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KR100424544B1 - 극성-치환된탄화수소 - Google Patents

극성-치환된탄화수소 Download PDF

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KR100424544B1
KR100424544B1 KR1019960701314A KR19960701314A KR100424544B1 KR 100424544 B1 KR100424544 B1 KR 100424544B1 KR 1019960701314 A KR1019960701314 A KR 1019960701314A KR 19960701314 A KR19960701314 A KR 19960701314A KR 100424544 B1 KR100424544 B1 KR 100424544B1
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Abstract

본 발명은 생체내에서 불안정한 용해성 그룹을 포함하는 일반식(I)의 관련된 프로드러그를 포함하는 일반식 (I) : 2-(A)n-B-(A*)m-V (여기에서, W, A, B, A*, V, n 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와같다)의 레트로비루스 억제자에 관한 것이다.

Description

극성-치환된 탄화수소
사람 면역 결핍 비루스(HIV)는 AIDS 및 그의 관련된 질환을 일으키는 독성 레트로비루스이다. AIDS에 대한 항 비루스 화학요법의 발달은 HIV의 발견이래로 집중적인 조사 노력의 대상이었다(AIDS 치료를 위한 분자 목표에 대한 최근 검토를 위해, Mitsuda etal., Science, 1990 pp 1553-1544) 참조. HIV 프로테아제(HIV PR), 및 아스파르틸 프로테아제가 먼저 크래머 등(Kramer etal.) (Science 231, 1580(1986)에 의해 AIDS의 치료에서 효과적인 작용제로서 HIV PR 억제자로서 잠재적 유용성이 널리 인식되었다(치료 목표로서 HIV PR의 검토를 위해서 Tomaselli etal, Chimica Oggi May 1991, pp 6-27 및 Huff J.R., J. Med. Chem 34, 2314-2327(1991) 참조).
아스파르틸 아스파르 프로테아제에 대한 전통적인 전이 상태 모방물 중에는 히드록시에틸렌, 디히드록시에틸렌, 히드록시에틸아민, 및 포스핀 산 이소에스테르가 HIV PR에 대해 가장 큰 친화력을 제공하는 것으로 나타난다. HIV PR중 많은 억제제가 상이한 세포 시스템에서 나노 분자 범위 농도에서 항비루스 활성을 갖는 것으로 나타나고, 특허 문헌에 그와 같이 기술되어 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 레트로비루스 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 레트로비루스 감염의 치료 또는 프로필락시스를 위해 유용한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 레트로비루스 감염, 특히 AIDS의 치료 또는 프로필락시스의 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 약제학적 또는 수의학적 물질, 특히, 래트로비루스 프로테아제 억제제의 수-용해도를 증가시키기 위한 방법 및 레트로비루스 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 레트로비루스, 특히 아스파르틸 프로테아제 및 보다 특히 HIV 프로테아제의 억제제로서 유용하고, 특히 후천성 면역 결핍증에서 이들 효소의 원하지 않는 활성에 의해 특징지워지는 조건들을 처리하는데에 효과적인 화합물을 제공한다.
본 발명의 하기 기술에서, 언급된 공보의 각각의 교시는 참고로 본 명세서에인용된다.
본 발명의 제1 실시형태는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그(produrgs)에 관한 것이다 :
상기식에서,
W는 R1-X-, R1*-X*-, Y*, -CN, -N = CR5R5*, -C(R5) = NR3, -CR(R5) = NOR3, -C(NR3R4) = NR5**, -C(D)OR3, -C(D)SR3및 - C(D)NR3R4로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 그룹으로 부터 선택되고(여기에서, Y*는 하기 정의된 바와같고, R1,R3및 R4는 R6및 생체내에서 불안정한 용해성 그룹 Px로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되거나 (여기에서, R6는 수소, R20(여기에서 R20은 임의로 치환된 (C1-C18) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬(C1-C18)알킬, 임의로 치환된(C3-C18) 시클로알킬 (C2-C18)알킬, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬(C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴 (C1-C18) 알킬, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴 (C1-C18) 알킬, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴(C1-C18) 알킬, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴 (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴(C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된(C1-C18) 아실, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C1-C18) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C2-C18) 알케닐 및 임의로 치환된 헤테로시클릭(C2-C18) 알키닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다)
C(NR21)NR22R23(여기에서, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소 및 앞서 정의된 R20으로 부터 선택되거나 R21과 R22가 함께 또는 R22와 R23이 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다),
R3와 R4는 존재시 하기 정의된 바와 같이 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리시스템을 형성하고,
D는 O 및 S로 부터 선택되며,
X는 Y, S(O) 및 S(O)2(여기에서 Y는 하기 정외된 바와같다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
X*는 NR10, O 및 S(여기에서, R10은 앞서 정의된 R6의 의미를 갖는다)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며,
R1 *는 앞서 정의된 R1, P(O) (OR7) R8, S(O)zOR7) 및 S(O)zNR7R8(여기에서, Z는 1 또는 2이고, R7과 R8은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나, B7과 R8이 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
R5와 R5*는 H, CF3, C(D)OR103, C(D)OR103, C(D)SR103(D)NR103R104및 앞서 정의된 R20으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며 (여기에서, D는 앞서 정의된 바와 같고, R103와 R104는 앞서 정의된 R6의 의미를 갖거나, R103과 R104는 함께 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 하기 정의된 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R5**는 수소 및 앞서 정의된 R20으로 부터 선택된다) ;
n은 0-6이며;
m은 0-6이고 n+m≥1이고;
A는 각 존재시
및 천연 또는 합성 아미노산의 잔기로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며;
A*는 각 존재시
및 천연 또는 합성 아미노산의 잔기로 구성되는 그룹으로 독립적으로 선택되며 ; (여기에서, R12*, R13*,R9및 R9*는 F, Cl, Br, I 및 앞서 정의된 R5로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고,
R11은 앞서 정의된 바의 R1의 의미를 가지며,
R12는 앞서 정의된 바의 R6의 의미를 가지고,
R13은 F, Cl, Br, I, 앞서 정의된 바의 R6, 및 R200(여기에서, R200은,
(여기에서, D1, D2, D3및 D4는 독립적으로 앞서 정의한 바와같은 D의 의미를 갖고, R60, R61및 R62는 앞서 정의된 바와같은 R6의 의미를 가지거나, R60, R61및 R62의 어느 두개 이상이 하기 정의된 바와같은 포화, 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 부분을 형성한다)이거나,
-OQO-, -SOS- 및 -SQO - (여기에서, Q는 하기 정의된 바와같은 임의로 치환된 (C1-C12)알킬리덴이고, R60은 앞서 정의된 바와같다)이며,
L은 한결합,
-CH2-및 -CH2-CH2-(여기에서, R11과 D는 앞서 정의한 바와 같고, R11* 및 D*는 각각 R11과 D의 의미를 가지며, Z는 1 또는 2이다)이고 ;
R13 **은 F,Cl, Br, OR60, 또는 NR60R61(여기에서, R60과 R61은 앞서 정의한 바와 같다) 이며) ;
B는 하기 그룹으로 부터 선택되고
(여기에서, R203과 R203*는 독립적으로 앞서 정의된 바와 같은 R6의 의미를 갖고,
R4*와 R14**는 독립적으로
수소,
앞서 정의된 바와 같은 R20,
CF3,
C(D*)OR40,
C(D*)SR40
C(D*)NR40R41(여기에서, R40과 R41은 독립적으로 앞서 정의된 바와같은 R21과 R22의 의미를 갖거나 R40과 R41은 하기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리시스템의 일부분을 형성한다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
R14는 F,Cl Br, I, 앞서 정의된 바와같은 R14* 및 앞서 정의된 바와같은 R200로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며)
R17과 R17*은 독립적으로 앞서 언급된 R6의 의미를 갖고,
D*는 앞서 언급된 D의 의미를 가지며,
Z는 F, Cl, Br, I 및 앞서 언급된 R14*으로 부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 (C2-C4) 알킬리덴 라디칼이고,
Z*는 F, Cl, Br, I 및 앞서 정의된 R14*로 부터 선택된 하나이상의 그룹으로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 (C1-C3) 알킬리덴 라디칼이며,
M1은 OR15, SR15및 NR15R17로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, R15는 앞서 정의된 Px, 및 앞서 정의된 R6, 및 앞서 정의된 알도즈, 케토즈, 테옥시알도즈, 테옥시케토즈, 아미노 알도즈, 아미노케토즈 또는 그의 올리고사카리드로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, R17은 앞서 정의된 바와 같거나 R15와 R17은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
M과 M*은 독럽적으로 앞서 정의된 M1, OCN, SCN, YR2, Y*및 N=CR30R31로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 (여기에서, Y, Y*및 R2는 하기 정의된 바와 같고, R30과 R31은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖는다),
M2는 앞서 정의된 R14*, -CR30*=Y**및 -CR30*=NR17*로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고(여기에서, Y**는 하기 정의된 바와 같고, R30*은 앞서 정의된 R20의 의미를 가지며, R17*은 앞서 정의된 바와 같다),
R18과 R19는 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나 R18과 R19는 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다) ;
V는 YR2, Y*및 C(CR30) =Y**으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, Y는 결여되거나 하기 그룹으로 부터 선택되고
(여기에서, D**는 한결합, O,S 및 NR50으로 구성되는 그룹으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, R50은 앞서 정의된 R6의 의미를 갖고, R51은 앞서 정의된 R15의 의미를 가지며, R52는 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나, R50과 R51은 존재시 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R2는 앞서 정의된 R6의 의미를 가지며,
Y*는 하기 그룹으로 부터 선택되고,
(여기에서, D*와 D**는 독립적으로 앞서 정의된 D의 의미를 갖고 ; R14 **, R15및 R17*는 각각 앞서 정의된 바와 같은 의미를 가지며 ; R50과 R51은 앞서 정의된 바와 같거나 R50과 R61은 함께 하기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부를 형성하고 ; R2*는 앞서 정의된 R2, 앞서 정의된 Px, S(O)zOR120및 S(O)zNR120R121(여기에서, Z는 1 또는 2이다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 ; R33과 R34는 수소 및 앞서 정의된 R20으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되거나 R33과 R34는 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 고리 시스템을 형성하고, R120과 R121은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나, R120과 R121은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R30은 앞서 정의된 바와 같으며,
Y**는 =N-NR115R117및 =N-OR115로 부터 선택된다. 여기에서, R115와 R117은각각 앞서 정의된 R15와 R6의 의미를 갖거나, R15와 R117은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)),
또한, 여기에서,
R1, R1*, R2*, R9, R11, R12, R13, R14, R14*, R17, R50및 R15으로 부터 선택된 어떤 그룹은 R, R1*, R2, R2*, R9*, R10, R11, R12, R13, R14, R14*, R17, R50및 R51로 부터 선택된 어떤 다른 그룹과 함께 하기 정의된 하나이상의 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 고리 시스템을 형성할 수 있고,
어떤 3차 아미노 질소원자는그룹으로 대체될 수 있으며, 어떤 히드록실, 머캅토 또는 아미노 그룹은 생체내에서 불안정한 보호 그룹으로 보호될 수 있다.
본 발명의 제1 실시형태의 한 형태는 하기 일반식(I')의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 관한 것이다 :
상기식에서,
W'는 R1-X-, R1*-X*-,-Y*,-CN,-N=CR5R5*,-C(R5)=NR3,-C(R5)=NOR3,-C(D)OR3,-C(D)SR3및 -C(D)NR3R4로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
(여기에서,
Y*는 하기 정의된 바와같고,
R1, R3및 R4는 R6및 생체내에서 불안정한 용해성 그룹 Px로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되거나,
(여기에서,
R6는
수소
R20(여기에서, R20은 하기 그룹으로 부터 선택된다.
임의로 치환된 (C1-C18) 알킬
임의로 치환된 (C2-C18) 알케닐
임의로 치환된 (C2-C18) 알케닐
임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬
임의로 치환된 (C3-C18) 시클로 알킬 (C1-C18) 알킬
임의로 치환된 (C3-C18) 시클로 알킬 (C2-C18) 알케닐
임의로 치환된 (C3-C18) 시클로 알킬 (C2-C18) 알키닐
임의로 치환된 (C6-C24) 아릴
임의로 치환된 (C6-C24) 아릴 (C1-C18) 알킬
임의로 치환된 (C6-C24) 아릴 (C2-C18) 알케닐
임의로 치환된 (C6-C24) 아릴 (C2-C18) 알키닐
임의로 치환된 (C1-C18) 아실닐
임의로 치환된 헤테로시클릭
임의로 치환된 헤테로시클릭 (C1-C18) 알킬
임의로 치환된 헤테로시클릭 (C2-C18) 알케닐 및
임의로 치환된 헤테로시클릭 (C2-C18) 알키닐
C(D)OR21,
C(D)SR21, 및
C(D)NR1R22(여기에서, R21과 R22는 독립적으로 수소 및 앞서 정의와 같은 R20으로 부터 선택되거나, R21과 R22는 함께 하기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)), R3와 R4는 존재시, 함께 하기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성하며,
D는 O 및 S로 부터 선택되고, X는 Y', S(O) 및 S(O)2(여기에서, Y'는 하기 정의된 바와 같다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며,
X*는 NR10, O 및 S로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, R10은 앞서 정의된 R6의 의미를 갖는다),
R1*는 앞서 정의된 R1, S(O)zOR7및 S(O)zNR7R8로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, (여기에서, Z는 1 또는 2이고, R7과 R8은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나, R7과 R8은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R5및 R5*는 독립적으로 H,CF3, C(D)OR103, C(D)SR103C(D)NR103, R104및 앞서 정의된 R20으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된다 (여기에서, D는 앞서 정의된 바와 같고, R103과 R104는 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)) ;
n'는 0-8이며 ;
m'는 0-8이고 n'=m' ≥1이고 ;
A' 및 A'*는 각 존재시 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, NR11, C'R12R13및 CR12*R13*으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나 또는 두개의 연속적인 그룹 A'-A' 또는 A'*=A'*이
(여기에서,
'R12*, R13*, R9및 R9*는 F, Cl, Br, I 및 앞서 정의된 R5로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고,
R11은 앞서 정의된 R1의 의미를 가지며,
R12는 앞서 정의된 R6의 의미를 가지고,
R13은 F, Cl, Br, I 앞서 정의된 R6및 R200으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 (여기에서, R200은
으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나
(여기에서, D1, D2, D3및 D4는 독립적으로 앞서 정의된 D의 의미를 갖고, R60, R61및 R62는 독립적으로 앞서 정의된 R6의 의미를 갖거나 또는 R60, R61및 R62의 두개 이상이 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 시비클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R12및 R13은 함께 =O, =S, =NOR60, =NR60,-OQO-,-SQS- 및 -SQO-로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다 (여기에서, Q는 하기 정의된 임의로 치환된 C(C1-C12) 알킬리덴이고, R60은 앞서 정의된 바와 같다)) ;
B'는 하기 그룹으로 부터 선택되며
(여기에서, R203과 R203*는 앞서 정의된 R6의 의미를 갖고, R14* 및 R14*는
수소,
앞서 정의된 R20,
CF3,
C(D*)OR40
C(D*)OR40
C(D*)SR40및
C(D*)NR40R41로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 (여기에서, R40및 R41은 독립적으로 앞서 정의된 R21과 R22의 의미를 갖거나 R40과 R41은 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부를 형성한다),
R14는 F, Cl, Br, I 앞서 정의는 R14*, 및 앞서 정외된 R200으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
R17과 R17*는 독립적으로 앞서 정의된 R6의 의미를 가지며,
D*는 앞서 정의된 D의 의미를 갖고,
Z는 F, Cl, Bl, I 및 앞서 정의된 R14*로 부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 (C2-C4) 알킬리덴 라디칼이며)
Z*는 F, Cl Br, I 및 앞서 정의된 R14*로 부터 선택된 하나이상의 그룹으로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 (C1-C3) 알킬리덴 라디칼이고,
M1은 OR15, SR15및 NR15R17로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 (여기에서, R15는 앞서 정의된 Px, 앞서 정의된 R6및 합성 또는 천연적으로 일어나는 알도즈, 케토즈, 데옥시알도즈, 데옥시 케토즈, 아미노알도즈, 아미노케토즈 또는 그의 올리고사카라이드로 부터 유도를 글리코실 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, R17은 앞서 정의된 바와 같거나 R15와 R17은 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 고리 시스템을 함께 형성한다),
M과 M*는 앞서 정의된 M1, OCN, SCN, Y'R2, Y* 및 N=CR30R31로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고 (여기에서, Y', Y*및 R2는 하기 정의된 바와 같고, R30과 R31은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖는다),
M2는 앞서 정의된 R14*, -CR30* =Y**및 -CR30* =NR17*로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서 Y**는 하기 정의된 바와 같고, R20*은 앞서 정의된 R20의 의미를 가지며 R17*은 앞서 정의된 바와 같다),
R18과 R19는 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나 R18과 R19가 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부분을 형성하며,
R18*과 R19*는 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부분을 헝성한다) ;
V'는 Y'R2,Y*및 C(CR30)=Y**으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, Y'는 하기 그룹으로 부터 선택되고,
(여기에서, R50은 앞서 정의된 R6의 의미를 갖고, R51은 앞서 정의된 R15의 의미를 가지며, R52는 앞서 정의된 R20의 의미를 가지거나 R50과 R51은 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부를 함께 형성한다),
R2는 앞서 정의된 R6의 의미를 가지며,
Y**는 하기 그룹으로 부터 선택되고,
(여기에서, D* 및 D**는 독립적으로 앞서 정의된 D의 의미를 갖고 ; R114*, R114**, R115및 R117*는 앞서 정의된 R14*, R14**, R15및 R17*의 의미를 가지며 ; R50과 R51은 앞서 정의된 바와 같거나 R50과 R51은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부분을 형성하고 ; R2*는 앞서 정의된 R2, S(O)zOR120및 S(O)zNR120R121(여기에서, Z는 1 또는 2이다)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ; R33과 R34는 독립적으로 수소 및 앞서 정의된 R20으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나 R33과 R34는 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성하고 R120과 R121은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 가지거나 R120과 R121은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R30은 앞서 정의된 바와같고,
Y**는 N-NR115R117및 =N-OR115로 부터 선택된다(여기에서, R115와 R117은 각각 앞서 정의된 R15와 R6의 의미를 갖거나 R115와 R117은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)),
및 R1, R1*, R2, R2*, R9, R11, R12, R50및 R51로 부터 선택된 어느 그룹도 R1, R1*, R2, R2*, R9*, R10, R11R12, R50및 R15로 부터 선택된 어느 다른 그룹과 함께 하기 정의된 하나이상의 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템(들)을 형성할 수 있으며, 어느 3차 아미노 질소 원자도 그룹에 의해 대체될 수 있으며, 순서 W'-(A'-n'-B'- (A'*)m'-V' 세개 헤테로 원자의 집단화를 함유하는 경우, 이들 세 헤테로 원자중 한 원자는 S(O), 또는 S(O)2의 형태로 산화된 황또는 P(O)의 형태로 산화된 인이거나 세개 헤테로 원자는 순서 W'- (A')m'B'(A'*)m-V'가 함께 두개 산소원자 또는 세개 항 원자를 함유하지 않는다면 헤테로시클의 일부분을 형성하는 두개 질소원자를 포함하며 ;
또한, (a) W'가 R1*X*이고 (여기에서, X'는 NR10이다), V'가 Y*이며 (여기에서, Y*가
R18이 수소, -R100H, -R100C(O)OR101, -R100C(O)NR101R102, -R100R102C(O)R100* 및 -R100C(O)R100*으로 부터 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, R101과 R102는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C18) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬 -C(C1-C18) 알킬, 임의로 치환된 (C6-C24) 아릴, 임의로 치환된(C7-C25) 아르알킬, 임의로 치환된 (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C8-C26)-아르알케닐, 임의로 치환된 (C2-C18)-알케닐, 임의로 치환된 (C80C26)-아르알키닐 및 임의로 치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
R100과 R100*은 독립적으로 (C1-C18) 알킬, (C3-C18) 시클로알킬, (C3-C18) 시클로알킬(C1-C18)알킬, (C6-C24) 아릴, (C7-C25) 아르알킬, (C2-C18) 알케닐, (C8-C26) 아르알케닐, (C2-C18) 알키닐, (C8-C26) 아르알키닐 및 헤테로시클릭 (이중 어느것도 하기 정의된 바와 같이 치환할 수 있다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 한 부재로 부터 유도된 이가 라디칼이다),
R80은 앞서 정의된 R81및 생체내에서 불안정한 안정화 및/또는 보호 그룹 Px로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다),
하기의 적어도 하나가 적용되고
(i) R50은 R53이고 (여기에서, R53은 C(D*)OR21 *, C(D*)NR21*R22*, C(D*)SR21*, C(D*)R65, CF3, R55및 생체내에서 불안정한 안정화 그룹 Px로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다(여기에서, D*는 앞서 정의된 D의 의미를 갖고, R21*과 R22*는 앞서 정의된 R21과 R22의 의미를 가지며, R55는 임의로 치환된 (C1-C18)알킬 (C6-C24) 아릴, 임의로 치환된 (C2-C18) 알케닐, (C6-C24) 아릴, 임의로 치환된 (C2-C18)알키닐 (C6-C18) 아릴, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알길, (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬, (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬 (C8-C24) 아릴, 임의로 치환된 아실( C6-C24) 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 (C1-C18) 알킬, 임의로치환된 아실 (C6-C24) 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C1-C18)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 (C2-C18)알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 (C2-C18) 알케닐 및 임의로 치환된 헤테로시클릭 (C2-C18)-(C6-C24) 아릴로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다)),
n', m', R1-x, R10, A', A'*, R51및 R2*는 앞서 정의된 바와 같으며,
(ii) R2*와 R1의 하나는 그룹 R54이고, (여기에서, R54는 R55*, C(D*)NR21*R22*, C(D*)OR55*, C(D*)R55*, C(D*)SR21-*, CF3,S(O)zOR120, S(O)zNR120R121및 생체내에서 불안정한 용해성 그룹 Px으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다(여기에서, Z는 1 또는 2이고, R120과 R121은 앞서 정의된 바와 같거나, R120과 R121은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성하고, R21*과 R22는 앞서 정의된 바의 R21과 R22의 각각의 의미를 갖고, R55*는 앞서 정의된 R55의 의미를 갖는다)),
n', m', R1*, R10, A', A'*, R50및 다른 R2* 및 R51은 앞서 정의된 바와 같고, (iii) 적어도 하나의 A' 또는 A'*가 CR112R13, CR12R113, CR112R13*, 및 CR12*R113으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 (여기에서, R112와 R113은 앞서 정의된 R55C(D)OR21*,C(D)SR21*, C(DNR21*R21*R22*, F, Cl Br 및 I (여기에서, R21*과 R22*는 앞서 정의된 R21과 R22의 의미를 갖는다)로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된다),
D, n', m', R1*, R2*, R10, R11, R12, R12*, R13, R13*, R50및 R51은 앞서 정의된 바와 같으며,
(iv) R1*은 임의로 치환된 (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된 (C3-C18) 시를로알킬 (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알길 (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된 (C6-C24)아릴 (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C6-C24) 아릴 (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된 (C2-C18) 아실로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, 임의로 치환되는 아미노, 임의로 치환된 (C6-C24) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C2-C18) 알키닐, C(O)OR90, C(O)NR91R92, CF3, S(O)zOR120, S(O)zNR120R121및 생체내에서 불안정한 Px외이다 (여기에서, Z는 1 또는 2이고 R120과 R121은 앞서 정의된 바와 같고), R90은 C3-C18시클로알킬, (C3-C18) 시클로알킬 (C1-C18) 알킬, 헤테로시클릭, (C1-C18) 알킬헤테로시클릭, (C6-C24)아릴, (C6-C24)아릴 (C1-C18) 알킬헤테로시클릭, (C6-C24) 아릴(C1-C18) 알킬헤테로시클릭이고, R91과 R92는 독립적으로 임의로 치환된 (C2-C18)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C18)알키닐, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로치환된 (C3-C18) 시클로알킬(C1-C18)알킬, 임의로 치환된 (C3-C18) 시클로알킬 (C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C3-C18)시클로알킬 (C2-C18)알키닐, 임의로 치환된(C6-C24) 아릴(C2-C18) 알케닐, 임의로 치환된 (C6-C24) 아릴 (C2-C18) 알키닐, 임의로 치환된(C2-C18)아실, 임의로 치환된 (C6-C24)아릴 (C2-C18) 아실, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C1-C18)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭(C2-C18) 알케닐, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭(C2-C18) 알키닐이거나 R91과 R92는 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)),
m', m', A', A'*, R2*, R50, R51및 R10도 앞서 정의된 바와 같으며,
(V) 또다른 그룹 R1, R1*, R2, R2*, R9, R10, R11, R12, R50및 R51로 부터 선택된 또다른 그룹과 함께 취해진 R1, R1*, R2, R2*, R9, R11, R12, R50및 R51로 부터 선택된 그룹은 -C(O)- 및 임의로 치환된 메틸렌으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
b) W'가 R1*X*이고 (여기에서, X*는 NR10이다), V'가 Y*이며 (여기에서, Y*이다.), B'가 -CH(OH)-및C(O)로 부터 선택된때, 적어도 다음중 하나가 (a)에 정의된 상기 (i) 내지 (iv)의 조건들 중 하나가 적용될 때 적용되며,
vi) n'> 1,
vii) n' = 0,
viii) m'> 1,
ix) m' = 0,
x) R50과 R51이 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부분을 형성한다,
xi) R50이 그룹 R56이다(여기에서, R56은 C(P*)OR21*, C(D*)NR21*R22*, C(D)SR21*,C(D*) R55및 생체내에서 용해성 및/또는 보호그룹 Px (여기에서, R21*과 R22*는 앞서 정의된 바와같다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다), 및
xii) n' = m' = 1 및 A'*는 -CH2- 이외의 것이다,
및 (C) B'가
으로 부터 선택될때 (여기에서, R14, R14* 및 R17이 앞서 정의된 바와같다),
*H 및 R71이외의 것이고,
R72가 H,(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐(C1-C2) 알킬 및 임의로 치환된 나프틸 -(C1-C2)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)),
a) B'가 -CH(OH)-이고 (A')n이 -CH(R73)일때 (여기에서, R73이 1-5개 불소원자로 치환된(C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시 -CH2-, (CH2)P페닐, (CH2)P나프틸, (CH2)P-(C5-C6)시클로알킬 및 (CH2)P인돌릴로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다 (여기에서, 상기 (CH2)n 페닐, (CH2)n나프닐, (CH2)n(C5-C6)시클로알킬 및(CH2)n인돌릴이 니트로, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 임의로 치환되고, P가 0, 1 또는 2이다) ), (A'*)m은
이외의 것이고,
(여기에서, R74는 앞서 정의된 R73의 의미를 갖는다),
(A')n'은 -C(O)-이외의 것이며,
정의된 바와 같다), m'는 O이외의 것이라면,
R1또는 R1*, R10, R11및 R12로 부터 선택된 또다른 그룹과 함께, R2또는 R2*, R11, R12, R50및 R51로 부터 선택된 적어도 하나의 그룹이 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성하고, 상기 고리는 =O, =S, OH, SH, NHR10* 및 C(O)OH(여기에서, R10*은 앞서 정의된 R10의 의미를 갖는다)으로 부터 선택된 적어도 하나의 극성 그룹으로 치환되고, 상기 극성 그룹은 그룹 B의 P,O,S,N 또는 C원자로 부터 5 옹스트롱 이하로 일반식(I) 화합물안에 입체적으로 위치함수 있다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 " C(C1-C18) 알킬 "은 1 내지 18개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹을 그의 의미안에 포함한다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 아밀, 이소아밀, 2차-아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸-프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메틸헥실, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸-펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸,1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3,-테트라메틸부틸, 노닐, 1-2,-3-,4-,5-, 6- 또는 7-메틸-옥틸, 1-,2-,3-,4-, 또는 5-에틸헵틸, 1-,2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- 또는 8-메틸노닐, 1-,2-,3-,4-,5- 또는 6-메틸옥틸, 1-,2-,3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- 또는 9-메틸데실, 1-,2-,3-,4-,5 도데실, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- 또는 10-메틸운데실, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- 또는 8-에틸데실, 1-,2-,3-,4-,5- 또는 6-프로필노닐, 1-,2-,3- 또는 4-부틸옥틸, 1- 또는 2- 펜틸헵틸, 트리데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥사데실 등이 있다.
전형적으로, 알킬 그룹은 (Ca-Cb)알킬 (여기에서, a는 하기 표 A의 목록 1-17의 하나에서 "a" 컬럼에 제공된 값으로 부터 선택되고, b는 2 목록에서 "b" 컬럼에 제공된 값중 하나를 갖는다.
표 A
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C2-C18) 알케닐"은 그의 의미에 탄소수 2내지 18개의 탄소 원자를 갖는 에틸렌의 모노-디- 또는 폴리-불포화 알킬 그룹을 포함하고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이러한 알케닐 그룹의 예에는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 1-프로페닐, 1-부페닐, 2-부페닐, 3-부페닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 3-메틸-2-부페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 2-메틸 펜테닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 1,3-옥타디에닐, 1-노에닐, 2-노에닐, 3-노에닐, 1-테세닐, 3-테세닐, 1-운테세닐, 올레일, 리놀레일 및 리놀레닐이 있다.
전형적으로 알케닐 그룹은 (Ca-Cb) 알케닐(여기에서, a는 상기 표 A에서 목록 2-17 중 하나에서 "a" 컬럼에 제공된 값으로 부터 선택되고, b는 그 목록에서 "b" 컬럼에 제공된 값들 중 하나를 갖는다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C2-C18)알키닐"은 그의 의미에 탄소수 2내지 18개를 갖는 모노-,디-및 폴리-아세틸렌의 불포화 알킬 그룹을 포함할 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이러한 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐, 3-메틸-1-부틸닐, n-헥시닐, 메틸-펜티닐 및 (C7-C12)알키닐이 있다.
전형적으로, 알키닐 그룹은 (Ca-Cb)알키닐 (여기에서, a는 상기 표에서 목록 2-17의 하나에서 "a" 컬럼에 제공된 값으로 부터 선택되고, b는 그 목록에서 "b" 컬럼에 제공된 값 중 하나를 갖는다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C3-C18)시클로알킬"은 탄소수 3내지 18개의 원자를 갖는 임의의 불포화 모노-,디-또는 폴리시클릭 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헵타드리에닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로옥타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 시클로노닐, 시클로데실,시클로운데실, 시클로도데실, (C9-C12)시클로알키닐, 비시클로 [2.2.1] 헵타닐, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.1]-헵타디에닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[3.3.1] 노닐, 비시클로[3.1.0]헥실, 비시클로[4.1.0]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[3.3.0]옥테닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.4.0]데실, 아다만틸, 트리시클로[5.2.1.02.6]데실등이 있다.
전형적으로, 시클로알킬 그룹은 a가 목록 3-17의 하나에서 상기 표 A의 "a" 컬럼에 제공된 값으로 부터 선택되고, b는 그 목록에서 "b" 컬럼에 제공된 값중 하나를 갖는다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 " (C3-C18)시클로알킬(C1-C18)알킬은 상기 정의된 (C3-C18)시클로알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 (C1-C18)알킬 그룹을 의미한다. 시클로알킬 그룹의 예에는 시클로알킬메틸, 시클로알킬에틸, 시클로알킬프로필, 시클로알킬부틸, 시클로알킬이소프로필, 시클로이소부틸, 시클로알킬펜틸, 및 시클로알킬헥실과 같은 시클로알킬-저급 알킬 그룹이 있다 (여기에서, 시클로알킬은 앞선 패러그래프에서 예시된 바와 같다).
본 명세서에서 사용된바, 용어 " (C3-C18)시클로알킬(C2-C18)알케닐"은 상기 정의된 바와같은 (C3-C18)시클로알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C2-C18)알케닐 그룹을 의미한다. 시클로알킬 알케닐 그룹의 예에는 시클로알킬에테닐,시클로알킬프로페닐, 시클로알킬부테닐, 시클로알킬이소부테닐, 시클로알킬펜테닐 및 시클로알킬헥세닐과 같은 시클로알킬-저급 알케닐을 포함한다(여기에서, 시클로알킬은 "(C3-C18)시클로알킬하에서 상기 예시된 바와 같다).
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "(C3-C18)시클로알킬 (C2-C18)알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C18)시클로알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C2-C18)알키닐 그룹을 의미한다. 시클로알킬알키닐 그룹의 예에는 시클로알킬에티닐, 시클로알킬 프로피닐, 시클로알킬 부티닐, 시클로알킬펜티니틸 및 시클로알킬헥시닐과 같은 시클로알킬-저급 알키닐 그룹을 포함한다(여기에서, 시클로알킬은 (C3-C18)시클로알킬하에서 상기 예시된 바와 같다).
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "(C6-C24)아릴"은 탄소수 6 내지 24개 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수의 단일, 다핵 접합 및 융합 잔기를 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 페닐, 비페닐, 터페닐, 퀴터페닐, 나프틸, 테트라히드로마 나프틸, 아세나프틸, 안트라세닐, 디히드로안트라세닐, 벤잔트라세닐, 디벤잔트리세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 피레닐, 인데닐, 인다닐, 아즐레닐, 크리세닐 등이 있다. 모든 경우를, 융합 또는 접합된 비시클릭 시스템의 이용가능한 위치는 일반식(I)의 분자의 나머지에 부착하기 위해 사용될 수 있다.
전형적으로 아릴 그룹은 a가 목록 1-18의 하나에서 하기 표 B에 "a" 컬럼에 제공된 값으로 부터 선택되고, b는 그 목록에서 "b" 컬럼에 제공된 값중 하나를 갖는다.
표 B
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C6-C24)시클로알킬(C1-C18)알킬"은 앞서 정의된 하나이상의 (C6-C24) 아릴 그룹으로 치환된 (C1-C18)알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴이소프로필, 아릴프로필, 아릴부틸, 아릴이소부틸, 아릴페닐 및 아릴헥실 (여기에서, 아릴은 벤질, 디페닐메틸, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 나프틸메틸, 3-페닐프로필, 트리페닐메틸,1,3-디페닐프로필, 2-또는 3-β-나프틸프로필, 2-벤질-프로필등과 같이 앞서의 페러그래프에서 예시된 바와같다)과 같은 아릴-저급 알킬이다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 " (C7-C25)아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된알킬 그룹을 의미한다(여기에서, 아릴 치환된 알킬 그룹내의 탄소원자의 총수는 7 내지 25이다). (C7-C25) 아르알킬에 대한 임의의 치환체는 (C6-C24)아릴 (C1-C18)알킬에 대해서 하기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C6-C24)아릴 (C1-C18)알케닐"은 앞서 정외된 바와 같은 하나이상의 (C6-C24)아릴 그룹으로 치환된 (C1-C18)알케닐 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 아릴에테닐, 아릴프로페닐, 아릴부티닐, 아릴이소부틸, 아릴펜테닐, 및 아릴 헥세닐(여기에서, 아릴은 스티릴, 시나밀, 2-나프틸에테닐, 1-페닐-2-메틸-1-프로페닐, 2-페닐-2-부테닐등과 같은 "(C6-C24)아릴" 하에서 상기 예시된 바와같다)과 같은 아릴-저급 알케닐 그룹이다.
본 명세서에 사용된바, 용어 "(C8-C26)아르알케닐"은 아릴 치환된 알케닐 그룹에서 총 탄소원자가 8 내지 26인 아릴 그룹으로 치환된 알케닐 그룹이다. (C8-C26)아르알케닐에 대한 임의의 치환체는 (C6-C24)아릴(C2-C18)알케닐에 대해 하기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C6-C24)아릴 (C1-C18)알키닐"은 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 (C6-C24)아릴 그룹으로 치환된 (C1-C18)알케닐 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 아릴에테닐, 아릴프로페닐, 아릴부티닐, 아릴이소부틸, 아릴펜테닐, 및 아릴헥세닐과 같은 아릴-저급 알케닐 그룹이다 (여기에서, 아릴은스티릴, 시나밀, 2-나프틸에테닐, 1-페닐-2-메틸-1-프로페닐, 2-페닐-2-부테닐등과 같은 "(C6-C24)아릴"하에서 상기 예시된 바와 같다)
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C8-C26)아르알케닐"은 아릴-치환된 알케닐 그룹에서 탄소원자의 총수가 8 내지 26인 아릴 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다. (C8-C26)아르알케닐에 대한 임의의 치환체는 (C6-C24)아릴 (C2-C8)알케닐에 대해서 하기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 " (C6-C24)아릴 (C1-C18) 알키닐"은 앞서 정의된 바와 같이 하나이상의 (C6-C24)아릴 그룹으로 치환된 (C1-C18) 알키닐 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 아릴에테닐, 아릴프로페닐, 아릴부테닐, 아릴펜테닐, 및 아릴 헥세닐과 같은 아릴 저급 알케닐 그룹(여기에서, 아릴은 페닐에티닐등과 같은 "(C6-C24)아릴"하에서 상기 예시된 바와 같다)이다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C8-C26) 아르알키닐"은 아릴으로 치환된 알키닐 그룹(여기에서, 아릴 치환된 알키닐 그룹에서 탄소원자의 총수는 8 내지 26이다)을 의미한다. (C8-C26) 아르알키닐에 대한 임의의 치환체는 (C6-C24)아릴 (C2-C18) 알키닐에 대해 하기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "(C1-C18)아실"은 R300C(O)-또는 R300C(S)-(여기에서, R300은 수소, (C1-C18)알킬, (C2-C18)알케닐, (C2-C18)알키닐,(C3-C18)시클로알킬(C3-C18)시클로알킬, (C1-C18)알킬, (C3-C18)시클로알킬(C2-C18)알케닐, (C3-C18)시클로알킬(C2-C18)알키닐, (C6-C24)아릴, (C6-C24)아릴 (C1-C18)알킬, (C6-C24)아릴 (C2-C18)알케닐, (C6-C24)아릴-(C2-C18)알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭(C1-C18)알킬, 헤테로시클릭(C2-C18)알케닐 및 헤테로시클릭(C2-C18) 알키닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다)을 의미한다.
전형적으로, 아실 그룹은 목록 1-17의 하나에서 상기 표A의 "a" 컬럼에 제공된 값으로 부터 선택되고, b는 그 목록에서 "b" 컬럼에 제공된 값들의 하나를 갖는다.
아실 그룹의 예에는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 저급 알킬카보닐 ; 피발오일, 아크릴오일, 비닐아세틸, 크로토닐, 3-펜티오일, 4-펜텐오일과 같은 저급 알케닐카보닐 ; 및 피로피올 오일, 2-부티노일 및 3-부티노일과 같은 저급 알키닐카보닐이다(이들중 어느것도 예를들어, 시클로프로필카보닐, 시클로부틸카보닐, 시클로펜틸카보닐, 1-시클로펜테닐카보닐, 시클로펜틸아세틸, 시클로헥실카보닐, 1-시클로헥세닐카보닐, 1,4-시클로헥사디에닐카보닐, 시클로헥실아세틸, 시클로헥세닐아세틸, 1,4시클로헥사디에닐아세틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-알카보닐, 비시클로[2.2.1]헵틸아세틸, 비시클로[2.2.1]헵텐-2-일카보닐, 비시클로[2.2.2]옥트-2-일카보닐, 비시클로[2.2.2]옥틸아세틸, 비시클로[2.2.2]옥틸-3-프로피오닐, 비시클로[2.2.2]옥텐-2-일-카보닐,비시클로[3.3.1]는-9-일카보닐, 비시클로[3.3.1]논-9-일아세틸, 비시클로노닐-3-프로피오닐, 비시클로[4.4.0]테크--2-일카보닐, 비시클로[4.4.0]테크-일아세틸,1-아다만틸카보닐, 2-아다만틸카보닐, 1-아다만틸아세틸, 2-아다만틸아세틸, 트리시클로[5.2.1..02.6]테크-8-일아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 디페닐아세틸, 트리페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 디벤질아세틸, α-나프토일, β-나프토일, α-나프틸아세틸, β-나프틸아세틸, 인데닐카보닐, 인다닐카보닐, 페난트레닐카보닐, 9-플루오레닐카보닐, 피롤릴카보닐, 피롤릴아세틸, 푸릴카보닐, 푸릴아세틸, 티에닐카보닐, 티에닐아세틸, 피라지닐카보닐, 피라지닐아세틸, 피롤리디닐카보닐, 피롤리디닐아세틸, 피리딜카보닐, 피리딜아세틸, 피리미디닐카보닐, 피리미디닐아세틸, 피페리디닐카보닐, 피페리디닐아세틸, 피페라지닐카보닐, 피페라지닐아세틸, 모르폴리노카보닐, 모르폴리닐아세틸, 티오몰포리닐카보닐, 티오몰포리닐아세틸, 인돌릴카보닐, 인돌릴아세틸, 퀴놀릴카보닐, 퀴놀릴아세틸, 이소퀴놀릴카보닐, 이소퀴놀릴아세틸, 퀸옥살리닐카보닐, 벤조푸라닐카보닐, 벤조푸라닐아세틸, 인돌리닐카보닐, 인돌리닐아세틸, 1,2,3,4-테트라히드록퀴놀릴카보닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴아세틸, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴카보닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴아세틸, 시클로헥실아크릴도일, 시나모일, 스티릴아세틸 및 페닐프로피올오일과 같이 본 명세서에서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된바, 용어"헤테로시클릭"은 산소, 질소 및 항으로 부터 독립적으로 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 3 내지 16 부재의 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭을 의미한다. 용어 "헤테로시클릭"은 헤테로시클릭 고리가 하나이상의 벤젠, 나프탈렌 또는 시클로알칸 고리에 융합된 그룹을 포함한다. 황-함유 헤테로시클릭은 하나이상의 산소원자로 황에서 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예에는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 인돌릴, 파라다지닐, 퍼히드록시피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸디닐, 2,3,5,6,-테트라히드로피라지닐, 프탈라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라지닐, 퍼히드로프탈라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸리닐, 퀸나졸릴, 페나지닐, 아크리디닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸리디노, 옥사졸릴디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 몰포리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 벤조티에닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피로리디닐, 퀸우클리디닐, 1,4-티오옥사닐, 1,3-티오옥사닐, 아자-노르보닐, 이소퀸클리디닐, 피라닐, 푸라자닐, 아제피닐, 1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 이소퀸우클리디닐, 피라닐, 푸라자닐, 아제피닐, 1H-인다졸릴, 2,3,-디히드로-1H-인다졸릴, 퀸옥사리닐, 시놀릴, 1,2,3,4,-테트라히드로신노리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 4H-퀴노졸리닐, 벤즈(e)인돌릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아지닐, 벤조트리아졸릴, 카바졸릴, β-카르보리닐, 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-β-카르보리닐, 페난트리닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 1-아자아세나프페닐, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아티아졸릴, 크로마닐, 티아크로마닐, 이소크로마닐, 크로메닐, 시클로헥사[b]피롤릴, 시클로헵타[b]피롤릴, 시클로헥사[b]피라졸릴,시클로헥사[b]피리딜, 시클로헥사[b]피라지닐, 시클로헥사[b]피리미디닐, 시클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 시클로헥사[b]-1,4-티아지닐, 2-이미다졸리닐, 2,3,-디히드로피리딜, 피페라지닐, 티오몰포리닐, S,S-디옥소-티오몰포리닐, 인돌리닐, S,S-디옥소-1,2,3,-벤조티아디아졸릴, S,S-디옥소-1,2,-티옥사닐, S,S,-디옥소-1,4-티옥사닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀릴, 헥사히드로이소퀴놀일, 1,2,3,4-테트라히드로-3,1-벤조디아지닐, 3,4-디히드로-3H-4,1-벤즈옥사지닐, 3,4-디히드로-3H-4,1-벤조티아지닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-5,1-벤즈아제피닐 및 5,6-디히드로페난트리닐등이 있다.
불안정한 헤테로시클릭을 가져오는 구조는 "헤테로시클릭" 또는 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 정의의 범주내에 포함되지 않는다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "헤테로시클럭(C1-C18) 알킬은 앞서 정의된 헤테로시클릭 그룹으로 치환된 앞서 정의된 (C1-C18)알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 헤테로시클릭메틸, 헤테로시클릭에틸, 헤테로시클릭이소프로필, 헤테로시클릭프로필, 헤테로시클릭부틸, 헤테로시클릭이소부틸, 헤테로시클릭펜틸 및 헤테로시클릭헥실과 같은 헤테로시클릭-저급 알킬 그룹이다 (여기에서, 헤테로시클릭은 앞선 패러그래프에서 예시된 바와 같다).
본 명세서에서 사용된바, 용어 "헤테로시클릭(C1-C18)알케닐"은 앞서 정의된헤테로시클릭 그룹으로 치환된 앞서 정의된 (C1-C18)알케닐 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예에는 헤테로시클릭에테닐, 헤테로시클릭프로페닐, 헤테로시클릭부테닐, 헤테로시클릭이소부테닐, 헤테로시클릭펜테닐 및 헤테로시클릭헤세닐과 같은 헤테로시클릭부테닐-저급 알케닐 그룹이다(여기에서, 헤테로시클릭은 "헤테로시클릭"에서 상기 예시된 바와 같다).
본 명세서에서 사용된바, 용어 "알킬리덴"은 알킬 그룹으로 부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -C(=CH2)CH2-, -CH2CH=CH-, -(CH2)4-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- 및 -(CH2)r- (여기에서, r은 5-12이다)이 있다. 상기 용어는 또한 라디칼의 하나이상의 결합이 시클릭시스템의 일부를 형성하는 라디칼, 및 하나이상의 탄소원자가 O,S 또는 NH에 의해 대체된 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 하기 구조의 그룹 및 어느 N 또는 O원자가 S에 의해 대체된 상기 나타난 것을 포함하는 유사한 그룹이 있다:
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는융합된 고리 시스템"은 탄소수 16 이하의 안정한 시클릭 시스템을 의미하고, 여기에서, 상기 고리 시스템은 3-및 4-부재 고리 경우 한 헤테로원자 ; 5-부재고리 경우, 하나 또는 두개의 헤테로원자 ; 6-및-7부재 고리 경우, 한개 내지 세개 헤테로원자 ; 8-및 9-부재고리 경우, 한개 내지 4개 헤테로원자 ; 10- 및 11-부재고리 경우, 한개 내지 5개 헤테로원자 ; 12-및 13-부재고리 경우, 한개 내지 6개 헤테로원자 ; 14-및 15-부재고리 경우, 한개 내지 7개 헤테로원자 ; 및 16-부재고리 경우, 한개 내지 8개 헤테로원자를 함유하고, 헤테로원자(들)은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 부터 선택되고, 이 고리 시스템은 R150및 그룹 T로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 항체로 선택될 수 있다 (여기에서, R150은 앞서 정의된 R20의 의미를 갖고, T는
로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다(여기에서, R', R" 및 R"는 독립적으로 수소, (C1-C18)알킬, 전형적으로 (C1-C18)알킬, ; (C3-C18)시클로알킬, 전형적으로(C3-C12)시클로알킬 ; (C3-C18)시클로알킬 (C1-C18)알킬, 전형적으로(C3-C12)시클로알킬 (C1-C6)알킬 ; (C6-C24)아릴, 전형적으로 (C6-C16)아릴 ; (C6-C24)아릴(C1-C18)알킬, 전형적으로 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 ; (C2-C18)알케닐, 전형적으로 (C2-C12)알케닐 ; (C6-C24)아릴 (C2-C18)알키닐, 전형적으로, (C6-C10)아릴(C2-C26)알케닐 ; (C2-C18)알키닐, 전형적으로 (C2-C12)알키닐 ; (C6-C24)아릴 (C2-C18)아르알키닐, 전형적으로(C6-C10)아릴(C1-C6)알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭(C1-C18)알킬, 전형적으로 헤테로시클릭(C1-C12)알킬, 헤테로시클릭(C2-C18)알케닐, 전형적으로 헤테로시클릭(C2-C12)알케닐 및 헤테로시클릭(C2-C18)알키닐 전형적으로 헤테로시클릭(C2-C12)알키닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, R', R" 및 R"는 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아릴옥시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)티오아릴옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)티오아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 및 디(C1-C6)알콕시카보닐로 부터 독립적으로 선택된 6개 이하 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)),
포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 고리 시스템의 예는 상기 예시된 헤테로시클릭 및 시클릭 알킬리덴 그룹이다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 (C1-C18)알킬"은 하나이상의수소 원자가 앞서 정의된 하나이상의 치환체 T로 대체된 상기 언급된 (C1-C18) 알킬 그룹을 언급한다.
치환된 (C1-C18) 알킬 그룹의 예에는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 및 3-히드록시프로필과 같은 히드록시-저급 알킬 ; 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2,2-디메틸에틸 및 3-메톡시프로필과 같은 저급 알콕시-저급 알킬 ; 페녹시메틸, 페녹시에틸, α-나프틸옥시메틸 및 β-나프틸 옥시에틸과 같은 아릴옥시저급 알킬 ; 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸 및 3-벤질옥시프로필과 같은 아릴 저급 알콕시-저급 알킬 ; 시클로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로-2-클로로-, 2-브로모 또는 2-요오도-에틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 2,2,2-트리클로로-에틸, 3-클로로-프로필 및 3-브로모프로필과 같은 할로-저급 알킬 ; 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 5-아미노펜틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-페닐아미노프로필과 같은 아미노-저급 알킬 ; 카복시메틸, 카복시에틸 및 카복시프로필과 같은 카복시-저급 알킬 ; 아실메틸, 아실에틸, 아실프로필, 아시이소프로필, 아실부틸, 아실이소부틸, 아실페틸 및 아실헥실과 같은 아실저급 알킬 (여기에서,아실은 "(C1-C18)아실"하에서 상기 예시된 바와 같다) ; 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 2-아세톡시프로필, 3-아세톡시프로필, 프로피오닐옥시에틸, 및 3-프로피오닐옥시프로필과 같은 아실옥시-저급알킬 ; 아세틸아미노메틸, 아세틸아미노에틸, 2-아세틸아미노프로필, 프로피오닐아미노메틸 및 프로피오닐아미노에틸과 같은 저급 알킬카보닐아미노-저급알킬 ; 디메닐아미노카보닐아미노에틸과 같은 저급 알킬 아미노카보닐-아미노-저급 알킬 ; 메틸설포닐-메틸, 에틸설포닐-메틸, 3급-부틸설포닐-메틸, 페닐설포닐메틸, 페닐설포닐에틸, 4-톨루엔설포닐에틸 및 4-톨루엔설포닐메틸과 같은 설포닐-저급알킬 ; 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 3-시아노프로필, 2-시아노부틸, 3-시아노부틸 및 4-시아노부틸과 같은 시아노-저급 알킬 ; 2-옥소-프로필, 2-옥소-부틸, 3-옥소-부틸, 2-, 3-, 또는 4-옥소-펜틸 및 2,4-디옥소-펜틸과 같은 옥소-저급 알킬 ; 및 상기 예시된 바와 같은 2개 이상의 상이한 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹이 있다.
본 명세서에 사용된바, 용어 "임의로 치환된 (C1-C18)알케닐은 "하나이상의 수소원자가 앞서 정의된 치환체 또는 치환체들 T로 대체된 상기 정의된 (C1-C18)알케닐 그룹을 언급한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 (C1-C18)알키닐은" 하나이상의 수소가 앞서 정의된 치환체 또는 치환체들 T로 대체된 상기 정의된 (C1-C18)알키닐 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용된바, 용어 "임의로 치환된 (C3-C24)시클로알킬은 하나이상의 수소원자가 앞서 정의된 RIV및 T로부터 독립적으로 선택된 치환체 또는 치환체(들)에 의해 대체된(C3-C24)시클로알킬 그룹을 나타낸다(여기에서, RIV는 (C1-C18)알킬, (C2-C18)알케닐, (C2-C18)알키닐, (C3-C18)시클로알킬, (C3-C18)시클로알킬 (C1-C18)알킬, (C3-C18)시클로알킬 (C2-C18)알케닐, (C3-C18)시클로알킬(C2-C18)알키닐, (C2-C18)아실, (C6-C24)아릴 (C2-C18)아실, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭(C1-C18)알킬, 헤테로시클릭(C2-C18)알케닐, 및 헤테로시클릭(C2-C18)알키닐로 부터 선택되고, RIV는 히드록시,아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 카복시, (C1-6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 및 (C1-C6)알콕시카보닐로 부터 독립적으로 선택된 6개 이하 그룹으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 (C3-C24)시클로알킬(C1-C18)알케닐은 앞서 정의된 하나이상의 치환체 T로 알케닐 그룹에서 치환되고/되거나 (C3-C24)시클로알킬에 대해 상기 정의된 치환체로 부터 독립적으로 선택된 치환체 또는 치환체들에 의해 시클로알킬 그룹에서 치환된 상기 정의된 (C3-C24)시클로알킬(C1-C18)알케닐 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 (C3-C24)시클로알킬(C1-18)알키닐은 (C3-C24)시클로알킬에 대해 상기 정의된 치환체들로 부터 독립적으로 선택된 치환체 또는 치환체들로 시클로알킬 그룹에서 치환되고/되거나 앞서 정의된 하나이상의 치환체들 T로 알키닐 그룹에서 치환된 상기 정의된 (C3-C24)시클로알킬(C1-C18)알키닐 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치호나된 (C6-C24)아릴"은 하나이상의 수소원자가 RV및 T*로 부터 독립적으로 선택된 치환체 또는 치환체들로 대체된 상기 언급된 (C6-C24)아릴 그룹을 언급한다(여기에서, T*는
으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 (여기에서, R', R" 및 R'''는 치환체 T에 대해서 상기 정의된 바와 같다), RV는 (C1-18)알킬, (C2-C18)알케닐, (C2-C18)알키닐, (C3-C18)시클로알킬, (C3-C18)시클로알킬(C1-C18)알킬, (C3-C18)시클로알킬 (C2-C18)알케닐, (C3-C18)시클로알킬 (C2-C18)알키닐, (C2-C18)아실, (C6-C24)아릴 (C2-C18)아실, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭(C1-C18)알킬, 헤테로시클릭(C2-C18)알케닐 및 헤테로시클릭(C2-C18)알키닐로 부터 선택되고, RV는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아릴옥시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)티오아릴옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 및 디(C1-C6)알킬아미노카보닐로 부터 독립적으로 선택된 6개 이하 그룹으로 치환될 수 있다). 용어 "임의로 치환된 (C6-C24)아릴"은 모노, 디- 및 폴리 치환된 (C6-C24)아릴 그룹을 포함한다.
치환된 아릴 그룹의 예에는 저급 알킬-아릴, 저급 알케닐-아릴, 아릴-저급 알킬-아릴저급 알킬카보닐-아릴, 헤테로시클릭-아릴 및 헤테로시클릭 저급 알킬-아릴이다 (여기에서, 아릴 그룹은 상기 예시된 바와 같다) ; 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐 1-클로로-2-나프틸 및 4-클로로-1-나프틸과 같은 할로-아릴 ; 2-히드록시페닐, 1-히드록시-2-나프틸, 2-히드록시-1-나프틸, 2-히드록시-8-나프틸, 3,4,5,-트리히드록시페닐 및 2,4,5-트리히드록시페닐과 같은 히드록시-아릴 ; 4-메톡시페닐, 3,4,-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 및 1-메톡시-2-나프틸과 같은 저급 알콕시아릴 ; 2-카복시-페닐, 2-카복시-1-나프틸, 1-카복시-2-나프틸 및 9-카복시-2-안트라실과 같은 카복시 아릴 ; 아실아릴(여기에서, 아실 그룹은 4-포르밀페닐, 4-아세틸페닐, 2-벤조페닐, 히드록시카복시저급알카노일, 플루오로알카노일, 클로로저급알카노일, 브로모저급알카노일, 티오저급알카노일, 저급알칸티오저급알카노일, 아미노저급알카노일, 저급 알킬아미노알카노일, 디-(저급 알킬아미노)저급 알카노일, 카바모일저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 저급알킬아미노카보닐, 및 디(저급 알킬아미노)-카보닐(여기에서 저급알카노일은 예를들어, 포밀, 아세틸,프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일인 탄소수 1내지 6의 알카노일 그룹이고, 저급알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실과 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 의미한다)과 같은 (C1-C18)아실 하에서 상기 예시되어 있다).
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 헤테로시클릭"은 하나이상의 수소원자가 임의로 치환된 (C6-C24)아릴과 관련하여 상기 정의된 치환체들로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있는 앞서 정의된 헤테로시클릭 그룹을 의미한다. 치환된 헤테로시클릭 그룹에는 저급알킬헤테로시클릭, 아릴헤테로시클릭, 아릴옥시헤테로시클릭, 저급알콕시헤테로시클릭, 옥소-헤테로시클릭, 히드록시헤테로시클릭, 저급알콕시카보닐헤테로시클릭 및 저급 알카노일헤테로시클릭이 있다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 헤테로시클릭(C1-C18) 알킬"은 헤터로시클릭에 대해 상기 정의된 하나이상의 치환체들로 헤테로시클릭 그룹에서 치환되고/되거나 (C1-C18)알킬에 대해 상기 정의된 하나이상의 치환체들로 알킬 그룹에서 치환된 상기 정의된 헤테로시클릭(C1-C18)을 언급한다. 이러한 그룹의 예에는 (치환된 헤테로시클릭)메틸, (치환된 헤테로시클릭)에틸, (치환된 헤테로시클릭)프로필, (치환된 헤테로시클릭)이소-프로필, (치환된 헤테로시클릭) (부틸, (치환된 헤테로시클릭)펜틸 및 (치환된 헤테로시클릭)헥실과 같은 (치환된 헤테로시클릭)-저급-알킬, 피롤릴(치환된 저급알킬), 인돌릴(치환된 저급알킬), 퀴놀릴(치환된 저급알킬), 테트라히드로퀴놀릴(치환된 저급알킬), 피리딜(치환된 저급알킬), 몰포리닐(치환된 저급 알킬), 피페리디닐(치환된 저급알킬), 티오몰포리닐(치환된 저급알킬), 티에닐(치환된 저급알킬), 푸라닐(치환된 저급알킬), 벤즈푸라닐(치환된 저급알킬), 피롤리디닐(치환된 저급알킬)및 이소-퀴놀릴(치환된 저급알킬)과 같은 헤테로시클릭(치환된 저급알킬), 및 (치환된 헤테로시클릭) (치환된 저급알킬)이 있다(여기에서, 각 경우에, 치환된 헤테로시클릭은 "임의로 치환된 헤테로시클릭"에 관해서 상기 예시된 바와 같으며, "임의로 치환된 헤테로시클릭" 및 (치환된 저급알킬)은 "임의로 치환된 (C1-C18)알킬"에 대해서 상기 예시된 바와같다).
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 헤테로시클릭 (C1-C18)알케닐"은 헤테로시클릭에 대해 상기 정의된 하나이상의 치환체로 헤테로시클릭 그룹에서 치환되고/되거나 (C1-C18)알케닐에 대해 상기 정의된 하나이상의 치환체로 알케닐 그룹에서 치환된 헤테로시클릭(C1-C18)알케닐 그룹을 나타낸다.
트랜스-3-히드록시프롤리, 트랜스-4-히드록시프롤린, 트립토판, 티로신, 발린, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아미노말론사, 아미노말론산모노아미드, α-아미노부티르 산, α, r-디아미노 부티르산 및 α, β-디아미노프로피온산이 있다. 다른 아미노산 및 그로 부터 유도된 헵타이드가 문헌 [ J. S. Davies, ed, Amino Acids and Peptides, Chapman and Hall, London, 1985] 이의 개시는 참고로 본 명세서에 인용된다)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된바 용어 "천연적으로 일어나는 또는 합성 아미노산의잔기"는 일반식 -N(R401)(CH(R400))PC(O)-(여기에서, R400, R401및 P는 "천연적으로 일어나는 또는 합성 아미노산"에 대해 상기 정의된 바와 같다)의 그룹을 언급한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "아자아미노산"은 -CH(R400-) 그룹이 -N(R401)-그룹 (여기에서, R401은 앞서 정의된 R20의 의미를 갖는다)에 의해 대체된 아미노산을 언급한다.
일반식(I)의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 일반식(I)의 화합물이 염기성 질소원자를 함유하는 경우, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕소산, 설팜산, 히드로브롬산, 또는 히드로요오드산과 같은 약제학적으로 허용가능한 유기산의 산 첨가 염이거나 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 뮤크산, 글루콘산, 글로코헵토산, 글루카르산, 글루쿠론산, 락토비온산, 벤조산, 나프토산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-나프탈렌-2-설폰산, 라우릴설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에테르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토네산, 탄산, 아스코르브산, 발레산, 글리콘산, 신남산, 만델산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산, N-시클로헥실설팜산 도는 2-또는 3-포스포글리세레이트 및 글루코즈-6-포스페이트와 같은 다른 산 유기 화합물 같은 약제학적 유기산으로 형성된 염이다. 일반식(I) 화합물이 산 그룹을 함유하는 경우, 일반식(I) 화합물의적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘, 칼슘 및 아연염과 약제학적으로 허용가능한 염기의 첨가 염 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-N-에틸아민, 모노-, 비스 ; 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-3급-부틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)-아민, 트리-(2-히드록시에틸)-아민, N-메틸-D-글루카민, 또는 트리부틸아민과 같은 유기 아민으로 형성된 염이다. 산 및 염기 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 또한 내부염을 형성할 수 있다. 다른 적절한 염이 예를들어 문헌 [S.M. Berge, etal., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 66- 1-19 (1977)] (본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 표현 "프로드러그"는 살아있는 동물 또는 사람에 프로드러그의 투여 후 일반식(I)의 화합물로 변형되고, 그것이 유도된 일반식(I)의 화합물과 비교해서 향상된 안전성, 전달특성 및/또는 치료가치를 갖는 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 언급한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "보호그룹"은 예를들어, 화합물이 작용의 원하는 부위에 도착할 수 있기전에 환자에 투여후 일반식(I)의 화합물의 예비성숙 대사를 방지하고/하거나 분자애서 또다른 기능기를 포함하는 원하는 작용의 결과에 바람직하지 않게 영향을 끼치거나 그로부터 영향 받는 것으로 부터 작용기를 보호하도록 작용기를 일시적으로 변형시키는데 사용될 수 있는 그룹을 언급한다. 적절한 보호그룹이 예들들어 문허 [Greene, T. W., Protective in Organic Synthesis (JohnWiley & Sons, New York, 1981) 및 Mc Omie, J. F. W., Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, London, 1973)]에 기술되어 있다.
히드록실 또는 머갑토 치환체에 대한 적절한 보호 그룹의 예로는 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, t-부틸옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메틸티오메틸, 1-메틸-2티오에틸, 벤질, 알릴, 트리페닐메틸, 등, 치환된 메틸에테르 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로페라닐 및 비닐과 같은 다른 에스테르화 그룹에 의해 치환된 것, 또는 포르밀, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 및 4-메톡시벤질옥시카보닐과 같은 아실 및 탄산그룹에 의해, 또는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴, 트리페닐실릴 등에 의해 치환한 것이 있다.
아미노 치환체용 적절한 보호그룹에 포르밀, 아세틸, 3-페닐 프로피오닐, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-메톡시벤조일, t-부틸카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질, 옥시카보닐, 4-클로로벤질 옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, (2-피리딜)메톡시카보닐, 퀴놀린-2-카보닐, 2-트리메틸실릴메톡시카보닐, 또는 트리메틸실릴 또는 아미노아세틸 잔기와 같은 아실 그룹을 포함한다.
카복실 치환체용으로 적절한 보호 그룹에는 에스테르 예를들어, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2,-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-트리페닐실리에틸, t-부틸디메틸실릴 도는 트리메틸실릴 에스테르가 있다.
카보닐 치환체 용으로 적절한 보호 그룹에는 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디벤질과 같은 아세탈, S,S-디메틸 및 S,S-디에틸과 같은 티오아세탈, 및 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, 1,3,-옥사티오란, 1,3-디티안 및 1,3,-리디오란과 같은 티오아세탈, 및 O-벤질옥심, O-페닐 티오메틸 옥심 및 N,N-디메틸히드라존과 같은 옥심 및 히드라존이 있다.
본 명세서에 사용된 표현 "용해서 그룹 Px"는 물 또는 수성 매체에서 일반식(I)의 화합물의 용해도를 향상시키기 위해서 작용기를 유도하는데 사용될 수 있을 그룹을 의미한다. 일반식(I)의 화합물에 포함하기 위한 용해서 그룹의 실예는 일반식 P*의 그룹 또는 그의 염이다.
(여기에서, Px*는
으로 부터 선택된다(여기에서, R과 R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다).
또한 Px의 의미에는 하기 일반식의 그룹이 포함된다.
(여기에서, Px*및 D는 앞서 정의된 바와같고, R는 H 또는 C1-C4알킬이다)
일반식(I)의 화합물이 용해성 그룹에 의해 유도될 수 있고, 두개의 작용기인 경우, 두 작용기는 서로 충분히 가까운 경우, 상기 예시된 용해성 그룹의 특정한 것은 하기 구조적 유니트를 포함하여 시클릭구조를 형성할 수 있다.
(여기에서, X1과 X2는 독립적으로 O,S 및 NR6(여기에서, R6는 앞서 정의된 바와같다)로 부터 선택될 수 있다). 시클릭 구조에서 상기 예시된 바와 같은 용해성 그룹은 본 명세서 사용된 "용해성(solubilising) 그룹"의 의미안에 든다.
용해성 그룹이 산인경우, 그외 염은 전형적으로 Na+, K+또는 NH4+와 같은 알칼리금속 또는 암모니아의 염이다. 용해성 그룹이 염기성인 경우, 그의 염은 전형적으로 염산 황상, 인산 또는 질산과 같은 강한 무기산의 염이다. 전형적으로, 용해성 그룹은 인산염 또는 포스피트 잔기의 나트륨 또는 칼륨 염이다.
일반식(I)의 화합물에 포함되는 용해성 또는 보호그룹을 생체내에서 가수분해 또는 대사분해를 받을 수 있어야 한다.
본 발명의 한 형태에서, 일반식(I)의 화합물에서, B는 전형적으로 하기 그룹으로 부터 선택된다 :
여기에서, Z, Z*, M, M, M2, D*, R14, R14*, R14**, R15, R18, R18*, R19및 R19*는 앞서 정의된 바와같고, V는 YR2, Y*또는 C(R30) =Y**이다 (여기에서, R2, R30및 Y**는 앞서 정의된 바와같고,
앞서 정의된 바와같다)으로 부터 선택된다).
보다 전형적으로, 본 발명의 상기 형태의 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(I A)에 의해 나타내지는 구조를 갖는다 ;
여기에서, R1 *, R10, R12, R12*, R13및 R13*는 앞서 정의된 바와 같고, B*는 하기 그룹으로 부터 선택된다.
(여기에서, Z, Z*, M, M1, M2, P*, R14, R14*, R14**, R18및 R19는 앞서 정의된 바와 같고, Y1는 하기 그룹으로 부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "임의로 치환된 헤테로시클릭(C1-C18)알키닐'은 헤테로시클릭에 대해 상기 정의된 하나이상의 치환체로 헤테로시클릭 그룹에서 치환되고/되거나, (C1-C18)알키닐에 대해 상기 정의된 하나이상의 치환체로 알키닐 그룹에서 치환된 헤테로시클릭 (C1-C18)알키닐 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "임의로 치환된 알킬리덴"은 하나이상의 수소원자가 "임의로 치환된 (C1-C18)알킬"과 관련하여 상기 정의된 치환체들로 부터 독립적으로 선택된 치환체들로 대체된 상기 정의된 알킬리덴 라디칼을 언급한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "천연적으로 일어나는 또는 합성 아미노산"은일반식 HN(R401) (CH(R400))p COOH (여기에서, R400과 R401은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖고, P는 1, 2 또는 3이며, R400과 R401은 그들이 결합된 탄소와 질소와 함께 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성할 수 있다)의 화합물을 언급한다. 천연적으로 일어나는 또는 합성 아미노산의 예에는 알라닌, 시클로헥실알라닌, 안트라닐산, 아르기닌, 아스파라긴, 아스팔트산, 시스테인, β-페닐시스테인,시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 시클로헥실글리신, 테트라히드로푸라닐글리신, 히스티딘, 호모세린, 히드록시프롤린, 이소류신, 류신, 리신, 4-아잘리신, δ-히드록시리신, 메티오닌, 노르류신, 노발린, 오르니친, 페닐알라닌, 4-아미노페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, 4-클로로페닐 알라닌, 페닐글리신, 8-페닐세린, 프롤린, 세린, 트레오닌,
(여기에서, R50, R51및 R2*는 앞서 정의된 바와같다).
보다 특히는, 본 발명의 상기 형태의 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(IB)의 구조를 갖는다.
여기에서, x와 y는 독립적으로 0 또는 1이고,
B는 하기 그룹으로 부터 선택되며,
(여기에서, R14*, R14**, R15, R18및 R19는 앞서 정의된 바와같고 각 R560은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이다)
R502와 R506은 독립적으로 R600이고 (여기에서, R600은 수소 C(O)OR621, C(O)SR621, C(O)NR621R622, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C10)시클로알킬, (C5-C10)시클로알킬 (C1-C6)알킬, (C5-C10)시클로알길 (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C2-C6)알케닐, (C1-C6)아실, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬 및 헤테로시클릭(C2-C6)알케닐로 구성되는 그룹으로 부터선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된 (C1-C18)알킬에 대해 상기 정의된 치환체들로 부터 선택된 세개이하의 치환체들로 치환될 수 있고, R621및 R622는 앞서 정의된 각각 R21과 R22의 의미를 갖거나, R621과 R622는 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다),
R501은 앞서 정의된 R600, S(O)OR632, S(O)2R532, SiO)NR633, R633, S(O)2R632R633, NH2, NHR631및 NR631R632으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 (여기에서, R631은 앞서 정의된 R6의 의미를 갖고, R632와 R633은 독립적으로 앞서 정의된 R20의 의미를 갖거나 R501과 R506은 함께 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템의 일부분을 형성하거나, R631과 R632또는 R632와 R633은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다).
R512와 R542는 독립적으로 앞서 정의된 R600의 의미를 가지고,
R522와 R532는 앞서 정의된 R600, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며,
R513과 R542는 앞서 정의된 R600및 앞서 정의된 R200으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고,
R523과 R533은 앞서 정의된 R600, F, Cl, Br, I 및 앞서 정의된 R200으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
R550은 앞서 정의된 R6의 의미를 갖고, R551은 R650수소, S(O)OR632, S(O)2R632, S(O)NR632R633및 S(O)2R632R633으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나 (여기에서, R650은 앞서 정의된 의미를 갖고, R632와 R633은 앞서 정의된 바와 같거나, R632와 R633은 함께 하기 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 함께 형성한다),
R550과 R551및 R502중 하나는 함께 디아자헤테로시클을 형성하거나(여기에서, R550, R551또는 R502및 이들이 결합된 두개의 질소원자는 O,S 및 N으로 부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 하나이상의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릭 잔기가 융합될 수 있는 안정한 5 내지 10부재 고리의 일부분이다), 디아자헤테로시클은 "임의로 치환된 (C1-C18)알킬"에 대해 상기 언급된 하나이상의 치환체에 의해 치환체에 치환될 수 있고, 두 치환체는 고리의 일부분을 함께 형성한다),
또는 R512및 R513, R522및 R523(존재시) R532및 R533(존재시), 및 R542및 R543으로 부터 선택된 한쌍은 함께 = 0이다),
된다.
(i) 적어도 하나의 R512와 R542는 그룹 R655이다 (여기에서, R655는 (C1-C6)알킬(C6-C10아릴, (C2-C6)알케닐 (C6-C10)아릴, (C5-C10)시클로알킬 (C2-C6)알케닐, (C5-C10)시클로알킬(C6-C10)아릴, 아실(C6-C10)아릴, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬, 헤테로시클릭(C2-C6)알케닐, 헤테로시클릭(C6-C10)아릴, C(D*)OR21*, C(D*)SR21* 및 C(D*)NR21*R22* (여기에서, D*, R2* 및 R22*는 앞서 정의된 바와 같다)으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다).
(ii) R522와 R532중 적어도 하나가 존재시 앞서 정의된 R655, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
(iii) R513과 R543중 적어도 하나가 앞서 정의된 R655, 및 앞서 정의된 R200으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
(iv) R523과 R533의 적어도 하나가 존재시 앞서 정의된 R655, F, Cl, Br, I 및 앞서 정의된 R200으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
(V) R550은 그룹 R656이다(여기에서, R656은 (C1-C6)알킬 (C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐(C6-C10)아릴, (C5-C10)시클로알킬(C2-C6)알케닐, (C5-C10)시클로알킬(C6-C10)아릴, 아실(C6-C10)아릴, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬, 헤테로시클릭(C2-C6)알케닐, 헤테로시클릭(C6-C10)아릴로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다)
(Vi) R551은 앞서 정의된 R656, S(O)OR632, S(O)2R632, S(O)NR632R633및 S(O)2R632R633(여기에서, R632와 R633은 앞서 정의된 바와같다)으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
(Vii) R502는 앞서 정의된 R656, C(D*)SR21* 및 C(D*)NR21*R22* (여기에서, D*, R21* 및 R22*는 앞서 정의된 바와같다)으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
(Viii) R502와 R551은 모두 수소이거나 모두 (C1-C6)아실이다.
(ix) R14*는 C(D*)OR40, C(D*)SR40 및 C(D*)NR40R41(여기에서, R40과 R41은 앞서 정의된 바와같다)으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
(x) R501은 앞서 정의된 R656, S(O)OR632, S(O)2R632, S(O)NR632R633, S(O)XR632R633, NH2, NHR631및 NR632R632(여기에서, R632와 R633, NH2, NHR631및 NR631R632(여기에서, R632와 R633은 앞서 정의된 바와같다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
xi) R501과 R506은 양쪽(C1-C6)아실이다.
(xii) x + y > 0
(xiii) x + y = 0이고, R532와 R533의 적어도 하나가 수소 이외의 것이다.
(xiv) R50과 R51은 함께 앞서 정의된 디아자헤테로시클을 형성한다.
(xv) R501, R502, R506및 R551의 적어도 하나가 임의로 치환된 헤테로시클릭(C1-C18)알킬이다.
(xvi) R512, R542, R522, R532, R513, R543, R523및 R533의 적어도 하나가 C(O)OR621, C(O)SR621및 C(O)NR621R622(여기에서, R621과 R622는 앞서 정의된 바와같다)으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
비치환된 디아자헤테로시클의 예는 다음과 같다 :
본 발명의 제1 실시형태의 다른 형태는 하기 일반식 (IC) 내지 (IAW)로 나타내지는 구조(여기에서, 각 AA는 본 명세서에서 정의된 천연적으로 일어나는 또는 합성 아미노산의 잔기이고 ; R1*, R1, X 및 X*는 앞서 정의된 바와 같으며, Ra 내지 Rj는 독럽적으로 -(CH2)a-60Py (여기에서, a는 0,1,2,3,4 또는 5일 수 있다), 할로겐 또는 R6, 보다 전형적으로는 -(CH2)O-30Py, 플루오로, 쿨로로 또는 R6*이다(여기에서, Py는 본 명세서에서 정의된 용해성 그룹 Px 이고, R6는 앞서 정의된 바와 같으며, R6*는
수소,
R20*(여기에서, R20*는
로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
(여기에서, R21과 R22는 독립적으로 수소, 앞서 정의된 R20*으로 부터 선택되거나 R21과 R22는 함께 앞서 정의된 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다)) :
(여기에서, D'는 O 또는 S이고, 각 G는 독립적으로 수소 또는 앞서 정의된 R200이고, R'd와 R'f는 Rd와 Rf이거나 함께 취해져 -C(O)ORi 또는 -C(O)NRiRj로 임의로 치환된 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌일 수 있다) ;
(여기에서, G는 R1*과 X*R1*로 부터 선택된다)
(여기에서, Ra'는 앞서 정의된 OPy 또는 R6이고, M1는 앞서 정의된 R6,(CH2)1-2OPy 또는 (CH2)1-2NHPy이며, G*는 OR2또는 NRiR2이다) ;
(여기에서, G는 수소, Ra, R1*X*또는 R1*X*C(Ra)(Rb)C(O)이고, Ra, R1* 및 이들이 결합된 원자는 포화된 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 임의로 형성한다) ;
(여기에서, Ra, R1* 및 이들이 결합된 원자는 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성할 수 있다) ;
(여기에서, W2는 R1X 또는 앞서 정의된 R1X 또는 R6이고, R'는 Py 또는 앞서 정의된 R6이거나 R1와 Py는 함께 취해져 이들이 부착된 산소원자와 함께
으로 부터 선택된 그룹을 형성한다) ;
(여기에서, 각 L은 독립적으로 앞서 정의된 바와같고, 각 Pz는 적어도 하나의 Pz가 Py이면 수소 또는 Py 이거나 각 P가 Py일때, 그룹 Py는 그들이 결합된 산소원자와 함께
로 부터 선택된 시클릭 그룹을 한정한다) ;
(여기에서, Q는 O 또는 NRf이고, G는 R1* 또는 X*R1*이다)
(여기에서, 각는 질소원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로 부터 선택된 임의로 부가적으로 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-부재 포화 또는 불포화 헤테로시클이고, Ra'와 Rb'는 독립적으로 -(CH2)0-6OPy 또는 R6의 의미를 갖거나 함께 취해져 = 0이다) ;
(여기에서, W1는 R1X과 R1*X*으로부터 선택되고, Q는 O 및 NRh로 부터 선택된다) ;
(여기에서, W1는 R1X 및 R1*X*으로 부터 선택되고, 각 Pz는 적어도 하나의 Pz가 Py이고, Q가 O 및 NRh로 부터 선택된다면, 독립적으로 수소 또는 Py이다) ;
(여기에서, 각 Pz는 적어도 하나의 Pz가 Py이면, 독립적으로 수소이다) ;
(여기에서,질소원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 임의로 추가적으로 함유하는 5 또는 6-부재의 포화 또는 불포화 헤테로시클이다);
(여기에서, Ra'와 Rj'는 독립적으로 앞서 정의된 R1과 Ri으로 부터 선택된다) ;
고리 시스템이고, Q는 O 또는 NH이며, G*는 앞서 정의된 X 또는 X*이다) ;
(여기에서,는 질소원자를 함유하는 질소, 산소 및 황으로 부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 추가로 함유하는 5-12 부재의 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템이다)
(여기에서, G는 수소 및 R1*X*로 부터 선택되고, Q는 O, S 또는 NH이며, Q*는O 또는 NH이고, G1는 R1과 R1*X*로 부터 선택된다) ;
(여기에서, R200은 앞서 정의된 바와 같다 ;
(여기에서,는 질소 원자를 함유하고 질소원자 및 임의로 부가적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-12 부재의 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 고리시스템이다) ;
(여기에서, b는 적어도 하나의 b가 0보다 크며 0,1 또는 2이고,각 Pz는 적어도 하나의 Pz가 Py이면 독립적으로 수소 또는 Py이다) ;
(여기에서,각 G*는 O, S 및 NR6으로 부터 독립적으로 선택되고, G는 OR6, NHR6및 R20으로 부터 선택된다) ;
(여기에서, G는 -C(O)-, 또는 -CH2이고, G*는 R 또는 R1*이며, G**는 -O- 또는-NRh-이
(여기에서, R과 R'는 수소 또는 C1-C4알킬이고, P는 O 또는 S이며, P*는 앞서 정의된 바와 같다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다 ) ;
(여기에서, G는 R1또는 R1*이고, G*는 -O- 또는 -NRf-이고, Pz는 하기 그룹으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다)
(여기에서, R과 R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, D는 O 또는 S이며, Px*는 앞서 정의된 바와 같다) ;
(여기에서, G는 R1또는 R1*이고, Q는 독립적으로 H, OPz 또는 -NRdPz (여기에서 각 Pz는 적어도 하나의 Pz이 Py이면 독립적으로 수소 또는 Py이다, )이다) ;
(여기에서,는 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 융합된 질소 함유 고리 시스템이고, G는 한 결합 또는 -O- 또는 NRf이다) ;
(여기에서, G는 결여되거나 X*R1*이고,는 질소원자 및, 임의로 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 내지 세개의 헤테로원자를 함유하는 3내지 10-부재의 포화 또는 불포화 헤테로시클이다 ) ;
(여기에서, Q는 -O-,-S-, 및 -NRf로 부터 선택된다) ;
(여기에서, G는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고, Ra와 Rb의 의미를 갖는 Ra'와Rb'는 함께 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다) ;
(여기에서, 각 Ar은 독립적으로 (C6-C14)아릴이고, Rc'와 Rd'는 Rc와 Rd이거나, 함께 취해져 C(O) -또는 -CH(OH)-이고, Rz와 Rz'는 Pz와 Pz' 중 적어도 하나가 Py이면 독립적으로 수소 또는 Py이거나 Pz과 Pz'는 그들이 부착된 산소원자와 함께
(여기에서, G는 한결합 또는 앞서 정의된 X이고, Rg'와 Rh'는 Rg 및 Rh 이거나 함께 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성하며, Pz과 Pz'는 Pz과 Pz' 중 적어도 하나가 Py이고 독립적으로 수소 또는 Py이거나, Pz과 Pz'는 그들이 부착된 산소원자와 함께
(여기에서, G는 한결합, O, S 또는 NRj이고, Rg'와 Rh'는 Rg와 Rh이고, 함께 취해져 -C(O)-일 수 있고, Pz과 Pz'는 독립적으로 Pz과 Pz'중 적어도 하나가 Py이면 수소 또는 Py이거나 Pz과 Pz'는 그들이 부착된 산소원자와 함께으로 부터 선택된 그룹을 형성한다) ;
(여기에서, G는 OPy, NHRe, NPyPe 또는 Re이다) ;
(여기에서, G와 G*는 독립적으로 한결합 또는 O, S 또는 NH이고, Rd'와 RH는 Rd 와 Rh이거나 함께 취해져 -CR2'- 또는 -CR2'-CR2'-이고 (여기에서, 각 R'는 독립적으로 앞서 정의된 R6의 의미를 갖는다) Q와 Q*는 독립적으로 N 또는 CR6이거나 Q*가 CR6일때, Rg와 R6는 함께 이중결합일 수 있다) ;
(여기에서, G는 -C(O)-또는-C(R6)(CH2)0-4OG*(여기애서, G*는 R6또는 Py이다) 이다) ;
(여기에서, G는 수소 및 X*R1*으로 부터 선택되고,는 본 명세서에서 정의된 4-10 부재의 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 나타낸다 ) ;
(여기에서, Q는 O, S 및 NRg로 부터 선택되고, G와 G*는 R1, R1*,-C(R5)=NR3및 -C(R5)=NOR3(여기에서, R3와 R5는 앞서 정의된 바와 같다)로 부터 독립적으로 선택되고, Re'와 R'f는 Re 및 Rf이고, G**는 앞서 정의된 R20이다) ;
(여기에서, 각 Rz는 적어도 하나의 Rz이 PyOG*이면 R1와 PyOG*(여기에서, G*는 임의로 치환된 알킬렌이다)로 부터 독립적으로 선택되고, G는 -NRd- 또는(RdRe-이다) ;
(여기에서,는 N,O 및 S로 부터 선택된 세개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 고리 시스템을 나타내고, G는 R1, XR1또는 X*R1으로 부터 선택되며, Ra와 Rb는 함께 취해져 임의로 -C(O)-일 수 있다);
(여기에서, B*는 용융성 그룹 Py로부터 유도되는 앞서 정의된 그룹 B이다) ;
(여기에서,는 질소원자 및 임의로 추가된 N, O 및 S로 부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리를 나타낸다 ) ;
(여기에서, Q1과 Q2는 O 및 S로 부터 독립적으로 선택되고, Rf'와 Rg'는 각각 Rf와 Rg이거나 OR', 5R' 및 NRhR' (여기에서 R'는 H, Ri 또는 Py이다)로 부터 선택된다) ;
(여기에서, 각 G는 독립적으로 O 및 NRi로 부터 독립적으로 선택되고, R'는 (CH2)1-2OPy 또는 R6이다) ;
(여기에서, G와 G*는및 L (여기에서, L은 앞서 정의된 바와 같다)로 부터 선택되고, 적어도 하나의 G와 G*가 L 이외의 것이고, 적어도 하나의 Q가 Py이면)로 부터 독립적으로 선택되거나 함께 취해진 두개의 그룹 OQ는로 부터 선택된 시클릭 그룹이다) ;
(여기에서, Rx와 Ry는 독립적으로 R6또는 (CH2)1-2OPy이다) ;
(여기에서, G와 G*는 R1, R1*,-C(R5)-NR3및 -C(R5)N=OR3(여기에서, R3와 R5는 앞서 정의된 바와 같다)로 부터 독립적으로 선택된다).
제1 실시형태의 또다른 화합물은 국제특허출원 제WO 93/18006에 예시된 다음 화합물이다 :
(i) t-부틸 3-이소프로필-3[2R, 또는 S, 3S)-히드록시-3-페닐메톡시카보닐)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(ii) t-부틸 3-이소프로필-3[2R 또는 S, 3S)-히드록시-3-(N-퀴난도일)-L-발릴)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(iii) t-부틸 3-이소프로필-3[2R 또는 S, 3S)-히드록시-3-(N-퀴난도일)-L-아스파라지닐)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(iv) t-부틸 3-메틸-3-페닐프로펜-3-일)-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(v) t-부틸 3-메틸-3-페닐프로필-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일)-L-아스파라지닐)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(vi) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(vii) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시-카보닐)아미노-4-페닐부틸]-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(viii) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-발릴)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(ix) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-(2-피리딜)-메톡시카보닐)-L-발릴)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(x) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(xi) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-글루타밀)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(xii) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-트레오닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸,
(xiii) 2-t-부톡시카보닐-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)-아미노-4-페닐부틸]-2,3-디아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔,
(xiv) 2-t-부톡시카보닐-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)-아미노-4-페닐부틸]-2,3-디아자비시클로[2.2.1]헵탄,
(xv) 2-t-부톡시카보닐-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-피리딜)메톡시-L-발릴)-아미노-4-페닐부틸]-2,3-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄,
(xvi) 2-[N-(1S)(2-메틸-1-메톡시카보닐프로필)카바모일]-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-피리딜)메톡시-L-발릴-아미노-4-페닐부틸]-2,3-디아자비시클로[2.2.1]헵탄,
(xvii) 2-t-부톡시카보닐-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라지닐)-아미노-4-페닐부틸]-2,3-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄,
(xviii) 1-[2-(2-피리딜)-메톡시카보닐아미노)벤조일-2-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)-아미노-4-페닐부틸]-2-이소프로필-히드라진,
(xix) 2-t-부톡시카보닐-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라지닐)-아미노-4-페닐부틸]-1,2,3,4-테트라히드로프탈라진,
(xx) 1-트리메틸아세틸-2-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)-아미노-4-페닐부틸]-2-이소프로필히드라진,
(xxi) 1-트리메틸아세틸-2-[2S 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라지닐)-아미노-4-페닐부틸]-2-이소프로필히드라진,
(xxii) 1-(t-부틸아미노)카보닐-2-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)-아미노-4-페닐부틸]-2-이소프로필히드라진,
(xxiii) t-부틸 3-이소프로필-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-피콜리노일-L-아스파라기닐)-아미노-4-페닐부틸]-카바자트,
(xxiv) t-부틸 3-이소프로필-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-(2-피리딜)-메톡시-카보닐안트라닐로일)아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxv) t-부틸 3-벤질-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxvi) t-부틸 3-벤질-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxvii) t-부틸 3-시클로헥실-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxviii) t-부틸 3-시클로헥실-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)-아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxix) t-부틸 3-이소프로필-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-카바모일-메틸)-아크릴오일)아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxx) t-부틸 3-이소프로필-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-(2(RS)-3-3급-부틸티오-2-카바모일-메틸프로피오닐)아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxxi) t-부틸 3-이소프로필-3-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-(1-벤조일-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]카바자트,
(xxxii) 1-t-부틸옥시카보닐-2-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(페닐메톡시카보닐)아미노-4-페닐부틸]헥사히드록시피리다진,
(xxxiii) 1-t-부틸옥시카보닐-2-[2R 또는 S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]헥사히드록시피리다진, 및
(xxxiv) 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[2R 또는 S,3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-3-시아노-L-알라닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸, (여기에서, 2-히드록시 그룹은 본 명세서에 정의된 용해성 그룹 Px로 유도화 되었다) 전형적으로 제1 실시형태의 상기 형태에서, 상기 언급된 화합물 (i) 내지 (xxxiv)는로 부터 선택된 용해성 그룹으로 유도화 된다.
화합물 (I) 내지 (IAW)의 화합물은 광학적으로 이성체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 그의 범주안에 모든 디아스테레오머 및 그의 혼합물 및 모든 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 및 라세믹 화합물을 포함하여 모든 비율로 이들 형태를 포함한다. 이중결합이 본 발명의 화합물에 일어난때, 이중결합은 시스-(Z) 또는 트랜스-(E) 구조로 존재할 수 있다. 안정한 화합물을 일으키는 치환체 또는 작용기의 조합을 갖는 일반식(I)의 화합물만이 본 발명의 범주안에 든다는 것이 이해될 것이다.
일반식(I)의 화합물은 본 분야에서 일반적으로 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일반식(I)의 화합물과 그의 증가체를 합성하기 위한 적절한 방법이 예를들어 문헌 [ Houbeu-Weyl, Methoder der Organischer Chemie] ; [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1985] ; [D.S. Liotta and M. Volmer, eds, Organic Syntheses Reaction Guide (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991] ; 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH, New York, 1989), H. O. House, Modern Syuthetic Reactions 2nd Edition (W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park (1972) J ; 문헌 [N.S. Simpkins, ed. 100 Modern Reafents (The Rogal Society of Chemistry, London , 1988)] ; 문헌[A. H. Haines Methods for the Oxidation of Organic Compounds (Academic Press, London, 1988)] 및 문헌 [ B. J. Wakefield Organolithium Methods (Academic Press, London, 1988]에 기술되어 있다.
예를들어, 일반식(I)의 화합물은 신돈(synthon) (W*, {(A)n-B-(A*)m}* 및 V*(여기에서, *확인되는 각 신돈은 분자 W-(A)n-B-(A*)m-V의 대응부분의 합성 전구체이다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 예를들어 하기 방법 어느것으로 제조될 수 있다 :
(a) W-(A)n-B-(A)m-G와 H-V의 반응에 의해서 ;
(b) W-(A)n-B-(A)m-H와 G-V의 반응에 의해서 ;
(c) W-H와 G-(A)n-B-(A)m-V의 반응에 의해서 및 ;
(d) W-G와 H-(A)n-B-(A)m-V의 반응에 의해서 ;
(여기에서, G는 할로겐, 전형적으로는 염소, 브롬 또는 요오드 ; 메탄설포네이트, 트리플루오로 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트 ; 에톡시, 메톡시, 티오메톡시 또는 페녹시와 같은 알콕시, 티오알콕시, 아릴옥시, 또는 티오아릴옥시그룹 ; 아세틸, 트리플루오로 아세틸 또는 벤조일과 같은 아실옥시 ; 히드록시 ; 아미노 또는 양자화된 아미노 ; 질산염 ; 인산염 ; 붕산염 등과 같은 이탈 그룹이다. 적절한 경우, 이들 반응은 트리에틸아민, 피리딘 또는 다른 3차 아민, 부틸리튬, 나트륨 3-급-부톡시드 또는 유사한 및/또는 카보디이미드와 같은 결합체와 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
V가 YR2(여기에서, Y는 -N=N-이다) 이거나 V가 Y*(여기에서, Y*는그룹의 한 부재이다)인때, 일반식(I) 화합물은 도식 1 또는 도식 1a에 나타난 바와같이 제조될 수 있다. 도식과 본 명세서에서 나타난 실시예에서, Me, Et Pr, Ph 및 Bz는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질을 각각 나타내고, 하기의 추가 약어가 사용된다.
일반식(I)의 다른 화합물이 유사하게 신돈 W-(A)n-B-(A)*m-Hal과 HV를 적절한 경우 강염의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
도식 1a
도식 1a에서, R은 t-부틸, 페닐 또는 벤질과 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다. 적절한 염기에는 피리딘, 트리에틸아민, 및 3급 아민, 알칼리 금속 탄산염 및 수산화 알칼리이 금속이 있다. 잔기 W-(A)m-B-(A*)m-은 Ra에 의해서 나타내질 수 있고, 이 경우에 Rb는 앞서 정의된 R50을 나타내고, Rc는 앞서 정의된 Rz를 나타내거나 W-(A)n-B-(A*)m-은 Rc에 의해 나타내질 수 있으며, 이 경우에, Rb는 R51을 나타내고, Ra는 Rz를 나타낸다.
V가 Y*(여기에서, Y*가이다)인때, 일반식(I)의 화합물은 도식 1 또는 도식 1a에 나타난 바와같이 제조될 수 있는 히드라진(여기에서, R51과 Rz*는 모두 수소이다)과 알데히드 또는 케톤을 반응시켜 제조될 수 있다.
V가 YR2(여기에서, Y가이다)인때, 일반식(I)의 화합물은 도식 1b에 나타난 바와같이 제조될 수 있다.
도식 1b
V가 YR2인때 (여기에서, Y는
의 한 부재이다), 일반식(I)의 화합물은 도식 2a와 2b에 나타난 바와같이, W-(A)n-B-(A*)m-Za와 신돈 Zb를 결합시켜 (여기에서, Za는 Y의 헤테로원자 중 하나를 포함하고, Zb는 다른 헤테로 원자 또는 원자들을 포함한다) 합성될 수 있다.
도식 2a
도식 2b
유사한 방법이 대응 티오노포스페이트 및 티오노포스포네이트를 얻기 위해서 사용될 수 있다.
V가 C(R30)= Y**인때, 일반식(I)의 화합물은 Y**에 대용하는 치환된 히드라진 또는 치환된 히드록실아민과 축합하여 케폰 또는 알데히드 기능을 갖는 신톤(synthon)으로 부터 제조될 수 있다.
V가 Y*(여기에서, Y*는 -N=O 이다)인때, 일반식(I)의 화합물은 대응 1급 아민을 예를들어, Caro의 산 또는 아세트산중의 H2O2으로 또는 텅스텐산 나트듐과 H2O2로 산화시켜 제조될 수 있다. 일반식(I)의 화합물(여기에서, Y*는 -N=O이다)이 Y*를 갖는 탄소원자가 어떤 α-수소를 갖지 않을때 니트로소 화합물로 오직 격리할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
V가 Y*(여기에서, Y*는이다)인때, 일반식(I)의 화합물은 대응 티오에스테르 W-(A)n-B-(A*)m-S-R114-(IV)를 과산화수소 및 아세트산으로 산화시켜 제조될 수 있다. 티오에스테르 (IV)는 염기성 조건하에서 할라이드 W-(A)n-B-(A*)m-Hal과 티올 R114*를 연결시키거나 이황화물 R114*SSR114와 대응 할라이드로 부터 유도된 유기리튬 제 W-(A)n-B-(A*)m-Li를 반응시켜 합성될 수 있다.
V가 Y*일때 (여기에서, Y*는이다), 일반식(I)의 화합물은 도식 3에 나타난 바와같이 Arbuzov 반응에 의해 제조될 수 있다 ;
도식 3
신톤 W-(A)n-B-(A*)m-Z (여기에서, Z는 도식 1 내지 3에서 나타난 (A*)m에 결합된 어느 작용기이다)은 적절히 작용화된 단편 W*와 대응 작용화된 단편 Z*-(A)m-B-(A*)m-Z를 결합시켜 제조될 수 있다. 달리는, 일반식((I)의 화합물은 먼저 도식 1 내지 3을 참고로 하여 상기 기술된 (A)m-B-(A*)m에 V를 1차 결합시키고, 결과적인 분자를 작용화된 단편 W*에 결합시켜 합성될 수 있다. 그룹 W의 전구체와 작용화된 단편 Z*-(A)n-B-(A*)m-Z를 결합시키기 위한 방법이 본 분야에 잘 알려져 있으며, 도식 1 내지 3에 제공된 것과 유사한 방법을 포함한다. 예를들어 W가 R1X이고, X가 Y인때, 결합은 상기 도식 1내지 3에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. W가 R1X이고, X가 NR10, O 또는 S인때, 결합은 아민의 알킬화 및 각각 에테르와 티오에스테르의 합성에 대한 공지된 방법 어느것에 의해 달성될 수 있다. 즉, 결합은단편 Z*-(A)n-B-(A*)m-Z(여기에서, Z는 할로겐, 설포네이트에스테르, 아세테이트 또는 트리알킬암모늄염과 같은 이탈그룹이다)과 R1R10NH, R10H, 또는 R1SH와 필요하다면 부틸리튬, 소다미드 또는 칼륨 3급-부톡시드와 같은 강한 비-친핵성 염기의 존재하에서 반응시켜 달성될 수 있다. X가 S(O) 또는 S(O)2인 화합물은 X가 S인 대응 화합물의 산화에 의해서 제조될 수 있다. W가 -CN-, -C(R5)=NR3, -C(R5)=NOR3, -C(D)OR3, -C(D)SR3또는 -C(D)NR3R4인 화합물이 제3a도에 나타난 바와같이 단편 Z*-(A)n-B-(A*)m-Z(여기에서, Z*는 알데히드, 케토 또는 카복실 그룹이다)으로 부터 제조될 수 있다.
W가 -N=CR5R5*인 화합물이 단편 Z*-(A)n-B-(A*)m-Z(여기에서, Z*는 NH2이다)과카보닐에 결합된 그룹 R5와 R5*를 갖는 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 제조될 수 있다.
단편 Z*-(A)n-B-(A*)m-Z는 B의 성질에 따라 좌우되는 방법에 의해서 제조될 수 있다. B가 치환된 탄소원자인 경우, 단편은 도식 4에 나타난 바와같이 단편 E-C(CO)-E*(여기에서, E는 Z*-(A)n이고, E*는 단편-(A*)m-Z이다)로 부터 손쉽게 제조될 수 있다.
도식 4
일반식(I)의 화합물에 대한 출발물질인 단편는 공지된 화합물의 제조에서 사용하기 위한 화합물 또는 방법에 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있는 공지된 화합물의 유사체이다. 공지된 단편의 합성은 예를들어 문헌[Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie] 또는 문헌 [J. Buckingham, ed., Dictionary of Organic Compounds 5th Edition (Chapman Hall, New York, (1982)을 참고로 하여 발견될 수 있다. 달리는, 작용화된 그룹 E가 그룹 EC(O)H에 연결될 수 있고, 산화가 이어진다. 예를들어, 할라이드 EBr은 원하는 경우 대응 케톤으로 결과적인 2차 알콜을 산화시키는 것이 이어지는 EBr로 부터 유도된 유기리튬 또는 유기 마그네슘 시약과 함께 E*C(O)H에 결합될 수 있다. 달리는, 카복실산 EC(O)OH가 에스테르 또는 아미드와 같은 활성화된 유도체, 예를들어, 카보디이미드와 3급 염기의 존재하에서 카복실과 N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드를 반응시키고 E*Br1E*Cl 또는 E*I로 부터 유도된 유기리튬 또는 유기 마그네슘의 첨가가 이어져 얻어질 수 있는 아미드로 변환될 수 있다.
B가형태의 에폭시드인때, 단편 E-B-E*(는 트리플루오로퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 퍼-산과 반응시켜 대응 올레핀으로 부터 제조될 수 있다. 단편 E-B-E*로의 변환에 적절한 올레핀이 시판되거나, 예를들어 Wittig 반응 또는 알콜, 알콜설포네이트, 에스테르, 할라이드 등의 제거반응에 의해 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
B가형의 디올인 경우, 일반식(I)의 화합물은 문헌 [J. Org, Chem55,4506 (1990) 및 U.S 특허 제 5,294,720호에 기술된 바와 같은 알데히드 EC(O)H 및 E*C(O)H의 환원 결합에 의해 손쉽게 제조될 수 있다.
B가 헤테로 원자 또는 치환된 헤테로 원자인때, 단편 Z*-(A)n-B-(A*)m-Z는 치환된 아민, 포스핀 또는 포스핀옥시드 이거나 에테르, 티오에테르, 설폭시드 또는 설폰이다. 치환된 아민, 에테르, 티오에테르, 설폭시드 및 설폰은 상기 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 2급 또는 3급 포시핀이 예를들어 문헌 [J. D. Roberts and M. C. Caserio, Basic Principles of Organic Chemistry (W.A. Benjamin, Inc., New York, 1965)]에 기술된 바와 같이 대응 1급 또는 2급 포스핀의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
상기 기술된 어느것에서, 반응성 그룹에 화학적으로 영향을 끼침이 없이 원하는 결합 또는 산화 반응을 수행하기 위하여 적절한 보호 그룹(들)을 사용하여 원하는 결합 또는 산화 반응에 참여하는 것외의 일반식(I) 화합물에서 반응성 그룹(들)을 보호하는 것이 필요할 수 도 있다. 이런 목적으로 적절한 보호 그룹에는 상기 기술된 Greene 및 HcOmie의 연구에 기술되어 있다.
일반식 (IB)외 화합물 (여기에서, x와 y는 모두 1이다)이 일반적으로 상기 기술된 바대로 제조될 수 있다. 다음의 일반식(IB) 화합물
(여기에서, Ra와 Rb는 앞서 정의된 R551과 R502의 의미를 갖는다)이 제5에 나타난 방법에 의해서 에틸렌시아노히드린으로 부터 제조될 수 있다.
도식 5
일반식(IB)의 치환된 화합물은 치환체 R512, R513, R522, R523, R532, R542, R543및 R550가 도식 5a에 예시된 방법에 의해 도식 5에 나타난 대로 원하는 대로 일반식(Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물에로 도입되면서 도식 5의 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다.
도식 5a
상기 나타난 반응 5a-1에서, 제2 치환체 R'를 도입하는 단계는 양 R522와 R523이 수소이외의 것인 것이 원해지는 경우 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다.5a-2와 5a-3에 나타난 반응은 원하는 경우, R11또는 R11C(O)를 갖는 탄소원자 상의 제2 치환체를 도입하기 위해서 반복될 수 있다. R522와 R523의 하나 또는 양쪽이 아실인 경우, 이 그룹은 화합물(Vb)에 대해서 반응 5a-3에 나타난 바와같이 도입될 수 있다. R522와 R523이 모두 수소인 경우, 5a-2와 5a-3에 나타난 반응은 생성물의 혼합물을 줄 수 있고, 이 경우에, 도식 5도에 나타난 에틸렌 브로모히드린을 도식 5b에 나타난 대응 올레핀으로 부터 얻어진 적절히 치환된 브로모히드린으로 대체하여 원하는 그룹 R532, R543, R542및 R543을 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 그룹 R532, R543, R542및 R543의 성질은 에폭시드의 열림과 올레핀에 대한 HoBr의 첨가의 화학양론을 결정한다는 것이 이해될 것이다.
도식 5b
일반식(IB)의 화합물(여기에서, B는 -CH(OH)-이외의 것이다)은 2급 알콜을 대응 케톤으로 산화 시킨후에 도식 4에 나타난 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(IB)의 화합물(여기에서, B는 치환된 탄소원자이고, y는 O이다) 이 다음 일반식(II), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물
(여기에서, R14*, R501, R502, R506, R512, R513, R522, R523, R542및 R542는 앞서 주어진 의미를 갖고, Hal은 -Cl, -Br, 또는 -I로 부터 선택된 그룹이다)과 하기 일반식(III)의 화합물
(여기에서, R502, R550및 R551은 앞서 주어진 의미를 갖는다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식(II)의 화합물이 사용된 경우, 그 반응은 결과적인 2급 알콜을 대응 케톤으로 산화시키는 것이 이어질 수 있다. 이 케톤은 도식4에 나타난 B상의 치환체의 합성을 위해 사용될 수 있다.
일반식(II), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물은 도식 6에 나타난 바와같은 β-아미노산 또는 β-아미노산으로 부터 제조될 수 있다. 일반식(II)의 화합물은 도식1에 나타난 바와같이 제조될 수 있다.
도식 6
도식 6에 나타난 β-아미노알데히드로의 대안적 경로는 디이소부틸암모늄 히드리드를 사용하여 대응 β-아미노산의 메틸에스테르의 환원에 의해서이다.
β-아미노산 또는 β-아미노산은 편리하게는 포름알데히드 또는 또다른 알데히드의 존재하에서 에노리서블(enolisable) 케톤과 아민 또는 아미드의 Mannich 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식(IB)(여기에서, x와 y는 모두 0이다)의 화합물은 일반식(IIC) 또는 (IID)의 화합물과
상기 나타난 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(III)에 나타난 히드라진외의 1급 또는 2급 아민을 이용하는 유사한 과정이 히드록시디아민을 얻는다. 일반식(IIC)의 화합물은 다음 문헌에 기술된 바와같이 도식 6에 나타난 것과 유사한 방법에 의해 α-아미노산으로 부터 제조될 수 있다 :
적절한 α-아미노산이 예를들어 적절한 케톤으로 부터 출발하는 Strecker 합성에 의해 제조될 수 있다. 일반식(IIC) 화합물로의 전경로가 도식 7에 나타난다. 다른 적절한 방법이 문헌[Coppola, etal. Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Moleules Using Amino Acids (Wiley Interscience, New York, 1987]에 기술되어 있다.
도식 7
W가 질소함유 그룹이고, R1과 R10중 하나가 보호된 아미노산 잔기 경우, 보호된 아미노산 잔기의 결합은 도식 8에 나타난 바와같이 달성될 수 있다. 여기에서, 아미노산(AA라 지정)보호 그룹은 Z라 지정된 벤질 옥시카보닐이다. 펩타이드 결합을 형성하고 펩타이드 잔기를 보호하기 위한 방법이 예를들어 문헌 [Gross and Meinhofer, eds, The Peptides, (Academic Press, New York, 1983)]에 기술되어 있다. 적절한 다른 결합제에는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및
디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)가 있다.
도식 8
일반식(I)의 화합물의 합성에 유용한 일반식(III)의 히드라진을 포함하는 치환된 히드라진으로의 수개의 합성 경로가 있다. 히드라진 중간체(III)는 하기에 기술된 것과 같은 공지된 방법을 이용하여 얻어질 수 있다.
치환된 히드라진을 제조하는 다른 방법이 도식 9에 예시되어 있다.
도식 9
일반식(I)의 화합물(여기에서, R1, R1*, R2, R2*, R9, R11, R12, R50및 R51로 부터 선택된 그룹이 R1, R1*, R2, R2*, R9*, R10, R11, R12, R50및 R51로 부터 선택된 또다른 그룹과 함께 시클릭, 비시클릭 또는 융합된 고리 시스템을 형성한다)이 앞서의 견지에서 본 분야에 숙련된자에게 쉽게 명백한 상기 방법상의 변형에 의해 제조될 수 있다.
일반식(I)의 시클릭 화합물의 한 부류를 제조하는 방법의 한예가 도식 10에 나타난다.
도식 10
용해성(Solubiliqing) 그룹 Px를 포함하지 않는 본 발명에 따른 화합물은 전형적으로 낮은 내지 매우 낮은 용해도를 나타낸다. 이제까지 기술된 HIV 프로테아제의 억제가 및 많은 다른 약제학적으로 또는 수의학적으로 활성 물질이 또한 전형적으로 낮은 내지 매우 낮은 물 용해도를 나타낸다. 이 성질은 이러한 물질의 생물이용성이 매우 낮에 한다. 따라서, 향상된 물 용해도를 갖는 HIV 프로테아제 억제자에 대한 필요가 있다. 놀랍게도, 낮은 내지 매우 낮은 용해도를 갖는 물질에 본 명세서에서 정의된 용해성 그룹 Px의 포함은 상기 물질의 물 용해도의 향상을 가져온다는 것이 발견되었다. 따라서, 용해성 Px를 포함하는 본 발명에 따른 물질은 용해성 그룹 Px를 포함하지 않는 본 발명에 따른 화합물과 비교하여 우수한 경우 생물이용성을 포함하는 우수한 생물이용성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 제2 실시형태에 따라, 용해성 그룹 Px로 상기 물질의 작용기를 유도하는 것을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 물질의 물 용해도를 향상시키기 위한 공정이 제공된다 (여기에서, Px는 Px*,(여기에서, D는 O 또는 S이고, R는 H 또는 C1-C4알킬이다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, Px*
부터 선택되고, 상기 각 용기는 용해성 그룹 Px로 유도될 수 있다.
일반적으로, 제1 실시형태에 따른 화합물은 앞서 정의된 적어도 하나의 용해성 그룹 Px를 포함한다. 보다 일반적으로, 제2 실시형태의 방법에서 또는 제1 실시형태의 화합물에서, 용해성 그룹은로 부터 선택된다.
전형적으로, 용해성 그룹은 합성의 마지막 단계로서 분자에 도입된다. 예를들어, 용해성 그룹 P(O) (OH)2는 아미노, 히드록시 또는 머캅토 그룹과 디메틸 쿨로로포스페이트의 반응 및 이어지는 메틸 에스테르를 제거하는 온화한 가수분해에 의해 유리아미노, 히드록시 또는 머캅토 그룹에 도입될 수 있다. 상기 언급된 다른 용해성 그룹이 유사한 방법 즉, 용해성 그룹으로 유도될 수 있는 아미노, 히드록시, 머캅토 또는 다른 그룹과 필요하다면 적절히 보호된 시약 PxX' (예를들어 메틸 또는 벤질에스테르로서)과 반응시켜 도입될 수 있다 (여기에서, Dx는 상기 정의된 바와같고, X'는 Cl, Br, OH, OS(O)2R 등과 같은 이탈 그룹이다(여기에서, R은 C1-C6알킬, 예를들어, 메틸, C1-C6아릴, 예를들어, 페닐 또는 4-메틸페닐, 또는 C7-C11아릴알킬, 예를들어, 벤질이다)). 달리는, 용해성 그룹 P(O)(OH)2는 문헌 [Obata and Mukaiyman in J. Org. Chem., 32, 1063(1967)]에 기술된 바와같이, 3급 아민의 존재하에서 아인산과 머큐리 염과 반응시켜 유리 히드록시 그룹에 도입될 수 있다. 추가의 대안으로서, 아미노, 히드록실, 또는 머캅토 그룹이 용해성 그룹-OP(O)(OH)H를 갖는 분자를 얻기 위해서 바람직하게는 시클로헥실카보디이미드 및 피리딘과 같은 결합제의 존재하에서 아인산과 반응될 수 있다. 임의로는, 이 그룹은 예를들어 비스(트리메틸실릴) 퍼옥시드(본 발명의 예시를 위한 하기 도식 14 참조)를 사용하여 대응 인산염 유도체로 산화될 수 있다. 그룹 -P(O)(OH)2를 도입하기 위한 추가의 공정이 오스트레일리안 특허출원 제 53411/86 호에 기술되어 있고, 아미노, 히드록시 또는 머갑토 그룹과 인산의 아미드의 특정 디에스테르를 반응시키고 이어서, 결과적인 중간 화합물의 산화와 가수분해를 포함한다.
용해성 그룹 -NO2의 도입을 위한 적절한 시약에는 메틸 니트레이트 또는 에틸 니트레이트와 같은 저급 알킬, 및 아세틸 니트레이트 또는 벤조일 니트레이트와 같은 아실 니트레이트이다.
본 명세서에서 언급된 일반식(I) 내지 (IAW)의 화합물의 제조를 위한 다른 방법이
(이들 각각의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.
본 발명의 제3 실시형태가 하나이상의 약제학적 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제와 함께 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제4 실시형태에서, 제1 실시형태의 화합물 또는 제2 실시형태의 조성물의 치료 효과량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 레트로비루프테아제의억제가 필요한 포유동물에서 이러한 억제를 위한 방법이 제공된다. 제3 실시형태의 한 형태에서, AIDS와 같은 HIV 비루스 감염의 치료 또는 프로필락시스용 방법이 제공된다.
HIV 비루스 감염의 치료 또는 레트로비루스프로테아제의 억제를 위해, 제2 실시형태의 조성물이 경구, 국부적, 비경구적, 예로 주사 및 내부-동맥-주입 (intra-arterial infusion) 좌약 또는 흡입분무로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물이 정제, 로젠, 필, 트로치, 캡슐, 엘릭서르, 냉동건조된 분말을 포함하는 분말, 용액, 과립 현탁액, 유제, 시럽 및 틴크쳐의 형태일 수 있다.
경구 투여의 고체 형태는 약제학적으로 허용가능한 결합제, 감미제, 붕해제, 희석제, 풍미제, 코팅제, 방부제, 윤활제 및/또는 시간 지연제를 함유할 수 있다. 적절한 결합제에는 점 아카시아, 젤라틴, 옥수수 전분, 검, 트란카쓰, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 적절한 감미제에는 슈크로즈, 락토즈, 글루코즈, 아스팔탐 또는 사카린이 있다. 적절한 붕해제에는 옥수수 전분, 메털셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알기닌 산 또는 아가가 있다. 적절한 희석제에는 락토즈, 소르비톨, 만니톨, 텍스트로즈, 카올린, 셀룰로즈, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 인산 이칼슘이 있다. 적절한 풍미제에는 페퍼민트 오일, 원터그린 오일, 오렌지 또는 래스베리 풍미가 있다. 적절한 코팅제에는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 그들의 에스테르, 왁스, 지방 알콜, 제인, 셀락 또는 글루텐의 중합체 또는 공중합체가 있다. 적절한 방부제에는 나트륨벤조에이트, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 나트륨 비설피트가 있다. 적절한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 올리에이트, 염화 나트륨 또는 활석이 있다. 적절한 시간 지연제에는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스데아레이트가 있다.
경구 투여용 액체 형태에는 상기 작용제 외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 적절한 액체 담체에는 물, 올리브 오일, 땅콩 오일, 세샘 오일, 해바라기 유, 잇꽃 유, 아라키스 오일, 코코넛 유, 액체 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 그들의 혼합물과 같은 오일이 있다.
경구 투여용 현탁액은 추가로 분산제 및/또는 현탁제를 포함한다. 적절한 현탁제에는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 알기네이트 또는 세티알콜을 추가로 포함할 수 있다. 적절한 분산제에는 레시틴, 스테아르산과 같은 지방산의 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 모노-또는 디-올리에이트, 스테아레이트 또는 라우레이트, 폴리옥시메틸렌, -소르비탄 모노- 또는 디-올리에이트, -스테아레이트 또는 라우레이트가 있다.
경구 투여용 유제는 추가로 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 적절한 유화제에는 검 아카시아 또는 검 트라칸쓰와 같은 천연 검 또는 상기 예시된 바와 같은 분산제가 있다.
국부 투여용의 약제학적 조성물은 크림, 연고, 겔, 젤리, 틴크쳐, 현탁액 또는 유제형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 결합제, 희석제, 붕해제, 방부제, 윤활제, 분산제, 현탁제 및/또는 상기 예시된 바와 같은 유화제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 경우, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염은 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에는 물, 링게르 용액, 등장 염 용액, 물중의 5% 덱스트로즈, 버퍼 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액, 1,3-부타네디올, 에탄올, 프로필렌글리콜, 또는 물과 혼합한 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 용액 또는 현탁액은 하나이상의 버퍼링제를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 버퍼링제에는 나트륨 아세이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 보레이트 또는 나트륨 타르트레이트가 있다. 비경구 투여용 수성용액은 경구 투여 또는 흡입하기에 적절하다.
직장 투여경우, 일반식(I)의 화합물은 에네마(enema) 또는 좌약 형태로 적절히 투여된다. 적절한 좌약은 활성물질과 보통 온도에서 고체이나 직장에서 용해되는 비-고통 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 적절한 이러한 물질은 코코아 버터, 왁스, 지방, 글리세롤, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 적절한 에네마는 국부 투여용 형태를 참고하여 상기 예시된 작용제를 포함할 수 있다.
적절히는 일반식(I)의 화합물을 포함하는 흡입분무는 상기 예시된 용액, 현탁액, 또는 유제형태일 수 있다. 흡입분무 조성물은 저독성의 흡입 촉진제를 포함할 수 있다. 적절한 추진제에는 이산화탄소 또는 산화질소가 있다.
일반식(I)의 화합물의 투여 형태는 활성물질 0.01% 내지 99%를 포함한다. 보통 본 발명에 따른 투여 형태는 활성물질 0.1% 내지 약 10 중량%를 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 항비루스 활성을 갖는 것으로 알려지거나 믿어지는 하나이상의 활성 물질과 함께 또는 순서적으로 투여될 수 있다. 이러한 다른 활성물질의 예에는 AET, 아실클로비르 ddC, ddA, 트리나트륨 포스포노포르메이트, 카스타노스피민, 리파부틴, 리바리란, 브로피리민, 포스포노티오에이트 올리고데옥시뉴클래오티드, 텍스트란 설페이트, α-인터페론 및 암플리겐이 있다.
본 발명은 극성 치환제를 갖는 특정의 탄화수소 유도체 및 예를들어 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 같은 HIV 비루스 감염의 치료에서, 레트로비루스 프로테아제의 억제에서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 극성 치환제를 갖는 이러한 탄화수소 유도체를 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 레트로비루스 감염의 치료 또는 프로필락시스에 대한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적 또는 수의학적 물질의 수용해도를 증가시키기 위한 공정에 관한 것이다.
제 1 도는 시험관 내 토끼 혈액에서 국제특허출원 제 PCT/AU93/00103 ("약제")의 실시예 20의 화합물로 실시예 5의 화합물을 변형시키는 것을 보여주는 그래프.
제 2 도와 3 도는 토끼에 정맥내 및 근육내(각각) 투여에 이어지는 생체내에서 프로드러그의 약제로의 변형을 보여주는 그래프.
본 발명을 실행하기 위한 가장 좋은 방식
일반식 (IB)의 화합물(여기에서, x와 y는 모두 0이고, B는 -CH(OH)-이며, R506, R513, R542및 R543은 수소이다)이 이어지는 도식 11과 12에 기술된다.
도식 11
도식 12
도식 13은 도식 12의 생성물(여기에서, R501은 벤질옥시카보닐이고, R512는 메톡시카보닐이며, R550과 R551은 함께 3,4-디아자비시클로 [4.4.0] 데칸 시스템은 형성되고, R502는 3급-부톡시카보닐이다)로 시작하여 실시예 11과 12의 제조방법의 예를 나타낸다.
도식 13
도식 14는 하기 표4에 나타난 식의 화합물(여기에서, 용해성 그룹 Px는 P(O)(OH)H 또는 P(O)(OH)2이다)의 제조방법의 한예이다 :
도식 14
제3 실시형태의 조성물은 선택된 부형제(들), 암체(들), 보조제(들)과 함께 일반식(I) 화합물의 블렌딩, 분쇄, 균질화, 현탁, 용해, 유화, 분산 및 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 분야에 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제4 실시형태에 따라 HIV 비루스 감염의 치료를 위한 방법에서, 제1 실시형태의 화합물은 보통 경구 또는 주사에 의해 투여된다. 적절한 치료는 일반식(I)의 화합물 또는 제3 실시형태의 조성물의 단일 투여량 또는 다중 투여량의 투여를 포함한다. 보통, 치료는 하루 내지 수년, 환자의 수명까지 일반식(I)의 화합물을 1일 1 내지 5회 투여하는 것으로 구성된다. 가장 흔히는, 치료는 1일 내지 1년 동안 일반식(I)의 화합물을 투여하는 것으로 구성된다.
일반식(I)의 화합물의 투여량은 환자의 조건에 따라 수개인자에 좌우되고 변할 수 있다. 투여량은 kg 당 0.01mg 내지 200mg 범위이다. 보통, 활성 물질의 투여량은 체중 kg 당 0.01mg 내지 25mg이다.
본 발명에 따른 투여형태의 예는 다음과 같다 ;
1. 정제
일반식(I)의 화합물 0.01 내지 20mg, 일반적으로 0.1 내지 10mg
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 기술하고 본 발명을 예시하고자 의도된다. 본 실시에는 본 발명의 범위내의 어떤 방법으로도 제한 하는 것으로 이해되어서는 안된다. 하기 실시예에서는 기술된 합성을 위한 출발물질이 국제 특허출원 PCT/AU93/00103에 기술되어 있다. 본 실시예에서, 용융점은 뜨거운 단계 장치에서 취해져 비보정된다. 양자 및 인 NMR 스펙트럼은 Perkin Elmer R32또는 Bruker EM300 스펙트로미터에서 각각, 단리 언급되지 않으면 CDCl3에서 100MHz 또는 300MHz에서 기록된다. 양자 NMR에 대한 화학 이동은 테트라메틸실란으로 부터 ppm 다운필드이다 ; P31NMR에 대한 화학이동은 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 외부 기준으로 부터 ppm 다운필드이다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 60-F294 플레이트(Merk)상에서 수행되었다. 화합물은 자외선 및/또는 2% 수성 칼륨 펴망가네이트 용액에 의해 시각되었다. TLC 용매 시스템의 조성(부피로)는 (A) 헥산/에틸아서테이트 3:2, 및 (B) 농축 NH40H/이소프로판올 1:3 이었다.
실시예 1
4S, 5S-5,6-디벤질-1,2-(시스-1,2-시클로헥산)디메틸-4-허드록시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀
단계 A: 4S, 5S- 벤질-1,2-(시스-1,2-시클로헥산)디메틸-4-t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 : 염화수소 가스가 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올의 1% 용액의 10ml중의 시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4[(2S, 3S)-2-히드록시-3-아미노-4-페닐부틸[-3,4,-디아자비시클로 [4.4.0]데칸 (디클로로메탄 중의 8% 메탄올로 용출될 때 Rf(A) = 0.16을 갖는 이성체)의 0.51g(1.26밀리몰)을 통해 실온에서 30분간 버블되었다. 질소가스로 과잉 염화 수소를 몰아낸 후, 용매가 감압하에서 제거되어 히그로스픽, 백색 고체로서 시스-1,6,4-[2S, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0] 데칸의 염화수소 염의 0.42g(100% 수율)을 얻었다. 이는 건식 DMF 1ml에 용해되고, 이미다졸 0.114g(1.68밀리몰) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드 0.21g(1.38밀리몰)이 질소하에서 첨가되었다. 결과적인 혼합물이 실온에서 밤새 교반되어 진공에서 증발건조되었다. 잔사가 에틸아세테이트로 20ml로 희석되고, 포화 이탄산 나트륨으로 세척되어 무수탄산칼슘 상에서 건조되고 여과되었다. 여액이 감압하에서 증발건조되고, 그 잔사가 무수 디옥사 20ml에서 용해되었다. 여기에 1.1'-카보닐디이미다졸 0.204g(1.26 밀리몰)이 첨가되고, 결과적인 혼합물이 실온에서 24시간 교반되었다. 감압하에서 용매의 증발후,잔사가 에틸아세테이트로 15ml로 희석되고, 물로(3X), 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척되고, 무수 황상 마그네슘 상에서 건조되었다. 감압하에서 용매의 증발 및 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 ; 헥산/에틸아세테이트 3:2)에 의해 정제는 용융점 145-146℃의 표제 화합물의 0.095g(17% 수율)주었다.
단계 B : 4S, 5S,-5,6-디벤질-1,2-(시스-1,2-시클로헥산)디메틸-4-t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-피히드로-1,2,6-트리아제핀 ; 중성유중의 수소화 나트륨 80% 분산액의 4.5mg(0.15 밀리몰)이 건식 DMF의 0.2ml 중의 단계 A의 생성물의 0.0665g (0.15 밀리몰)의 용액에 실온에서 첨가되었다. 실온에서 30분간 교반후, 벤질 브로미드 0.0179ml (0.15 밀리몰)이 첨가되었다. 결과적인 혼합물이 밤새 교반되고, 에틸아세테이트로 15ml로 희석되어 물로 포화 수성염화나트륨 용액으로 세척되어 무수 환산 마그네슘 상에서 건조되었다. 감압하에서 용매의 증발 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제는 중 시럽으로서 표제 화합물 0.029g (36% 수율)을 얻었다 :
단계 C : 4S, 5S-5,6-디벤질-1,2-(시스-1,2-시클로헥산)디메틸-4-히드록시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 : 단계B의 생성물 29mg (0.0543 밀리몰)과 무수 아세토니트릴 1ml 중의 테트라부틸 암모늄 플루오리드 히드레이트 0.0426g (0.163 밀리몰)의 혼합물이 45±5℃에서 3시간 동안 교반되고, 증발 건조되었다. 잔기는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되어 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:2) 무색 기포로서 표제 화합물 0.019g (86% 수율)을 얻었다 :
실시예 2
4S, 5S-1,5,6,-트리벤질-2-이소프로필-4-
단계 A : 4S, 5S-5-벤질-2-이소프로필-4-t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 : t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸]-카바자트가 실시예 1의 단계A의 시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S, 3S)-2-히드록시-3-아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자비시클로 [4.4.0]데칸을 치환했을때, 동일공정은 20% 전수율로 표제 화합물을 제공했다 :
단계 B : 4S, 5S-1,5-6-트리벤질-2-이소프로필-4-t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 : 단계 A의 생성물 0.07g과 무수 DMF 0.2ml 중의 수소화 나트륨 0.012g(0.371 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 벤질 브로미드 0.0441ml (0.371 밀리몰)을 첨가했다. 결과적인 혼합물이 밤새 교반되어, 실시예1의 단계 B에 기술된대로 발달되었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸아세테이트 3:2)에 의한 조생성물의 정제는 무색 시럽으로서 표제 화합물 0.031g (30% 수율)을 주었다 :
또한, Rf(A) = 0.063의 분획물이 혼합되어 감압하에서 증발 건조되어 무색고체로서 4S, 5S-5,6-디벤질-2-이소프로필-4-t-부틸-디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 0.061g(70% 수율)을 얻었다.
단계 C : 4S, 5S-1,5-6-트리벤질-2-이소프로필-4-t-히드록시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 : 단계 B의 표제 화합물이 실시예 1의 단계 C의 4S, 5S-5,6-디벤질-1,2-(시스-1,2,-시클로헥산)-디메틸-4-t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀을 치환했을때, 동일 공정은 98% 수율로서 기포로서 표제 화합물을 제공했다 ;
실시예 3
4S, 5S-5,6-디벤질-2-이소프로필-4-t-히드록시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀 :
4S,5S-5,6-디벤질-2-이소프로필-4-t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀이 실시예 2의 단계 C의 4S, 5S-1,5,6-트리벤질-2-이소프로필-4t-부틸디메틸실릴옥시-7-옥소-퍼히드로-1,2,6-트리아제핀에 대해 치환했을때, 동일공정은 88% 수율로 표제 화합물을 제공했다 ;
실시예 4
t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸 카바자트
t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸 카바자트 0.4g (0.67 밀리몰)과 무수 피리딘 중 1.5ml 중의 무수인산 0.12g (1.47 밀리몰)의 혼합물에 질소하에서 실온에서 교반하면서 디시클로헥실카보디이미드 0.28g (1.4밀리몰)을 첨가했다. 60℃에서 2시간 동안 교반한후, 용매는 감압하에서 증발되고, 잔사는 0.1ml 수성 이탄산나트륨 28ml으로 처리되어 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반되었다. 침전물이 여과되고 물로 세척되어 여백이 진한 염산으로 pH-1.5로 산성화되었다. 생성물이 에틸아세테이트(3x50ml)로 추출되고, 유기상이 무수 황산 마그네슘산에서 건조되었다. 용매의 증발은 무색고체로서 표제 화합물 0.42g (95% 수율)을 제공했다.
실시예 5
t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-포스포녹시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트
헥사메틸디실라잔 2ml 중의 실시예 4의 생성물의 0.4g (0.6 밀리몰)의 현탁액을 120±5℃에서 45분간 교반했다. 이점에서 반응 혼합물은 균질화되었다. 여기에 비스(트리메틸실릴)퍼옥시드 (Cookson, P. G etal., J. Organometal Chem. 1975, 99. C(31) 0.3ml를 첨가하고 교반이 상기 온도에서 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되어 진공에서 증발 건조되었다. 잔사가 메탄올 20ml에서 용해되어, 감압하에서 증발 건조되고, 0.1ml 수성 이탄산나트륨 12ml에 용해되었다. 결과적인 혼합물을 진한 염산으로 pH-1.5로 산성화시키고, 염화 나트륨으로 포화시켜 에틸아세테이트(3x50ml)로 추출했다. 결합된 유기상이 무수 황산 마그네슘산에서 증발 건조되어 무색고체로서 표제 화합물 0.39g (96% 수율)을 제공했다 :
실시예 6
시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S, 3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸] 3,4-디아자-비시클로[4.4.0] 데칸
시스-1,6,3-t-부톡시카보닐-4-[(2S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸] 3,4-디아자-비시클로 [4.4.0] 데칸이 실시예4의 t-부틸 3-이소프로필-3-[2S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸-카바자트에 대해 치환했을때 동일 공정은 89% 수율로 표제 화합물을 제공했다 :
실시예 7
시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S, 3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸] 3,4-디아자-비시클로 [4.4.0] 데칸
실시예6의 생성물이 실시예5의 t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸 카바자트에 대해 치환했을때, 동일공정이 무색고체로서 83% 수율로 표제 화합물을 제공했다 ;
본 발명에 따른 다른 대표적 화합물이 표 1 내지 5에 기술되어 있다. 본 발명에 따른 다른 화합물이 히드록실, 아미노 또는 머캅토 그룹이 실시예에 기술된 화합물의 어느것인 물질이다. 하기 개시는 본 명세서에서 정의된 용해성 그룹으로 유도화 되었다 :
(이들 각 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다)
실시예 8
포스포노그룹의 생체내 제거
용액 : 실시예5의 생성물이 2당량 0.2M 이탄산나트륨으로 유리산을 처리하여 대응 이나트륨 염으로 정량적으로 변화시키고 결과 용액을 냉동 건조시켰다. 혈액 및 동물 실험용 실시예5의 생성물의 이탄산염의 저장 용액이 멸균수로 제조되었다.
분석 : 역상분석(HPLC)이 238mm에 설정된 P96 디오드어레이디텍터로 장치된 물 세벌 구배 액체 크로마토그래피 상에서 수행되었다. 분리가 1ml 분의 유동속도로 Alltima RP-18(250x4.6mm, i, d. 5μ입자) 상에서 달성되었다. 분석에 이용도이소크래픽 이동상 조성물은 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 60% 0.1% TFA 함유 60% 아세토니트릴로 구성되었다. 실시예 5 (이하 프로드러그로 언급)의 생성물의 유지시간은 3.6-3.9분 범위이었고, t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-히드록시-3-(N-퀴난도일-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸-카바자트 (이하 약제라고 언급)의 유지시간은 약 6.2분이었다. 디텍터 반응은 프러드러그에 대해 0.5 내지 120μM이고 약제에 대해 0.05 내지 50μM로 선형이었다.
표준물 및 샘플 처리 : 표준물은 토끼 혈액에서 프로드러그 및 약제의 일연의 희석에 의해 제조되고, 헤파린튜브에 모아졌다. 혈액 샘플은 헤파린 150 유니트 함유 병에 옮겨져 처리때까지 저장되었다. 혈액 샘플은 이어서 6000rpm에서 원심분리 10분간 분리되었다. 플라즈마 샘플은 동결되어 분석될 때까지 -20℃에서 저장되었다.
HPLC 분석용 플라즈마 제조 : 녹은 플라즈마와 아세토니트릴의 동피(100μl)를 볼텍스 믹서로 교반하여 실온에서 5분간 정치시키고, 14000rpm에서 10분간 원심분리했다. 산등액 샘플(50μl)를 크로마토그래프에 주입했다.
프로드러그를 혈액에 의해 약제로 변환은 전 토끼 혈액(100μM)중의 프러드러그 온치를 36℃에서 19시간 동안 한 후 플라즈마에서 프로드러그와 약제 농도의 측정에 의해 설정되었다. 제1도는 19시간 동안 상기 조건하에서 프로드러그와 약제의 농도를 보여준다.
토끼에 프로드러그(9.2mg/kg)의 정맥내 (IV) 투여후 프로드러그의 약제로의 변환은 120분간에 걸쳐 플라즈마안의 프로드러그 1 약제 농도의 측정에 의해 설정되었다. 프러드러그 30mg/ml를 함유하는 배합된 생성물이 토끼에 의해 잘 내성화 되었다. 프로드러그와 약제의 플라즈마 특성이 제2도에 나타난다.
토끼에 프로드러그(7.9mg/kg)의 근육내(IM) 투여후, 프로드러그의 약제로의 변환은 330분에 걸쳐 플라즈마 안의 약제 농도 측정에 의해 설정되었다. 프로드러그 30mg/ml를 함유하는 배합된 생성물이 토끼에 의해 잘 내성화되었다. 약제의 플라즈마 농도의 시간 의존은 제3도에 나타나 있다.
프로드러그가 경구적으로 20mg/kg의 투여량으로 개에게 투여되었을때, 약제의 혈액 플라즈마 농도는 각각 5, 15, 30, 47, 63, 93, 124 및 155분 후 0.044, 0.141, 0.189, 0.172, 0.164, 0.132, 0.089 및 0.060μM 이었다. 프로드러그가 10μg/kg 투여량으로 경구적으로 제2 개에게 투여되었을때 약제의 혈액 플라즈마 농도는 5,15, 30, 45, 60, 123 및 154분 후 각각 0.137, 0.371, 0.297, 0.242,0.176, 0.11, 0.071 및 0.050μM 이었다.
표 3
표 5
일반식 (I)의 화합물의 또다른 예

Claims (12)

  1. 시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸;
    시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸;
    t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트; 및
    t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S, 3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸;
    시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸;
    t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트; 및
    t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물의 유효량과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제를 포함하는, 사람 이외의 포유동물에 있어서 레트로비루스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화합물이 t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트인 약제학적 조성물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물이 경구투여용인 약제학적 조성물.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 레트로비루스 감염이 AIDS인 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 레트로비루스 감염이 AIDS인 조성물.
  11. 시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸;
    시스-1,6-3-t-부톡시카보닐-4-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸]-3,4-디아자-비시클로[4.4.0]데칸;
    t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스포노옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트; 및
    t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물과 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제를 혼합하는 것을 포함하는, 사람 이외의 포유동물에 있어서 레트로비루스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물이 t-부틸 3-이소프로필-3-[(2S,3S)-2-포스피토옥시-3-(N-퀴날딜-L-아스파라기닐)아미노-4-페닐부틸카바자트인 제조방법.
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