치는 바람직하게는 환자제어 장치이다. 히드로겔 제제는 소정의 전류의 세기을 위한 경피성 일렉트로트랜스포트 약물 유동율을 유지하고 진통을 위한 수용가능 수준을 제공하기에 충분한 약물 농도를 포함한다.

Claims

펜타닐염 및 서펜타닐염으로 이루어진 군으로부터 선택된 진통제를 일렉트로트랜스포트에 의해서 체표면을 통하여 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 로서, 펜타닐염 또는 서펜타닐염의 수용액을 일부분 이상으로 포함하고 있는 도너 저장소 (26) 를 갖는 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 에 있어서,

상기 저장소 (26) 는 실제적으로 진통제 일렉트로트랜스포트 투여 간격 동안, 약물의 일렉트로트랜스포트 유동율이 용액 내의 약물염의 농도에 의존하는 수준 이상에서, 용액내의 펜타닐염의 농도를 약 1.7 mM 이상으로 유지하기에 충분한 양의 서펜타닐염을 포함하는 것을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 펜타닐염이며, 상기 저장소 (26) 는 용액내의 펜타닐염의 농도를 약 11 mM 이상으로 유지하기에 충분한 양의 펜타닐염을 포함하는 것을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 도너 저장소 (26) 는 펜타닐염 수용액을 포함하는 히드로겔(hydrogel)을 포함하며, 상기 용액은 펜타닐 농도가 히드로겔 내에서 약 5mg/수mL 이상인 것을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 도너 저장소 (26) 는 서펜타닐염 수용액을 포함하는히드로겔을 포함하며, 상기 용액은 서펜타닐 농도가 히드로겔 내에서 약 1mg/수mL 이상인 것을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 장치 (10) 는 천연 피부에 적용할 수 있는 것임을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 장치 (10) 는 사람의 천연 피부에 적용할 수 있는 것임을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
제 1 항에 있어서, 진통제의 일렉트로트랜스포트 유동율은 일렉트로트랜스포트 약물 투여 도안 투여 장치 (10) 에 의해서 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 세기에 실제적으로 비례하는 것을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
펜타닐염 및 서펜타닐염으로 이루어진 군으로부터 선택된 진통제를 체표면을 통하여 일렉트로트랜스포트에 의해서 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 투여 장치 (10) 의 제조 방법으로서, 펜타닐염 또는 서펜타닐염의 수용액을 일부분 이상으로 포함하는 도너 저장소 (26) 를 갖는 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 제조 방법에 있어서,

실질적으로, 진통제 일렉트로트랜스포트 투여 주기 동안, 약물의 일렉트로트랜스포트 유동율이 용액 내의 약물염의 농도에 의존하는 수준 이상에서, 용액내의펜타닐염의 농도를 약 11 mM 이상으로 유지 및 용액내의 서펜타닐염의 농도를 약 1.7 mM 이상으로 유지하기 위하여, 상기 저장소 내에 펜타닐 또는 서펜타닐염을 충분하게 넣는 것을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 약물은 펜타닐염이며, 용액 내의 펜타닐염의 농도가 약 16 mM 이상으로 유지되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 도너 저장소 (26) 는 펜타닐염 수용액을 포함하는 히드로겔을 포함하며, 상기 용액은 펜타닐 농도가 히드로겔 내에서 약 5 mg/수mL 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 도너 저장소 (26) 는 서펜타닐염 수용액을 포함하는 히드로겔을 포함하며, 상기 용액은 서펜타닐 농도가 히드로겔 내에서 약 1 mg/수mL 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 체표면은 천연 피부인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 체표면은 사람의 천연 피부인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 진통제의 일렉트로트랜스포트 유동율은 일렉트로트랜스포트 약물 투여 동안, 투여 장치(10)에 의해서 적용된 일렉트로트랜스포트 전류의 세기에 실제적으로 비례하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.