ES2267570T3

ES2267570T3 - Preconcentrado en microemulsion, microemulsion y empleo de una composicion.

Info

Publication number: ES2267570T3
Application number: ES00967491T
Authority: ES
Inventors: Andreas Werner Supersaxo; Marc Antoine Weder; Hans Georg Weder
Original assignee: Vesifact AG
Current assignee: Vesifact AG
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: EP1408930A1; US8158134B1; EP1289502B1; WO2001028519A1; JP4913301B2; DK1289502T3; JP2003512312A; WO2001028518A1; AU7638300A; ATE333267T1; EP1289502A1; DE50013203D1; AU7638200A; AU7767600A; WO2001028520A1

Abstract

Composición en forma de un preconcentrado en microemulsión, que contiene (a) una mezcla formada por un triglicéridos de ácidos grasos, en el que los restos de ácido graso presentan desde 4 hasta 18 átomos de carbono, y un ácido omega-9-graso y/o un ácido omega-6-graso; y (b) un componente tensioactivo que contiene un tensioactivo del tipo de óxido de polietileno, que están esencialmente libre de componentes miscibles con agua o solubles en agua.

Description

Preconcentrado en microemulsión, microemulsión y empleo de una composición.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones y al empleo de una composición según la parte introductoria de la reivindicación independiente.

En una forma preferente de realización de la presente invención se emplea un producto activo difícilmente soluble en agua. Las ciclosporinas constituyen un ejemplo de tales productos activos difícilmente solubles.

Las ciclosporinas abarcan una clase de undecapéptidos cíclicos poli-N-metilados, cuyos representantes disponen de propiedades farmacológicas, especialmente disponen de propiedades inmunosupresoras, antiinflamatorias y/o antiparasitantes. El representante más conocido de esta clase es la ciclosporina A, que es el producto activo de los preparados comerciales SANDIMMUN y NEORAL.

Las ciclosporinas son substancias lipófilas neutras (es decir hidrófobas) con una baja solubilidad en agua. Las formulaciones de las ciclosporinas, por ejemplo para la administración oral, están basadas preponderantemente en el empleo de etanol y de aceites o de productos auxiliares similares como excipientes. De este modo puede obtenerse, según la publicación Journal of Drug Targeting, 1998, Vol. 5, No. 6, páginas 443-458 (especialmente páginas 447 y 448) el preparado comercial SANDIMMUN en tres formas diferentes, concretamente

-: cápsulas de gelatina blanda, que contienen ciclosporina A, alcohol etílico anhidro (hasta un 12,7%), Labrafil M 2125 CS (glicéridos glicolisados polioxietilenados), aceite de maíz y otros ingredientes;

-: una solución oral, que contienen ciclosporina A, alcohol etílico (hasta un 12,5%), aceite de oliva, Labrafil M 1944 CS (glicéridos del ácido oleico polioxietilenados) y otros ingredientes y

-: un preparado para inyección, que contiene ciclosporina A, alcohol etílico (32,9%) y Cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado);

y el producto comercial NEORAL puede obtenerse en dos formas, en concreto:

-: cápsulas de gelatina blanda, que contienen ciclosporina A, alcohol etílico anhidro (hasta un 9,5% en peso), glicéridos de aceite de maíz, Cremophor RH 40 (aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado), propilenglicol y otros ingredientes; y

-: una solución oral, que contiene ciclosporina A, alcohol etílico anhidro (hasta un 9,5% en peso), glicéridos de aceite de maíz, Cremophor RH 40, propilenglicol y otros excipientes.

Se conocen por la publicación DE 39 30 928 C2 formulaciones que contienen una ciclosporina como producto activo; una fase hidrófila, concretamente un alquil-diéter con 1 a 5 átomos de carbono o tetrahidrofurfuril-diéter o éter parcial de un mono- o polioxi-alcanodiol con 2 a 12 átomos de carbono, de bajo peso molecular, preferentemente Transcutol (dietilenglicolmonoetiléter) o bien Glycofurol (tetrahidrofurfurilalcoholpolietilenglicoléter), y/o 1,2-propilenglicol, farmacéuticamente aceptables; una fase lipófila; y un agente tensioactivo. La fase hidrófila puede contener, además, también otros componentes, por ejemplo alcoholes inferiores, tal como el etanol.

Se conocen por la publicación WO 99/00002 A formulaciones, que contienen una ciclosporina como producto activo; un éster de ácido policarboxílico y/o un éster de ácido poliolcarboxílico; un aceite; y un agente tensioactivo; los ésteres del ácido policarboxílico están constituidos por productos de esterificación de ácidos policarboxílicos con 2 a 10, preferentemente con 3 a 5 grupos carboxilo con alcoholes con 1 hasta 10 átomos de carbono, tales como el citrato de trietilo, el citrato de tributilo, el citrato de acetiltributilo y el citrato de acetiltrietilo, y los ésteres del ácido poliolcarboxílico están constituidos por productos de esterificación de polioles con 2 a 10, preferentemente con 3 a 5 grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos con 2 a 11 átomos de carbono, tal como por ejemplo la
triacetina.

Las formulaciones según la presente invención están constituidas, igual que ocurre en el caso de las formulaciones conocidas, que han sido tratadas más arriba, por preconcentrados en microemulsión o bien están constituidas por microemulsiones:

Se entenderá por un concentrado en microemulsión un sistema que proporcione una microemulsión en contacto con agua, por ejemplo cuando se añada agua. Una microemulsión de este tipo está constituida, en el sentido tradicional reconocido, por una dispersión coloidal no opaca o prácticamente no opaca, que contiene agua y componentes orgánicos con inclusión de componentes lipófilos (es decir hidrófobos).

Las microemulsiones pueden reconocerse porque presentan una o varias de las propiedades siguientes:

-: se forman de manera espontánea cuando se ponen en contacto entre sí sus componentes; por lo tanto no se requiere prácticamente ningún aporte de energía, y la formación de tales microemulsiones se lleva a cabo por lo tanto sin calentamiento o sin aplicación de una eleva fuerza de cizallamiento o de otro removido sensible;

-: prácticamente no son opacas, concretamente son transparentes u opalescentes, cuando se observan bajo un microcopio óptico. En su estado no destruido son ópticamente isótropas aún cuando puede detectarse una estructura anisótropa por observación, por ejemplo, con aplicación de una técnica de irradiación con rayos X;

-: éstas contienen una fase dispersa o en forma de trozos (gotículas) cuyas partículas tienen un tamaño menor que 200 nm, en el que está basado su transparencia óptica. Las partículas pueden ser esféricas o también pueden tener estructuras de otro tipo; por ejemplo pueden ser cristales líquidos con simetría laminar, hexagonal o isótropa. En general las microemulsiones contienen gotículas o partículas con una dimensión máxima, por ejemplo un diámetro, menor que 150 nm, usualmente de 10 a 100 nm aproximadamente.

Los preconcentrados en microemulsión según la invención están constituidos, por lo tanto, por todos aquellos sistemas que contengan un producto activo difícilmente soluble en agua, tal como una ciclosporina y que sean capaces de formar una microemulsión cuando se combinan con agua, de manera espontánea o de manera prácticamente espontánea, es decir sin aporte de energía digno de consideración.

Los preconcentrados en microemulsión según la invención se caracterizan ante todo, porque comprenden

(a): una mezcla constituida por un triglicérido con longitud de cadena media y un ácido omega-9-graso y/o un ácido omega-6-graso y

(b): un componente tensioactivo que contiene un tensioactivo del tipo polioxietileno. Tales preconcentrados contienen, preferentemente, como componente (c) un producto activo difícilmente soluble en agua, pero soluble sin embargo en los componentes (a) y/o (b).

En contra de lo que ocurre en el caso de las formulaciones según las publicaciones DE 39 30 928 C2 y WO 99/00002 A, pueden estar esencialmente libres de componentes miscibles en agua o solubles en agua. En este caso se trata especialmente de los componentes

(a): diéteres o éteres parciales de alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o de tetrahidrofurfurilo de mono- o de polioxi-alcanodioles con 2 a 12 átomos de carbono, de bajo peso molecular;

(b): 1,2-propilenglicol;

(c): alcanoles inferiores;

(d): productos de esterificación de ácidos policarboxílicos con 2 a 10, especialmente con 3 a 5 grupos carboxilo con alcoholes con 1 a 10 átomos de carbono; y

(e): productos de esterificación de polioles con 2 a 10, especialmente con 3 a 5 grupos carboxilo con ácidos carboxílicos con 2 a 11 átomos de carbono;

de manera especial, esencialmente exentos de dietilenglicolmonometiléter, glicofurol, 1,2-propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, triacetina, etanol, polietilenglicol, dimetilisosorbita y propilencarbonato.

Como componente (a) son adecuadas mezclas constituidas por un triglicérido de ácidos grasos con una longitud de cadena media, convenientemente un triglicéridos de ácidos grasos, en el que el resto de ácido graso presente de 4 hasta 18, preferentemente de 6 hasta 18 átomos de carbono, y un ácido omega-9- y/o un ácido omega-6-graso. Estas substancias no son miscibles con agua o son insolubles en agua o bien son prácticamente insolubles y no presentan o prácticamente no presentan una función tensioactiva.

Los triglicéridos de los ácidos grasos con una longitud de cadena media, preferentes, son los triglicéridos del ácido caprílico/ácido caprínico, como los que se conocen por ejemplo bajo la marca registrada MIGLYOL y que pueden ser adquiridos en el comercio (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 808 hasta 809, 1989). A éstos pertenecen, por ejemplo, los productos siguientes:

MIGLYOL 810

En este caso se trata de un aceite de semillas de coco fraccionado, que contiene triglicéridos del ácido caprílico y del ácido caprínico y tiene un peso molecular de 520 aproximadamente. Éste presenta una composición en ácidos grasos con 6 átomos de carbono del 2% como máximo, con 8 átomos de carbono del 65 al 75% aproximadamente, con 10 átomos de carbono del 25 al 35% aproximadamente y con 12 átomos de carbono del 2% como máximo.

MIGLYOL 812

En este caso se trata de un aceite de semillas de coco fraccionado, que contienen triglicéridos del ácido caprílico y del ácido caprínico y que tiene un peso molecular de 520 aproximadamente. Éste presenta una composición en ácidos grasos con 6 átomos de carbono del 3% como máximo, con 8 átomos de carbono del 50 al 65% aproximadamente, con 10 átomos de carbono del 30 al 45% aproximadamente y con 12 átomos de carbono del 5% como máximo.

MIGLYOL 818

En este caso se trata de triglicéridos del ácido caprílico, del ácido caprínico y del ácido linoleico con un peso molecular de 510 aproximadamente. Éste presenta una composición en ácidos grasos con 6 átomos de carbono del 3% como máximo, con 8 átomos de carbono del 45 hasta el 60% aproximadamente, con 10 átomos de carbono del 25 hasta el 40% aproximadamente, con 12 átomos de carbono del 2 al 5% aproximadamente y con 18:2 átomos de carbono de 4 a 6 por ciento, aproximadamente.

Además son adecuados también los triglicéridos del ácido caprílico y del ácido caprínico, como los que se conocen bajo la marca registrada MYRITOL y que pueden ser adquiridos en el comercio (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 834, 1989). A éstos pertenece, por ejemplo, el producto MYRITOL 813.

Otros productos adecuados de esta clase son CAPTEX 355, CAPTEX 300, CAPTEX 800, CAPMUL MCT,
NEOBEE M5 y MAZOL 1400.

Los ácidos omega-9-grasos adecuados son, fundamentalmente, aquellos con 12 hasta 24, especialmente con 16 hasta 24, preferentemente con 18 hasta 22 átomos de carbono, por ejemplo el ácido oleico y el ácido eicosatriénico. El ácido oleico es especialmente preferente.

Los ácidos omega-6-grasos, adecuados, son, fundamentalmente, aquellos con 12 hasta 24, especialmente con 16 hasta 24, preferentemente con 18 hasta 22 átomos de carbono, por ejemplo el ácido linoleico, el ácido gama-linolénico, el ácido dihomo-gama-linolénico y el ácido araquidónico. Es especialmente preferente el ácido linoleico.

En una forma de realización especialmente preferente se emplea, como componente (a) una mezcla constituida por un triglicérido de ácido caprílico/ácido caprínico, ácido oleico y/o ácido linoleico.

El componente (c), el producto activo terapéutico difícilmente soluble en agua, pero soluble en los componentes (a) y/o (b), es, en este caso, una ciclosporina, preferentemente la ciclosporina A u otra ciclosporina adecuada, por ejemplo otra ciclosporina natural, un derivado de la ciclosporina diferente, no natural o una ciclosporina sintética.

El componente (b), el componente tensioactivo, que contiene un tensioactivo del tipo polioxietileno, puede estar constituido por un agente tensioactivo hidrófilo o por un agente tensioactivo lipófilo, sin embargo entran en consideración también mezclas de los mismos.

Ejemplos de tales tensioactivos son los siguientes:

-: productos de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilenglicol, concretamente ácidos vegetales naturales o hidrogenados polioxietilenglicolados, tal como el aceite de ricino natural o hidrogenado polioxietilenglicolados. Son especialmente adecuados los diversos tensioactivos, que son conocidos y que pueden ser adquiridos bajo la denominación CREMOPHOR (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 326 hasta 327, 1989), ante todo los productos con las denominaciones CREMOPHOR RH 40, CREMOPHOR RH 60 y CREMOPHOR EL. Además son adecuados como tales productos también los diversos tensioactivos conocidos y adquiribles bajo la denominación NIKKOL, por ejemplo NIKKOL HCO-60.

-: los ésteres de sorbitán de ácidos grasos polioxietilenados, por ejemplo los monolaurilésteres y los trilaurilésteres, los monopalmitilésteres y los tripalmitilésteres, los monoestearilésteres y los triestearilésteres y los monooleilésteres y los trioleilésteres, como los que se conocen y pueden ser adquiridos bajo la denominación TWEEN (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 1300 hasta 1304, 1989), por ejemplo los productos

: TWEEN 20: monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán,

: TWEEN 40: monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán,

: TWEEN 60: monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán,

: TWEEN 80: monooleato de polioxietilen(20)sorbitán,

: TWEEN 65: triestearato de polioxietilen(20)sorbitán,

: TWEEN 85: trioleato de polioxietilen(20)sorbitán,

: TWEEN 21: monolaurato de polioxietilen(4)sorbitán,

: TWEEN 61: monoestearato de polioxietilen(4)sorbitán y

: TWEEN 81: monooleato de polioxietilen(4)sorbitán.

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: Entre estas clases de compuestos es especialmente preferente el TWEEN 80.

-: ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, por ejemplo los ésteres del ácido esteárico polioxietilenados conocidos y que pueden ser adquiridos en el comercio bajo la denominación MYRJ (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 834, 1989), especialmente el producto MYRJ 52, así como también los ésteres de ácidos grasos polioxietilenados conocidos y adquiribles bajo la denominación CETIOL HE (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 284, 1989).

-: copolímeros de polioxietileno y de polioxipropileno, como los que se conocen y pueden ser adquiridos por ejemplo bajo las denominaciones PLURONIC y EMKALYX (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 956 hasta 958, 1989), especialmente el producto PLURONIC F68.

-: los copolímeros bloque de polioxietileno y de polioxipropileno, como los que se conocen y pueden ser adquiridos por ejemplo bajo la denominación POLOXAMER (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 959, 1989), especialmente el producto POLOXAMER 188.

-: derivados polietoxilados de la vitamina E, especialmente el producto VITAMIN E TPGS (succinato de d-alfa tocoferil polietilen glicol 1000, Eastman).

-: ésteres de ácidos hidroxigrasos polietoxilados, especialmente el producto SOLUTOL HS 15 (hidroxiestearato de polioxietileno-660, BASF).

-: productos de transesterificación de glicéridos naturales de aceites vegetales y polietilenpolioles. A éstos pertenecen los productos de transesterificación constituidos por diversos aceites vegetales, por ejemplo no hidrogenados, tales como el aceite de maíz, el aceite de pepitas, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva y aceite de palma, así como por mezclas de los mismos con polietilenglicoles, especialmente con aquellos que tengan un peso molecular medio de 200 hasta 800. Diversos productos de transesterificación de este tipo son conocidos y pueden ser adquiridos bajo la denominación LABRAFIL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 707, 1989); entre éstos son especialmente adecuados los productos LABRAFIL M 1944 CS y LABRAFIL M 2130 CS.

-: aductos de óxido de etileno de esteroles y derivados de los mismos, por ejemplo de colesterol y derivados del mismo, tales como productos que se derivan del sitosterol, del campesterol o del estigmasterol, por ejemplo de esteroles de soja y derivados de los mismos (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 554 y 555, 1989), como los que son conocidos y pueden ser adquiridos bajo las denominaciones GENEROL, especialmente los productos GENEROL 122 E5, 122 E10 y 122 E25.

Los preconcentrados en microemulsión según la invención abarcan tanto sistemas, que contengan un solo agente tensioactivo, como también sistemas que contengan una mezcla de dos o varios agentes tensioactivos, por ejemplo TWEEN 80 + CREMOPHOR RH 40, TWEEN 80 + CREMOPHOR RH 40 + VITAMIN E TPGS, etc.

Según la invención se emplea, preferentemente, un componente tensioactivo, que contenga un éster de sorbitán de ácidos grasos polioxietilenado, un aceite vegetal natural o hidrogenado polioxietilenado-glicolado o mezclas de los mismos.

Los concentrados en microemulsión según la invención pueden contener también otros productos tales como por ejemplo antioxidantes, agentes espesantes, agentes para mejorar el olor y/o el sabor, colorantes, etc.

Como antioxidantes son adecuados, por ejemplo, el palmitato de ascorbilo, el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y los tocoferoles, por ejemplo el D,L-alfa-tocoferol (vitamina E).

Como agentes espesantes son adecuados diversos materiales polímeros e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como

-: resinas de poliacrilato y resinas de poliacrilato copolímeras, como las que se conocen y pueden ser adquiridas, por ejemplo, bajo las denominaciones CARBOPOL y EUDRAGIT (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 254 hasta 256 o bien 486 hasta 487, 1989), especialmente los productos CARBOPOL 934, 940 y 941 o bien EUDRAGIT E, L, S, RL y RS.

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-: celulosas y derivados de la celulosa, tales como la metilcelulosa, la etilcelulosa, la propilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetato de celulosa, el ftalato de acetato de celulosa, el succinato de acetato de celulosa y el ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa así como sus sales. Ejemplos de tales productos son productos conocidos y obtenibles bajo las denominaciones KLUCEL y METHOCEL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 688 y 790, 1989), especialmente los productos KLUCEL LF, MF, GF y HF y METHOCEL K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15, E 15M y E 100M.

-: polivinilpirrolidonas, con inclusión, por ejemplo, de las poli-N-vinilpirrolidonas y de los copolímeros de vinilpirrolidona, como los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Ejemplos de tales productos son conocidos y pueden ser adquiridos bajo la denominación KOLLIDON (denominado en USA también como POVIDONE) (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 694 hasta 696, 1989), especialmente los productos KOLLIDON 30 y 90.

-: resinas de polivinilo, con inclusión, por ejemplo, del acetato de polivinilo y de los alcoholes polivinílicos, así como también de otros materiales polímeros, tales como goma de tragacanto, goma arábiga y alginatos, por ejemplo ácido algínico y sus sales, tal como el alginato de sodio.

-: agentes espesantes inorgánicos tales como la attapulgita, la bentonita y los silicatos, con inclusión de los dióxidos de silicio hidrófobos, como los geles de dióxido de silicio alquilados, por ejemplo metilados, especialmente los dióxidos de silicio coloidales, como los que se conocen y pueden ser adquiridos bajo la denominación AEROSIL (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Herausgeber American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain, páginas 253 hasta 256, 1986), especialmente los productos AEROSIL 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 y el AEROSIL R 972 metilado.

Cuando se haya planificado, especialmente con objeto de la administración oral, que las composiciones según la invención deban fabricarse para una administración directa de formas adecuadas para la dosificación final, podrán prepararse según la presente invención también composiciones farmacéuticas que contengan un producto activo terapéutico difícilmente soluble en agua, pero soluble en los componentes (a) y/o (b) y que representen microemulsiones por sí mismas; en estas microemulsiones debe estar solubilizado el producto activo de manera estable, no observándose precipitados a lo largo de varias semanas. Para una administración oral pueden emplearse directamente como formulaciones bebibles microemulsiones que se obtienen, por ejemplo, mediante diluciones de los preconcentrados en microemulsión según la invención con agua o con un medio acuoso. Cuando esté prevista una aplicación tópica o parenteral, entonces las composiciones, en las que pueden estar contenidos otros productos auxiliares, contendrán también agua de manera que se produzca una microemulsión acuosa en forma de un aerosol, de un gel, de una pasta, de una crema, de una solución inyectable, de una solución para infusión o similar. Tales composiciones farmacéuticas en forma de microemulsiones son igualmente nuevas y constituyen el objeto de la presente invención.

Las microemulsiones, según la invención, se caracterizan, ante todo, porque pueden obtenerse mediante mezcla de un preconcentrado en microemulsión que contiene

(a): una mezcla constituida por un triglicérido con longitud de cadena media y un ácido omega-9-graso y/o un ácido omega-6-graso;

(b): un componente tensioactivo que contiene un tensioactivo del tipo polioxietileno,

(c): un producto activo difícilmente soluble en agua, pero soluble sin embargo en los componentes (a) y/o (b), por ejemplo una ciclosporina;

(d): con agua o con un medio acuoso.

La composición debe estar esencialmente exenta de componentes miscibles con agua o soluble en agua; en este caso se trata ante todo de:

(1): diéteres o éteres parciales de alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o de tetrahidrofurfurilo de mono- o de polioxi-alcanodioles con 2 a 12 átomos de carbono, de bajo peso molecular;

(2): 1,2-propilenglicol;

(3): alcanoles inferiores;

(4): productos de esterificación de ácidos policarboxílicos con 2 hasta 10, especialmente con 3 hasta 5 grupos carboxilo con alcoholes con 1 hasta 10 átomos de carbono; y

(5): productos de esterificación de polioles con 2 a 10, especialmente con 3 a 5 grupos carboxilo con ácidos carboxílicos con 2 a 11 átomos de carbono.

De acuerdo con la cantidad presente de agua se tratará de microemulsiones de agua-en-aceite (W/O), de microemulsiones bicontinuas o de microemulsiones de aceite-en-agua (O/W).

Las microemulsiones según la invención del tipo O/W (aceite-en-agua) presentan propiedades de estabilidad, como las que han sido descritas más arriba en relación con las microemulsiones, es decir, que especialmente, en estas microemulsiones está solubilizado el producto activo de manera estable y que no se observa precipitado a lo largo de varias semanas. El tamaño de las partículas de estas microemulsiones es menor que 150 nm, preferentemente menor que 100 nm.

Los preconcentrados en microemulsión según la invención y las microemulsiones son adecuados como vehículos para los productos difícilmente solubles en agua, pero solubles en los componentes (a) y/o (b), concretamente productos activos farmacéuticos, biotecnológicos y cosméticos así como productos activos alimentarios o productos activos de cultivos celulares o de cultivos tisulares. Los preconcentrados en microemulsión, según la invención, pueden contener, también, productos activos en forma finamente dispersada. En su fase acuosa, las microemulsiones según la invención pueden contener substancias solubles en agua, por ejemplo productos activos solubles en agua.

Un ejemplo de un producto activo farmacéutico difícilmente soluble en agua, pero soluble en los componentes (a) y/o (b) es el terapéutico capilar constituido por la cuercitina. Estos preconcentrados en microemulsión, según la invención, y las microemulsiones pueden servir sin embargo, también, como vehículo para otros productos activos farmacéuticos difícilmente solubles en agua, pero solubles en los componentes (a) y/o (b).

Un ejemplo de un producto activo cosmético difícilmente soluble en agua peo soluble en los componentes (a) y/o (b), es el agente antiarrugas coenzima Q10. Otros ejemplos de productos activos cosméticos son los flavonoides, los filtros para los UV y las vitaminas.

Ejemplos de productos activos biotecnológicos son los péptidos y las proteínas, especialmente las proteínas recombinantes.

Los productos activos alimentarios son nutrientes que presenten también una utilidad preventiva o para la salud. Ejemplos de tales productos activos alimentarios son los ácidos omega-3-grasos (tales como EPA y DHA) y las vitaminas.

Ejemplos de productos activos de cultivos de células o de cultivos tisulares son las vitaminas y los retinoides.

Los preconcentrados en microemulsión y las microemulsiones, que contienen productos activos difícilmente solubles en agua, pero solubles en los componentes (a) y/o (b), pueden emplearse para la administración en cualquier forma adecuada, por ejemplo oral en un cuerpo moldeado o en una forma de dosificación unitaria, especialmente una cápsula de gelatina blanda o una cápsula de gelatina dura; para esta administración se han revelado las composiciones según la invención como especialmente adecuadas puesto que no se requiere una adición de disolventes orgánicos volátiles, especialmente del etanol, frecuentemente empleado. Cuando se utilicen disolventes orgánicos volátiles se produce un influjo negativo sobre la estabilidad al almacenamiento debido a la evaporación del disolvente a través de la pared externa del cuerpo moldeado, especialmente de la cápsula de gelatina blanda o de la cápsula de gelatina dura y el producto activo se separa por cristalización. La aparición de estos efectos negativos durante el envasado y el almacenamiento debe evitarse con ayuda de medidas costosas.

Otras formas adecuadas de administración consisten, por ejemplo, en la aplicación intraparental o tópica, por ejemplo para la aplicación a través de la piel, tal como aerosol, crema, pasta, loción, gel, ungüento, cataplasma, sinapismo, parche, aplicación sobre la piel o similares; o para una aplicación oftalmológica, por ejemplo en forma de gotas oculares, lociones oculares o geles oculares. Las formas fácilmente esparcibles pueden emplearse también por ejemplo para una inyección intralesional o pueden administrarse por vía rectal, por ejemplo como un enema. Sin embargo están pensados, en primer lugar, para una aplicación oral, parenteral o tópica, entrando en consideración, en el caso de una aplicación tópica, especialmente una aplicación a través de la piel.

Los preconcentrados en microemulsión, que contienen un producto activo difícilmente soluble en agua, pero soluble en los componentes (a) y/o (b), destinados a la administración oral, pueden formar en contacto con agua una microemulsión con un tamaño medio de las partículas menor que 150 nm, preferentemente menor que 100 nm. Las microemulsiones, que se obtienen por ejemplo por dilución de los preconcentrados en microemulsión con agua o con un medio acuoso, pueden emplearse directamente como formulaciones para bebida. Cuando se haya previsto una aplicación tópica o parenteral, entonces las composiciones, en las que pueden estar contenidos otros productos auxiliares, contendrán, igualmente agua de tal manera que se produzca una microemulsión acuosa en forma de un aerosol, de un gel, de una pasta, de una crema, de una solución inyectable, de una solución para infusión o
similar.

Las formas de realización preferentes, destinadas a la aplicación tópica, especialmente a través de la piel, de los preconcentrados en microemulsión según la invención y de las microemulsiones contienen, además, uno o varios de los componentes siguientes:

-: hidrocarburos sólidos, por ejemplo geles de aceite mineral, tal como petrolatum blanco o VASELINE, ceresina y parafinas sólidas, y también ceras, con inclusión de ceras animales, vegetales y sintéticas tales como cera de espermaceti, cera de carnauba y cera de abejas.

-: hidrocarburos líquidos, por ejemplo parafinas líquidas y ésteres de ácidos grasos, tales como el miristato de isopropilo y el palmitato de cetilo.

-: siliconas no volátiles con inclusión de los aceites de silicona y de las pastas de silicona, así como copolímeros constituidos por silicona y por óxido de polialquileno (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 1109 y 1110, 1989), especialmente los productos conocidos y obtenibles bajo la denominación PIROETHICON.

Mediante el empleo de tales aditivos o de mezclas de los mismos pueden obtenerse emulsiones en forma líquida o semisólida, que depende, por ejemplo, de las necesidades deseadas para una aplicación tópica.

Convenientemente, las composiciones destinadas a la aplicación tópica, especialmente a través de la piel, contienen, además

-: un agente antioxidante, tal como el palmitato de ascorbilo, el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y los tocoferoles, por ejemplo el D,L-alfa-tocoferol (vitamina E);

-: un agente antibacteriano, tal como por ejemplo el alcohol bencílico, el metilparabeno, el propilparabeno, el cloruro de benzalconio, el ácido benzoico, el ácido sórbico o el clorobutanol;

-: un estabilizante, tal como por ejemplo almidones microcristalinos, EDTA sódico o sulfato de magnesio;

-: un agente para mejorar la penetración a través de la piel, por ejemplo la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, que se conoce también como AZON (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 190, 1989).

Una forma de realización especialmente preferente, destinada a la aplicación a través de la piel de una composición según la invención se caracteriza porque se obtiene mediante el empleo de un componente (b) que contiene un éster de sorbitán de ácidos grasos polioxietilenado y/o un aceite vegetal natural o hidrogenado polioxietilenglicolado.

Los preconcentrados en microemulsión, según la invención, pueden prepararse por mezcla íntima entre sí de los componentes individuales, en caso dado bajo calentamiento. Los preconcentrados en microemulsión pueden prepararse también disolviéndose el componente (b) bajo agitación, en caso dado bajo calentamiento, en el componente (a), y combinándose la solución obtenida, bajo agitación continua, con el componente (c).

Las microemulsiones, según la invención, pueden prepararse también a partir de los preconcentrados en microemulsión mediante dilución con agua o con otros líquidos acuosos.

Los concentrados en microemulsión, según la invención, que son adecuados para la administración oral, se presentan convenientemente en formas de dosificación unitaria, por ejemplo en una cápsula de gelatina blanda o en una cápsula de gelatina dura, y contienen, convenientemente, desde un 0,5 hasta un 20, preferentemente desde un 5 hasta un 15 por ciento en peso de un producto activo difícilmente soluble en agua, pero soluble en el componente (a) y/o (b), por ejemplo una ciclosporina (componente (c)), desde un 9,5 hasta un 70, preferentemente desde un 20 hasta un 70 por ciento en peso y de una manera más preferente todavía desde un 25 hasta un 65 por ciento en peso de una mezcla constituida por un triglicérido de longitud de cadena media y de un ácido omega-9-graso y/o de un ácido omega-6-graso (componente (a)) y desde un 20 hasta un 90, preferentemente desde un 25 hasta un 65 por ciento en peso del componente tensioactivo (b).

Los preconcentrados en microemulsión, según la invención, que son adecuados para la aplicación tópica o parenteral, contienen convenientemente desde un 0,01 hasta un 15 por ciento en peso de un producto activo difícilmente soluble en agua pero soluble en el componente (a) y/o (b), por ejemplo una ciclosporina.

Preferentemente la proporción cuantitativa entre los ácidos omega-9-grasos y/o los ácidos omega-6-grasos y el triglicérido con longitud de cadena media se encuentra comprendida entre 1:1 hasta 1:200, de forma especialmente preferente desde 1:2 hasta 1:20.

En las composiciones de ciclosporina, según la invención, la proporción cuantitativa entre los ácidos omega-9-grasos y/o los ácidos omega-6-grasos y el producto activo es, especialmente, de 0,5:1, preferentemente es de 1:1 como mínimo. En otros casos de productos activos difícilmente solubles en agua, pero solubles en el componente (a) y/o (b), la proporción cuantitativa anterior puede ser menor que 0,5:1.

Las composiciones según la invención se explican todavía más por medio de los ejemplos siguientes. Los ejemplos 1.1 hasta 1.22 muestran la obtención de composiciones de ciclosporina en formas de aplicación unitarias por vía oral, que son adecuadas por ejemplo para impedir un rechazo de transplantes o para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los ejemplos 2.1 hasta 2.4 muestran la obtención de composiciones de ciclosporina para una aplicación tópica, que es adecuada, por ejemplo, para el tratamiento de dermatitis atópica y de dermatitis por contacto, soriasis, caída del cabello o determinadas enfermedades oculares tales como conjuntivitis, uveititis o queratitis. El ejemplo 3.1 muestra la obtención de una composición de ciclosporina para una aplicación parenteral, que es adecuada, por ejemplo, para impedir un rechazo de transplantes.

Los ejemplos se describen con referencia especial a la ciclosporina A. Sin embargo pueden prepararse composiciones comparables mediante el empleo de otros productos activos adecuados, especialmente también de otras ciclosporinas.

El ejemplo 4 muestra la obtención de un preconcentrado en microemulsión de ciclosporina-placebo para la aplicación oral y de una microemulsión O/W de ciclosporina-placebo para la aplicación tópica o parenteral.

El ejemplo 5 muestra la obtención de un preconcentrado en microemulsión de cuercitina para la aplicación oral así como la obtención de una microemulsión O/W de cuercitina para la aplicación tópica o parenteral.

Ejemplo 1

Obtención de formas para la dosificación oral de la ciclosporina A del tipo preconcentrado en microemulsión

Ejemplo 1.1

\vskip1.000000\baselineskip

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	35,00%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

La ciclosporina A se disuelve, bajo agitación, a temperatura ambiente, en los componentes a1 y a2 y la solución obtenida se combina, bajo agitación constante, con los componentes b1 y b2. El preconcentrado en microemulsión formado se envasa en una cápsula de gelatina blanda o en una cápsula de gelatina dura. Las cápsulas de gelatina dura se cierran herméticamente preferentemente con utilización de procedimientos de cuasi-sellado. Alternativamente puede envasarse también el preconcentrado en microemulsión en un dispensador. En este caso el paciente preparará una solución bebible, oral, del tipo microemulsión O/W mediante la dilución correspondiente con agua o con otro líquido acuoso, a partir del preconcentrado en microemulsión.

De manera análoga pueden prepararse también las siguientes composiciones y envasarse en cápsulas o en dispensadores.

Ejemplo 1.2

\vskip1.000000\baselineskip

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	30,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

Ejemplo 1.3

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	27,50%
Ácido oleico (a2)	17,50%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.4

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	25,00%
Ácido oleico (a2)	20,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.5

Ciclosporina A (c)	12,50%
Miglyol 812 (a1)	32,50%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.6

Ciclosporina A (c)	12,50%
Miglyol 812 (a1)	27,50%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

Ejemplo 1.7

Ciclosporina A (c)	15,00%
Miglyol 812 (a1)	25,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.8

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 818 (a1)	30,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.9

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	35,00%
Ácido linoleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.10

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	30,00%
Ácido linoleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

Ejemplo 1.11

Ciclosporina A (c)	12,50%
Miglyol 812 (a1)	27,50%
Ácido linoleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.12

Ciclosporina A (c)	15,00%
Miglyol 812 (a1)	25,00%
Ácido linoleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.13

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	30,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80(b1)	25,00%
Cremophor RH 40 (b2)	10,00%
Vitamin E TPGS (b3)	10,00%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.14

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 810 (a1)	25,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

Ejemplo 1.15

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	25,00%
Ácido linoleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.16

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	30,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	25,00%
Cremophor RH 40 (b2)	10,00%
Labrafil M 1944 CS (b3)	10,00%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.17

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	30,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	22,50%
Cremophor RH 40 (b2)	22,50%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.18

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	30,00%
Ácido linoleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	22,50%
Cremophor EL(b2)	22,50%

Ejemplo 1.19

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	29,80%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%
D,L-alpha-tocoferol*^{)}	0,20%
*^{)} Agente antioxidante

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.20

Ciclosporina A (c)	10,00%
Miglyol 812 (a1)	29,95%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%
Palmitato de ascorbilo*^{)}	0,05%
*^{)} Agente antioxidante

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.21

Ciclosporina A (c)	5,00%
Miglyol 812 (a1)	40,00%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1.22

Ciclosporina A (c)	2,50%
Miglyol 812 (a1)	42,50%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\newpage

Si se diluyen las composiciones del tipo anterior con agua o con otro medio acuoso por ejemplo hasta 1:100, se formarán microemulsiones que, en el caso de los ejemplos representativos, presentan los tamaños de partícula siguientes:

Composición de preconcentrado en microemulsión	Microemulsión O/W
	Diámetro de las partículas^{1)} [nm]	Desviación patrón^{1)}[nm]
Ejemplo 1.1	29,0	14,0
Ejemplo 1.2	31,7	12,0
Ejemplo 1.3	32,0	12,3
Ejemplo 1.4	68,3	30,7
Ejemplo 1.5	29,5	13,0
Ejemplo 1.6	52,3	25,6
Ejemplo 1.7	81,6	55,4
Ejemplo 1.10	34,1	10,0
Ejemplo 1.13	67,7	31,0
Ejemplo 1.14	34,7	9,6
Ejemplo 1.19	32,6	12,1
Ejemplo 1.20	31,9	11,5
^{1)} \begin{minipage}[t]{155mm}Los diámetros de las partículas y la distribución de los tamaños (Gauss) se determinan por medio de difracción de luz láser (Nicomp 370 Submicron Particle Sizer, Volume weighting).\end{minipage}

Por la tabla siguiente puede verse que, en el caso de los ejemplos representativos, las microemulsiones de ciclosporina A formadas a partir de los preconcentrados en microemulsión, presentan una excelente estabilidad al almacenamiento en relación con el tamaño de las partículas y su distribución. Además, no se han observado precipitados de ciclosporina A durante este almacenamiento.

Composición de preconcentrado en microemulsión	Microemulsión O/W
	Condiciones de	Diámetro de las	Desviación
	almacenamiento	partículas^{1)} [nm]	patrón^{1)} [nm]
	Tiempo	Temp.
	[meses]	[ºC]
Ejemplo 1.19	0		32,6	12,1
	1	7	34,6	13,3
	1	25	35,5	13,4
	1	40	37,5	13,3
Ejemplo 1.20	0		31,9	11,5
	1	7	33,6	14,0
	1	25	35,9	14,3
	1	40	36,4	13,9

El diámetro de las partículas y la distribución del tamaño de las partículas se determinan por medio de la difracción de la luz láser (Nicomp 370 Submicron Particle Sizer, Volume weighting).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Obtención de formas de tipo microemulsión de ciclosporina A empleables por vía tópica

Los preconcentrados en microemulsión, descritos en los ejemplos 1.1 hasta 1.22 sirven a continuación como base para la obtención de aerosoles, geles, cremas y otras formas de aplicación tópicas, por combinación con otros aditivos tales como agua, agentes espesantes y similares.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2.1

Aerosol de bomba para microemulsión de ciclosporina A al 0,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 1.21	5,00%
Na_{2}-EDTA	0,10%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Tampón de fosfato 10 mM, pH 6	hasta 100,00%

\vskip1.000000\baselineskip

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación, a temperatura ambiente, al tapón de fosfato, que contiene Na_{2}-EDTA y cloruro de benzalconio. La microemulsión O/W de ciclosporina A resultante se envasa en un nebulizador con bomba. En lugar del nebulizador con bomba entran en consideración también nebulizadores con gas a presión o de aerosol.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2.2

Hidrogel de ciclosporina A al 0,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 1.2	2,50%
Na_{2}-EDTA	0,10%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Carboximetilcelulosa sódica 450 cP	3,50%
Tampón de fosfato 10 mM, pH 6	hasta 100,00%

\vskip1.000000\baselineskip

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación, al tampón de fosfato, que contiene Na_{2}-EDTA y cloruro de benzalconio. La microemulsión O/W de ciclosporina A resultante se continúa elaborando de manera usual con la carboximetilcelulosa sódica para dar un hidrogel y se confecciona.

\newpage

Ejemplo 2.3

Emulsión O/W de ciclosporina A al 0,25%

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 1.10	2,500%
Palmitato de isopropilo	8,000%
Estearato de glicerilo	7,000%
Glicerina	5,000%
Steareth-2 + PEG-8 diestearato	4,000%
Paraffinum liquidum	4,000%
Cera microcristalina	4,000%
Steareth-21	3,000%
Dimeticona	1,000%
Alcohol bencílico	0,800%
Fenoxietanol	0,800%
Alcohol de lanolina	0,100%
Hidróxido de sodio	0,005%
Agua	hasta 100,000%

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación, a temperatura ambiente a la fase acuosa. La microemulsión O/W de ciclosporina A resultante se continúa elaborando de manera usual con la fase acuosa para dar la emulsión O/W y se confecciona.

Ejemplo 2.4

Gotas oculares de ciclosporina A al 0,1%

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 1.22	4,00%
Na_{2}-EDTA	0,10%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Tampón de fosfato-sal común isotónico pH 7,4	hasta 100,00%

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación, a temperatura ambiente, al tampón de fosfato-sal común, que contiene Na_{2}-EDTA y cloruro de benzalconio. La microemulsión O/W de ciclosporina A, resultante, se filtra de manera estéril a 0,2 \mum y se envasa en frascos en forma de pipeta o en otros recipientes usuales.

Ejemplo 3

Obtención de formas de tipo microemulsión de ciclosporina A empleables por vía parenteral

Los preconcentrados en microemulsión, descritos en los ejemplos 1.1 hasta 1.22 pueden servir como base para la obtención de soluciones para inyección o de soluciones para infusión si se diluyen, de manera correspondiente, con otros aditivos, tales como solución fisiológica de sal común o solución de glucosa al 5% y similares.

\newpage

Ejemplo 3.1

Solución para infusión de ciclosporina A al 0,25%

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 1.19	2,50%
Solución de glucosa al 5%	hasta 100,00%

\vskip1.000000\baselineskip

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación, a temperatura ambiente, a la solución de glucosa. La microemulsión O/W de ciclosporina A, resultante, se filtra de manera estéril a 0,2 \mum y se envasa en recipientes estériles usuales.

Ejemplo 4

Ejemplo 4.1

Obtención de una forma de dosificación de tipo preconcentrado en microemulsión de ciclosporina A-placebo oral

Ciclosporina A (c)	0,00%
Miglyol 812 (a1)	40,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Los componentes (a1), (a2), (b1) y (b2) se mezclan bajo agitación, en caso dado bajo ligero calentamiento. El preconcentrado en microemulsión formado se envasa en una cápsula de gelatina blanda o en una cápsula de gelatina dura. Las cápsulas de gelatina dura se cierran herméticamente preferentemente con utilización del procedimiento cuasi-sellado.

Ejemplo 4.2

Obtención de un aerosol con bomba de microemulsión O/W de ciclosporina A-placebo para la aplicación tópica

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 4.1	5,00%
Na_{2}-EDTA	0,10%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Tampón de fosfato 10 mM, pH 6	hasta 100,00%

\vskip1.000000\baselineskip

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación, a temperatura ambiente, al tampón de fosfato, que contiene Na_{2}-EDTA y cloruro de benzalconio. La microemulsión O/W resultante de ciclosporina A-placebo, con un diámetro de las partículas de 26,8 ± 13,4 nm, se envasa en un nebulizador con bomba. En lugar de los nebulizadores con bomba entran en consideración también los nebulizadores con gas a presión o los nebulizadores de
aerosol.

\newpage

Ejemplo 5

Ejemplo 5.1

Obtención de una forma de dosificación oral de cuercitina del tipo de preconcentrado en microemulsión

Cuercitina (c)	1,00%
Miglyol 812 (a1)	45,00%
Ácido oleico (a2)	9,00%
Tween 80 (b1)	45,00%

Los componentes (a1), (a2), (b1) se mezclan a temperatura ambiente bajo agitación (por ejemplo dispositivo agitador magnético). En el líquido claro resultante se disuelve cuercitina bajo agitación a temperatura ambiente (por ejemplo dispositivo agitador magnético). El preconcentrado en microemulsión formado se envasa en una cápsula de gelatina blanda o en una cápsula de gelatina dura. Las cápsulas de gelatina dura se cierran herméticamente de manera preferente con utilización del procedimiento de cuasi-sellado.

Ejemplo 5.2

Obtención de un aerosol con bomba para la aplicación tópica de microemulsión O/W de cuercitina

Preconcentrado en microemulsión según el ejemplo 5.1	10,00%
Na_{2}-EDTA	0,10%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Tampón de fosfato 10 mM, pH 6	hasta 100,00%

El preconcentrado en microemulsión se añade, bajo agitación a temperatura ambiente, al tampón de fosfato, que contiene Na_{2}-EDTA y cloruro de benzalconio. La microemulsión O/W de cuercitina resultante, con un diámetro de las partículas de 34,1 ± 15,5 nm, se envasa en un nebulizador con bomba. En lugar del nebulizador con bomba entran en consideración también nebulizadores con gas a presión o de aerosol.

Ejemplo 6

Preconcentrados en microemulsión

Ejemplo 6.1

Miglyol 812 (a1)	40,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor RH 40 (b2)	11,25%

Los componentes a1, a2, b1 y b2 se mezclan bajo agitación (por ejemplo dispositivo agitador magnético), en caso dado bajo ligero calentamiento.

\newpage

De manera análoga pueden prepararse también los preconcentrados en microemulsión siguientes:

Ejemplo 6.2

Miglyol 812 (a1)	40,00%
Ácido oleico (a2)	15,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6.3

Miglyol 812 (a1)	45,00%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6.4

Miglyol 812 (a1)	50,00%
Ácido oleico (a2)	5,00%
Tween 80 (b1)	33,75%
Cremophor EL (b2)	11,25%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6.5

Miglyol 812 (a1)	45,00%
Ácido oleico (a2)	10,00%
Cremophor EL (b)	45,00%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6.6

Miglyol 812 (a1)	50,00%
Ácido oleico (a2)	5,00%
Tween 80 (b)	45,00%

Los preconcentrados en microemulsión descritos en los ejemplos 1.1 hasta 1.6 sirven a continuación como base para la obtención de microemulsiones O/W.

Claims

1. Composición en forma de un preconcentrado en microemulsión, que contiene

(a): una mezcla formada por un triglicéridos de ácidos grasos, en el que los restos de ácido graso presentan desde 4 hasta 18 átomos de carbono, y un ácido omega-9-graso y/o un ácido omega-6-graso; y

(b): un componente tensioactivo que contiene un tensioactivo del tipo de óxido de polietileno,

que están esencialmente libre de componentes miscibles con agua o solubles en agua.

2. Composición en forma de una microemulsión que puede obtenerse por mezcla de un preconcentrado en microemulsión, que contiene

que están esencialmente libre de componentes miscibles con agua o solubles en agua,

con agua o con un medio acuoso.

3. Composición según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el componente miscible con agua o soluble en agua se elige entre el grupo formado por

-: diéteres o éteres parciales de alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o de tetrahidrofurfurilo de mono- o de polioxi-alcanodioles con 2 a 12 átomos de carbono, de bajo peso molecular;

-: 1,2-propilenglicol;

-: alcanoles inferiores;

-: productos de esterificación de ácidos policarboxílicos con 2 a 10 grupos carboxilo con alcoholes con 1 hasta 10 átomos de carbono; y

-: productos de esterificación de polioles con 2 hasta 10 grupos carboxilo con ácidos carboxílicos con 2 a 11 átomos de carbono.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los restos de ácido graso del triglicérido de ácidos grasos presentan desde 6 hasta 18 átomos de carbono.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el triglicérido con una longitud de cadena media es un triglicérido del ácido caprílico/ácido caprínico.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los ácidos omega-9-grasos y/o los ácidos omega-6-grasos presentan desde 12 hasta 24 átomos de carbono.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido omega-9-graso es el ácido oleico.

8. Composición según las reivindicaciones 6 o 7, caracterizada porque el ácido omega-6-graso es el ácido linoleico.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque como componente (a) contiene una mezcla formada por un triglicérido del ácido caprílico/ácido caprínico, ácido oleico y/o ácido linoleico.

10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la proporción molar entre los ácidos omega-9-grasos y/o los ácidos omega-6-grasos con el triglicérido, con longitud de cadena media, se encuentra comprendida entre 1:1 hasta 1:200.

11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el componente tensioactivo (b) contiene un éster de sorbitán de ácido graso polioxietilenado, un aceite vegetal natural o hidrogenado polioxietileno-glicolado o mezclas de los mismos.

12. Composición según una de las reivindicaciones 1 y 3 hasta 11, caracterizada porque el componente (a) está presente en una cantidad desde un 20 hasta un 70% en peso referido al peso total de la composición.

13. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3 hasta 12, caracterizada porque el componente (b) tensioactivo está presente en una cantidad desde un 20 hasta un 90 por ciento en peso referido al peso total de la composición.

14. Composición según una de las reivindicaciones 2 hasta 11, caracterizada porque es una microemulsión aceite-en-agua (O/W) con un tamaño medio de las partículas menor que 150 nm.

15. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 14, que contiene como componente (c) un producto activo soluble en el componente (a) y/o en el componente (b).

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el componente (c) se elige entre el grupo formado por un producto activo farmacéutico, un producto activo biotecnológico, un producto activo cosmético, un producto activo alimentario o un producto activo de cultivo celular o tisular.

17. Composición según las reivindicaciones 15 o 16, caracterizada porque el producto activo se elige entre el grupo de los productos activos no solubles o difícilmente solubles en agua, pero solubles en el componente (a) y/o en el componente (b).

18. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 17, que contiene un producto activo soluble en agua.

19. Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque el componente (c) está constituido por un coenzima Q10.

20. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 15 a 19 para la obtención de una composición farmacéutica con empleo de, al menos, un producto activo farmacéutico.

21. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 15 a 19 para la obtención de una preparación cosmética con empleo de, al menos, un producto activo cosmético.

22. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 15 a 19 para la obtención de una composición de artículo alimentario con empleo de, al menos, un producto activo de artículo alimentario.

23. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 15 a 18 para la obtención de una composición que contiene al menos un péptido o una proteína, especialmente una proteína recombinante.

24. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 15 a 18 para la obtención de una composición que contiene, al menos, un producto activo de cultivo celular o de cultivo tisular.

25. Cuerpo moldeado para la administración de un producto activo, que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 a 19.

26. Cuerpo moldeado según la reivindicación 25, caracterizado porque contiene un biopolímero, especialmente gelatina.

27. Cuerpo moldeado según una de las reivindicaciones 25 o 26, caracterizado porque como componente c) contiene coenzima Q10.

28. Material de carga para un cuerpo moldeado, que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 a 19.

29. Formulación bebible para la administración de un producto activo que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 a 19.

30. Solución para administración parenteral de un producto activo que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 a 19.

31. Forma tópica de administración de un producto activo que contiene una composición según una de las reivindicaciones 1 a 19.

32. Empleo de una composición, que contiene

(a): una mezcla constituida por un triglicéridos de ácidos grasos, en el que los restos de ácidos grasos presentan desde 4 hasta 18 átomos de carbono, y un ácido omega-9-graso y/o un ácido omega-6-graso,

(b): un componente tensioactivo que contiene un tensioactivo del tipo del polioxietileno,

(c): un producto activo,

como preconcentrado en microemulsión, eligiéndose la fase oleaginosa y/o el tensioactivo (b) del grupo de la fase oleaginosa o bien de los tensioactivos de tal manera que el producto activo (c) sea soluble en la fase oleaginosa (a) y/o en el tensioactivo, estando el preconcentrado en microemulsión esencialmente exento de componentes miscibles con agua o solubles en agua.

33. Empleo según la reivindicación 32, caracterizado porque el componente miscible con agua o soluble en agua se elige entre el grupo constituido por

-: 1,2-propilenglicol;

-: alcanoles inferiores;

34. Microemulsión que contiene una composición como se ha definido en la reivindicación 32.

35. Cuerpo moldeado que contiene una composición como se ha definido en la reivindicación 32 o una microemulsión según la reivindicación 33.