ES2210056T3

ES2210056T3 - Preconcentrados en microemulsion y microemulsiones que contienen coenzima q10.

Info

Publication number: ES2210056T3
Application number: ES01109131T
Authority: ES
Inventors: Andreas Werner Supersaxo; Marc Antoine Weder; Hans Georg Weder
Original assignee: Vesifact AG
Current assignee: Vesifact AG
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2021-04-12
Also published as: CN1525850A; HK1068806A1; DK1249230T3; PT1249230E; CN1256939C; US20040152612A1; EP1249230A1; ATE253353T1; DE50100901D1; WO2002083098A1; EP1249230B1

Abstract

Composición en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene: (a) una mezcla constituida por un triglicérido y un ácido graso omega-9, y/o un ácido grado omega-6; y (b) un componente de superficie activa que contiene un agente tensioactivo, en especial de tipo de polioxietileno, (c) una mezcla de productos activos que contiene una ubiquinona, preferentemente Q10, en combinación con vitaminas, preferentemente vitamina E y sus derivados, y/u oligoelementos, siendo soluble la ubiquinona en (a) y/o (b).

Description

Preconcentrados en microemulsión y microemulsiones que contienen coenzima Q10.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones en forma de preconcentrados en microemulsión y microemulsiones, así como a su empleo como sistema soporte para productos activos poco solubles en agua, de la clase de ubiquinonas, en caso dado también en combinación con vitaminas y oligoelementos. Las formulaciones según la invención son apropiadas especialmente para la administración oral en forma de dosis unitarias.

Las ubiquinonas se pueden identificar en mayores cantidades en casi todos los organismos; las únicas excepciones son bacterias gram-positivas y cianobacterias. Según número de unidades de isopreno enlazadas en la cadena lateral, las ubiquinonas se denominan Q1, Q2, Q3, etc. Preferentemente se presentan con determinadas longitudes de cadena, por ejemplo, en algunos microorganismos y bacterias, con n = 6. En la mayor parte de mamíferos, incluyendo el hombre, predomina el coenzima Q10, también denominado ubidecarenona. El organismo humano sintetiza por sí mismo una parte de su demanda de coenzima Q10, el resto se absorbe a través de la alimentación. Con edad creciente desciende la producción endógena de coenzima Q10.

Los múltiples efectos del coenzima Q10 se basan tanto en sus funciones biológicas en la administración de energía de las células, como también en sus propiedades antioxidantes. Debido a estos efectos, se emplea coenzima Q10 para la profilaxis y/o el tratamiento de las siguientes enfermedades:

-: enfermedades cardíacas y circulatorias, como infarto de corazón, angina de pecho, arteriosclerosis e hipertensión arterial,

-: enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, como Alzheimer, Parkinson, y depresiones,

-: enfermedades de las encías,

-: distrofia muscular,

-: infertilidad masculina,

-: para el refuerzo del sistema inmunológico, y

para la mejora del rendimiento corporal.

Por lo demás, el coenzima Q10 puede impedir o reducir efectos secundarios de ciertos medicamentos, por ejemplo aquellos de estatinas, como lovastatina, pravastatina y simvastatina, o de citostáticos, como doxorubicina.

El coenzima Q10 es una substancia lipófila (es decir, hidrófoba) con solubilidad en agua muy reducida (prácticamente insoluble en agua). Las formulaciones de coenzima Q10, por ejemplo para una administración oral, se basan, por lo tanto, predominantemente en la aplicación de aceites o substancias auxiliares similares como medios soporte. Los preparados formulados de este modo y adquiribles actualmente en el comercio, a aplicar por vía oral, como por ejemplo Super Bio-Quinone (Pharma Nord), Bio Coenzyme Q10 (Solanova) y Q-Gel Ultra (Tishcon), presentan una biodisponibilidad muy reducida.

Kommuru et al. (Int. J. Pharm. 212 (2001): 233-246) describen sistemas autoemulsionables para la administración de coenzima Q10.

Es tarea de la presente invención desarrollar una formulación que mejore la biodisponibilidad de coenzima Q10. Sorprendentemente se descubrió que, en el caso de una administración de formulaciones a base de un preconcentrado en microemulsión, la biodisponibilidad de coenzima Q10 es significativamente más elevada en comparación con los preparados adquiribles comercialmente mencionados con anterioridad.

Se entiende por el preconcentrado en microemulsión según la invención un sistema que proporciona una microemulsión en contacto con agua, u otro medio acuoso, como jugo gástrico o intestinal sintético, por ejemplo en el caso de adición a agua. En el caso de tales microemulsiones se trata de una dispersión coloidal no opaca, o prácticamente no opaca, en sentido reconocido convencionalmente, que contiene agua y componentes orgánicos, bajo inclusión de componentes lipófilos (es decir, hidrófobos).

Las microemulsiones en el sentido de la invención se pueden identificar presentando éstas una o varias de las siguientes propiedades:

-: se forman espontáneamente, si se ponen sus componentes en contacto entre sí; por lo tanto, a tal efecto no es necesaria prácticamente una alimentación de energía, y la formación de tales microemulsiones se efectúa, por consiguiente, sin calentamiento o aplicación de una fuerza de cizallamiento elevada, u otro entremezclado esencial.

-: Prácticamente no son opacas, esto es, son transparentes u opalescentes, si se observan bajo un microscopio óptico. Presentan isotropía óptica en su estado no perturbado, a pesar de que, en el caso de una observación, a modo de ejemplo bajo aplicación de una técnica de radiación de rayos X, se puede determinar una estructura anisótropa.

-: Contienen una fase dispersa o en piezas (gotitas), cuyas partículas tienen un tamaño de menos de 200 nm, de donde procede su transparencia óptica. Las partículas pueden ser esféricas, o también tener otras estructuras; a modo de ejemplo, pueden ser cristales líquidos con simetrías laminares, hexagonales o isótropas. Las microemulsiones contienen en general gotitas o partículas con una dimensión máxima, a modo de ejemplo un diámetro, de menos de 150 nm, de modo habitual aproximadamente 10-100 nm.

Por consiguiente, en el caso de los preconcentrados en microemulsión según la invención se trata de sistemas galénicos, que contienen un producto activo terapéutico poco soluble en agua, de la clase de ubiquinonas, y son aptos para la formación de una microemulsión de modo espontáneo, o prácticamente espontáneo, es decir, sin alimentación de energía digna de mención, en el caso de reunión con agua, o bien jugo gástrico o intestinal.

Es objeto de la invención una composición en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene

(a): una mezcla constituida por un triglicérido y un ácido graso omega-9, y/o un ácido grado omega-6; y

(b): un componente de superficie activa que contiene un agente tensioactivo, en especial de tipo de polioxietileno,

(c): una mezcla de productos activos que contiene una ubiquinona, preferentemente Q10, en combinación con vitaminas, preferentemente vitamina E y sus derivados, y/u oligoelementos, siendo soluble la ubiquinona en (a) y/o (b).

También son objeto de la invención comprimidos efervescentes y granulados que contienen una composición en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene

(c): un producto activo seleccionado a partir de la clase de ubiquinonas, siendo soluble el producto activo en (a) y/o (b).

Los preconcentrados en microemulsión según la invención están caracterizados preferentemente porque contienen

(a): una mezcla constituida por un triglicérido de cadena media y un ácido graso omega-9, y/o un ácido grado omega-6;

(c): un producto activo terapéutico poco soluble en agua, pero soluble en el componente (a) y/o (b), de la clase de ubiquinonas.

Naturalmente, se debe seleccionar la proporción de componentes (a) : (b) : (c), (a) : (c), o bien (b) : (c), de las microemulsiones según la invención de modo que el producto activo (c) esté solubilizado en agua de manera estable, es decir, no se deben presentar precipitados durante varias semanas.

En contrapartida a las formulaciones del estado de la técnica, los preconcentrados en microemulsión de la presente invención están sensiblemente exentos de componentes miscibles con agua o solubles en agua. En este caso se trata especialmente de los componentes

-: diéter o éter parcial de alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o tetrahidrofurfurilo de mono- o polioxi-alcanodioles con 2 a 12 átomos de carbono;

-: 1,2-propilenglicol;

-: alcanoles inferiores;

-: productos de esterificado de ácidos policarboxílicos con 2-10, en especial 3-5 grupos carboxilo, con alcoholes con 1 a 10 átomos de carbono; y

-: productos de esterificado con polioles con 2-10, en especial 3-5 grupos carboxilo, con ácidos carboxílicos con 2 a 11 átomos de carbono;

en especial sensiblemente exentos de monometiléter de dietilenglicol, glicofurol, 1,2-propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, triacetina, etanol, propilenglicol, dimetilisosorbita y carbonato de propileno.

En contrapartida a las formulaciones pertinentes según la WO 98/40051 A, el componente (a) del preconcentrado en microemulsión según la invención, adicionalmente a un triglicérido de cadena media, contiene un ácido graso omega- 9 y/o un ácido graso omega-6, a lo cual está vinculada sorprendentemente una estabilidad especialmente marcada de las microemulsiones según la invención, que es de significado decisivo para su aplicación terapéutica.

Se pueden obtener los preconcentrados en microemulsión según la invención mezclándose íntimamente entre sí los componentes aislados, en caso dado bajo calentamiento. También se pueden obtener los concentrados en microemulsión disolviéndose el componente (b) en el componente (a) bajo agitación, en caso dado bajo calentamiento, y mezclándose la disolución obtenida con el componente (c) bajo agitación subsiguiente. En este caso es de especial significado que el componente, o bien el producto activo (c), sea soluble en el componente (a) o el componente (b), o bien en ambos componentes (a) y (b), y que, en la obtención del pre-concentrado, es decir, la mezcla de los tres componentes (a), (b) y (c), el producto activo se presente además en forma disuelta en cualquier caso.

Como componente (a) son apropiadas mezclas de un triglicérido de ácido graso de cadena media, convenientemente un triglicérido de ácido graso en el que los restos ácido graso presentan 4 a 18, preferentemente 6 a 18 átomos de carbono, y un ácido graso omega-9 y/o omega-6. Estas substancias no son miscibles con agua, o son insolubles, o bien prácticamente insolubles en agua, y presentan una función tensioactiva nula o prácticamente nula.

Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media preferentes son triglicéridos de ácido caprílico/caprínico, como son conocidos y adquiribles en el comercio, a modo de ejemplo, bajo la denominación comercial MIGLYOL, (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 808 a 809, 1989). A éstos pertenecen, a modo de ejemplo, los siguientes productos:

Miglyol 810, 812 y 818

En este caso se trata de un aceite de coco fraccionado, que contiene triglicéridos de ácido caprílico y caprínico, y tiene un peso molecular de aproximadamente 520 (MIGLYOL 818). Este presenta una composición de ácidos grasos con C_{6} de un máximo de un 2% (MIGLYOL 810), y un 3% (MIGLYOL 812 y 818), con C_{8} aproximadamente de un 65 a un 75% (MIGLYOL 810), un 50 a un 65% (MIGLYOL 812), y un 45 a un 60% (MIGLYOL 818). C_{10} está representado con un 25 a un 35% en el caso de MYGLYOL, con aproximadamente un 30 a un 45% en el caso de MIGLYOL 818, aproximadamente un 25 a un 40% en el caso de MIGLYOL 818, C_{12} está representado con un máximo de un 2% (MIGLYOL 810), un 5% (MIGLYOL 812), y un 2 a un 5% (MIGLYOL 818). MYGLYOL 818 presenta aún adicionalmente una fracción de C_{18:2} de aproximadamente un 4 a un 6%.

Además, también son apropiados triglicéridos de ácido caprílico y ácido caprínico, como son conocidos y adquiribles comercialmente bajo la denominación comercial MYRITOL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 813, 1989). A éstos pertenece, a modo de ejemplo, el producto MYTITOL 813.

Otros productos apropiados de esta clase son CAPTEX 355, CAPTEX 300, CAPTEX 800, CAPMUL MCT, NEOBEE M5 y MAZOL 1400.

Los ácidos grasos omega-9 apropiados son especialmente aquellos con 12-24, en especial 16-24, preferentemente 18-22 átomos de carbono, a modo de ejemplo ácido oleico y ácido eicosatrienoico. Es especialmente preferente el ácido oleico.

Los ácidos grasos omega-6 apropiados son especialmente aquellos con 12-24, en especial 16-24, preferentemente 18-22 átomos de carbono, a modo de ejemplo ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido dihomo-gamma-linolénico y ácido araquidónico. Es especialmente preferente el ácido linoleico.

En una forma de realización especialmente preferente se emplea como componente (a) una mezcla constituida por un triglicérido de ácido caprílico/caprínico, ácido oleico y/o ácido linoleico.

El componente (c), el producto activo terapéutico poco soluble en agua, pero soluble en el componente (a) y/o (b), de la clase de ubiquinonas, es preferentemente coenzima Q10; no obstante, también se puede emplear otra ubiquinona apropiada, en caso dado en combinación con vitaminas, preferentemente vitamina E, y/u oligoelementos.

En el caso del componente (b), el componente de superficie activa que contiene un agente tensioactivo de tipo de polioxietileno, se puede tratar de un agente tensioactivo hidrófilo, o de un agente tensioactivo lipófilo, pero también entran en consideración mezclas de tales agentes.

Son ejemplos de tales agentes tensioactivos los siguientes:

-: productos de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilenglicol, esto es, aceites vegetales polioxietilenglicolados naturales o hidrogenados, como aceite de ricino polioxietilenglicolado natural o hidrogenado. Son especialmente apropiados los diversos agentes tensioactivos que son conocidos y adquiribles bajo la denominación CREMOPHOR (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 326 a 327, 1989), sobre todo los productos con las denominaciones CREMOPHOR RH 40, CREMOPHOR RH 60 y CREMOPHOR EL. Además, también son apropiados como tales productos los diversos agentes tensioactivos que son conocidos y adquiribles bajo la denominación NIKKOL HCO-60.

-: Esteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, a modo de ejemplo el éster mono- y triláurico, el éster mono- y tripalmítico, el éster mono- y triesteárico, y el éster mono- y trioleico, como son conocidos y adquiribles bajo la denominación TWEEN (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 1300 a 1304, 1989), a modo de ejemplo los productos

: TWEEN 20: monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano,

: TWEEN 40: monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitano,

: TWEEN 60: monoestearato de polioxietilen(20)sorbitano,

: TWEEN 80: monooleato de polioxietilen(20)sorbitano,

: TWEEN 65: triestearato de polioxietilen(20)sorbitano,

: TWEEN 85: trioleato de polioxietilen(20)sorbitano,

: TWEEN 21: monolaurato de polioxietilen(4)sorbitano,

: TWEEN 61: monoestearato de polioxietilen(4)sorbitano, y

: TWEEN 81: monooleato de polioxietilen(4)sorbitano.

De esta clase de compuestos es especialmente preferente TWEEN 80.

-: Esteres de ácido graso de polioxietileno, a modo de ejemplo los polioxietilenestearatos conocidos y adquiribles en el comercio bajo la denominación MYRJ (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 834, 1989), en especial el producto MYRK 52, así como también los ésteres de ácido graso de polioxietileno conocidos y adquiribles bajo la denominación CETIOL HE (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 284, 1989).

-: Copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, como son conocidos y adquiribles, a modo de ejemplo, bajo las denominaciones PLURONIC y EMKALYX (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 956 a 958, 1989), en especial el producto PLURONIC F68.

-: Copolímeros en bloques de polioxietileno y polioxipropileno, como son conocidos y adquiribles, a modo de ejemplo, bajo la denominación POLOXAMER (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 959, 1989), en especial el producto POLOXAMER 188.

-: Derivados de vitamina E polietoxilados, en especial el producto VITAMIN E TPGS (d-Alpha Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate, Eastman).

-: Esteres de ácido hidroxigraso polietoxilados, en especial el producto SOLUTOL HS 15 (hidroxiestearato de polioxietileno-660, BASF).

-: Productos de reacción de glicéridos de ácidos grasos naturales y polietilenpolioles. A éstos pertenecen productos de transesterificado a partir de diferentes aceites vegetales, a modo de ejemplo no hidrogenados, como aceite de maíz, aceite de pepitas, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva y aceite de palma, así como a partir de mezclas de los mismos con polietilenglicoles, en especial con aquellos, que tienen un peso molecular medio de 200-800. Diferentes productos de esterificado son conocidos y adquiribles bajo la denominación LABRAFIL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 707, 1989); de éstos son especialmente apropiados los productos LABRAFIL M 1944 CS y LABRAFIL M 2130 CA.

-: Aductos de óxido de etileno de esteroles y derivados de los mismos, a modo de ejemplo de colesterol y derivados del mismos, como productos que son derivados de sitosterol, campesterol, o estigmasterol, a modo de ejemplo de sojasteroles y derivados de los mismos (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 554 y 555, 1989), como son conocidos y adquiribles en el comercio bajo las denominaciones GENEROL, en especial los productos GENEROL 122 E5, 122 E10 y 122 E25.

Los preconcentrados en microemulsión según la invención contienen tanto sistemas que contienen un único agente tensioactivo, como también sistemas que contienen una mezcla de dos o más agentes tensioactivos, por ejemplo TWEEN 80 + CREMOPHOR RH 40, TWEEN 80 + CREMOPHOR RH 40 + VITAMIN E TPGS, etc.

Según la invención se emplea preferentemente un componente tensioactivo que contiene un éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, un aceite vegetal polioxietilenglicolado natural o hidrogenado, o mezclas de los mismos.

Los preconcentrados en microemulsión según la invención pueden contener aún substancias adicionales, como por ejemplo antioxidantes, agentes espesantes, substancias perfumantes y/o saborizantes, colorantes, etc.

Las pre-microemulsiones según la invención están concebidas en primer término para una aplicación oral. En este caso se aloja la denominada forma de dosis unitaria, es decir el preconcentrado en microemulsión, en un cuerpo moldeado, como una cápsula de gelatina blanda o dura, por ejemplo de gelatina o almidón. Si se libera la pre-microemulsión que contiene el producto activo, se forma espontáneamente una microemulsión en combinación con el líquido gastrointestinal. Las composiciones según la invención se muestran también especialmente apropiadas para una administración oral en forma de dosis unitarias, ya que no es necesaria una adición de disolventes volátiles orgánicos, en especial de etanol, empleado frecuentemente. En el caso de empleo de los citados disolventes se influye negativamente sobre la capacidad de almacenaje mediante su evaporación a través de la pared externa del cuerpo moldeado, en especial de la cápsula de gelatina blanda o dura, y el producto activo cristaliza. Se debe evitar la aparición de estos efectos negativos mediante costosas medidas en el envasado y almacenaje.

Las nuevas composiciones se pueden elaborar de modo subsiguiente también para dar comprimidos efervescentes, o como granulados.

Una forma de dosis unitaria del tipo descrito anteriormente contiene, de modo conveniente, un 0,5 a un 25% en peso, preferentemente un 10 a un 20% en peso de un producto activo terapéutico poco soluble en agua, pero soluble en el componente (a) y/o (b), de la clase de ubiquinonas (componente (c)), un 9,5 a un 70, preferentemente un 20 a un 70% en peso, y además preferentemente un 25 a un 65% en peso de una mezcla constituida por un triglicérido de cadena media y un ácido graso omega-9 y/o un ácido graso omega-6 (componente (a)), y un 20 a un 90, preferentemente un 25 a un 65% en peso de componente tensioactivo (b).

Mediante la presente invención se pueden poner a disposición también composiciones farmacéuticas que contienen un producto activo terapéutico poco soluble en agua, pero soluble en el componente (a), de la clase de ubiquinonas, y que constituyen microemulsiones en sí mismas; el producto activo está solubilizado de manera estable en esta microemulsión, no observándose precipitados durante varias semanas. Para una administración oral se pueden emplear microemulsiones, que se obtienen, a modo de ejemplo, mediante dilución de los preconcentrados en emulsión según la invención con agua o un medio acuoso, directamente como formulaciones bebibles. Si está prevista una aplicación parenteral, la composiciones en las que pueden estar presentes otras substancias auxiliares, contienen igualmente agua, de modo que resulta una microemulsión acuosa en forma de una disolución de inyección, una disolución de infusión o similares.

Tales composiciones farmacéuticas en forma de microemulsiones son igualmente nuevas y objeto de la presente invención.

Las microemulsiones según la invención se pueden obtener a partir de los preconcentrados en microemulsión según la invención mediante dilución con agua u otros líquidos acuosos. En el caso de reunión del preconcentrado con agua, o bien jugo gástrico e intestinal, se forma una microemulsión de modo espontáneo, o prácticamente espontáneo, es decir, sin alimentación de energía digna de mención.

Según la cantidad de agua presente se trata de microemulsiones W/O, de microemulsiones bicontinuas, o de microemulsiones O/W.

Las microemulsiones de tipo O/W (aceite en agua) según la invención presentan propiedades de estabilidad, como se han descrito más arriba en relación con microemulsiones, es decir, en especial que el producto activo está solubilizado de manera estable en estas microemulsiones, y no se puede observar un precipitado durante varias semanas. El tamaño de partícula de estas microemulsiones es menor que 150 nm, preferentemente menor que 100 nm. Mediante los siguientes ejemplos se explican adicionalmente las composiciones según la invención. Los ejemplos 1.1 a 1.3 muestran la obtención de composiciones en formas de dosificación unitarias orales, que son apropiadas, a modo de ejemplo, para la profilaxis o terapia de enfermedades cardíacas y circulatorias, enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, enfermedades de las encías, distrofia muscular, infertilidad masculina, para el refuerzo del sistema inmunológico, para la mejora del rendimiento corporal, y para la supresión o reducción de efectos secundarios inducidos por estatina. El ejemplo 2.1 muestra la obtención de una composición para una aplicación parenteral. En el ejemplo 3 se determina la biodisponibilidad de una composición según la invención, y se compara con la de preparados adquiribles comercialmente.

Se describen los ejemplos bajo referencia especial a coenzima Q10. No obstante, mediante aplicación de otras ubiquinonas apropiadas, en caso dado en combinación con vitaminas, preferentemente vitamina E y/u oligoelementos, se pueden obtener composiciones comparables.

Ejemplo 1 Obtención de formas de dosificación orales de coenzima Q10 de tipo preconcentrado en microemulsión

Ejemplo 1.1

Coenzima Q10 (c1)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	38,90%
Ácido oleico (a2)	6,00%
Tween 80 (b)	45,00%
Vitamina E (c2)	0,10%

Se disuelve el coenzima Q10 (c1) bajo agitación a 40-45ºC en los componentes (a1), (a2), (b) y (c2). Se envasa el preconcentrado en microemulsión formado en una cápsula de gelatina blanda o dura, o se elabora de modo subsiguiente para dar comprimidos efervescentes.

Alternativamente se puede envasar el preconcentrado en microemulsión en un dispensador. En este caso, el paciente obtiene una disolución bebible oral de tipo microemulsión O/W mediante correspondiente dilución por medio de agua u otro líquido acuoso a partir del preconcentrado en microemulsión.

De modo análogo se pueden obtener también las siguientes composiciones.

Ejemplo de referencia 1.2

Coenzima Q10 (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	35,00%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

Ejemplo de referencia 1.3

Coenzima Q10 (c)	20,00%
Miglyol 812 (a1)	25,00%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

Si se diluyen composiciones del tipo anterior con agua, por ejemplo, a 1 : 10, se producen microemulsiones que presentan los siguientes tamaños de partícula (véase la tabla 1).

TABLA 1

Composición preconcentrado en	Microemulsión O/W
microemulsión	Diámetro de partícula^{1)} [nm]	Desviación standard^{1)} [nm]
Ejemplo 1.1	35,7	14,2
Ejemplo 1.2	26,6	9,8
Ejemplo 1.3	28,0	10,6
1) Se determinaron los diámetros de partícula y la distribución de tamaños de partícula por medio de medidas di-
námicas de dispersión de luz de láser (aparato: Nicomp 370 Submicron Particle Sizer, valoración: Volume weigh-
ting).

De la siguiente tabla se desprende que la formación de microemulsión de los preconcentrados en microemulsión permanece inalterada tras envasado, así como almacenaje en cápsulas de gelatina blanda (WGK).

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Preconcentrado en Microemulsión	Diámetro de partícula de microemulsión de coenzima Q10^{1)}
ejemplo 1.1	Jugo gástrico [nm]	Jugo intestinal [nm]
Antes de envasado en WGK	41,9 \pm 18,1	39,0 \pm 16,1
Tras envasado en WGK	41,5 \pm 18,9	37,8 \pm 19,5
Tras almacenaje de 1 mes en WGK a 25ºC y 60%	45,2 \pm 17,9	40,6 \pm 16,8
RH
Tras almacenaje de 1 mes en WGK a 40ºC y 75%	44,9 \pm 20,2	39,5 \pm 17,3
RH
Tras almacenaje de 3 meses en WGK a 25ºC y 60%	43,0 \pm 17,6	39,4 \pm 17,1
RH
1) Se formaron las microemulsiones de coenzima Q10 mediante una dilución 1 : 100 de preconcentrados en micro-
emulsión con jugo gástrico e intestinal sintético a 37ºC. Se extrajeron preconcentrados en microemulsión envasa-
dos en WGK para la formación de microemulsión de WGK. Se determinaron diámetro de partícula y distribución
de tamaños de partícula de las microemulsiones de coenzima Q10 obtenidas por medio de medidas dinámicas de
dispersión de luz de láser (aparato: Nicomp 370 Submicron Particle Sizer, valoración: Volume weighting).

Ejemplo 2 Obtención de formas de coenzima Q10 aplicables por vía parenteral, de tipo microemulsión

Los preconcentrados en microemulsión descritos en el ejemplo 1.1 a 1.3 pueden servir como base para la obtención de disoluciones de inyección o infusión, diluyéndose de modo correspondiente con otros aditivos, con disolución fisiológica de sal común, o disolución de glucosa al 5%, y similares.

Ejemplo de referencia 2.1

Disolución en infusión de coenzima Q10	0,10%
Preconcentrado en microemulsión según ejemplo 1.2	1,00%
Disolución de glucosa al 5%	hasta 100,00%

Se añade el preconcentrado líquido en microemulsión a la disolución de glucosa a temperatura ambiente. Se filtra 0,2 \mum en medio estéril la microemulsión O/W de coenzima Q10 resultante, y se envasa en barricas de embalaje estériles de uso común.

Ejemplo 3 Biodisponibilidad del preconcentrado en microemulsión de coenzima Q10 según ejemplo 1.1 tras administración oral en cápsula de gelatina dura, en comparación con tres preparados adquiribles comercialmente

El objetivo de este estudio de cuatro brazos, doblemente en blanco, randomizado, en 20 voluntarios de ambos sexos, era examinar la concentración en plasma de coenzima Q10 tras administración oral única de 120 mg. A tal efecto se extrajo intermitentemente muestras de sangre durante 24 horas intermitentemente.

Preparaciones

A: Cápsulas de gelatina blanda que contienen el preconcentrado en emulsión de coenzima Q10 según ejemplo 1.1, carga 201004.

: Contenido en producto activo: 30 mg de coenzima Q10 por cápsula.

B: Q-Gel Ultra (Tishcon)

: Carga 19710060

: Contenido en producto activo: 60 mg de coenzima Q10 por cápsula.

C: Super Bio-Quinone (Pharma Nord)

: Carga 000956

: Contenido en producto activo: 30 mg de coenzima Q10 por cápsula.

D: Bio-Coenzyme Q10 (Solanova)

: Carga 00310050

: Contenido en producto activo: 30 mg de coenzima Q10 por cápsula.

Dosificación

: 120 mg de coenzima Q10, oral en 2, o bien 4 cápsulas.

Ingestión

La ingestión oral de 120 mg de coenzima Q10 se efectuó en ayunas, por la mañana antes del desayuno.

Voluntarios

: n = 20, en 4 grupos de 5 voluntarios respectivamente (A-D)

Parámetros de medida

Nivel de plasma de coenzima Q10 [\mug/ml de plasma]

Analítica de muestras de plasma

La determinación cuantitativa de coenzima Q10 (ubidecarenona) se efectuó por medio de HPLC.

Aparato	instalación de HPLC de la firma MERCK/HITACHI, detección-UV,
	Autosampler F. Beckmann (Spectra Physics)
Columna de separación	Nucleosil RP 18 (5 \mum), 15 cm de longitud, 4 mm de diámetro, firma
	Merck
Agente eluyente	acetonitrilo
Bucle de dosificación	100/20 \mul
Detector UV	275 nm
Tiempo de retención	10 min
Límite de identificación	80 ng/ml

Resultados

Los desarrollos de nivel de plasma de los preparados A-D muestran claras diferencias con respecto al máximo alcanzado y a la velocidad de inundación (véase figura 1). A partir del cálculo de AUC y de la dosis relativa disponible, derivada del mismo, referido a 120 mg de administración única, se pueden demostrar claramente las diferencias significativas en la biodisponibilidad de coenzima Q10 tras administración única. La composición según la invención (preparado de ensayo A) presenta una biodisponibilidad 3-5 veces más elevada en comparación con los preparados de ensayo B, C y D (véase tabla 3).

TABLA 3

Preparado de ensayo	A	B	C	D
AUC [\mug/ml/10 h]	30,16	5,72	5,14	10,65
Dosis relativa disponible, referida a	75,39	14,30	12,86	26,63
120 mg de administración única

Claims

1. Composición en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene

2. Composición en forma de una microemulsión obtenible mediante mezclado con agua o un medio acuoso de un preconcentrado en microemulsión según la reivindicación 1.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, que está sensiblemente exenta de componentes miscibles con agua o solubles en agua.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los restos ácido graso del triglicérido presentan 4-18, preferentemente 6-18 átomos de carbono.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el triglicérido es un triglicérido de ácido caprílico/caprínico.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el ácido graso omega-9 y/o el ácido graso omega-6 presenta 12-24, en especial 16-24, preferentemente 18-22 átomos de carbono.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el ácido graso omega-9 es ácido oleico.

8. Composición según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el ácido graso omega-6 es ácido linoleico.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene como componente (a) una mezcla de un triglicérido de ácido caprílico/caprínico, ácido oleico y/o ácido linoleico.

10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la proporción cuantitativa de ácido graso omega-9 y/u ácido graso omega-6 respecto a triglicérido asciende a 1 : 1 hasta 1 : 2000, preferentemente 1 : 2 a 1 : 20.

11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el componente tensioactivo (b) contiene un éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, un aceite vegetal polioxietilenglicolado natural o hidrogenado, o mezclas de los mismos.

12. Composición según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 11, caracterizado porque el componente (a) está presente en una cantidad de un 20 a un 70% en peso, referido al peso total de composición.

13. Composición según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 12, caracterizado porque el componente tensioactivo (b) está presente en una cantidad de un 20 a un 80% en peso, referido al peso total de composición.

14. Composición según una de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizada porque es una microemulsión de O/W con un tamaño medio de partícula por debajo de 150 nm, preferentemente por debajo de 100 nm.

15. Cuerpos moldeados para la administración oral que contienen una composición según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 13 para la administración de producto activo.

16. Cuerpo moldeado según la reivindicación 15, caracterizado porque contiene un biopolímero, en especial gelatina.

17. Comprimido efervescente que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 13 para la administración de producto activo.

18. Granulado que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 13 para la administración de producto activo.

19. Comprimido efervescente que contiene una composición en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene

20. Granulado que contiene una composición en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene

21. Empleo de un cuerpo moldeado, granulado o comprimido efervescente según una de las reivindicaciones 15 a 20, que se descomponen en el tracto gastro-intestinal, para la obtención de un medicamento para la liberación de una composición que forma una microemulsión espontáneamente con jugo gástrico-intestinal.