KR100449818B1 - 가용화 기법인 ｓｍｅｄｄｓ를 이용한 이부프로펜의연질캅셀제 및 주사제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 난용성 약물의 가용화 기법인 자가유화약물전달시스템(Self-Micro Emulsifying Drug Delivery System; SMEDDS)을 이용한 신규의 이부프로펜 연질캅셀제 및 주사용 마이크로에멀젼 제조에 관한 것이다.

즉, 이부프로펜을 연질캅셀제로 제제화하기 위하여 자가유화 약물전달시스템 (SMEDDS)을 이용한 가용화 기법을 사용하여 제제화하거나 이를 수상에 분산시켜 에멀젼, 또는 마이크로에멀젼을 형성시켜 주사제로 제제화하기 위한 약학조성물로써,

(1) 계면활성제,

(2) 보조계면활성제,

(3) 오일,

(4) 약물의 물리적 안정성을 증진시키기 위하여 분산화제,

(5) 약물의 용해도를 증가시키기 위해 가용화제를 함유하거나, 여기에 추가로

(6) 상기 (1)에서 (5)의 혼합조성물의 분산매로써 물을 함유하는 약학조성물이다.

본 발명의 SMEDDS 기법을 이용한 이부프로펜 가용화기술은 물에서의 용해도에 비하여 수백배 이상 용해도를 증대시킬 수 있다는 장점을 가지며, 이러한 가용화기법을 바탕으로 제조한 이부프로펜 SMEDDS를 연질캅셀로 제제화함으로써 용출특성이 우수한 이부프로펜 연질캅셀을 제조할 수 있었으며, 상기 개발된 제제는 동물실험결과 대조제제로 사용한 시판제제에 비하여 약물의 생체이용률이 높은 것으로 평가되어 우수한 제제임을 알 수 있었다. 또한 상기 SMEDDS를 수상에 분산시켰을 때 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있었기 때문에 본 발명의 가용화 기법을 통하여 이부프로펜의 주사용 마이크로에멀젼도 제조할 수 있었다.

Description

가용화 기법인 ＳＭＥＤＤＳ를 이용한 이부프로펜의 연질캅셀제 및 주사제{SOFT CAPSULE OR INJECTION FORMULATION CONTAING IBUPROFEN BY SMEDDS}

본 발명의 목적은 SMEDDS를 이용한 이부프로펜 가용화시스템 개발을 통한 연질캅셀제 개발 및 주사용 마이크로에멀젼 제제 개발에 있다.

이부프로펜의 난용성(물에 대한 용해도; 1.23 ㎎/㎖)인 특성을 극복함으로써 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 많은 연구가 진행되고 있는데, 연구의 방향은 크게 약물의 용해도를 높이기 위하여 현탁액제를 포함하여 단순 가용화 방법, 수용성 고분자를 이용한 고체분산법, 자발적으로 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 자가유화약물전달시스템 연구 등으로 나눌 수 있다. 현탁액제 제조법을 포함하여 단순 가용화 기술에 관한 공개특허들은 다음과 같다.

대한민국 공개특허 특1998-0073629에서는 폴리비닐피롤리돈, 분자량 600이하의 폴리에칠렌 글리콜과 폴리옥시 40 수소화지방산 에스테르(트윈^ⓡ) 및 폴리옥시 40 수소화 피마자유(크레모포^ⓡ)를 이용하여 투명한 이부프로펜 연질캅셀 제조에 관련된 사항을 공개하였으며, 대한민국 공개특허 공개번호97-9793에서는 폴리옥시에칠렌소르비탄지방산에스테르, 그 중에서도 폴리소르베이트 80^ⓡ과 폴리글리세린 지방산에스테르, 그 중에서도 폴리글리세린축합리시놀레인산에스테르를 사용하고 폴리비닐피롤리돈을 함유한 연질캅셀제 제조에 관련된 사항을 공개하였다. 대한민국 공개특허 공개번호 90-13952에서는 경구투여에 적합하고 미각적으로 중성인 수성 이부프로펜 조성물로써 이부프로펜 입자를 40㎛로 한 현탁제에 관한 특허가 공개되었고, 대한민국 공개특허 공개번호 95-13506 역시 쓴 맛을 없앤 경구용 현탁제에 관한 특허를 공개하였으며, 대한민국 공개특허 공개번호 특 1995-002745에서도 현탁화 기법을 이용한 이부프로펜의 액제 감기약의 가용화법을 공개하였다. 외국 특허의 경우 USP 4,975,465에서는 이부프로펜 현탁액의 맛을 좋게한 현탁액에 관한 특허가 공개되었고, USP 4,690,826에서는 분자량 1400-2000의 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 고분자와 1,2-프로필렌 글리콜을 주된 기제로 사용하여 가용화함으로써 현탁액으로 제조하는 방법을 공개하였다. USP 5071643에서는 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 물의 새로운 용매시스템을 이용하여 이부프로펜을 가용화시키는 방법이 개시되어 있으며, USP 5141961에서는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화시킨 에탄올 함유 액제조성물이 개시되어 있으나, 이들은 장기보존시 이부프로펜의 침전이 생성된다는 문제가 예상된다. 또한 USP 5,468,502에서는 내용물 총 중량에 대하여 이부프로펜이 25%, 물이 1-10%, 가용화제를 50-74% 함유하는 시스템, 그 중에서도 가용화제가 HLB 값이 8-25사이에 있는 비이온성 폴리에톡시화된 계면활성제, 그 중에서도 특히폴리옥시에칠화된 소르비탄 유도체 및 HLB값이 8-25사이에 있는 비이온성 폴리알킬렌 글리콜 고분자, 그 중에서도 특히 분자량이 200-600인 액상의 폴리에칠렌 글리콜 단독 또는 이부프로펜 가용화제로서 알콜, 다가알콜, 탄소수가 2-21인 지방산에스테르, 그 중에서도 암모늄아세테이트 1-10% 와의 혼합액인 비이온성 폴리알킬렌 글리콜 고분자 용매시스템을 포함하는 제형으로 제조하여 이를 연질캅셀에 충진하기 알맞은 형태로 한 내용을 공개하였다.

수용성 고분자를 이용한 고체분산법에 의하여 난용성 약물의 용해도를 높이는 방법은 이부프로펜을 포함하여 다양한 의약품에 대하여 연구한 바를 대한민국 공개특허 공개번호 특 2000-0006503에 공개하였다.

한편 자가유화약물전달시스템을 이용한 연질캅셀제 개발에 관한 국내 공개특허는 현재까지 알려진 바 없으나, 외국특허로 WO 00/30619에 유일하게 상기 기술을 이용한 이부프로펜 연질캅셀제에 관한 발명의 내용이 공개되었기에 상세한 발명의 내용을 기술하면 다음과 같다.

자가유화약물전달시스템으로써 이부프로펜이 내용액 총 중량에 대하여 33-38%, 폴리옥시에칠렌 피마자유 유도체가 30-35% 함유되며, 특히 피마자유를 7-15% 함유하는 폴리옥시에칠렌 피마자유 유도체를 함유하며, 폴리비닐피롤리돈이 15-20%, 물을 1-2% 함유하는 제제로 공개되었다. 상기 내용에서 폴리옥시에칠렌 피마자유 유도체는 HLB값이 12-16로 상품명이 Peg 35HCO^ⓡ인 폴리옥시 35 피마자유와 상품명이 Peg 40HCO^ⓡ인 폴리옥시 40 수소화 피마자유를 포함하며, 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 2,000-11,000인 PVP-K12와 PVP-K17을 포함한다.

한편 상기 발명에서 Peg 35HCO^ⓡ는 소수성을 나타내는 부위에 글리세린폴리에칠렌글리콜 리시놀레이트가 83%를 차지하고 있으며, 친수성 부위에 폴리에칠렌글리콜과 글리세린 에톡실레이트가 17%를 차지하고, HLB 값이 12-14이며, Peg 40HCO^ⓡ는 소수성을 나타내는 부위에 글리콜 폴리에칠렌글리콜의 지방산 에스테르와 폴리에칠렌글리콜의 지방산 에스테르가 75%를 차지하고 있으며, 친수성 부위에 폴리에칠렌글리콜과 글리콜 에톡실레이트가 25%, HLB 값이 14-16를 차지한다. 상기 특허에서 사용한 Peg 35HCO^ⓡ와 Peg 40HCO^ⓡ는 단독으로 이부프로펜을 가용화시킬 수 있으나 시간경과에 따라 침전이 생기기 때문에 이를 막기 위해서 선택적으로 폴리비닐피롤리돈을 사용하였고, 고분자의 폴리비닐피롤리돈은 증점제로 저분자의 폴리비닐피롤리돈은 가용화제 및 재결정 억제제로 사용되고 있기 때문에 저분자의 폴리비닐피롤리돈 중에서 분자량이 2,000-11,000인 PVP-K12와 PVP-K17를 사용하였다고 공개하였다. 그러나 상기 특허에서 특이할만한 사항은 PVP를 이부프로펜 내용액에 녹이기 위해서는 반드시 최소 수분량으로 1-2%의 수분을 함유하며, 더욱 특이할만한 사항은 이부프로펜을 제거한 상태에서 나머지 부형제들만을 혼합하였을 때에는 균질한 용액을 제조할 수 없다는 것이 특징이다. 다시 말해서 이부프로펜은 연질캅셀제조에 있어서 매우 중요한 부분으로 작용하고 있어, 이부프로펜이 상기 연질캅셀 내용액을 이루는 부형제들과 공융혼합물을 형성함으로써 투명하고 균질한 제제를 형성한다는 것이다. 따라서 상기 특허에서는 선택적으로 Peg 35HCO^ⓡ또는 Peg 40HCO^ⓡ를 사용하고 있으며, 최종 제제가 연질캅셀로 충진되기 위해서는 연질캅셀 내용액이 충진하기에 알맞은 적절한 점도를 가져야 하기 때문에, castor 오일을 7-15% 사용하였다고 공개하였다.

일반적으로 현탁액제는 점도가 높아 복용하기 불편하고 적량투여가 어려우며, 다른 약물과의 혼합 투여가 곤란한 문제점을 지니고 있으며, 침전이 생길 우려가 있다는 단점을 지니고 있다. 현재 국내에는 내복고형제로서 이부프로펜 200mg함유 제품은 32개사에서 104개품목으로 허가 발매되고 있지만, 이 중 이부프로펜 캅셀제는 9품목이 허가되어 있으나, 경질캅셀제인 8품목은 모두 생산이 중단되었으며, 현재 시판되고 있는 캅셀제로는 MK사의 연질캅셀제 단 1종(Licensing-in 제품 : American Homeproduct Co., Ltd. USA)으로 국내의 연질캅셀제 수탁업체에서 생산하여 판매되고 있다. NSAIDs 중 이부프로펜 성분의 제제는 일반약으로 분류되어 약국에서 의사의 처방전 없이도 판매할 수 있는 제품으로 대부분의 정제는 200mg, 또는 400mg 정제가 있으나, 현재까지 국내의 기술에 의한 이부프로펜 연질캅셀제에 관한 특허는 상당수 공개되었으나 제품은 개발되지 않은 상태이며, 특히 자가유화약물전달시스템에 의한 연질캅셀 및 마이크로에멀젼 기법을 이용한 이부프로펜 주사제는 특허의 내용이 공개되거나 제품으로 개발되지 않은 실정이다.

본 발명에서는 난용성 약물인 이부프로펜의 용해도를 높이고 이부프로펜의경구투여시 약물의 위내 용출률을 증대시킬 수 있는 가용화 기술을 개발함으로써 약물의 흡수를 촉진시켜 약물의 생체이용률을 증대시킬 수 있는 이부프로펜 연질캅셀제와 약물을 안정하게 가용화시킬 수 있는 주사용 마이크로에멀젼을 개발하고자 한다. 본 발명의 주된 기술적 과제는 이부프로펜의 용해도 증대, 정밀한 상평형도 작성을 통한 안정한 마이크로에멀젼을 형성하는 영역의 확보 등을 통해 이부프로펜의 연질캅셀제 및 주사용 이부프로펜 마이크로에멀젼 제제를 개발하는데 있다.

도 1은 계면활성제로는 polyoxyl castor oil중 Cremophor EL^ⓡ, 보조계면활성제로는 caprylocaproyl macrogolglyceride중 Labrasol^ⓡ, 오일로는 propyleneglycol laurate 중 Lauroglycol FCC^ⓡ를 이용하여 SMEDDS를 제조한 뒤 수분을 첨가하면서 발견되는 다양한 상을 관찰한 상평형도이다(M, 마이크로에멀젼 영역; E, 에멀젼 영역; Tr, 균질한 투명한 용액; Tu, 탁한 불투명한 용액; 2P, 2개의 상으로 분리된 영역; 3P, 3개의 상으로 분리된 영역).

도 2는 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다)와 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 7.2에서 USPⅩⅩⅣ 용출 규정에 따른 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다(▲, control S; ●, 이부프로펜 연질캅셀; ■, control D).

도 3은 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 1.2 용액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다(●, 이부프로펜 연질캅셀; ▲, control S; ■, control D).

도 4는 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 4.0 용액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다(●, 이부프로펜 연질캅셀; ▲, control S; ■, control D).

도 5는 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 6.8 용액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다(●, 이부프로펜 연질캅셀; ▲, control S; ■, control D).

도 6은 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 물에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다(●, 이부프로펜 연질캅셀; ▲, control S; ■, control D).

도 7은 pH 증가에 따른 제형별 이부프로펜의 용출률의 변화양상을 나타낸 그림이다(●, 이부프로펜 연질캅셀; ▲, control S; ■, control D).

도 8은 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 SMEDDS의 물 분산액, control S의 물 현탁액과 이부프로펜 원료분말의 0.5% MC(methylcellulose) 물 현탁용액을 이부프로펜으로써 40mg/kg을 rat에 경구 투여한 뒤 약물 투여 후 10, 20, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 720분 마다 샘플을 채취하여 HPLC로 분석한 결과이다(●, 이부프로펜 SMEDDS; ▲, 이부프로펜 powder 현탁액; ■, 이부프로펜 MC 현탁액).

도 9는 이부프로펜을 40mg/kg을 경구 투여한 것과 이부프로펜 마이크로에멀젼을 경동맥에 8mg/kg의 양으로 주사투여한 후 10, 20, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 720분 마다 샘플을 채취하여 HPLC로 분석한 결과이다(●, 이부프로펜 SMEDDS; ○, 이부프로펜 마이크로에멀젼).

본 발명은 상기와 같은 특장점을 갖는, 자가유화 약물전달시스템(Self-Micro Emulsifying Drug Delivery System; SMEDDS)을 이용한 신규의 이부프로펜 가용화제제이며, 하기 (1)내지 (5)의 성분을 포함하는 약학조성물로서,

(1) 계면활성제로서 폴리옥실피마자유(polyoxyl castor oil)류,

(2) 보조계면활성제로서 프로필렌글리콜(propylene glycol) 계인 프로필렌글리콜라우레이트(propylene glycol laurate),

(3) 오일로서 미디엄 체인 트리글리세라이드(medium chain triglyceride)인 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드류(caprylocaproyl macrogolgly-cerides),

(4) 분산화제로서 PVP(폴리비닐피롤리돈, polyvinylpyrrolidone),

(5) 용해보조제로서 에틸알콜(ethyl alcohol), 트랜스큐톨(Transcutol^ⓡ) 및

(6) 마이크로에멀젼 형성에 필요한 분산매로써 물 등을 함유한다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용한 '약학조성물'이라는 용어는 각각의 성분 또는 구성 요소 자체가 약학적으로 허용 가능한 조성물로 정의된다.

본 발명에서 이부프로펜의 가용화방법은 이부프로펜을 계면활성제, 보조계면활성제, 오일중에 가용화시키고, 약물의 침전방지 및 용액의 분산과 용해도 증가를 위하여 분산화제를 가한후, 용해보조제를 가하여 약물의 용해도를 한층 더 증진시켜 연질캅셀조성물을 얻고 이 혼합물의 분산상으로써 수상으로 물을 함유시켜 에멀젼 또는 마이크로에멀젼으로한 주사제 조성물을 얻는다.

연질캅셀을 제조하기 위해서, 상기 성분 (1)은 본 발명의 조성물에 성분(1) + 성분(2) + 성분(3) + 성분(4) + 성분(5)］의 총 중량에 대해 10∼30%, 바람직하게는 20∼30%의 양으로 존재하는 것이 적합하고, 성분(2)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 10∼30%, 바람직하게는 15∼30%로 존재하는 것이 적합하다. 또한 성분(3)은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 10∼25%, 바람직하게는 20∼25%로 존재하는 것이 적합하며, 성분(4)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 1.0∼5.0%의 양으로 존재하는 것이 적합하며, 성분(5)는 본발명의 조성물의 총 중량에 대해 0.1∼5.0%의 양으로 존재하는 것이 적합하다.

한편 마이크로에멀젼을 제조하기 위해서는 상기 성분 (1)은 본 발명의 조성물에 성분(1) + 성분(2) + 성분(3) + 성분(4) + 성분(5) + 성분(6)］의 총 중량에 대해 3∼15%, 바람직하게는 4∼12%의 양으로 존재하는 것이 적합하고, 성분(2)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 4∼15%, 바람직하게는 4∼11%로 존재하는 것이 적합하다. 또한 성분(3)은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5∼15%, 바람직하게는 7∼10%로 존재하는 것이 적합하며, 성분(4)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 1.0∼5.0%, 바람직하게는 1.0∼2%의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 성분(5)는 본발명의 조성물의 총 중량에 대해 0.1∼5.0%, 바람직하게는 1.0∼3%의 양으로 존재하는 것이 적합하며, 성분(6)은 본발명의 조성물의 총 중량에 대해 35∼60%, 바람직하게는 50∼55%의 양으로 존재하는 것이 적합하다.

이하 본 발명을 도면과 아울러 실시예를 들어 부연하여 설명한다.

먼저 실험에 따른 도 1에서 도 12에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.

도 1은 계면활성제로써 폴리옥실파마자유(polyoxyl castor oil), 그 중에서도 특히 상품명이 클레모퍼(Cremophor EL^ⓡ)인 폴리옥실파마자유(polyoxyl castor oil), 보조계면활성제로써 카프로일카프릴 마크로골글리세라이드류(caprylocapryl macroglycerides), 그 중에서도 특히 상품명이 라브라솔(Labrasol^ⓡ)인 카프로일카프릴 마크로골글리세라이드류(caprylocapryl macroglycerides), 오일로써 프로필렌글리콜 라우레이트(propyleneglycol laurate), 그 중에서도 특히 상품명이 라우로글리콜(Lauroglycol FCC^ⓡ)인 프로필렌글리콜라우레이트(propyleneglycol laurate), 용해보조제로써 에틸알콜(Ethyl alcohol)을 사용하여 작성한 상평형도로써 마이크로에멀젼 영역은 SMEDDS중 오일함량이 40-70%인 영역에서 나타났고, SMEDDS에 수분이 50% 이상 함유될 때 형성됨을 알 수 있었다.

이어서, 다양한 오일 및 계면활성제에서의 이부프로펜의 용해도 측정실험을하고 그 결과를 표 1에 기재하였다. 이부프로펜은 물에 대한 용해도가 1.23mg/ml로 매우 낮지만, 클레모퍼(Cremophor EL^ⓡ)에서는 792.4mg/ml, 라브라솔(Labrasol^ⓡ)에서는 841.2mg/ml, 라우르글리콜(Lauroglycol FCC^ⓡ)에 대해서는 470.4mg/ml로써 물에 비해 매우 높은 약물용해도를 나타내었으며, 계면활성제, 보조계면활성제, 오일의 3성분의 혼합액으로 이루어진 SMEDDS에 대한 용해도가 764.5mg/ml로 나타나 결과적으로 본 발명의 SMEDDS는 물에 매우 난용성인 이부프로펜의 용해도를 획기적으로 증가시킬 수 있는 가용화 시스템임을 알 수 있었다.

(표 1)

이부프로펜의 용해도

^a)Each data are represented as means ±S.D.(n=3)

^b)참조 USP 24

도 3은 USPⅩⅩⅣ 규정에 따라 pH 7.2 완충액에서의 용출양상을 나타낸 그림이며, 도 4∼7은 약효동등성시험관리지침 및 대체조제의약품지정 고시안의 비교용출시험 기준에 따라 다양한 pH와 매질의 종류에 따른 용출양상을 나타낸 결과로써 상세한 설명은 다음과 같다.

도 2는 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 USPⅩⅩⅣ 규정의 pH7.2 완충액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다. 그림에서와 같이 모든 제제가 1시간 이내에 80%이상의 용출률을 나타냄으로써 USP조건에서는 모두 적합한 용출양상을 나타냄을 알 수 있었다.

도 3은 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 1.2용액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다. pH 1.2(인공위액) 완충액에서의 용출률은 이부프로펜 연질캅셀이 control S에 비해서 약 2배 이상, control D의 제품에 비해서 약 4배 이상의 높은 용출율을 나타내었다.

도 4는 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 4.0용액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림이다. pH 4.0 완충액에서의 용출률 역시 이부프로펜 연질캅셀이 control S에 비해서 약 2배 이상, control D의 제품에 비해서 약 4배 이상 높은 용출율을 나타내었다.

도 5는 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 pH 6.8용액에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림으로써 pH 6.8 완충액에서는 이부프로펜 연질캅셀, control S, control D 모두 유사한 용출양상을 나타내었다.

도 6은 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀과 시판제제인 S사의 B정제(200mg/tab, 이하 control S라 한다) 및 D사의 I정(200mg/tab, 이하 control D라 한다)과의 물에서의 비교용출시험결과를 나타낸 그림으로써, 물에서는 control S의 용출률이 가장 높았으나 이부프로펜 연질캅셀의 용출률이 85% 이상을 나타냄으로써 약효동등성시험관리지침 및 대체의약품지정 고시안의 비교용출시험기준에 따라 평가하였을 때 본 발명의 이부프로펜 연질캅셀과 control S는 동등한 용출양상을 나타냄을 알 수 있었다.

도 7은 용출 후 2시간째의 약물의 용출량(DR_2h)과 pH의 상관성을 나타낸 것으로써 pH 4이하에서는 이부프로펜 연질캅셀이 control S와 control D 두 정제에 비해 용출률이 2배 이상 높음을 알 수 있다. 본 실험결과에서 SMEDDS로 제제화한 이부프로펜 연질캅셀이 대조제제로 사용한 두 제제와 비교하였을 때 pH 4이하의 낮은 pH에서의 용출률이 높게 나타남으로써 실제 사람에게 투여하였을 때 위내에서 빠르게 용출함으로써 우수한 생체이용률을 나타낼 것으로 기대되었다.

모든 시험 매질에서 젤라틴 쉘(gelatin shell)은 약물 용출의 율속단계로 작용하고 있음을 알 수 있었다. 즉, 이부프로펜 연질캅셀에는 용출이 일어나기 까지 10∼20분 정도의 지체시간(lag time)이 존재하는 것을 알 수 있는데 이는 젤라틴 쉘(gelatin shell)이 수분을 흡수하여 팽윤(swelling) 됨으로써 실링(sealing)한부위가 터지는 순간까지의 시간으로 약물용출의 지체시간(lag time)을 결정하고 있음을 알 수 있다. 그러나 약물의 85%가 용출되는 2시간까지 약물의 총 용출량에는 영향을 미치지 않았다.

용출시험의 결과들을 종합하여 볼때, 본 발명의 SMEDDS는 난용성약물인 이부프로펜을 획기적으로 가용화할 수 있으며, 시판제제인 control S와 control D에 비해 우수한 용출특성을 가지고 있고, 체내흡수에 매우 유리한 제형으로 평가되었다.

도 8은 실시예 2에 따라 제조한 이부프로펜 연질캅셀제의 생체이용률을 평가하기 위하여 이부프로펜 SMEDDS의 물 분산액, 이부프로펜 원료분말의 0.5% MC 물 현탁액 및 control S의 물 현탁액을 경구투여 한 후 랫트(rat)에서의 약물 혈중농도를 측정한 결과이며, 혈중 약물의 농도를 분석한 결과 얻어진 약물속도론적 파라미터를 하기 표 2에 기재한다. 본 실험에서는 랫트(rat)를 실험동물로 사용하였기 때문에 최종 제형을 랫트(rat)에 경구로 투여하는 것이 불가능하여, 생체이용률 평가실험에서 연질캅셀제 내용액의 물 분산액과 정제의 물현탁액을 사용하였음을 밝힌다.

(표 2)

최고혈중농도(C_max) 및 곡선하 면적(AUC)은 이부프로펜 SMEDDS, control S, 원료분말 순으로 높게 나타났으며, 최고혈중농도에 도달하는 시간(T_max)은 이부프로펜 SMEDDS와 control S는 비슷하였고 원료분말 현탁액의 T_max가 가장 늦은 것으로 평가되었다.

결과적으로, 이부프로펜 SMEDDS의 C_max와 AUC가 대조약인 control S 보다 높은 것은 이부프로펜 연질캅셀이 위내에서 빠르게 용출함으로써 상대적으로 control S에 비하여 약물이 흡수될 수 있는 가능성을 높였기 때문인 것으로 사료된다.

도 9는 이부프로펜을 40mg/kg을 경구 투여한 것과 이부프로펜 마이크로에멀젼을 경동맥에 8mg/kg의 양으로 주사투여후 10, 20, 30, 60, 120, 240, 360, 480,720분 마다 샘플을 채취하여 HPLC로 분석한 결과이며, 하기 표 3은 상기 실험결과를 non-compartment 모델에 적용하였을 때 이부프로펜 주사제와 경구용 연질캅셀제의 약물속도론적 파라메타를 나타낸 것으로써, 주사제의 경우 혈장중 약물농도곡선은 2상성이었고, 최종 소실상(terminal phase)에서의 반감기(T_1/2)는 181.93분, AUC와MRT는 각각 2155.88㎍·min/㎖, 118.74분이었다. 한편 경구로 투여하였을 때의 생체이용율(F)은 아래의 식에 의하여 계산하였을 때 주사제의 약 85%에 상응하는 생체이용률을 나타내는 우수한 제제임을 알 수 있었다.

(표 3)

이하, 연질칼셀제 및 주사용 마이크로에멀젼의 제조실시예를 기재한다.

[이부프로펜 SMEDDS의 제조]

(중량%)

제조방법

Lauroglycol FCC^ⓡ에 이부프로펜을 넣고 충분히 습윤시킨후, Cremophor EL^ⓡ,또는 Cremophor ELP^ⓡ를 넣고 Labrasol^ⓡ과 PVP를넣어 30℃∼40℃에서 교반 용해시킨다. 완전 용해 후 Ethanol 또는 Transcutol^ⓡ을 투입하고 1.0㎛ filter로 여과한 후 이를 gelatin shell에 충진하여 이부프로펜 연질캅셀을 제조한다.

한편 연질캅셀의 shell 처방은 가장 일반적으로 사용되고 있는 처방을 사용하였고 처방의 내용은 다음과 같다.

[이부프로펜 마이크로에멀젼의 제조]

(중량%)

제조방법

Lauroglycol FCC^ⓡ에 이부프로펜을 넣고 충분히 습윤시킨 후, Cremophor EL^ⓡ, Cremophor ELP^ⓡ를 넣고 Labrasol^ⓡ과 PVP를넣어 30℃∼40℃에서 교반 용해시킨다. 완전 용해 후 Ethanol 또는 Transcutol^ⓡ을 투입하고 1.0㎛ filter로 여과한 후 이를 물에 가하여 마이크로에멀젼을 제조한다.

본 발명은 난용성 약물의 가용화 기법인 자가유화약물전달시스템(Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System; SMEDDS)을 이용한 신규의 이부프로펜 연질캅셀제 및 주사용 마이크로에멀젼 제조에 관한 것이다. 이부프로펜은 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척수염 등의 동통, 염증치료에 널리 사용되는 약물이나 물에 매우 난용성(물에 대한 용해되 1.23㎎/㎖)인 특성 때문에 생체이용률을 향상시키기 위하여 약물의 용해도를 증가시키려는 연구가 많이 진행되고 있다. 본 발명의 SMEDDS 기법을 이용한 이부프로펜 가용화기술은 물에서의 용해도에 비하여 수백배 이상 용해도를 증대시킬 수 있다는 장점을 가지며, 이러한 가용화기법을 바탕으로 제조한 이부프로펜 SMEDDS를 연질캅셀로 제제화함으로써 용출특성이 우수한 이부프로펜 연질캅셀을 제조할 수 있었으며, 상기 개발된 제제는 동물실험결과 대조제제로 사용한 시판제제에 비하여 약물의 생체이용률이 높은 것으로 평가되어 우수한 제제임을 알 수 있었다. 또한 상기 SMEDDS를 수상에 분산시켰을 때 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있었기 때문에 본 발명의 가용화 기법을 통하여 이부프로펜의 주사용 마이크로에멀젼도 제조할 수 있었다.

덧붙여, WO 00/30619에서 이미 자가유화 시스템을 이용한 이부프로펜의 연질캅셀제에 대한 내용을 공개하였으나 상기 특허에서는 계면활성제, 오일 두 가지를 이용한 가용화 시스템으로써 물에 분산되었을 때 에멀젼을 형성시키는 제제인 반면, 본 발명은 계면활성제, 보조계면활성제, 오일로 이루어지는 3상의 전형적인 SMEDDS 조성물로써 수상에 가해질 때 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 시스템이기 때문에 위장관내에서 용출되었을 때 이부프로펜을 더욱 미세하게 분산시킬 수 있다는 장점을 가지며, 상기 WO특허가 주성분인 이부프로펜이 연질캅셀 내용액을 이루는 기제들과 공융혼합물을 형성하여야 투명한 연질캅셀제의 제제화가 가능한 반면, 본 발명은 이부프로펜의 유무에 상관없이 균질하고 투명한 혼합액을 형성함으로써 다양한 약물에도 적용이 가능한 진보된 제형이라고 말 할 수 있다. 또한 상기 WO특허에서는 연질캅셀을 충진할 때 적절한 점도를 나타내기 위하여 7-15%의 캐스터 오일을 사용하고 있는 반면, 본 조성물은 그 자체로써 캅셀내에 충진하기에 알맞은 점도를 가지고 있다는 장점을 가지고 있다. 아울러 연질캅셀 내용액의 물리적 안정성을 높이기 위하여 폴리비닐피롤리돈을 사용한다는 점은 비슷하나 본 발명에서는 통상 증점제로 사용하는 분자량 50,000-1,000,000의 고분자의 폴리비닐피롤리돈을 소량 사용하여 내용액의 물리적안정성을 증가시킬 수 있다는 점을 특징으로 하고 있다.

결론적으로, 본 발명의 내용이 대부분 상기 특허와는 다른 신규의 조성물로 이루어져 있고, 제형의 측면에서 진보성을 지니고 있다고 사료된다.

Claims (4)

1. 삭제.
2. 삭제.
3. 이부프로펜의 연질캅셀제 조성물에 있어서,

   (1) 계면활성제로서 폴리옥실 35 피마자유(polyoxyl 35 castor oil) 10~30 중량%,

   (2) 보조계면활성제로써 프로필렌글리콜 라우레이트(propyleneglycol laurate) 10∼30 중량%,

   (3) 오일로서 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드류(caprylocaproyl macrogolglyceirdes) 10∼25 중량%,

   (4) 분산화제로써 분자량이 50,000 이상인 폴리비닐피롤리돈(pvp, polyvinylpyrrolidone) 1.0∼5.0 중량%,

   (5) 용해보조제로써 에틸알콜(ethyl alcohol) 또는 에톡시트리글리콜 (ethoxytriglycol) 0.1∼5.0 중량%로 구성된 마이크로에멀젼을 함유한 이부프로펜의 연질캅셀제.
4. 이부프로펜의 주사제 조성물에 있어서,

   (1) 계면활성제로서 폴리옥실 35 피마자유(polyoxyl 35 castor oil) 3~15 중량%,

   (2) 보조계면활성제로써 프로필렌글리콜 라우레이트(propyleneglycol laurate) 4∼15 중량%,

   (3) 오일로서 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드류(caprylocaproyl macrogolglyceirdes) 5∼15 중량%,

   (4) 분산화제로써 분자량이 50,000 이상인 폴리비닐피롤리돈(pvp, polyvinylpyrrolidone) 1.0∼5.0 중량%,

   (5) 용해보조제로써 에틸알콜(ethyl alcohol) 또는 에톡시트리글리콜 (ethoxytriglycol) 0.1∼5.0 중량%

   (6) 물 35~60 중량%로 구성된 마이크로에멀젼을 함유한 이부프로펜의 주사제.